способ получения хлоразинов, содержащих о-гидроксифенильную группу

Формула изобретения

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХЛОРАЗИНОВ, СОДЕРЖАЩИХ О-ГИДРОКСИФЕНИЛЬНУЮ ГРУППУ общей формулы I



где R¹ - Н;

или



где Cl - во 2-м положении R¹¹ - Н, 6-С₆Н₅, оксифенильное кольцо присоединено по 4-му положению Cl - в четвертом положении, R¹¹ - Н, 5(6)-С₆Н₅, 6-СН₃, 6-CF₃, 5-CN, 5-СООС₂Н₅, оксифенильное кольцо присоединено по 2-му положению при R" - H, 4¹-(OC₃H₇), 5¹-Br, 5¹-NO₂, 3¹, 5¹-Cl₂,



путем взаимодействия соответствующих (о-гидроксифенил)дигидроазинонов с хлорангидридами кислот в присутствии растворителя, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, взаимодействие осуществляют при молярном соотношении (о-гидроксифенил)дигидроазинонов с хлорангидридом кислоты 1 : 2, в качестве растворителя используют диметилформамид.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве хлорангидрида кислоты используют SOCl₂, POCl₃, PCl₃, PCl₅ или цианурхлорид.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к улучшенному способу получения хлоразинов, содержащих о-гидроксифенильную группу, общей формулы I-III I



где Ia 4-Сl; 2-o-HOC₆H₆; R = 6-CH₃

Iб 4-Сl; 2-o-HOC₆H₄; R = 6-CF₃

Iв 4-Cl; 2-o-HOC₆H₄; R = 6-C₆H₅

Iг 4-Cl; 2-o-HOC₆H₄; R = 5-CN

Iд 4-Cl; 2-o-HOC₆H₄; R = 5-COOC₂H₅

Ie 4-Cl; 2-o-HOC₆H₄; R = 5-C₆H₅

Iж 4-Cl; 2-o-HOC₆H₄; R = H

Iз 4-Cl; 6-o-HOC₆H₄; R = H

Iи 2-Cl; 4-o-HOC₆H₄; R = H

Iк 2-Cl; 4-o-HOC₆H₄; R = 6-C₆H₅

IIa R = H

IIб R = 4" -OC₃H₇

IIв R = 5" -Br

IIг R = 5" -NO₂

IIд R = 3" , 5" -Cl₂

IIIa R = H используемых в качестве промежуточных продуктов при синтезе универсальных стабилизаторов для полиэтилена, т.е. обладающих одновременно термо- и светостабилизирующей эффективностью, для получения гидразинопиримидинов при матричном синтезе реактивных индикаторных бумаг для экспрессного полуколичественного определения микроколичеств металлов [1], а также получения исходных продуктов в синтезе -адреноблокаторов и сосудорасширяющих веществ на основе соединений III [2].

Известен способ получения 3-хлор-6-(2,4-диоксифенил)пиридазина (YI), заключающийся в конденсации 3,6-дихлорпиридазина (IY) c резорцином (Y) в условиях реакции Фриделя-Крафтса, т.e. конденсации в среде сухого нитробензола с постепенным добавлением безводного хлористого алюминия как катализатора при температуре реакционной смеси 20^оС и последующим нагреванием при 100^оС в течение 1,5 ч, разложении реакционной массы смесью лед-вода-соляная кислота, отделением нитробензольного слоя от водного, отгонкой нитробензола с водяным паром и выделением целевого продукта из остатка [3].

Схема 1



Недостатками данного способа являются использование в качестве растворителя высококипящего ядовитого нитробензола, что требует соблюдения особых мер по технике безопасности, трудоемкость процесса выделения целевого продукта. К тому же этот способ получения целевых соединений ограничен применением в реакции только резорцина, так как взаимодействие 3,6-дихлорпиридазина (IY) с гидрохиноном (YII) останавливается на стадии получения эфира YIII, а катехол, фенол, 3- и 4-хлорфенолы и анизолы практически не реагируют с IY [3].

