гидрохлориды аминоселенидов ароматического ряда, проявляющие фосфорно-протекторное действие

Классы МПК:C07C391/02 с атомами селена, связанными с атомами углерода шестичленных ароматических колец
A61K31/095  соединения, содержащие серу, селен или теллур, например тиолы
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):Научно-исследовательский институт гигиены и профессиональных заболеваний (KZ),
Чимкентский государственный фармацевтический институт (KZ)
Приоритеты:
подача заявки:
1991-06-26
публикация патента:

Использование: в качестве фосфорно-протекторов. Сущность изобретения: продукт гидрохлориды аминоселенидов формулы: (H2Nгидрохлориды аминоселенидов ароматического ряда,   проявляющие фосфорно-протекторное действие, патент № 2030398HCl)(R)(R1)-C-CH=CH-Se-Ar , где R -метил, R1 - метил или этил, Ar -п- или о-метилфенил, п-хлорфенил или альфа-нафтил. Реагент 1: ацетиленовый амин. Реагент 2: ароматический селенол. Условия реакции: в этиловом спирте при 70°С в течение 3 ч с последующей обработкой хлористым водородом. 3 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3

Формула изобретения

ГИДРОХЛОРИДЫ АМИНОСЕЛЕНИДОВ АРОМАТИЧЕСКОГО РЯДА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ФОСФОРНО-ПРОТЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ.

Гидрохлориды аминоселенидов ароматического ряда общей формулы

гидрохлориды аминоселенидов ароматического ряда,   проявляющие фосфорно-протекторное действие, патент № 2030398

где R - метил;

R1 - метил или этил;

Ar - n- или о-метилфенил, п-хлорфенил или гидрохлориды аминоселенидов ароматического ряда,   проявляющие фосфорно-протекторное действие, патент № 2030398 -нафтил,

проявляющие фосфорно-протекторное действие.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, конкретно к гидрохлоридам аминоселенидов ароматического ряда формулы I

гидрохлориды аминоселенидов ароматического ряда,   проявляющие фосфорно-протекторное действие, патент № 2030398= CH-Se-Ar где R - метил; R1 - метил или этил;

Ar - п-или о-метилфенил, п-хлорфенил или гидрохлориды аминоселенидов ароматического ряда,   проявляющие фосфорно-протекторное действие, патент № 2030398 - нафтил, проявляющее фосфорно-протекторное действие.

Указанные свойства соединений позволяют предполагать возможность применения их в медицине в качестве лекарственного вещества для профилактики и лечения больных хронической интоксикацией соединениями фосфора (ХИСФ).

В подобных ситуациях наряду с систематическим использованием санитарно-технических и гигиенических мероприятий, применением средств индивидуальной защиты оказалось необходимым поступление в организм безвредных для него веществ, препятствующих развитию интоксикации. Одним из таких веществ является сульфат натрия (1).

Экспериментальные исследования показали, что сульфат-ион, вводимый животным перорально в виде водного раствора сернокислого натрия в количестве 25 мг/кг массы тела в сутки значительно охлаждает токсическое действие многих веществ, в том числе желтого фосфора и фторида натрия.

Известен альфа-токоферол, применяемый для лечения больных ХИСФ (1).

Целью изобретения является расширение арсенала средств, обладающих фосфорно-протекторным действием.

Соединения представляют собой кристаллическое вещество белого цвета. Структура подтверждена данными ИК-ЯМР спектроскопии и результатами элементного анализа.

Гидрохлориды растворимы в воде.

В ИК-спектрах аминоселенидов отсутствуют полосы поглощения конечной ацетиленовой связи. Несопряженная этиленовая связь обуславливает полосы поглощения в области 1600-1610 см-1, которые на 30-40 см-1 смещены в сторону низких частот по сравнению с обычным поглощением группы, понижение частоты объясняется влиянием соседнего атома селена. Наблюдаются полосы поглощения =C-H ароматического кольца вблизи 3050 см-1, что доказывает наличие ароматического ядра.

Полосы поглощения при 3320 и 3385 см-1 позволяют судить о наличии первичной аминогруппы. В ПМР спектрах наблюдались два дублета в области 5,5-6,5 м. д. , обусловленные наличием этиленовых протонов. Алкильные протоны резонируют при S 1,0-2,0 м.д., протоны ароматических циклов при S 6,7-8,0 м.д.

3,3-Диметил-3-аминоаллил-(п-толил)- селенид

R - CH3; R1 - CH3; Ar - п - C6H4CH3.

Температура плавления гидрохлорида 225-227оС. Растворим в воде.

