Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

производное дикетен-имина в качестве промежуточного продукта для синтеза ранитидина и способ его получения

Классы МПК:C07D307/52 радикалы, замещенные атомами азота, не входящими в нитрогруппы
Автор(ы):, , , , , , , , , ,
Патентообладатель(и):Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ (HU)
Приоритеты:
подача заявки:
1991-11-06
публикация патента:

Использование: в производстве ранитидина известного антагониста H рецептора в качестве промежуточного продукта. Сущность изобретения: продукт производное дикетон-имина: 1-{ 2-[ (5-N, N-диметиламинометал-2-фурил) -метилтио] -этил} -2-{ 1-[ (5-N, N-диметиламинометал-2-фурил) -метилтио]-1-этиламино} -3-нитро-4-нитрометилен-2-азетина. Tпл (-39) (-35)°С. Реагент 1: 5-(N, N-диметиламинометил)-фурфуриловый спирт. Реагент 2: гидрохлорид цистеамина. Условия процесса: в присутствии кислоты при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной среды. Реагент 3: неорганическое основание с последующей обработкой реакционной смеси избытком 1-нитро-2,2-ди(метилтио)этеном при кипячении с удалением непрореагированного 1-нитро-2,2-ди(метилтио)-этена и добавлением соли цинка к остатку в среде C1-C4 -алканола в присутствии основания. Предлагаемое соединение позволяет получить ранитидин в одну стадию с выходом 100% 2 с. и 3 з.п. ф-лы.

Изобретение касается нового производного дикетен-имина формулы (I)

производное дикетен-имина в качестве промежуточного   продукта для синтеза ранитидина и способ его получения, патент № 2042671 производное дикетен-имина в качестве промежуточного   продукта для синтеза ранитидина и способ его получения, патент № 2042671 производное дикетен-имина в качестве промежуточного   продукта для синтеза ранитидина и способ его получения, патент № 2042671 производное дикетен-имина в качестве промежуточного   продукта для синтеза ранитидина и способ его получения, патент № 2042671 производное дикетен-имина в качестве промежуточного   продукта для синтеза ранитидина и способ его получения, патент № 2042671 производное дикетен-имина в качестве промежуточного   продукта для синтеза ранитидина и способ его получения, патент № 2042671 производное дикетен-имина в качестве промежуточного   продукта для синтеза ранитидина и способ его получения, патент № 2042671 производное дикетен-имина в качестве промежуточного   продукта для синтеза ранитидина и способ его получения, патент № 2042671 производное дикетен-имина в качестве промежуточного   продукта для синтеза ранитидина и способ его получения, патент № 2042671Cпроизводное дикетен-имина в качестве промежуточного   продукта для синтеза ранитидина и способ его получения, патент № 2042671Cпроизводное дикетен-имина в качестве промежуточного   продукта для синтеза ранитидина и способ его получения, патент № 2042671 производное дикетен-имина в качестве промежуточного   продукта для синтеза ранитидина и способ его получения, патент № 2042671O2 (I) а именно 1-{ 2-[5-N, N-диметиламинометил -2-фурил)-метилтио]этил}-2-{2-[(5-N,N-диме-тиламинометил-2- фурил)метилтио]-1-этиламино}-3-нитро-4-нитрометилен-2-азетина (далее сокращено дикетен-иминовое соединение), а также способа получения этого соединения.

Новое дикетен-иминовое соединение формулы (I) до сих пор не было известно в литературе. Соединение формулы (I) является ценным промежуточным продуктом синтеза 1-{2-[(5-диметиламинометил-2-фурил)метил-тио]этил}-амино-1- метиламино-2-нитроэтилена (родовое название: ранитидин), известного антагониста Н-2 рецептора.

Целью изобретения является создание нового промежуточного соединения для синтеза вышеупомянутого Н-2 рецептор-блокирующего ранитидина, который может быть получен одностадийным технологическим процессом, что особенно удобно в промышленном масштабе, и который, с другой стороны, может привести к целевому антагонисту Н-2 рецептора в одну простую стадию, а именно взаимодействием производного фурфурилового спирта формулы (II)

производное дикетен-имина в качестве промежуточного   продукта для синтеза ранитидина и способ его получения, патент № 2042671N производное дикетен-имина в качестве промежуточного   продукта для синтеза ранитидина и способ его получения, патент № 2042671 CHпроизводное дикетен-имина в качестве промежуточного   продукта для синтеза ранитидина и способ его получения, патент № 2042671CHпроизводное дикетен-имина в качестве промежуточного   продукта для синтеза ранитидина и способ его получения, патент № 2042671 OH (II) c гидрохлоридом цистеамина формулы (III)

HS-CH2-CH2-NH2производное дикетен-имина в качестве промежуточного   продукта для синтеза ранитидина и способ его получения, патент № 2042671HCl (III) а затем с 1-нитро-2,2-ди(метилтио)этеном формулы (IV):

производное дикетен-имина в качестве промежуточного   продукта для синтеза ранитидина и способ его получения, патент № 2042671 производное дикетен-имина в качестве промежуточного   продукта для синтеза ранитидина и способ его получения, патент № 2042671C производное дикетен-имина в качестве промежуточного   продукта для синтеза ранитидина и способ его получения, патент № 2042671 CH-NO2 (IV) с последующим удалением непрореагировавшего нитросоединения, а затем смесь вступает в реакцию с солью цинка, растворенной в алканоле. Таким образом получают новое производное дикетен-имина формулы (I).

