Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

n,n-диалкиламидофтор-о-(транс-2-замещенные циклоалкил) фосфаты

Классы МПК:C07F9/24 амиды сложных эфиров 
C07F9/26 содержащие галогенангидридные группы кислот фосфора 
Автор(ы):, , , , ,
Патентообладатель(и):Садовников Сергей Владимирович,
Соснов Андрей Владимирович,
Фокин Евгений Александрович,
Аникиенко Константин Александрович,
Бычихин Евгений Александрович,
Львов Игорь Анатольевич
Приоритеты:
подача заявки:
1993-07-30
публикация патента:

Использование: в медицине, как соединения, обладающие антибутирилхолинэстеразной активностью. Сущность изобретения: продукт ф-лы I, где n, m 1,2; X радикалы ф-лы II IX и R, R1 R2 R3 R4 -низший алкил. Б.Ф. C11H25FJN2O2P Структура ф-л I IX: RRn,n-диалкиламидофтор-о-(транс-2-замещенные циклоалкил)  фосфаты, патент № 2041878N-P(O)(F)-OCH-CH(X)-(CH2)2-(CH2)n n,n-диалкиламидофтор-о-(транс-2-замещенные циклоалкил)  фосфаты, патент № 2041878 n,n-диалкиламидофтор-о-(транс-2-замещенные циклоалкил)  фосфаты, патент № 2041878 n,n-диалкиламидофтор-о-(транс-2-замещенные циклоалкил)  фосфаты, патент № 2041878 n,n-диалкиламидофтор-о-(транс-2-замещенные циклоалкил)  фосфаты, патент № 2041878 -NR2R3 (VI) n,n-диалкиламидофтор-о-(транс-2-замещенные циклоалкил)  фосфаты, патент № 2041878 n,n-диалкиламидофтор-о-(транс-2-замещенные циклоалкил)  фосфаты, патент № 2041878 n,n-диалкиламидофтор-о-(транс-2-замещенные циклоалкил)  фосфаты, патент № 2041878 3 табл.

Рисунки к патенту РФ 2041878

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3

Изобретение относится к классу фосфор- органических соединений, в частности к N, N-диалкиламидофтор-0-(транс-2-замещенным циклоалкил)фосфатам, и может быть использовано в качестве селективных специфических ингибиторов холинэстераз, а именно бутирилхолинэстеразы (БХЭ).

Известны необратимые специфические ингибиторы БХЭ, относящиеся к производным тиофосфорной кислоты, наиболее эффективными из которых являются 0,0-диалкил-S-[2-(N-метил-N-циклогексиламино)этил]фосфаты и их иодметилаты.

Недостатком этих соединений является невысокая селективность известных ингибиторов, так как соотношение констант скорости ингибирования БХЭ и ацетилхолинэстеразы (АХЭ) равно 30-730, что не удовлетворяет требованиям, предъявляемым к селективным ингибиторам. Предлагаемое изобретение устраняет указанный недостаток.

Сущность изобретения состоит в использовании N,N-диалкиламидофтор-0-[транс-2-замещенных циклоалкил]фосфатов

n,n-диалкиламидофтор-о-(транс-2-замещенные циклоалкил)  фосфаты, патент № 2041878N-n,n-диалкиламидофтор-о-(транс-2-замещенные циклоалкил)  фосфаты, патент № 2041878CH2)n

X -Nn,n-диалкиламидофтор-о-(транс-2-замещенные циклоалкил)  фосфаты, патент № 2041878 -Nn,n-диалкиламидофтор-о-(транс-2-замещенные циклоалкил)  фосфаты, патент № 2041878

-n,n-диалкиламидофтор-о-(транс-2-замещенные циклоалкил)  фосфаты, патент № 2041878R3; -n,n-диалкиламидофтор-о-(транс-2-замещенные циклоалкил)  фосфаты, патент № 2041878 где R, R1, R2, R3, R4 низший алкил,

n, m=1, 2. в качестве селективных ингибиторов бутирилхолинэстеразы.

Синтез эфиров осуществляют путем смешивания бензольного раствора N,N-диалкиламидодифторфосфата, взятого в избытке с суспензией транс-2-замещенного циклоалканолята натрия в бензоле, выпавший осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают с целью удаления растворителя, после чего остаток перегоняют.

Четвертичные аммониевые производные получают взаимодействием бензольных растворов синтезированных N,N-диалкиламидофтор-0-(транс-2-заме- щенных циклоалкил)фосфатов с галогеналканами. Выпавший осадок отфильтровывают, многократно промывают бензолом и высушивают в вакууме.

Состав, чистота и строение синтезированных соединений доказывается данными элементного анализа, ЯМР (31Р, 19F, 1Н), ИК-спектров и тонкослойной хроматографией.

