этиловый и 3-(n,n-диметиламино)-2,2-диметилпропиловый диэфир 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5- дикарбоновой кислоты гидрохлорид, обладающий пролонгированным антигипертензивным эффектом

Формула изобретения

Этиловый и 3=(N,N-диметиламино)-2,2-диметилпропиловый диэфир 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты гидрохлорид формулы



обладающий пролонгированным антигипертензивным эффектом.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к химии производных пиридина, конкретно к новому этиловому и 3-N, N-диметиламино)-2,2-диметилпропиловому диэфиру 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, гидрохлориду формулы I

CH₃CH₂OCHNHCl

(I) обладающего пролонгированным антигипертензивным эффектом.

Наиболее распространен в клинической практике и известен в отечественной фармакопее диметиловый диэфир 2,5-диметил-4-(2-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты (нифедипин) формулы

CH₃OCH₃

Нифедипин, являясь наиболее распространенным средством для лечения стенокардии, тем не менее, обладает рядом существенных недостатков, в том числе сравнительно низкой антигипертензивной активностью, очень непродолжительным временем действия и нерастворимостью в воде, что исключает его применение в виде инъекций.

Прототипом заявляемого вещества является применяемый в зарубежной клинической практике никардипин-2-(N-бензил-N-метиламино)этиловый и этиловый диэфиры 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты формулы

CH₃CH₂OCH₂CH₂N превосходящий нифедипин по антигипертензивной активности и продолжительности действия почти на порядок. К недостаткам прототипа относятся: сравнительно низкая растворимость в воде и недостаточно длительное время гипотензивного действия.

Целью изобретения является создание нового препарата для лечения стенокардии, обладающего продолжительным гипотензивным действием и хорошей растворимостью в воде.

Поставленная цель достигается предлагаемым этиловым и 3-(N,N-диметиламино)-2,2-диметилпропиловым диэфиром 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропи- ридин-3,5-дикарбоновой кислоты, гидрохлоридом общей формулы I, обладающего пролонгированным антигипертензивным эффектом. Соединения I получают конденсацией этилового эфира 2-(3-нитробензилиден)ацетоуксусной кислоты и 3-(N,N-диметиламино)-2,2-диметилпропиловым эфиром 3-аминокротоновой кислоты.

Синтезированное целевое соединение выделяют при помощи жидкостной хроматографии на силикагеле (элюент этилацетат) и переводят его в гидрохлорид раствором хлороводорода в эфире. Целевой продукт в виде светло-желтоватых кристаллов гидрохлорида выделяют фильтрованием.

П р и м е р 1. 3-(N,N-Диметиламино)-2,2-диметилпропиловый эфир ацетоуксусной кислоты.

К раствору 13,4 г (0,1 моль) 2,2-диметил-3-(N,N-диметиламино)пропанола в 50 мл диэтилового эфира при перемешивании и охлаждении по каплям добавляют 8,6 г (0,1 моль) свежеперегнанного дикетена. Температуру во время реакции поддерживают не выше 25^оС. После добавления всего количества дикетена реакционную массу перемешивают еще 3 ч, затем растворитель отгоняют, а остаток перегоняют в вакууме. Получают 15,1 г (70,2%) 3-(N,N-диметиламино)-2,2-диметил-пропилового эфира ацетоуксусной кислоты. Т_кип. 102-105^оС/2 мм рт.ст.

Спектр ПМР: 0,7 (s, 6H); 1,95 (s, 2H); 2,05 (s, 3H); 2,1 (s,6H); 3,3 (s, 2H); 3,7 (s, 2H).

П р и м е р 2. 3-(N,N-Диметиламино)-2,2-диметилпропиловый эфир 3-аминокротоновой кислоты.

Через раствор 15,1 г (0,07 моль) 3-(N,N-диметиламино)-2,2-диметилпропилового эфира ацетоуксусной кислоты в 100 мл метанола в течение 6 ч пропускают сильный ток аммиака. Следят, чтобы температура во время реакции не поднималась выше 10^оС. Затем метанол отгоняют в вакууме, а к вязкому остатку добавляют 40 мл абсолютного бензола. Растирают полученную массу и удаляют бензол в вакууме. К остатку добавляют 30 мл гексана и фильтруют. Получают 12,2 г (81,3% ) 3-(N,N-диметиламино)-2,2-диметилпропилового эфира 3-аминокротоновой кислоты. Т_пл. 38,5^оС.

Спектр ПМР (хлороформ): 1,1 (s, 6H); 2,0 (s, 2H); 2,3 (s, 3H); 2,4 (s, 6H); 3,9 (s, 2H); 4,5 (s, 1H).