Дихлорпиримидины также взаимодействуют с резорцином (Y) в условиях реакции Фриделя-Крафтса, однако реакция проходит неселективно по сравнению с 3,6-дихлорпиридазином (IY), т.е. оба атома хлора вступают в реакцию арилирования как это показано на примере 2-метил-4,6-дихлорпиримидина (IX) на схеме [4].

Схема 2



Известен способ получения 3-хлор-6-(2-гидроксифенил)пиридазина (IIIa) (прототип для синтеза соединения IIIa) и его замещенных IIIб, в исходя из соответствующих 6-(2-гидроксифенил)-3(2Н)-пиридазинонов (Ха-в). Образование целевых продуктов происходит в три стадии, так как условия для проведения реакций несовместимы для их последовательного осуществления в одном реакционном сосуде [5]. 1-я стадия - защита фенольной группы в соединениях Ха-в нагреванием в избытке уксусного ангидрида при 100^оС в течение 1 ч 45 мин, выпаривание смеси при пониженном давлении, обработка оставшейся реакционной смеси метанолом, водой и выделение соединений ХIa-в.

Схема 3



где а) R = H, б) R = 4-F, в) R = 5-Br 2-я стадия - обработка хлорокисью фосфора соединений ХIа-в при 55-60^оС в течение 40 мин, последующая отгонка избытка хлорокиси фосфора при пониженном давлении, разложение реакционной массы ледяной водой, выдерживание образующейся суспензии в течение ночи при 5^оС и выделение интермедиатов XIIa-в

Схема 4



где а) R = H, б) R = 4-F, в) R = 5-Br

3-я стадия - удаление защитной группы с фенольного гидроксила путем обработки соединений ХIIа-в 2 н. водным раствором гидроокиси натрия в присутствии этанола перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч, разбавление реакционной смеси водой, подкисление концентрированной соляной кислотой и выделение обычным способом целевых соединений IIIa-в. Общий выход соединения IIIa составляет 78%.

Схема 5



где а) R = H, б) R = 4-F, в) R = 5-Br

Однако данный способ имеет ряд недостатков, обусловленных многостадийностью процесса, его трудоемкостью и длительностью. Кроме того, использование на первой и второй стадиях агрессивной хлорокиси фосфора и уксусного ангидрида одновременно как реагента и растворителя обуславливает необходимость отгонки под вакуумом избытка и последующей утилизации отработанной хлорокиси фосфора и уксусного ангидрида.

Наиболее близким к описываемому изобретению по технической сущности и достигаемому результату является способ синтеза хлорпиримидинов, содержащих о-гидроксифенильную группу, хлорированием соответствующих (о-гидроксифенил)дигидропиримидинов (ХIII) в среде хлористого тионила (SOCl₂) с добавлением диметилформамида (ДМФА) (соответственно 10: 1 v/v) при температуре 85-90^оС в течение 1 ч 40 мин с последующей отгонкой избытка хлористого тионила при пониженном давлении, обработкой оставшейся реакционной массы ледяной водой и выделением целевых продуктов известными приемами [6].

Схема 6

R R

Недостатками этого способа получения хлоразинов, содержащих о-гидроксифенильную группу, является использование агрессивного хлористого тионила одновременно как реагента и растворителя и связанная с последним необходимость вакуумной отгонки избытка и утилизации отработанного хлористого тионила.

Целью изобретения является упрощение процесса и расширение ассортимента хлорирующих веществ.

Указанная цель достигается способом получения хлоразинов, содержащих о-гидроксифенильную группу, путем взаимодействия эквимолярных количеств соответствующих (о-гидроксифенил)дигидроазионов с хлорангидрилами органических или неорганических кислот в среде диметилформамида с последующим выделением продукта известными приемами.

В заявляемом способе эквимолярные количества (о-гидроксифенил)-дигидроазинонов (XIIIa-к, ХIYa-д, Ха) и хлорангидридов SOCl₂, POCl₃ и т.д. растворяют в диметилформамиде и реакционную массу перемешивают при комнатной температуре (см. опыты 1, 4-8, 11-15), а для некоторых соединений требуется нагревание при 80-85^оС в течение 1,5 часа (см. опыты 2, 9, 10, 16). Затем целевой продукт выделяют выливанием реакционной смеси в воду и отделением осадка, поскольку диметилформамид является инертным растворителем и смешивается с водой во всех отношениях.

