производные индолилпиперидина или их фармацевтически приемлемые соли

Формула изобретения

1. Производные индолилпиперидина общей формулы



где R₁ фенил, замещенный заместителями, выбранными из группы, содержащей низший алкил, гидроксил, защищенный гидроксил, галоген, или низший алкокси;

А низший алкилен;

В низший алкенилен;

или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по 1, отличающееся тем, что R₁ фенил, замещенный низшим алкилом, гидроксилом, низший алкокси(низший алкокси)низшим алкоксилом, ацилокси-, галогеном или низшим алкокси.

3. Соединение по 2, отличающееся тем, что R₁ фенил, замещенный низшим алкилом, гидроксилом, низший алканоилокси или низшей алкоксикарбонилоксигруппой, галогеном или низшим алкокси.

4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что R₁ фенил, замещенный моно- или дигидрокси и моно- или ди(низший)алкокси.

5. Соединение по п.4, которое представляет собой 1-[2-{5- (4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-(2E, 4E)-2,4-пентадиеноиламино} этил] -4-(3-индолил)пиперидин.

6. Соединение по п.4, представляющее собой кислую аддитивную соль 1-[2-{ 5-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)- (2E, 4E)-2,4-пентадиеноиламино} этил]-4-(3-индолил)-пиперидина.

7. Соединение по п.6, представляющее собой 1-[2-{5-(4- гидрокси-3,5-диметоксифенил)-(2E, 4E)-2,4-пентадиеноиламино} этил]-4-(3-индолил)пиперидин цитрат.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым производным индолилпиперидина общей формулы

где R₁ фенил, замещенный заместителями, выбранными из группы, содержащей низший алкил, гидроксил, защищенный гидроксил, галоген или низший алкокси,

А низший алкилен,

В низший алкенилен, или их фармацевтически приемлемым солям, которые проявляют противоаллергическое действие.

Целью изобретения является создание новых соединений, обладающих более эффективным фармакологическим действием при низкой токсичности.

П р и м е р 1. К перемешанной смеси 3-[3-метокси-4-{(2-метоксиэтокси)метокси} фенил] -(Е)-акриловой кислоты (1,75 г) и тритиламин (1,81 мл) в сухом N,N-диметилформамиде (10 мл) медленно добавляется дифенилфосфинхлорид (1,47 г) при (-10)-(-15)^оС при инертной атмосфере. После перемешивания в течение 30 мин, к реакционной смеси медленно добавляется раствор 1-(2-аминоэтил)-4-(3-индолил) пиперидин (1,5 г) в сухом N,N-диметилформамиде (10 мл) при -10^оС. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционная смесь вливается в ледяную воду (200 мл) и экстрагируется хлороформом (100 мл). Экстракт отмывается насыщенным раствором хлорида натрия и высушивается в присутствии сульфата магния. Раствор отгоняется и остаток подвергается колоночной хроматографии на силикагеле (47 г) и элюируется смесью хлороформа и метанола (10:1). Фракции, содержащие необходимое соединение, объединяются и концентрируются при пониженном давлении до получения сиропа 1-[2-[3-[3-метокси-4-{ (2-метоксиэтокси)метокси} фенил]-(Е)- пропеноиламино] -этил]-4-3-индолил)пиперидина (2,8 г).

ЯМР (СDCl₃, ): 1,6-3,3 (11H м), 3,37 (3Н, с), 3,55 (4Н, м), 3,85 (2Н, м), 3,89 (3Н, с), 5,32 (2Н, с), 6,35 (1Н, д, J 15,0 Гц),6,52 (IH,шир.c), 6,9-7,8 (8H,м), 7,57 (1H, д,J=15,0 Гц), 8,25 (1Н, шир.с).

П р и м е р 2. Нижеприведенные соединения были получены способом, аналогичным описанному в примере 1.

(1) 1-[2-[5-[3-метокси-4-{ (2-метоксиэтокси)метокси} -фенил]-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино] этил] -4-(3-индолил)пиперидинИК (Nujol): 3300, 1660, 1260, 1092, 990, 744 см^-1

ЯМР (CDCl₃, ): 1,6-3,3 (11Н, м), 3,35 (3Н, с), 3,54 (4Н, м), 3,84 (2Н, м), 3,86 (3Н, с), 5,30 (2Н, с), 6,07 (1Н, д, 15,0 Гц), 6,70-7,80 (12Н, м), 9,30 (1Н, с).

Масс: 533 (М⁺), 213.

(2) 1-[3-[5-3-метокси-4-{ (2-метоксиэтокси)метокси} -фенил] -(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино]пролин]-4-(3-индолил)пиперидин

ЯМР (CDCl₃, ): 1,5-3,6 (15Н, м), 3,36 (3Н, с), 3,6 (2Н, м), 3,87 (3Н, с), 3,87(3H, c) 3,90 (2Н, м), 5,35 (2Н, с), 6,02 (1Н, д, J 14,4 Гц), 6,6-7,9 (12Н, м), 8,55 (1Н, с).

Масс: 547 (М⁺)

(3) 1-[4-[5-[3-метокси-4-{ (2-метоксиэтокси)метокси} -фенил]-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино]бутил]-4-(3-индолил) пиперидин

ИК (Nujol): 3400, 3200 (шир.), 1650, 1377, 1260 см^-1.

ЯМР (СDCl₃, ): 1,3-3,4 (17Н, м), 3,33 (3Н, с), 3,55 (2Н, м), 3,80 (5Н, шир. с), 5,27 (2Н, с), 6,11 (1Н, д, J 15,0 Гц), 6,5-8,0 (12Н, м) 9,23 (1Н, с).

Масс: 561 (М⁺)

(4) 1-[2-{5-(3,4-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино}этил]-4-(3-индолил) пиперидин

т.пл. 196-198^оС (рекристаллизирован из этанола)

ИК (Nujol): 3280, 1640, 1610, 1590, 1550, 1510 см^-1,

ЯМР (DMSO-d₆, ): 1,4-3,5 (13Н, м), 3,78 (3Н, с), 3,81 (3Н, с), 6,15 (1Н, д, J 15,0 Гц), 6,8-7,6 (11Н, м), 7,99 (1Н, шир.т), 10,75 (1Н, шир.с).

Масс: 459 (М⁺), 213

Вычислено, C 73,18; H 7,24; N 9,14.

C₂₈H₃₃N₃O₃

Найдено, C 73,84; H 7,42; N 8,72.

(5) 1-[2-{5-(3,4,5-триметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино}этил] -4-(3-индолил)пиперидин

т.пл. 86-100^оС

ИК (Nujol): 3250, 1650, 1610, 1680 см^-1.

ЯМР (DMSO-d₆, ): 1,4-3,6 (13Н, м), 3,70 (3Н, с), 3,83 (6Н, с), 6,19 (1Н, д, J 15,0 Гц), 6,7-7,7 (10Н, м), 8,02 (1Н, шир.т), 10,74 (1Н, шир.с).

Масс: 489 (М⁺) 289, 213.

Вычислено, C 69,23; H 7,31; N 8,35.

C₂₉H₃₅N₃O₄ ^. 3/4H₂O.

Найдено, C 69,38; H 7,08; N 8,40.