3-Метил-3-этил-3-аминоаллил-(п-толил) - селенид

R-CH3; R1-C2H5;

Ar - п - C6H4CH3. Температура плавления гидрохлорида 183-186оС. Растворим в воде.

3,3-Диметил-3-аминоаллил-(о-толил)- селенид

R-CH3 ; R1-CH3.

Ar - o - C6H4CH3. Температура плавления гидрохлорида 183-185оС. Растворим в воде.

3-Метил-3-аминоаллил-(о-толил)-селе- нид.

R - CH3; R1 - C2H5 ; Ar - o-C6H4CH3. Температура плавления 200-202оС. Растворим в воде.

3,3-Диметил-3-аминоаллил-(п-хлорфенил)-селенид

R - CH3 ; R1 - CH3 ; Ar - п-C6H4Cl.

Температура плавления гидрохлорида 231-233оС. Растворим в воде.

3-Метил-3-этил-3-аминоаллил-(п-хлор-фенил)-селенид

R - CH3; R1 - C2H5; Ar - n - C6H4Cl.

Температура плавления 218-220оС. Растворим в воде.

3,3-Диметил-3-аминоаллил-(1-нафтил)-селенид

R - CH3; R1 - CH3, Ar - гидрохлориды аминоселенидов ароматического ряда,   проявляющие фосфорно-протекторное действие, патент № 2030398-нафтил. Температура плавления гидрохлорида 242-245оС. Растворим в воде.

3-Метил-3-этил-3-аминоаллил-(1-наф- тил) - селенид

R - CH3; R1 - C2H5; Ar - гидрохлориды аминоселенидов ароматического ряда,   проявляющие фосфорно-протекторное действие, патент № 2030398-нафтил. Температура плавления гидрохлорида 219-221оС.

Синтез аминоселенидов проводили путем добавления ацетиленовых аминов к раствору селенола в этиловом спирте при эквимолярном соотношении реагентов. Присоединение протекает со значительным температурным эффектом, поэтому реакция проводилась при комнатной температуре с последующим повышением температуры и выдержкой при 70оС в течение 3 ч. В результате взаимодействия получаются продукты присоединения селенолов по- углеродному атому ацетиленовой связи с образованием непредельных аминоселенидов ЦИС-строения, которые затем переводились в гидрохлориды, т.к. сами аминоселениды в воде нерастворимы, а для исследования биологической активности необходимы вещества, растворимые в виде, каковыми являются гидрохлориды полученных аминоселенидов.

П р и м е р. К 1,88 г (0,011 моля) спиртового раствора п-селено-крезола, помещенного в продутую инертным газом колбу, добавляют раствор 0,83 г (0,011 моля) 3-амино-3-метилбутина - 1 в 1,5 мл спирта. После трехчасовой выдержки при 70оС отгоняют спирт. Полученный продукт переводят в гидрохлорид, для чего к эфирному раствору вещества медленно добавляют эфир, насыщенный хлористым водородом, и отфильтровывают выпавший осадок гидрохлорида. (Т.пл. 225-227оС). Выход=2,27 г (74,44). Т.пл. - 34оС.

Найдено, %: C 56,92; H 5,99; N 5,04.

C12H17NSe.

Вычислено, %: C 56,7; H 6,69; N 5,51.

Для гидрохлорида С12Н18NSeCl

Найдено, %: N 4,98.

Вычислено, %: N 4,85.

Биологическая активность гидрохлорида аминоселенидов была испытана по сравнению с селенитом натрия.

Были испытаны следующие соединения:

2-амино-2-метил бутен-2-0-метил селенофенол.

2-амино-2-метил-2-бутен-4-0-селено- крезолгидрохлорид.

Опыты были поставлены на беспородных белых крысах-самцах массой 180 гидрохлориды аминоселенидов ароматического ряда,   проявляющие фосфорно-протекторное действие, патент № 2030398 6,4 г. Препараты дозировались из расчета на металлический селен. При медленном внутреннем введении токсичность гидрохлорида аминоселенида была меньше, чем у селенита натрия. Введение селенита натрия в дозе 250 мг/кг приводило к гибели всех животных в течение 3 мин, при введении гидрохлорида аминоселенида в той же дозе гибель наступала - у 20% (15) крыс только через 120-180 мин.

В дозе 150 мг-кг селенит натрия вызывал гибель всех подопытных животных, смертельный исход наступал у 50% животных через 30-45 мин, и остальных в течение 2 сут. После введения гидрохлорида аминоселенида в дозе 150 мг/кг гибель животных наблюдалась в течение 10 сут.

Фосфорно-протекторное действие соединений испытано в опытах на животных при острой и хронической экспериментальной фосфорной интоксикации. Экспериментальную хроническую фосфорную интоксикацию вызывали у крыс путем перорального введения раствора желтого фосфора в подсолнечном масле в дозе 1 мг/кг в течение 2 мес.