П р и м е р 3. Этиловый и 3-(N,N-диметиламино)-2,2-диметилпропиловый диэфир 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидро- пиридин-3,5-дикарбоновой кислоты.

Кипятят в течение 5 ч смесь 4 г (0,015 моль) этилового эфира (2-(3-нитробензилиден)ацетоуксусной кислоты и 3,3 г (0,015 моль) 3-(N,N-диметиламино)-2,2-диметил-пропилового эфира 3-аминокротоновой кислоты в 25 мл безводного этилового спирта. Растворитель отгоняют в вакууме, а остаток хроматографируют на силикагеле (элюент этилацетат). Получают 2,1 г (30,5%) этилового и 3-(N,N-диметиламино)-2,2-диметилпропилового диэфира 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты.

ПМР (d₆ ацетон): 1,1 (s, 6H); 2,13 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 4,07 (g, 2H); 4,77 (m,2H); 5,00 (s, 1H); 7,60 (m,4H)

Элементный анализ:

С₂₄Н₃₂N₃O₆.

Вычислено, C 62,88; H 6,98; N 9,17

(458) Найдено, C 62,63; H 6,81; N 9.20.

П р и м е р 4. Этиловый и 3-(N,N-диметиламино)-2,2-диметилпропиловый диэфир 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидро- пиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, гидрохлорид.

2,1 г этилового 3-(N, N-диметиламино)-2,2-диметилпропилового диэфира 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты растворяют в 20 мл безводного этилового эфира и через полученный раствор пропускают при энергичном перемешивании сухой хлороводород. Осадок отделяют, промывают безводным эфиром и выдерживают в вакууме. Получают 1,3 г (56%) гидрохлорида этилового и 3-(N,N-диметиламино)-2,2-диметилпропилового диэфира 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты в виде аморфного, светло-желтоватого вещества.

ПМР (D₂O): 1,0 (t, 3H); 1,1 (s, 6H); 2,18 (s, 3H); 2,23 (s,3H); 2,85 (s, 3H); 3,0 (s,2H); 3,3 (s,2H); 4,00 (g, 2H).

Элементный анализ:

С₂₄Н₃₃N₃O₆Cl

Вычислено, С 58,24; Н 6,67; N 8,49; Сl 7,18

(494,5) Найдено, С 57,67; Н 7,25; N 8,31; Сl 7,17

Испытания антигипертензивной активности проводят на нормотензивных крысах линии Вистар и спонтанно-гипертензивных крысах, которым под нембуталовым наркозом вживляют полиэтиленовые катетеры в яремную вену. Гемодинамические показатели регистрируют с использованием компьютерной программы REAT для обработки физиологических сигналов в реальном масштабе времени на компьютере Лабтам. Регистрацию аортального давления проводят с помощью электроманометров фирмы Сименс (ФРГ).

Соединение I и препараты сравнения нифедипин, разрешенный к применению в России, и никардипин, выбранный как наиболее близкий по химической структуре прототип заявляемого соединения, вводят внутривенно спонтанно-гипертензивным крысам в дозах от 3 до 1000 мкг/кг. Эквигипотензивные дозы (ЕД₂₀) трех соединений определяют на основе регрессивного анализа зависимости гипотензивного эффекта (% от исходного уровня) от логарифма дозы. Сравнение гипотензивных эффектов проводят в двух точках в первую минуту после введения (максимальный эффект) и в момент выхода на плато через 4 мин после введения препарата. Соответственно, в первом случае оценивают гипотензивную активность, во втором случае оценивают длительность гипотензивного эффекта. Результаты исследования представлены на чертеже и таблице.

На чертеже отражено изменение среднего артериального давления у нормотензивных крыс (n= 3) при внутривенном введении соединения I и никардипина в дозе 30 мкг/кг.

Как видно из чертежа введение никардипина и соединения I в дозах 30 мкг/кг вызывают близкий по величине гипотензивный эффект на первой минуте после введения, но длительность гипотензивного действия соединения I в 1,5 раза больше.

Аналогичные соотношения по гипотензивной активности и длительности действия выявлены и на спонтанно-гипертензивных крысах (таблица ).

Как видно из полученных данных испытаний биологической активности полученное соединение I оказывает пролонгированное антигипертензивное действие. По комплексу целевых свойств заявляемое соединение этиловый и 3-(N,N-диметиламино)-2,2-ди- метилпропиловый диэфир 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-ди- карбоновой кислоты гидрохлорид превосходит выбранный препарат сравнения никардипин, в частности по продолжительности действия при внутривенном введении крысам Вистар в дозе 0,03 мг/кг в 1,5 раза, при этом наблюдается снижение артериального давления на 15% от нормы (в момент введения).