(6) 1-[2-{ 3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-(Е)-пропеноиламино} этил] -4- (3-индолил)пиперидин

т.пл. 115-135^оС.

ИК (Nujol): 3300 (шир.), 1655, 1588, 1512 см^-1.

(7) 1-[2-{5-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино} этил]-4-(3-индолил) пиперидин

т.пл. 115-131^оС.

ИК (Nujol): 3330 (шир.), 1660, 1377 см^-1.

(8) 1-[3-{5-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино} пропил]-4-(3-индолил)пиперидин

т.пл. 150-170^оС.

ИК (Nujol): 3400, 3200 (шир.), 1638, 1580 см^-1.

(9) 1-[4-{5-(4-гилрокси-3-метоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино} бутил]-4-(3-индолил) пиперидин, т.пл. 150-170^оС.

ИК (Nujol): 3200 (шир.), 1640, 1580, 1270, 720 см^-1.

(10) 1-[2-[5-[3,4-{Бис(2-метоксиэтокси)метокси}фенил]-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино] этил]-4-(3-индолил)-пиперидин. Это соединение использовалось в качестве исходного соединения примера 7-(4) без очистки.

(11) 1-[2-[5-[3,5-диметокси-4-{ (2-метоксиэтокси)метокси} -фенил] -(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино]этил]-4-(3-индолил) пиперидин.

ИК (Nujol): 3300, 1650, 1580, 1125, 990, 960, 845, 745 см^-1.

(12) 1-[3-[5-[3,5-диметокси-4-{ (2-метоксиэтокси)метокси} фенил] -(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино]пропил-4]-(3-индолил) пиперидин.

ИК (чистый): 3300, 3000, 2990, 1650, 1615, 1580, 1130, 990, 960, 850 см^-1.

(13) 1-[4-[5-[3,5-диметокси-4-{ (2-метоксиэтокси)метокси} -фенил] -(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино]бутил]-4-(3-индолил) пиперидин.

ИК (чистый): 2900, 1650, 1580, 1550, 1120, 960, 860, 740 см^-1.

(14) 1-[2-[5-[4-{(2-метоксиэтокси)метокси}-3,5-диметилфенил]-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино]этил]-4-(3-индолил) пиперидин.

Т пл. 163-164^оС (рекристаллизован из этилацетата)

ИК (Nujol): 3450, 3300, 1645, 1615, 990, 970 см^-1.

ЯМР (DMSO-d₆, ): 1,5-2,3 (6Н, м), 2,34 (6Н, с), 2,5-3,1 (7Н, м), 3,25 (3Н, с), 3,5, 3,8 (каждый 2Н, м), 5,05 (2Н, с), 6,15 (1Н, д, J15 Гц), 6,8-7,7 (10Н, м), 8,03 (1Н, м), 10,7 (1Н, м).

Масс (m/e): 531 (М⁺), 213 (основ.).

(15) 1-[2-[5-[3,5-Диизопропил-4-{ (2-метоксиэтокси)-метокси}фенил]-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино]-этил]-4-(3-индолил) пиперидин

ИК (чистый): 1660, 1650, 1615, 970 см^-1.

(16) 1-[2-[5-[4-{(2-Метоксиэтокси)метокси}-3-метилфенил]-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино]этил]-4-(3-индолил) пиперидин.

Т.пл. 140-144^оС.

ИК (Nujol): 3470, 3280, 1640, 1610, 1595, 1000, 980 см^-1.

ЯМР (СDCl₃, ): 1,6-3,2 (13Н, м), 2,25 (3Н, с), 3,38 (3Н, с), 3,6, 3,8( каждый 2Н, м), 5,32 (2Н, с), 5,96 (1Н, д, J 15 Гц), 6,2-7,8 (11Н, м), 8,25 (1Н, м).

Масс (m/e): 517 (М⁺), 213 (основ.).

(17) 1-[2-[5-[3-Хлоро-4-{ (2-метоксиэтокси)метокси} -фенил] -(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино]этил]-4-(3-индолил) пиперидин.

ИК (Nujol): 3450, 3300, 1645, 1610, 1050, 990 см^-1.

ЯМР (DMSO-d₆, ): 1,5-2,5 (6Н, м), 2,8-3,2 (7Н, м), 3,65 (3Н, с), 3,6, 3,8 (каждый 2Н, м), 5,39 (2Н, с), 6,10 (1Н, д, J 15 Гц), 6,8-7,9 (11Н, м), 8,05 (1Н, м), 10,75 (1Н, м).

Масс (m/e): 537, 213 (основ.).

(18) 1-[2-{5-(3,4-Дигидроксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино}этил] -4-(3-индолил) пиперидин.

ИК (Nujol): 3400, 3350, 1650, 1585, 1520 см^-1.

Масс (m/e): 431 (М⁺), 213 (основ.).

(19) 1-[2-{ 5-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино}этил]-4-(3-индолил) пиперидин

ИК (Nujol): 3420, 1665, 1650, 1620, 1590, 1530, 1515, 1120 см^-1.

Масс (m/e): 475 (М⁺), 213.

(20) 1-[4-{ 5-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино}бутил]-4-(3-индолил) пиперидин

ИК (Nujol): 3250, 1640,1600, 1540, 1510, 1130, 1110, 810 см^-1.

(21) 1-[3-{ 5-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино}пропил]-4-(3-индолил) пиперидин

ИК (Nujol): 3420, 1658, 1610, 1575, 1550, 1510, 1120 см^-1.

Масс (m/e): 489 (М⁺), 239, 233, 213 (основ.), 197.

(22) 1-[2-{5-(4-Ацетокси-3-метоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино} этил]-4-(3-индолил) пиперидин.

ИК (Nujol): 3440, 3250, 1760, 1655, 1620, 1560, 1505 см^-1.

Масс (m/e): 487 (М⁺), 213 (основ.).

(23) 1-[2-{5-(3-Метокси-4-пропионилоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино}этил]-4-(3-индолил) пиперидин.

ИК (Nujol): 3430, 3250, 3060, 1750, 1655, 1620, 1560 см^-1.

Масс (m/e): 501 (М⁺), 213 (основ.).

(24) 1-[2-{ 5-(4-этоксикарбонилокси-3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино}этил]-4-(3-индолил) пиперидин.

ИК (Nujol): 3360, 3300, 1750, 1640, 1590, 1130, 1000, 735 см^-1.

Масс (m/e): 547 (М⁺), 228, 213 (основ.).

(25) 1-[4-{ 5-(4-Этоксикарбонилокси-3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино}бутил]-4-(3-индолил) пиперидин.

ИК (Nujol): 3380, 3250, 1750, 1655, 1620, 1595, 1555, 1130, 1050, 1000, 735 см^-1.

Масс (m/e): 575 (М⁺), 531, 503, 285, 233, 213 (основ.).

(26) 1-[2-{ 5-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино}этил]-4-(3-индолил) пиперидин.

ИК (Nujol): 3300, 1640, 1590, 1545, 990, 860 см^-1.

Масс (m/e): 443 (М⁺), 213 (основ.).

(27) 1-[2-{5-(4-Гидрокси-3,5-диизопропилфенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино}этил]-4-(3-индолил) пиперидин.

ИК (Nujol): 3400, 3300, 1650, 1630, 1585, 995, 870 см^-1.