Новое соединение формулы (I) может быть легко превращенo в ранитидин в одну стадию с выходом около 100%

Способ получения соединения формулы (I), предусматривающего реакцию производного фурфурилового спирта формулы (II) с гидрохлоридом цистеамина формулы (III), затем с неорганическим основанием и в последующем с нитросоединением формулы (IV) и после удаления непрореагировавшего нитросоединения формулы (IV) из реакционной смеси, добавление соли цинка к остатку в С1-4 алканольной среде в присутствии основания.

Согласно предпочтительному варианту способа реакцию с солью цинка проводят в присутствии органического основания, например, третичного амина; в качестве третичного амина используют триэтиламин.

Преимущество способа по изобретению по сравнению с известным аналогом [1] заключается в том, что ценное новое промежуточное соединение формулы (I) может быть получено с использованием простой технологической процедуры, которая прекрасно подходит для ее применения в промышленном масштабе.

Структура нового соединения формулы (I) была определена посредством УФ, ИР и ЯМР-спектроскопии.

П р и м е р 1. 87 г (0,56 моль) 4-диметиламинометилфурфуриловый спирт формулы (II) и 51,8 г (0,46 моль) гидрохлорида цистеамина формулы (III) порциями добавляют к 36 г концентрированной водной хлористоводородной кислоты, и затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. После добавления 92 мл этанола смесь нагревают до температуры кипения, а затем снова охлаждают до комнатной температуры (25оС) и при этой же температуре добавляют 132 г 20%-ного водного раствора гидроксида натрия.

Полученный маслянистый коричневый продукт экстрагируют в 270 мл толуола. После разделения водную фазу промывают 80 мл толуола, комбинированный толуольный раствор сушат над 15 г безводного сульфата натрия и затем очищают 9 г смеси, содержащей целит и активированный уголь в соотношении 1:1.

После фильтрования добавляют 61,8 г (0,374 моль) 1-нитро-2,2(метилтио)этена формулы (IV) (примерно половина которого может быть выделена из реакционной смеси в готовом для применения виде), реакционную смесь нагревают c обратным холодильником в течение 1 ч, а затем охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют дважды с 150 мл и один раз 160 мл 0,1 Н хлористоводородной кислоты. Полное удаление непрореагировавшего нитросоединения экстракцией проверяют тонкослойной хроматографией (ТЛС). Когда реакция не завершена, то осуществляют дальнейшую экстракцию с дополнительными 20 мл 0,1 Н раствора хлористоводородной кислоты. После установления уровня рН раствора хлористоводородной кислоты в пределах между 7,5 и 8 посредством добавления 0,2 Н водного раствора гидроксида натрия может быть выделено 23,5 г 1-нитро-2,2-ди(метилтио)этена формулы (IV). Толуольный раствор экстрагируют 400 мл метанола. Затем 200 г хлорида цинка растворяют в 2000 мл метанола и вышеуказанный метанольный экстракт в количестве 400 мл добавляют по каплям к этому раствору при комнатной температуре. После добавления 100 г триэтиламина реакционную смесь перемешивают при 40оС в течение 18 ч.

В последующем смесь очищают 25 г активированного угля и 25 г целита в течение 30 мин, затем фильтруют и полученный раствор выпаривают при 20оС до одной третьей его начального объема в атмосфере азота при пониженном давлении величиной 10-4 МПа и затем охлаждают до -15оС. После отфильтровывания твердого осадка маслянистый остаток выдерживают при пониженном давлении 100 Па до тех пор, пока его вес не перестанет изменяться в течение 2 ч. Таким путем получают 50 г продукта (выход в расчете на нитросоединение составляет 79,5%) с температурой плавления от -39 до -35оС (свыше 176оС наступает декомпозиция).