Схема 7

R __________ R

продолжение схемы 7

_{_______}



Особенностью структуры целевых соединений Ia-к, IIa-д, IIIa и их предшественников соответственно XIIIa-к, XIYa-д, Ха является наличие в молекуле фенольного фрагмента, гидроксильная группа которого также реагирует с хлорангидридами кислот. Например, фенолы взаимодействуют с хлористым тионилом, треххлористым фосфором или хлорокисью фосфора с образованием устойчивых ариловых эфиров XY-XYII.

(PhO)₃P (PhO)₂SO

Поэтому при синтезе соединений IIIa-в (схемы 3-5, прототип) для избежания фосфорилирования фенольного гидроксила и селективного проведения стадии хлорирования (схема 4) гидроксильную группу предварительно защищают ацилированием уксусным ангидридом (схема 3).

Хлористый тионил менее эффективен, чем хлорокись фосфора и при взаимодействии с дигидроазинонами образуются не хлоразины, а -(хлорсульфинил)азиноны ХYIII, XIX [7]:



Известно, что хлорокись фосфора, хлористый тионил и другие хлорангидриды взаимодействуют с диметилформамидом (ДМФА) с образованием иминиевых солей ДМФА-РОСl₃ (ХХ), ДМФА-SOCl₂ (XXI) и т.д., проявляющих более сильные электрофильные свойства по сравнению с исходными РОСl₃ и SOCl₂ [ ].

(CH₃)CHCl C (CH₃)O (CH₃) = ClPO₂C

Иминиевые соли ХХ, ХХI, генерируемые in situ, реагируют с фенолами и его замещенными по нескольким направлениям: - взаимодействуют с гидроксильной группой в безводном растворителе с образованием соли ХХII, последующий гидролиз которых приводит к лабильным арилформиатам ХХIII [8].

C₆H₅OH + ДМФА POCH₃) = CHOCC

- формилируют бензольное кольцо замещенных фенолов

_{+ XX (XXI) ____}

- замещают гидроксильную группу в активированных фенолах атомом хлора [9]

_{+ XXI ____}

где Х = NO₂, СН(СН₃)₂

Кроме того, гетероциклическая гидроксильная группа может быть замещена хлором с помощью иминиевых солей ХХ или ХХI, напр. [9]:

<sub>XX ____

XXI ____</sub> ____

Отличительной особенностью разработанного способа по сравнению с прототипом является использование избытка диметилформамида в качестве растворителя взамен хлористого тионила и хлорокиси фосфора. Это обеспечивает и существенное практическое преимущество предлагаемого способа, позволяющего без снижения выхода целевых продуктов применять агрессивные хлорирующие вещества только в необходимых для реакции количествах при взаимодействии с полифункциональными исходными веществами, содержащими одновременно фенольные и гетероциклические гидроксильные группы (XIIIa-к, XIYa-д, Ха).

Способ иллюстрируется следующими примерами.

П р и м е р 1. Получение 4-хлор-2-(2" -гидроксифенил)-6-метилпиримидина (Ia).

а) К 360 мл сухого биметилформамида при охлаждении и перемешивании прикапывают 90 мл (0,95 моль) хлорокиси фосфора, в раствор вносят 96 г (0,475 моль) 4-гидрокси-2-(2" -гидроксифенил)-6-метилпиримидина и перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч. Затем реакционную массу выливают в воду, образующийся осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции и сушат. Получают 100 г (97%) 4-хлор-2-(2-гидроксифенил)-6-метилпиримидина (Ia), т. пл. 134-135,5^оС (из этанола). При наличии стартового пятна в полученном соединении (силуфол УФ-254, элюент хлористый метилен или бензол), раствор фильтруют через слой силикагеля.