Масс (m/e): 499 (М⁺), 226, 213 (основ.).

(28) 1-[2-{ 5-(4-гидрокси-3-метилфенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино} этил]-4-(3-индолил) пиперидин.

ИК (Nujol): 3200, 1640, 1575, 1550, 1000 см^-1.

Масс (m/e): 429 (М⁺), 213 (основ.).

(29) 1-[2-{ 5-(3-хлоро-4-гидроксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино} этил]-4-(3-индолил) пиперидин

ИК (Nujol): 3420, 1650, 1590, 1000 см^-1.

Масс (m/e): 449 (М⁺), 213 (основ.).

(30) 1-[2-{5-(4-ацетокси-3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино}этил]-4-(3-индолил) пиперидин

ИК (Nujol): 3380, 3320, 1755, 1650, 1620, 1595, 990, 745 см^-1.

Масс (m/e): 517 (М⁺), 213 (основ.).

(31) 1-[2-[5-(3,5-дихлоро-4-{(2-метоксиэтокси)метокси}фенил]-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино]этил]-4-(3-индолил) пиперидин.

ИК (чистый): 1655, 1610, 995 см^-1.

(32) 1-[2-[5-[3-метокси-2-{ (2-метоксиэтокси)метокси}-фенил]-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино]этил]-4-(3-индолил) пиперидин.

ИК (чистый): 1650, 1610, 1000, 960 см^-1.

(33) 1-[2-[5-[4-Метокси-3-{ (2-метоксиэтокси)метокси}-фенил]-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино]этил]-4-(3-индолил) пиперидин.

Т.пл. 135-136^оС (рекристаллизован из этилацетата).

ИК (Nujol): 3260, 1640, 1615, 1595, 1550, 1510 см^-1.

ЯМР (DMSO-d₆, ): 3,75 (3Н, с), 5,23 (2Н, с), 6,11 (1Н, д, J 15 Гц), 6,7-7,6 (11Н, м), 7,96 (1Н, т), 10,7 (1Н, шир.).

Масс (m/e): 533, 445, 333, 213 (основ.).

(34) 1-[2-[5-[3,5-ди-трет-Бутил-2{(2-метоксиэтокси)-метокси}фенил]-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино] -этил] -4-(3-индолил) пиперидин, т.пл. 98-103^оС (рекристаллизован из этанола).

ИК (Nujol): 3300, 1650, 1600, 970 см^-1.

ЯМР (СDCl₃, ): 1,42 (18Н, с), 1,6-2,3 (6Н, м), 2,53 (2Н, т, J 7 Гц), 2,8 (3Н, м),(3H,c) 3,5 (2Н, м), 3,663,96 (каждый 2Н, м), 4,93 (2Н, с), 5,95 (1Н, д, J 15,5 Гц), 6,17 (1Н, т подобный), 6,6-7,7 (10H, м), 8,2 (1Н, с).

(35) 1-[2-{5-(3,5-ди-трет-Бутил-4-гидроксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино}этил]-4-(3-индолил) пиперидин.

ИК (Nujol): 3550, 3300, 3230, 1650, 1610, 1590, 1000 см^-1.

Масс (m/e): 527 (М⁺), 226, 213.

(36) 1-[2-{ 5-(3,5-Дихлоро-4-гидроксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино}этил]-4-(3-индолил)-пиперидин.

Масс (m/e): 485 (М+2), 483 (М⁺), 213 (основ.).

(37) 1-[2-{5-(2-гидрокси-3-метоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино} этил]-4-(3-индолил) пиперидин

ИК (Nujol): 3400, 3240, 1650, 1605, 1600, 1530, 1090, 1005 см^-1.

Масс (m/е): 445 (М⁺), 226, 213 (основ.).

(38) 1-[2-{5-(3-Гидрокси-4-метоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино} этил]-4-(3-индолил) пиперидин.

ИК (Nujol): 3350, 1650, 1615, 1590 см^-1.

Масс (m/e): 445 (М⁺), 213 (основ.).

(39) 1-[2-[5-{3,4-бис(3-Этоксикарбонилокси)фенил}-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино]этил]-4-(3-индолил пиперидин

ИК (Nujol): 3500, 3350, 1775, 1650, 1620, 1000 см^-1.

Масс (m/e): 529 (М⁺-46), 457, 285 (основ.) 213.

П р и м е р 3. К раствору 1-[2-[5-[3,5-ди-трет-Бутил-4-{(2-метоксиэтокси)метокси}фенил]-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино]этил]-4-(3-индолил) пиперидина (0,5 г) в метаноле (5 мл) добавляется по капле метансульфоновая кислота (0,26 мл) при 18-25^оС. Через 2 ч реакционная смесь при помощи 2н-гидроокиси натрия доводится до рН 7,5, а затем выливается в насыщенный раствор бикарбоната натрия (50 мл). Полученный в результате преципитат собирается и отмывается водой. Затем преципитат подвергается колоночной хроматографии на силикагеле и элюируется смесью хлороформа и метанола (20:1 об.). Фракции, содержащие нужное соединение, объединяются и концентрируются при пониженном давлении. Остаток рекристаллизуется из 1,4-диоксана до получения белых кристаллов соединения 1-[2{5-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино}-этил]-4-(3-индолил) пиперидина (0,28 г).

Т.пл. 108-115^оС

ИК (Nujol): 3550, 3300, 3230, 1650, 1610, 1590, 1000 см^-1.

ЯМР (CDCl₃, ): 1,43 (18Н, с), 1,6-2,3 (6Н, м), 2,53 (2Н, т, J 7 Гц), 2,7-3,2 (3Н, м), 3,45 (2Н, м), 5,33 (1Н, с), 5,93 (1Н, д, J 15,5 Гц), 6,15 (1Н, т, подоб.), 6,65-7,7 (10Н, м), 8,16 (1Н, с).

Масс (m/e): 527 (М⁺), 226, 213.

П р и м е р 4. К перемешанному раствору 1-[2-[5-[3,5-диметокси-4-{(2-метоксиэтокси)метокси}фенил]-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино]-этил]-4-(3-индолил) пиперидина (10,0 г) в метаноле (100 мл) медленно добавляется метансульфоновая кислота (2,3 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 ч, реакционная смесь при помощи 2н-водного раствора гидроокиси натрия доводится до рН 7,2 и выливается в раствор 4,5 бикарбоната натрия в 500 мл воды. После перемешивания в течение 30 мин, полученный в результате преципитат собирается путем фильтрации и отмывается 100 мл воды. Остаток подвергается колоночной хроматографии на силикагеле и элюируется смесью хлороформа и метанола. Фракции, содержащие нужное соединение, объединяются и концентрируются при пониженном давлении. Остаток рекристаллизуется из этанола для получения 1-[2-{5-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-пентадиеноиламино}этил]-4-(3-индолил)пиперидина (6,69 г).

Т.пл. 199-202^оС.

ИК (Nujol): 3420, 1665, 1650, 1620, 1590, 1530, 1515, 1120 см^-1.

ЯМР (DMSO-d₆, ): 1,5-2,4 (7Н, м), 2,7-3,5 (6Н, м), 3,81 (6Н, с), 6,15 (1Н, д, J 14 Гц), 6,8-7,8 (10Н, м) 8,0 (1Н, т), 8,68 (1Н, м), 10,75 (1Н, с).