Острое отравление вызывали путем подкожной инъекции масляного раствора желтого фосфора однократно в дозе 15 мг/кг массы животного.

Для выяснения профилактического действия испытуемые соединения вводили в течение трех дней до введения желтого фосфора. Терапевтический эффект выяснили после проведения острой и хронической интоксикации фосфором, в течение 10 дней острой интоксикации и 15 дней хронической.

Для объективной оценки положительного действия исследуемых соединений определяли у экспериментальных животных биохимические и биофизические параметры органов.

Было исследовано: хемилюминесценция органов и тканей и токсичность сыворотки крови крыс-самцов при экспериментальной фосфорной интоксикации, а также профилактическое действие испытуемых соединений в дозе 15 мг/кг массы. Данные приведены в табл. 1.

Как видно из табл. 1, профилактическим действием на состояние свободно-радикального процесса оказывают селеносодержащие препараты, однако более выраженное действие выявлено в отношении испытуемого вещества. При профилактическом применении данного вещества нормализуется до исходного уровень содержания токсических радикалов в крови и печени, резко снижаются хемилюминесцентные показатели гомогенатов внутренних органов, почек, мозга, легких, и сердца. Одновременно было отмечено более инактивирующее действие испытуемого вещества по отношению сыворотки крови.

В табл. 2 представлены изменения указанных показателей при острой фосфорной интоксикации на фоне применения селеносодержащих соединений через 10 дней. Как видно из табл. 2 применение неорганического и органического соединения селена приводит к снижению содержания токсических радикалов в крови и гомогенатах внутренних органов экспериментальных животных.

Более выраженное и нормализирующее действие установлено после применения испытуемого вещества в течение 10 дней.

Динамика изменения индекса токсичности крови и хемилюминесценция гомогенатов внутренних органов при О Ф И после селено-терапии приведено в табл. 3.

Для выяснения эффективности селенита натрия и испытуемого вещества использовали данные препараты в дозе 15 мг/кг в течение 15 дней на модели экспериментальной хронической фосфорной интоксикации (ХФИ) у крыс-самцов. Результаты исследований представлены в табл. 3.

Как видно из табл. 3, испытуемые вещества оказали лечебное действие на модели ХФИ. При этом установлено, что наиболее выраженное действие оказывало испытуемое вещество.

Селенит натрия снижает токсичность сыворотки крови и хемилюминесцентных параметров гомогенезатов внутренних органов, однако оставались еще повышенными по сравнению с интактными животными. После проведенного лечения исследуемого вещества у крыс-самцов с ХФИ полностью нормализовались хемилюминесцентные параметры гомогенезатов внутренних органов. Индекс токсичности сыворотки снизился с 17,3 гидрохлориды аминоселенидов ароматического ряда,   проявляющие фосфорно-протекторное действие, патент № 2030398 0,45% до 2,3 гидрохлориды аминоселенидов ароматического ряда,   проявляющие фосфорно-протекторное действие, патент № 2030398 0,32%

.

Таким образом, гидрохлорид аминоселенида оказывает выраженное профилактическое действие при хронической фосфорной интоксикации и по активности превосходит известный препарат - селенит натрия.

Класс C07C391/02 с атомами селена, связанными с атомами углерода шестичленных ароматических колец

Класс A61K31/095  соединения, содержащие серу, селен или теллур, например тиолы

способ профилактики и лечения язвенной болезни желудка, вызываемой приемом этанолсодержащих жидкостей -  патент 2527334 (27.08.2014)
способы и композиции для лечения гипертиреоза у кошачьих -  патент 2521315 (27.06.2014)
соединения, композиции и способы предупреждения метастазов раковых клеток -  патент 2519123 (10.06.2014)
лечебно-профилактический бальзам для глаз -  патент 2512801 (10.04.2014)
производное селеназола, имеющее лиганд, который активирует рецептор, активируемый пролифератором пероксисом ( ppar ), способ его получения и применение химических соединений -  патент 2510394 (27.03.2014)
лекарственное средство для профилактики и лечения гипоавитаминозов и нормализации обмена веществ у птиц -  патент 2506084 (10.02.2014)
средство для увеличения продолжительности жизни и способ его применения -  патент 2501552 (20.12.2013)
способы лечения неалкогольного стеатогепатита (nash) с применением цистеаминовых продуктов -  патент 2498795 (20.11.2013)
средство для улучшения репродуктивной функции -  патент 2489142 (10.08.2013)
средство для улучшения репродуктивной функции -  патент 2487705 (20.07.2013)
Наверх