Найдено, %: C 59,73; H 3,84; N 12,70; Cl 16,19.

C₁₁H₉ClN₂O.

Вычислено, %: C 59,87; H 4,11; N 12,70; Cl 16,07.

Спектр ПМР (в СdCl₃, здесь и далее шкала, м.д.): 12,70 (1Н, с, ОН), 8,40 (1Н, д. д. J- 1,5 и 8 Гц, 6" -Н), 7,38 (1Н, м, 4" -Н), 7,05 (1Н, с, 5-Н), 6,96 (2Н, м, 3" -Н и 5" -Н), 2,54 м.д. (3Н, с, СН₃).

б) в условиях примера 1а из 96 г (0,475 моль) 4-гидрокси-2-(2" -гидроксифенил)-6-метилпиримидина, 71 мл (0,95 моль) хлористого тионила в 360 мл сухого диметилформамида получают Ia с выходом 98%. т.пл. и ИК-спектр которого соответствуют образцу из примера 1а.

в) 3,7 г (0,02 моль) цианурхлорида добавляют порциями в 15 мл сухого диметилформамида при охлаждении, затем вносят 2 г (0,01 моль) 4-гидрокси-2-(2" -гидроксифенил)-6-метилпиримидина и перемешивают при комнатной температуре 3 ч. Затем реакционную массу выливают в воду, осадок отделяют, промывают водой, сушат, очищают на колонке с силикагелем при элюировании хлористым метиленом и получают с выходом 50% целевое соединение Ia, т.пл. и ИК-спектр которого соответствуют образцу из примеров 1а, б.

П р и м е р 2. Получение 4-хлор-2-(2"-гидроксифенил)-6-трифторметилпи- римидина (Iб).

1,5 мл (0,02 моль) хлористого тионила прикапывают при охлаждении и перемешивании к 20 мл сухого диметилформамида, через 15 мин в раствор вносят 2,56 г (0,01 моль) 4-гидрокси-2-(2" -гидроксифенил)-6-трифторметилпиримидина и реакционную смесь нагревают при температуре 80-85^оС в течение 1,5 ч. Дальнейшее выделение и очистка продукта аналогично примеру Iа. Получают 4-хлор-2-(2" -гидроксифенил)-6-трифторметилпиримидин с выходом 95%, т.пл. 130,5-131,5^оС.

Найдено, %: С 48,4; Н 2,32; Сl 13,2; F 21,3; N 10,1.

C₁₁H₆ClF₃N₂O .

Вычислено, %: C 48,1; H 2,18; Cl 12,9; F 20,8; N 10,2.

Спектр ПМР (в СdCl₃): 11,57 (1Н, с, ОН), 8,44 (1Н, д.д, J = 1,5 и J = 8 Гц, 6" -Н), 7,50 (1Н, с, 5-Н), 7,45 (1Н, м, 4" -Н), 7,01 (2Н, м, 3" -Н и 5" -Н).

П р и м е р 3. Получение 4-хлор-2-(2" -гидроксифенил)-6-фенилпиримидина (Iв).

а) В условиях примера Iа из 2,82 г (0,01 моль) 4-гидрокси-2-(2" -гидроксифенил)-6-фенилпиримидина и 2 мл (0,02 моль) хлорокиси фосфора в 20 мл сухого диметилформамида получают Iв с выходом 25%, т.пл. 101-102^оС.

Найдено, %: С 67,93; Н 4,12; N 9,41, Cl 12,74.

С₁₆Н₁₁СlN₂O.

Вычислено, %: C 67,96; H 3,89; N 9,91; Cl 12,57.

б) В условиях примера 2 из 2,82 г (0,01 моль) 4-гидрокси-2-(2" -гидроксифенил)-6-фенилпиримидина и 1,5 мл (0,02 моль) хлористого тионила в 20 мл сухого диметилформамида получают 4-хлор-2-(2" -гидроксифенил)-6-фенилпиримидин с выходом 93%, т.пл. и ИК-спектр которого соответствуют образцу из примера 3а.

П р и м е р 4. Получение 4-хлор-2-(2" -гидроксифенил)-5-цианопиримидина (Iг).