Масс (m/e): 475 (М⁺), 213.

Вычислено, C 70,71; H 6,99; N 8,83.

C₂₈H₃₃N₃O₄.

Найдено, C 70,34; H 6,56; N 8,65.

П р и м е р 5. Смесь 1-[3-[5-[3,5-диметокси-4-{(2-метоксиэтокси)метокси} фенил] -(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино] -пропил] -4-(3-индолил) пиперидина (1,67 г) и моногидрата р-толуолсульфокислоты (0,64 г) в метаноле (33 мл) подогревается в колбе с обратным холодильником в течение 30 мин в инертной атмосфере. После охлаждения до комнатной температуры, смесь добавляется по капле в водный раствор карбоната натрия. Полученное в результате порошковое вещество подвергается колоночной хроматографии на силикагеле и элюируется смесью хлороформа и метанола (10:1 об.). Фракции, содержащие нужное соединение, объединяются и концентрируются при пониженном давлении. Полученный остаток рекристаллизуется из смеси этанола и воды (7: 3об.) до получения 1-[3-{ 5-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино}пропил]-4-(3-индолил) пиперидин (0,51 г).

Т.пл. 176-179^оС (рекристаллизован из смеси этанола и воды (8:2 об.).

ИК (Nujol): 3420, 1658, 1610, 1575, 1550, 1510, 1120 см^-1.

ЯМР (DMSO-d₆, ): 1,4-2,5 (9Н, м), 2,6-3,5 (6Н, м), 3,79 (6Н, с), 6,10 (1Н, д, J 15 Гц), 6,7-7,7 (10Н, м), 8,05 (1Н, т подоб.), 8,7 (1Н, м), 10,72 (1Н, с).

Масс (m/e): 489 (М⁺), 239, 233, 213 (основ.) 197.

Вычислено, C 71,14; H 7,20; N 8,58.

C₂₉H₃₅N₃O₄

Найдено, C 70,79; H 7,12; N 8,57.

П р и м е р 6. Смесь 1-[2-[3-[3-метокси-4{(2-метоксиэтокси)метокси}-фенил] -(Е)-пропеноиламино] этил]-4-(3-индолил)-пиперидина (2 г) и моногидрата р-толуолсульфокислоты (1,05 г) в метаноле (40 мл) подогревается в колбе с обратным холодильником в течение 30 мин в инертной атмосфере. Затем раствор отгоняется при пониженном давлении, остаток отмывается водой (100 мл), при помощи раствора карбоната натрия значение рН доводится до 10 и полученный раствор экстрагируется этилацетатом. Экстракт отмывается насыщенным раствором хлорида натрия и высушивается в присутствии сульфата магния. После удаления раствора, остаток подвергается колоночной хроматографии на силикагеле (31 г) и элюируется смесью хлороформа и метанола (8:1 об.). Фракции, содержащие нужное соединение, объединяются и концентрируются при пониженном давлении для получения 1-[2-{3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-(Е)-пропеноиламино}этил]-4- (3-индолил) пиперидина (0,89 г).

Т.пл. 115-135^оС

ИК (Nujol): 3300 (шир.), 1655, 1588, 1512 см^-1.

ЯМР (DMSO-d₆, ): 1,5-3,6 (14Н, м), 3,83 (3Н, с), 6,50 (1Н, д, J 15,0 Гц), 6,7-7,7 (9Н, м), 7,83 (1Н, шир.т), 10,70 (1Н, с).

Масс: 419 (М⁺), 213.

Вычислено, C 70,00; H 7,06; N 9,80.

C₁₅H₂₉N₃O₃^.1/2H₂O

Найдено, C 70,18; H 6,92; N 9,85.

П р и м е р 7. Нижеприведенные соединения были получены способом, аналогичным описанному в примерах 3-6.

(1) 1-[2-{5-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино} этил]-4-(3-индолил) пиперидин.

Т.пл. 115-131^оС.

ИК (Nujol): 3330 (шир.), 1660, 1377 см^-1.

ЯМР (DMSO-d₆, ): 1,5-3,6 (13Н, м), 3,82 (3Н, с), 6,07 (1Н, д, J 15,0 Гц), 6,6-7,6 (8Н, м), 7,90 (1Н, шир.т), 9,20 (1Н, с), 10,68 (1Н, с).

Масс: 445 (М⁺), 213.

Вычислено, C 71,34; H 7,10; N 9,24.

C₂₇H₃₁N₃O₃^.1/2H₂O

Найдено, C 71,15; H 6,87; N 9,19.

(2) 1-[3-{5-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино} пропил]-4-(3-индолил)пиперидин.

Т.пл. 150-170^оС.

ИК (Nujol): 3400, 3200 (шир.), 1638, 1580 см^-1.

ЯМР (DMSO-d₆, ): 1,5-3,8 (15Н, м), 3,86 (3Н, с), 4,20 (1Н, шир.), 6,15 (1Н, д, J 14,0 Гц), 6,6-7,8 (11Н, м), 8,26 (1Н, шир.с), 10,82 (1Н, с).

Вычислено, C 65,85; H 6,97; N 7,55.

C₂₈H₃₃N₃O₃^.1/2CHCl₃^.1/2C₂H₅OC₂H₅

Найдено, C 65,67; H 7,18; N 7,87.

(3) 1-[4-{5-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино} бутил]-4-(3-индолил) пиперидин

Т.пл. 150-170^оС.

ИК(Nujol):3200 (шир.), 1640, 1580, 1270, 735 см^-1.

ЯМР (DMSO-d₆, ): 1,2-3,7 (17Н, м), 3,80 (3Н, с), 6,07 (1Н, д. J 15,0 Гц), 6,6-7,8 (11Н, м), 8,10 (1Н, с), 9,25 (1Н, с), 10,82 (1Н, с).

Масс: 473 (М⁺), 213

Вычислено, C 66,33; H 7,16; N 7,37.

C₂₉H₃₅N₃O₃^.1/2CHCl₃^.1/2C₂H₅OC₂H₅.

Найдено, C 66,02; H 7,47; N 7,33.

(4) 1-[2-{ 5-(3,4-Дигидроксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино}этил] -4-(3-индолил) пиперидин.

Т. пл. 138-158^оС (разложение) (рекристаллизован из смеси этанола и воды (8:2 об.)).

ИК (Nujol): 3400, 3350, 1650, 1585, 1520 см^-1.

ЯМР (DMSO-d₆, ): 1,5-3,6 (13Н, м), 7,93 (1Н, м), 10,73 (1Н, шир.).

Масс (m/e): 431 (М⁺), 213 (основ.).

Вычислено, C 70,07; H 7,49; N 8,63.

C₂₆H₂₉N₃O₃^.6/5 этанол.

Найдено, C 69,77; H 7,39; N 8,67.

(5) 1-[4-{5-(4-Гидрокси-3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино}бутил]-4-(3-индолил) пиперидин

ИК (Nujol): 3250, 1640, 1600, 1540, 1510, 1130, 1110, 810 см^-1.

(6) 1-[4-{ 5-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадионоиламино}этил]-4-(3-индолил) пиперидин

Т.пл. 125-135^оС (рекристаллизован из смеси этанол-вода (8:2 об.).