УФ ( >макс) 331,6 нм;

ИР 1370 и 1530 см-1 (NO2 группа) 1630 см-1 ( >C производное дикетен-имина в качестве промежуточного   продукта для синтеза ранитидина и способ его получения, патент № 2042671 Cпроизводное дикетен-имина в качестве промежуточного   продукта для синтеза ранитидина и способ его получения, патент № 2042671 )

1H-ЯМР ( производное дикетен-имина в качестве промежуточного   продукта для синтеза ранитидина и способ его получения, патент № 2042671 ррм): 2,25 (сингль, 12Н, две группы производное дикетен-имина в качестве промежуточного   продукта для синтеза ранитидина и способ его получения, патент № 2042671 Nпроизводное дикетен-имина в качестве промежуточного   продукта для синтеза ранитидина и способ его получения, патент № 2042671

2,75 (триплет, 4Н, две группы -S-СН2-СН

3,53 (сингль, 4Н, две группы -СН2-S-)

3,60 (м, 4Н, две группы -S-СН2-СН2-N

3,80 (сингль, 4Н, две группы -N-СH2-)

6,20 (сингль, 4Н, два олефина)

6,80 (сингль, 4Н, >С-СН-NO2)

П р и м е р 2. 8,5 г (0,015 моль) дикетен-иминового производного формулы (П) растворяют в 30 мл воды и в течение 15 мин при комнатной температуре добавляют 41 г (0,5 моль) 40%-ного водного раствора метиламина. После перемешивания в течение 1 ч смеси осветляют 0,5 г целита и 0,5 г активированного угля при комнатной температуре в течение 15 мин, а затем фильтруют. Фильтрат экстрагируют с 40 мл и затем дважды с 20 мл хлороформа. После сушки комбинированного экстракта над безводным сульфатом натрия высушивающий агент отфильтровывается, растворитель выпаривается и маслянистый остаток перекристаллизуют из 35 мл этилацетата с получением 9 г (94%) 1-{2-[(5-диметиламинометил-2-фурил)метилтио]-этил}-амино-1-метиламино -2-нитроэтилена c температурой плавления 71-73оС. Этот продукт не содержит никаких загрязнений, которые могли бы быть идентифицированы тонкослойной хроматографией (ТДС).

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Производное дикетен-имина 1-{2-[(5-N,N-диметиламинометил-2-фурил) -метилтио] этил} -2-{2-(5-N,N-диметиламинометил -2-фурил) -метилтио]-1-этиламино} -3-нитро-4-нитрометилен-2-азетин формулы I

производное дикетен-имина в качестве промежуточного   продукта для синтеза ранитидина и способ его получения, патент № 2042671

в качестве промежуточного продукта для синтеза ранитидина.

2. Способ получения 1-{2-[(5-N,N -диметиламинометил-2-фурил) - метилтио] этил} -2{(2-[(5-N,N -диметиламинометил-2 -фурил)метилтио] -1-этиламино} -3-нитро-4-нитрометилен -2-азетина формулы I, отличающийся тем, что 5 -(N,N -диметиламинометил) -фурфуриловый спирт подвергают взаимодействию с гидрохлоридом цистеамина в присутствии кислоты при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной среды, а затем с неорганическим основанием с последующей обработкой реакционной смеси избытком 1-нитро-2,2-ди (метил-тио)этеном при кипячении с удалением непрореагированного 1-нитро-2,2 -ди(метилтио)-этена и добавлением соли цинка к остатку в среде С14 алканола в присутствии основания.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве соли цинка используют хлорид цинка или сульфата цинка.

4. Способ по пп.2 и 3, отличающийся тем, что в качестве органического основания используют третичный амин.

5. Способ по пп.2-4, отличающийся тем, что в качестве третичного амина используют триэтиламин.

Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D307/52 радикалы, замещенные атомами азота, не входящими в нитрогруппы

Патенты РФ в классе C07D307/52:
соединения для применения в визуализации, диагностике и/или лечении заболеваний центральной нервной системы или опухолей -  патент 2505528 (27.01.2014)
способ получения производных бис(5-алкил-2-фурил)(2-азидофенил)метанов -  патент 2502735 (27.12.2013)
n-[4-(2-фурил)-2-бутил]-n'-2,4-дихлорфенилмочевина, проявляющая свойства многофункционального регулятора растительного морфогенеза и иммуномодулятора сельскохозяйственных культур -  патент 2455297 (10.07.2012)
глютаматы в качестве ингибиторов аггреканазы -  патент 2436768 (20.12.2011)
новые антагонисты nk1 и nk2 -  патент 2419609 (27.05.2011)
производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2 -  патент 2405770 (10.12.2010)
антинеоплазические соединения и фармацевтические композиции на их основе -  патент 2404987 (27.11.2010)
2-фенилэтиламинопроизводные в качестве модуляторов кальциевых и/или натриевых каналов -  патент 2397160 (20.08.2010)
кристаллические полиморфные формы лиганда схс-хемокинового рецептора -  патент 2388756 (10.05.2010)
нестероидные модуляторы андрогенного рецептора, способ получения, их фармацевтическая композиция и применение -  патент 2378250 (10.01.2010)

Наверх