В условиях примера 1а из 2,13 г (0,01 моль) 4-гидрокси-2-(2" -гидроксифенил)-5-цианопиримидина и 2 мл (0,02 моль) хлорокиси фосфора в 15 мл сухого диметилформамида получают целевой продукт с выходом 95%, т.пл. 212-214^оС.

Найдено, %: С 57,02; Н 2,52; N 17,79; Cl 14,67.

C₁₁H₆ClN₃O.

Вычислено, %: С 57,03; Н 2,61; N 18,14; Сl 15,31.

Спектр ПМР (в СdCl₃): 11,90 (1Н, с, ОН), 8,86 (1Н, с, 6-Н), 8,41 (1Н, д. , J = 1,5 и J = 8 Гц, 6" -Н), 7,49 (1Н, м, 4" -Н), 7,05-6,96 (2Н, м, 3" -Н и 5" -Н).

П р и м е р 5. Получение 4-хлор-2-(2" -гидроксифенил)-5-карбэтоксипиримидина (Iд).

В условиях примера 1 а из 2,60 г (0,01 моль) 4-гидрокси-2-(2" -гидроксифенил)-5-карбэтоксипиримидина и 2 мл (0,02 моль) хлорокиси фосфора в 20 мл сухого диметилформамида получают целевое соединение с выходом 90%, т.пл. 107-109^оС.

Найдено, %: С 55,96; Н 3,96; N 10-03; Cl 12,87.

C₁₃H₁₁ClN₂O₃.

Вычислено, %: C 56,02; H 3,98; N 10,05; Cl 12,72.

Спектр ПМР (в СdCl₃): 12,37 (1Н, с, ОН), 9,13 (1Н, с, 6-Н), 8,44 (1Н, д. д, J = 1,55 и J = =8 Гц, 6" -Н), 7,45 (1Н, м, 4" -Н), 7,00 (2Н, м, 3" -Н и 5" -Н), 4,45 (2Н, кв, J = 7 Гц, СН₂), 1,42 (3Н, т, J = 7 Гц, СН₃).

П р и м е р 6. Получение 4-хлор-2-(2" -гидроксифенил)-5-фенилпиримидина (Ie).

В условиях примера 1 а из 2,82 г (0,01 моль) 4-гидрокси-2-(2" -гидроксифенил)-5-фенилпиримидина и 2 мл (0,02 моль) хлорокиси фосфора в 20 мл сухого диметилформамида получают целевое соединение с выходом 98%, т.пл. 133-135^оС.

Найдено, %: С 68,0; Н 4,05; N 9,94; Сl 12,7.

С₁₆Н₁₁СlN₂O.

Вычислено, %: С 68,0; Н 3,92; N 9,90; Cl 12,5.

Спектр ПMР (в СdCl₃): 12,51 (1Н, с, ОН), 8,60 (1Н, с, 6-Н), 8,46 (1Н, д. д, J = 1,5 и J = 8 Гц, 6" -Н), 7,50 (5Н, с, С₆Н₅), 7,41 (1Н, м, 4" -Н), 7,01 (2Н, м, 3" -Н и 5" -Н).

П р и м е р 7. Получение 4-хлор-2-(2" -гидроксифенил)пиримидина (Iж).

а) 20 мл (0,2 моль) хлорокиси фосфора прикапывают при охлаждении к 100 мл сухого диметилформамида, затем вносят 18,8 г (0,1 моль) 4-гидрокси-2-(2" -гидроксифенил)пиримидина и продолжают перемешивание реакционной массы в течение 3 ч. Дальнейшее выделение и очистка продукта аналогична примеру 1а. Получают 4-хлор-2-(2" -гидроксифенил)пиримидин с почти количественным выходом, т.пл. 100-102^оС.

Найдено, %: С 57,8; Н 3,51; N 13,5; Cl 17,2.

С₁₀Н₇ClN₂O.

Вычислено, %: C 58,1; Н 3,39; N 13,5; Cl 17,2.