ИК (Nujol): 3300, 1640, 1590, 1545, 990, 840 см^-1.

ЯМР (DMSO-d₆, ): 1,4-2,4 (6Н, м), 2,19 (6Н, с), 2,6-3,2 (7Н, м), 6,11 (1Н, д, J 15 Гц), 6,7-7,6 (10Н, м), 7,95 (1Н, м), 10,82 (1Н, м).

Масс (m/e): 443 (М⁺), 213 (основ.).

Вычислено, C 71,92; H 7,69; N 8,99.

C₂₈H₃₃N₃O₂^.4/3H₂O.

Найдено, C 72,00; H 7,69; N 8,88.

(7) 1-[2-{5-(4-гидрокси-3,5-диизопропилфенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино}этил]-4-(3-индолил)пиперидин

Т.пл. 110-120^оС (рекристаллизован из смеси этанол-вода (8:2 об.).

ИК (Nujol): 3400, 3300, 1650, 1630, 1585, 995, 870 см^-1.

ЯМР (DMSO-d₆, ): 1,28 (12Н, д, J 9 Гц), 1,5-2,4 (6Н, м), 2,7-3,6 (9Н, м), 6,13 (1Н, д, J= 15 Гц), 6,8-7,6 (10Н, м), 7,95 (1Н, м), 8,4 (1Н, м), 10,73 (1Н, м).

Масс (m/e): 499 (М⁺), 226, 213 (основ.).

Вычислено, C 74,24; H 8,37; N 8,11.

C₃₂H₄₁N₃O₂^.H₂O.

Найдено, С 73,84; H 8,42; N 7,97;

(8) 1-[2-{ 5-(4-Гидрокси-3-метилфенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино} этил]-4-(3-индолил) пиперидин

Т.пл. 138-141^оС (рекристаллизован из смеси этанол-вода (8:2 об.).

ИК (Nujol): 3200, 1640, 1575, 1550, 1000 см^-1.

ЯМР (DMSO-d₆, ): 1,5-3,6 (13Н, м), 2,20 (3Н, с), 6,10 (1Н, д, J 15 Гц), 6,7-7,7 (11 Гц, м), 7,93 (1Н, м), 9,65 (1Н, м), 10,73 (1Н, м).

Масс (m/e): 429 (М⁺), 213 (основ.).

Вычислено, C 71,73; H 7,47; N 9,29.

C₂₇H₃₁N₃O₂^.5/4H₂O.

Найдено, C 71,78; H 7,73; N 8,28.

(9) 1-[2-{5-(3-Хлоро-4-гидроксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино}-этил]-4-(3-индолил) пиперидин.

Т.пл. 139-155^оС (рекристаллизован из смеси этанол-вода).

ИК (Nujol): 3420, 1650, 1590, 1000 см^-1.

ЯМР (DMSO-d₆, ): 1,5-3,5 (13H, м), 6,12 (1Н, д, J 15Гц), 6,7-7,7 (11Н, м), 7,88 (1Н, м), 10,7 (1Н, м).

Масс (m/e): 449 (М⁺), 213 (основ.)

Вычислено, С 65,47; H 6,55; N 8,81.

C₂₆H₂₈Cl₃N₃O₂^.1,5H₂O.

Найдено, C 65,88; H 6,44; N 8,78.

(10) 1-[2-{ 5-(3,5-Дихлоро-4-гидроксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино}этил]-4-(3-индолил) пиперидин.

Т.пл. 165-175^оС (рекристаллизован из N,N-диметилформамида)

ЯМР (DMSO-d₆, ): 1,5-3,6 (13Н, м), 5,3 (1Н, м), 6,08 (1Н, д, J 15 Гц), 6,6-7,6 (10Н, м), 8,09 (1Н, м), 10,75 (1Н, с)

Масс (m/e): 485 (M+2), 483 (М⁺), 213 (основ.)

(11) 1-[2-{5-(2-гидрокси-3-метоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино} этил]-4-(3-индолил) пиперидин.

Т.пл. 184-186^оС (рекристаллизован из этанола)

ИК (Nujol): 3400, 3240, 1650, 1605, 1600, 1530, 1090, 1005 см^-1

ЯМР (DMSO^-d₆, ): 1,4-3,6 (13Н, м), 3,78 (3Н, с), 6,11(1Н, д, J 15 Гц), 6,6-7,65 (11Н, м), 7,90 (1Н, т подоб.), 8,95 (1Н, шир.), 10,75 (1Н, с).

Масс (m/e): 445 (М⁺), 226, 213 (основ.).

(12) 1-[2-{5-(3-Гидрокси-4-метоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино} этил]-4-(3-индолил) пиперидин.

Т.пл. 135-140^оС (рекристаллизован из этанола)

ИК (Nujol): 3350, 1650, 1615, 1590 см^-1.

ЯМР (DMSO-d₆, ): 1,4-3,5 (13Н, м), 3,75 (3Н, с), 6,11 (1Н, д, J 12 Гц), 6,6-7,7 (11Н, м), 7,91 (1Н, т подоб.), 9,0 (1Н, шир.), 10,7 (1Н, с).

Масс (m/e): 445 (М⁺), 213 (основ.).

П р и м е р 8. К смеси 1-[2-{5-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино} этил] -4-(3-индолил) пиперидина (0,89 г), сухого N-метилморфолина (1,0 г) и сухого N,N-диметилформамида (10 мл) медленно добавляется ацетилхлорид (0,26 г) при 5-10^оС. После перемешивания в течение 1 ч, реакционная смесь выливается в воду (50 мл) и размешивается в течение 1 ч. Полученный в результате преципитат собирается, отмывается водой и затем рекристаллизуется из смеси этанола и воды (7:3 об.) для получения 1-[2-{5-(4-ацетокси-3-метоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино}этил]-4-(3-индолил) пиперидина (0,22 г).

Т.пл. 101-105^оС (рекристаллизован из смеси этанола и воды (8:2 об.)

ИК (Nujol): 3440, 32500, 1760, 1655, 1620, 1560, 1505 см^-1.

ЯМР (DMSO-d₆, ): 1,5-2,4 (6Н, м), 2,24 (3Н, с), 2,6-3,5 (7Н, м), 3,81 (3Н, с), 6,20 (1Н, д, J 15 Гц), 6,8-7,7 (11Н, м), 8,04 (1Н, м), 10,73 (1Н, с)

Масс (m/e): 487 (М⁺), 213 (основ.).

Вычислено, С 68,89; H 6,98; N 8,31.

C₂₉H₃₃N₃O₄^.2H₂O.

Найдено, 68,91; H 6,95; N 8,32.

П р и м е р 9. 1-[2-{5-(3-Метокси-4-пропионилоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино} этил] -4-(3-индолил) пиперидин был получен способом, аналогичным описанному в примере 8.

Т.пл. 157-158^оС (рекристаллизован из этанола)

ИК (Nujol):3430, 3250, 3060, 1750, 1655, 1620, 1560 см^-1.