П р и м е р 1. В 100 мл бензола растворяют 0,11 моль диэтиламидодифторфосфата и при перемешивании добавляют суспензию 0,1 моль транс-2-пиперидиноциклогексанолята натрия в 100 мл бензола. Выпавший осадок отфильтровывают, растворитель упаривают, остаток перегоняют. Получают 0,072 моль транс-2-пиперидиноциклогексилового эфира диэтиламидофторфосфорной кислоты (соединение 6 табл. 1, 2, 3). Выход 72%

Четвертичные аммониевые производные были получены при взаимодействии свободных оснований с иодметаном.

П р и м е р 2. К раствору 0,015 моль транс-2-диметиламиноциклогексилового эфира диэтиламидофторфосфорной кислоты в 30 мл бензола прибавляют 0,03 моль иодметана. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают тремя порциями по 100 мл бензола, затем высушивают в вакууме. Получают 0,014 моль N,N,N-триметил-N-(транс-2-диметиламидофторфосфорилок- сициклогексил)аммоний иодида (соединение 1 табл. 1, 2, 3). Выход 93%

В табл. 1 приведены данные, характеризующие антиферментативную активность ряда синтезированных соединений, в табл. 2 некоторые физико-химические свойства, а в табл. 3 данные элементного анализа.

Данные элементного анализа показывают качественное и количественное содержание элементов C, H, F, N, J, P в полученных соединениях. Точность анализа составляет 0,1%

ИК-спектры свидетельствуют о наличии следующих связей в соединениях: P=O 1280-1290 см-1 P-N 1038-1045 см-1 P-O-C 1008-1020 см-1 P-F 847-864 см-1

В ИК-спектрах свободных оснований присутствует полоса Больмана 2780-2800 см-1, которая подтверждает наличие в этих соединениях третичной амино-группы.

Данные тонкослойной хроматографии свидетельствуют об индивидуальности веществ.

Данные ЯМР (31Р, 19F, 1H) подтверждают соответствие структуры веществ предлагаемой структуре.

Таким образом, использование новых заявленных соединений в качестве ингибиторов БХЭ позволит увеличить соотношение констант скоростей ингибирования К(БХЭ)/К(АХЭ) от 30-730 до 900 раз и более.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

N,N-ДИАЛКИЛАМИДОФТОР-О-(ТРАНС-2-ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛОАЛКИЛ)ФОСФАТЫ N,N-Диалкиламидофтор-0-(транс-2-замещенные циклоалкил)фосфаты общей формулы

n,n-диалкиламидофтор-о-(транс-2-замещенные циклоалкил)  фосфаты, патент № 2041878

n,n-диалкиламидофтор-о-(транс-2-замещенные циклоалкил)  фосфаты, патент № 2041878

n,n-диалкиламидофтор-о-(транс-2-замещенные циклоалкил)  фосфаты, патент № 2041878

n,n-диалкиламидофтор-о-(транс-2-замещенные циклоалкил)  фосфаты, патент № 2041878

n,n-диалкиламидофтор-о-(транс-2-замещенные циклоалкил)  фосфаты, патент № 2041878

m,n 1, 2;

R, R1, R2, R3, R4 низший алкил,

обладающие избирательной антибутирилхолинэстеразной активностью.

Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07F9/24 амиды сложных эфиров 

Патенты РФ в классе C07F9/24:
реагенты и способы для бета-кетоамидного синтеза синтетического предшественника иммунологического адъюванта е6020 -  патент 2494091 (27.09.2013)
способ получения гексаметилфосфортриамида -  патент 2472800 (20.01.2013)
пролекарства фосфорамидатных алкилаторов -  патент 2414475 (20.03.2011)
ионные жидкости низкой вязкости -  патент 2413732 (10.03.2011)
ионная жидкость, содержащая катион фосфония со связью p-n, и способ ее получения -  патент 2409584 (20.01.2011)
ионная жидкость, содержащая ион фосфония, и способ ее получения -  патент 2374257 (27.11.2009)
новый фосфазеновый нанесенный на носитель катализатор, новое соединение и его применение -  патент 2340396 (10.12.2008)
производные амидотиофосфата, способы их получения, композиция и способ борьбы с насекомыми, нематодами или клещами -  патент 2124018 (27.12.1998)
этил-бис(1-алкил-3-бутоксикарбонилуреидо)-тиофосфаты, проявляющие фунгицидную активность -  патент 2063973 (20.07.1996)
2-(3-нитрофенокси)-2-тио-3-изопропил-1,3,2- оксазафосфоринан, проявляющий нематоцидную активность против галловых нематод -  патент 2053235 (27.01.1996)

Класс C07F9/26 содержащие галогенангидридные группы кислот фосфора 


Наверх