ЯМP (DМSO-d₆, ):1,15 (3Н, т, J 8 Гц), 1,5-2,4 (6Н, м), 2,62 (2Н, кв. J 8Гц), 2,4-3,2 (5Н, м), 3,33 (2Н, м), 3,82 (3Н, с), 6,22 (1Н, д, J 15 Гц), 6,9-7,7 (11Н, м), 8,05 (1Н, м), 10,75 (1Н, с)

Масс (m/e): 501 (М⁺), 213 (основ.).

Вычислено, C 69,34; H 7,18; N 8,09.

C₃₀H₃₅N₃O₄^.H₂O.

Найдено, C 69,19; H 7,09; N 8,06.

П р и м е р 10. К смеси 1-[2-{5-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино} этил] -4-(3-индолил) пиперидина (1 г) и пиридина (10 мл) медленно добавляется ацетилхлорид (0,48 мл) при 5-10^оС. Через 1 ч реакционная смесь выливается в ледяную воду и экстрагируется этилацетатом. Экстракт отмывается насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивается в присутствии сульфата магния. Затем раствор отгоняется, а остаток подвергается колоночной хроматографии на силикагеле и элюируется смесью хлороформа с этанолом (10:1 об.). Фракции, содержащие нужное соединение, объединяются и концентрируются при пониженном давлении. Остаток обрабатывается смесью фумаровой кислоты (83 г) с метанолом (8 мл) и концентрируется при пониженном давлении до получения белых кристаллов. Эти кристаллы рекристаллизуются из этанола для получения 1-[2-{5-(4-ацетокси-3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино}этил]-4-(3-индолил) пиперидин 1/2 фумарат (0,25 г).

Т.пл. 202-209^оС

ИК (Nujol): 3400, 1750, 1680, 1615, 1595, 1565 см^-1.

ЯМР (DMSO-d₆, ): 1,6-2,15 (5Н, м), 2,32 (3Н, с), 2,2-3,6 (8Н, м), 4,82 (6Н, с), 6,22 (1Н, д, J 14 Гц), 6,64 (1Н, с), 6,7-7,7 (10Н, м), 8,29 (1Н, м), 10,75 (1Н, с)

Масс (m/e): 517 (М⁺), 213 (основ.).

Вычислено, C 63,77; H 6,68; N 6,97.

C₃₀H₃₅N₃O₅^.1/2 фумарат^. 3/2H₂O.

Найдено, C 63,57; H 6,44; N 6,95.

П р и м е р 11. 1-[2-{5-(3,5-Диметокси-4-пропионилоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентaдиеноиламино} этил]-4-(3-индолил) пиперидин 1/2 фурамат был получен способом, аналогичным описанному в примере 10.

Т.пл. 188-192^оС (рекристаллизован из этанола)

ИК (Nujol): 3400, 1745, 1680, 1615, 1595, 1565 см^-1.

ЯМР (DMSO-d₆, ): 1,13 (3Н, т, J 7 Гц), 1,6-2,2 (3Н, м), 2,2-3,7 (12Н, м), 3,81 (6Н, с), 6,21 (1Н, д, J 15 Гц), 6,62 (1Н, с), 6,8-7,6 (10Н, м), 8,3 (1Н, м), 10,78 (1Н, с)

Масс (m/e): 531 (М⁺), 213 (основ.)

Вычислено, C 64,27; H 6,86; N 6,81.

C₃₁H₃₇N₃O₅^.1/2 фумарат.3/2H₂O.

Найдено, C 64,17; H 6,78; N 6,78.

П р и м е р 12. К смеси 1-[2-{5-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино} этил]-4-(3-индолил)пиперидина (1,19 г), триэтиламина (1,74 мл) и сухого N,N-диметилформамида (12 мл) медленно добавляется смесь этилхлороформиата (0,33 г) и метиленхлорида (0,5 мл) при 0-5^оС. В результате получается соединение 1-[2-{5-(4-этоксикарбонилокси-3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино}этил]-4-(3-индолил) пиперидин (0,74 г).

Т.пл. 90-98^оС (рекристаллизован из смеси этанол-вода (8:2 об.).

ИК (Nujol): 3360, 3300, 1750, 1640, 1590, 1130, 1000, 735 см^-1.

ЯМР (DMSO-d₆, ): 1,28 (3Н, т, J 8 Гц), 1,5-3,6 (13Н, м), 3,81 (6Н, с), 4,23 (2Н, кв. J8 Гц), 6,21 (1Н, д, J 15 Гц), 6,8-7,7 (10Н, м), 8,05 (1Н, м), 10,71 (1Н, с).

Масс (m/e): 547 (М⁺), 228, 213 (основ.)

Вычислено, C 62,82; H 6,14; N 7,09.

C₃₁H₃₇N₃O₆^.2,5H₂O.

Найдено, C 62,74; H 6,93; N 7,05.

П р и м е р 13. Нижеприведенные соединения получены методом, аналогичным описанному в примере 13.

(1) 1-[4-{5-(4-Этоксикарбонилсилокси-3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино}бутил]-4-(3-индолил) пиперидин.

Т.пл. 90-98^оС (рекристаллизован из смеси этанол-вода (8:2 об.))

ИК (Nujol): 3380, 3250, 1750, 1655, 1620, 1595, 1555, 1130, 1050, 1000, 735 см^-1.

ЯМР (DMSO-d₆, ): 1,27 (3Н, т, J 8 Гц), 1,4-3,7 (17Н, м), 3,72 (6Н, м), 3,72 (6Н, с), 4,23 (2Н, кв. J 8 Гц), 6,20 (1Н, д, J 15 Гц), 6,8-7,75 (10Н, м), 8,10 (1Н, м), 10,76 (1Н, с).

Масс (m/e): 575 (М⁺), 531, 503, 285, 233, 213 (основ.).

Вычислено, C 67,01; H 7,81; N 6,52.

C₃₃H₄₁N₃O₆^.3/2 этанол.

Найдено, C 66,39; H 7,74; N 6,52.

(2) 1-[4-{5-(3,5-Диметокси-4-пропионилоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино}бутил]-4-(3-индолил) пиперидингидрохлорид

Т.пл. 215-220^оС (рекриcталлизован из ацетонитрила).

ИК (Nujol): 3250, 2650, 2500, 1760, 1650, 1595, 1130, 1010, 850, 750 см^-1.

ЯМР (CDCl₃, ): 1,29 (3Н, т, J 8 Гц), 2,65 (2Н, кв. J 8 Гц), 1,5-3,7 (17Н, м), 3,80 (6Н, с), 6,35 (1Н, д, J 15 Гц), 6,6-7,7 (10Н, м), 7,9 (1Н, м), 9,05 (1Н, м), 11,3 (1Н, м).

Масс (m/e): 559 (М⁺), 503, 233, 213 (основ.)

(3) 1-[2-[5-{ 3,4-бис(этоксикарбонилокси)фенил} -(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино]этил]-4-(3-индолил) пиперидин.

Т.пл. 135-137^оС (рекристаллизован из смеси воды и этанола).

ИК (Nujol): 3500, 3350, 1775, 1650, 1620, 1000 см^-1.

ЯМР (DMSO-d₆, ): 1,30 (6Н, т, J 8 Гц), 1,3-3,5 (13Н, м), 4,30 (4Н, кв. J 8 Гц), 6,25 (1Н, д, J 15 Гц), 6,6-7,7 (11Н, м), 8,08 (1Н, м), 10,73 (1Н, с).

Масс (m/e): 529 (М⁺-46), 457, 285 (основ.), 213.

П р и м е р 14. К смеси 1-[2-{5-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиенсиламино} этил]-4-(3-индолил) пиперидина (2,0 г), триэтиламина (2,9 мл) и сухого N,N-диметилформамида (20 мл) медленно добавляется раствор ацетохлорида (0,5 г) и метиленхлорида (1,0 мл) при 5^оС. Через 1 ч реакционная смесь выливается в воду (200 мл) и перемешивается в течение 1 ч. Полученный в результате преципитат собирается, отмывается водой и высушивается при комнатной температуре. Затем этот преципитат хроматографируется на силикагеле (60 г) и элюируется смесью хлороформа и метанола (20:1 об.). Фракции, содержащие нужное соединение, объединяются и концентрируются при пониженном давлении. Остаток рекристаллизуется из этилацетата, в результате чего получаются светло-желтые кристаллы 1-[2-{5-(4-ацетокси-3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино}этил]-4-(3-индолил) пиперидина (1,35 г).

Т.пл. 169-172^оС

ИК (Nujol): 3380, 3320, 1755, 1650, 1620, 1595, 990, 745 см^-1.

ЯМР (CDCl₃, ): 1,5-3,6 (13Н, м), 2,32 (3Н, с), 3,82 (6Н, с), 6,0 (1Н, д, J 15 Гц), 6,34 (1Н, м), 6,7-7,7 (10Н, м), 8,32 (1Н, м)

Масс (m/e): 517 (М⁺), 213 (основ.).

Вычислено, C 69,61; H 6,82; N 8,12.

C₃₀H₃₅N₃O₅.

Найдено, C 69,35; H 6,82; N 8,02.

П р и м е р 15. К перемешанной смеси 5 [3,5-диметокси-4-{(2-метоксиэтокси)метокси}фенил]-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеновой кислоты (1,35 г) и триэтиламина (1,17 мл) в сухом N,N-диметилформамиде (8 мл) медленно добавляется дифенилфосфинхлорид (0,97 г) при -10-(-15)^оС в инертной атмосфере. После перемешивания в течение 1 ч, в реакционную смесь при той же температуре медленно добавляется раствор 1-(2-аминоэтил)-4-(3-индолил) пиперидина (0,97 г) в сухом N, N-диметилформамиде (8 мл). После перемешивания в течение 40 мин при той же температуре реакционная смесь выливается в ледяную воду (160 мл) и экстрагируется этилацетатом. Экстракт отмывается насыщенным раствором хлорида натрия и высушивается в присутствии сульфата магния. Раствор выпаривается, в результате чего получается сироп 1-[2-[5-[3,5-диметокси-4-{(2-метоксиэтокси)метокси} фенил]-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино]этил]-4-(3-индолил) пиперидин (1,97 г).

ИК (Nujol): 3300, 1650, 1610, 1580, 1125, 990, 960, 845, 745 см^-1.

П р и м е р 16. К горячему раствору гидрата лимонной кислоты (2,65 г) в смеси воды и этанола (4:6 об./об, 50 мл) добавляли 1-2-{5-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино}этил]-4-(3-индолил) пиперидин (6,0 г), и затем добавляли смесь воды с этанолом (4:6, об./об. 50 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 6 часов при температуре окружающего воздуха и полученный в результате осадок собирали фильтрацией. Остаток промывали смесью воды с этанолом и сушили с получением 1-[2-{5-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино} этил]-4-(3-индолил) пиперидинцитрата (7,2 г).

Т.пл. 140-142^оС.

ИК (ньюол): 3600, 3370, 3300, 1745, 1645 см^-1.

ЯМР (DMCO-d₆, ): 1,78-2,1 (4Н, мультиплет), 2,8-3,2 (5Н, мультиплет), 3,33-3,62 (4Н, мультиплет), 3,80 (6Н, синглет), 6,11 (1Н, дублет, J 14,8 Гц), 6,8-7,25 (8Н, мультиплет), 7,36 (1Н, дублет, J 7,9 Гц), 7,61 (1Н, дублет, J 7,5 Гц), 8,35 (1Н, широкая), 10,86 (1Н, широкий синглет).

П р и м е р 17. Смесь 1-[2-{5-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино} этил] -4-(3-индолил-пиперидина (7,0 г), фумаровой кислоты (1,708 г) и метанола (200 мл) нагревали с обратным холодильником. После полного растворения твердого вещества смесь отфильтровывали и фильтрат выстаивали при комнатной температуре. Полученный в результате осадок собирали фильтрацией, промывали метанолом (10 мл) и сушили с образованием 1-[2-{ 5-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино} этил]- 4-(3-индолил)пиперидин фумарата (7,58 г).

Т.пл. 138-140^оС.

ИК (ньюол): 3400-3150, 1700, 1645 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, ): 1,75-2,1 (4Н, мультиплет), 2,5-3,0 (5Н, мультиплет), 3,15-3,5 (4Н, мультиплет), 3,80 (6Н, синглет), 6,09 (1Н, дублет J 14,8 Гц), 6,60 (2Н, синглет), 6,77-7,15 (8Н, мультиплет), 7,33 (1Н, дублет, J 7,8 Гц), 7,59 (1Н, дублет, J 7,4 Гц), 8,38 (1Н, триплето-подобная), 10,82 (1Н, широкий синглет).

П р и м е р 18. Следующие соединения получали согласно методу аналогичному способу примера 17.

(1) 1-[2-{5-(4-Гидрокси-3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино} этил]-4-(3-индолил) пиперидин (-)-тартрат (51 омг получали из 1-[2-{5-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиенcиламино}этил]-4-(3-индолил) пиперидин (0,5 г) и (-)-винной кисилоты (158 г).

Т.пл. 144-147^оС (разл.)

ИК (ньюол): 3450-3150, 1710, 1645, 1600 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, ): 1,75-2,10 (4Н, мультиплет), 2,5-3,0 (5Н, мультиплет), 3,2-3,5 (4Н, мультиплет), 3,80 (6Н, синглет), 4,14 (2Н, синглет), 6,10 (1Н, дублет, J 14,8 Гц), 6,8-7,26 (8Н, мультиплет), 7,34 (1Н, дублет, J7,8 Гц), 7,59 (1Н, дублет, J 7,4 Гц), 8,34 (1Н, триплето-подобная), 10,82 (1Н, широкий синглет).

(2) 2-[2-{5-(4-Гидрокси-3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино} этил] -4-(3-индолил) пиперидин сукцинат (0,25 г) получали из 1-[2-{5-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино}этил]-4-(3-индолил) пиперидина (0,5 г) и янтарной кислоты (124 мг).

Т.пл. 95-105^оС (разл.)

ИК (ньюол): 3400-3100, 1720, 1650, 1590 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, ): 1,61-2,12 (4Н, мультиплет), 2,17-2,22 (2Н, мультиплет), 2,40 (4Н, синглет), 2,5-2,6 (2Н, мультиплет), 2,7-2,9 (1Н, мультиплет), 3,0-3,17 (2Н, мультиплет), 3,23-3,42 (2Н, мультиплет), 3,80 (6Н, синглет), 6,10 (1Н, дублет, J 14,8 Гц), 6,78-7,25 (8Н, мультиплет), 7,33 (1Н, дублет, J7,8 Гц), 7,55 (1Н, дублет, J 7,4 Гц), 8,07 (1Н, триплето-подобная), 10,78 (1Н, широкий синглет).

П р и м е р 19. К горячему раствору (+)-винной кислоты (2,21 г) в смеси этанола и воды (9:1, об./об. 200 мл) добавляли 1-[2-{5-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино} этил] -4-(3-индолил) пиперидин (7,0 г) при барботировании системы газообразным азотом. После этого к системе добавляли смесь этанола и воды (9:1, об./об. 80 мл), смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 минут и затем перемешивали в течение 3 часов при температуре окружающего воздуха. Полученный в результате осадок собирали фильтрацией, промывали смесью этанола с водой (9:1, об./об./20 мл) и сушили в получением 1-[2-{5-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноил-амино}этил]-4-(3-индолил) пиперидин (+)тартрата (8,18 г).

Т.пл. 142-146^оС.

ИК (ньюол): 3450-3150, 1710, 1645, 1600 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, ): 1,73-2,15 (4Н, мультиплет), 2,5-3,0 (5Н, мультиплет), 3,17-3,5 (4Н, мультиплет), 3,80 (6Н, синглет), 4,13 (2Н, синглет), 6,10 (1Н, дублет, J 14,8 Гц), 6,8-7,26 (8Н, мультиплет), 7,34 (1Н, дублет, J7,8 Гц), 7,58 (1Н, дублет, J 7,5 Гц), 8,30 (1Н, триплет-подобное), 10,82 (1Н, широкий синглет).

П р и м е р 20. 1-[2-{5-(4-Гидрокси-3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино} этил] -4-(3-индолил) пиперидин (4,5 г) растворяли в смеси метанола (90 мл), 1 н. хлористоводородной кислоты (18,9 мл) и воды (19,8 мл) и по каплям, при комнатной температуре добавляли воду. Полученный осадок собирали фильтрацией, промывали этанолом (9 мл) и сушили с получением 1-[2-{ 5-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино} этил]- 4-(3-индолил)пиперидин гидрохлорида (4,30 г).

Т.пл. 155^оС.

ИК (ньюол): 3350, 2650, 1640, 1620 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, ): 2,0-2,3 (4Н, мультиплет), 3,0-3,3 (5Н, мультиплет), 3,5-3,75 (4Н, мультиплет), 3,80 (6Н, синглет), 6,13 (1Н, дублет, J 14,8 Гц), 6,8-7,4 (9Н, мультиплет), 7,69 (1Н, дублет, J 7,7 Гц), 8,67 (1Н, мультиплет), 8,72 (1Н, синглет), 10,60 (1Н, широкий синглет), 10,93 (1Н, синглет).

В качестве иллюстрации к использованию рассматриваемого соединения (1) ниже приводятся фармакологические данные тестов некоторых характерных представителей соединения (1).

Испытание 1.

Антагонистическoе действие на анафилактическую астму у морских свинок.

Методика.

Были использованы самцы морских свинок вида Hartley весом 305-400 г. Эти животные были сенсибилизированы внутривенной инъекцией 0,5 мл/животное кроличьей антисывороткой к альбумину яичного белка/РСА титр антитела 4000). Через 24 ч животных помещали отдельно в пластичные камеры объемом 5,3 л. В каждую камеру вводили в виде аэрозоля с помощью стандартного пульверизатора 5% -ный раствор альбумина яичного белка со скоростью 0,16 мл/мин в течение 2 мин. За 30 мин до распыления растворa альбумина яичного белка было введено орально испытуемое соединение в различных концентрациях. Для оценки использовали количество морских свинок, оставшихся в живых в течение не менее 2 ч после распыления антигена при каждой введенной концентрации испытуемого соединения. Профилактическое действие к анафилаксису оценивали как отношение количества выживших морских свинок к количеству свинок используемой группы.

Испытуемое соединение 1-[2-[5-(4-Окси-3-метоксифенил)-(2Е,4Е)-2,4-пентадиеноил] аминоэтил] -4-бензги дроксипиперидин (здесь и далее указано как испытуемое соединение (А));



(А)

1-[2-[5-(4-Окси-3-метоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноил]аминоэтил]-4-(3-индолил) пиперидин (здесь и далее указано как испытуемоe соединение (1));



(1)

1-[2-[5-(4-окси-3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноил]аминоэтил] -4-(3-индолил) пиперидин (здесь и далее указано как испытуемое соединение (2));



(2)

1-[2-[5-(4-ацетокси-3-метоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноил]аминоэтил] -4-(3-индоил) пиперидин (здесь и далее указано как испытуемое соединение (3));



(3)

1-[2-[5-(4-этоксикарбонилокси-3,5-диметоксифенил-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноил] аминоэтил] -4-(3-индолил) пиперидин (здесь и далее указано как испытуемое соединение (4));



(4)

1-[2-[5-(4-окси-3,5-диметилфенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноил]аминоэтил] -4-(3-индолил) пиперидин (здесь и далее указано как испытуемое соединение (5));



(5)

1-[2-[5-(4-окси-3,5-диизопропилфенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноил]аминоэтил] -4-(3-индолил) пиперидин (здесь и далее указано как испытуемое соединение (6));



(6)

1-[2-[5-(3-хлор-4-оксифенил)-(2Е, 4Е)- 2,4- пентадиеноил]аминоэтил]-4-(3-индолил) пиперидин (здесь и далее указано как испытуемое соединение (7));



(7) 1-[2-[3-(4-окси-3-метоксифенил)-(Е)-пропеноил] аминоэтил]-4-(3-индолил) пиперидин (здесь и далее указано как испытуемое соединение (8));



(8)

1-[4-[5-(4-окси-3-метоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноил]аминобутил]-4-(3-индолил) пиперидин (здесь и далее указано как испытуемое соединение (9));



(9)

1-[2-{ 5-(4-ацетокси-3,5-диметоксифенил)-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино} этил]-4-(3-индолил)-пиперидин (соединение 10)

1-[2-{5-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил-(2Е, 4Е)-2,4-пентадиеноиламино}этил] -4-(3-индолил) пиперидин (соединение 11).

Результаты испытания приведены в табл. 1.

Тест 2.

Противодействие медленно-реагирующему веществу "А" (SRS-А).

От крыс, которым был введен гликоген, были собраны клетки перитонеального экссудата, приведенного затем в концентрации 1 х 10⁷ кмл/мл с помощью раствора Tyrode. Один миллилитр клеточной суспензии инкубировался в присутствии индометацина (10 мг/мл) и исследуемого соединения в каждой концентрации в течение 10 мин, а затем в течение 10 мин в присутствии Са⁺⁺ ионофора (А23187, 1 мг/мл). Супернатант собирался путем центрифугирования и SRS А-активность определялась исходя из сократительной способности подвздошной кишки изолированных морских свинок в присутствии мепирамина, атропина и метизергина.

Ниже представлены результаты испытания, выраженные в виде 50% ингибирующей концентрации к синтезу SRS-А или секреции клеток перитонеального экссудата.

Результаты испытаний приведены в табл. 2.

Для более детальной иллюстрации изобретения ниже приводятся композиции и примеры их изготовления.