Спектр ПMР (в ДМСО): 12,65 (1Н, с, ОН), 8,87 (1Н, д, J = 5,5 Гц, 6-Н), 7,66 (1Н, д, 5-Н), 8,46-6,80 (4Н, м, Н_фенил).

б) 15 мл (0,2 моль) хлористого тионила прикапывают при охлаждении и перемешивании к 75 мл сухого диметилформамида, через 15 мин в раствор вносят 18,8 г (0,1 моль) 4-гидрокси-2-(2" -гидроксифенил)пиримидина и продолжают перемешивание реакционной массы в течение 3-х часов. Дальнейшее выделение и очистка продукта аналогично примеру 1а. Получают целевой продукт почти с количественным выходом, т.пл. и ИК-спектр которого соответствуют образцу из примера 7а.

П р и м е р 8. Получение 4-хлор-6- (2" -гидроксифенил)пиримидина (Iз).

В условиях примера 7а из 18,8 г (0,1 моль) 4-гидрокси-6-(2" -гидроксифенил)пиримидина и 20 мл (0,2 моль) хлорокиси фосфора в 100 мл сухого диметилформамида получают почти с количественным выходом целевое соединение Iз, т.пл. 152-153^оС.

Найдено, %: C 57,9; H 3,45; N 13,4; Cl 17,4.

C₁₀H₇ClN₂O.

Вычислено, %: C 58,1; H 3,39; N 13,5; Cl 17,2.

Спектр ПМР (в ДМСО): 12,01 (1Н, с, ОН), 9,05 (1Н, с, 2Н), 8,35 (1Н, с, 5-Н), 8,25-6,78 (4Н, м, Н_фенил).

П р и м е р 9. Получение 2-хлор-4-(2" -гидроксифенил)пиримидина (Iи).

В условиях примера 2 из 1,88 г (0,01 моль) 2-гидрокси-4-(2" -гидроксифенил)пиримидина и 1,5 мл (0,02 моль) хлористого тионила в 20 мл сухого диметилформамида получают почти с количественным выходом 2-хлор-4-(2" -гидроксифенил)пиримидин, т,пл. 147-148^оС.

Найдено, %: C 57,6; H 3,33; N 13,6; Cl 17,4.

C₁₀H₇ClN₂O.

Вычислено, %: C 58,1; H 3,39; N 13,5; Cl 17,2.

Спектр ПМР (в ДМСО): 11,83 (1Н, с, ОН), 8,81 (1Н, д, J = 5,5 Гц, 6-Н), 8,25 (1Н, д, 5-Н), 8,18-6,85 м.д. (4Н, м, Н_фенил).

П р и м е р 10. Получение 2-хлор-4-(2" -гидроксифенил)-6-фенилпиримидина (Iк).

В условиях примера 2 из 14,1 г (0,05 моль) 2-гидрокси-4-(2" -гидроксифенил)-6-фенилпиримидина и 7,5 мл (0,1 моль) хлористого тионила в 80 мл сухого диметилформамида получают целевое соединение с выходом 92%, т.пл. 160-161^оС.

Найденo, %: C 68,3; H 3,94; N 9,96; Cl 12,6.

C₁₆H₁₁ClN₂O.

Вычислено, %: C 68,0; H 3,92; Cl 12,5.

Спектр ПМР (в ДМСО): 11,33 (1Н, с, ОН), 8,64 (1Н, с, 5-Н), 8,44-6,73 м. д. (9Н, м, Н_фенил).

П р и м е р 11. Получение 4-хлор-2-(2" -гидроксифенил)хиназолина (IIа).

а) 4 мл (0,04 моль) хлорокиси фосфора прикапывают при охлаждении к 25 мл сухого диметилформамида. Затем к раствору добавляют 4,8 г (0,02 моль) 4-гидрокси-2-(2" -гидроксифенил)хиназолина и продолжают перемешивание реакционной массы в течение 3 ч. Дальнейшее выделение и очистка продукта аналогична примеру 1а. Получают почти с количественным выходом 4-хлор-2-(2 -гидроксифенил)хиназолин, т.пл. 160-161,5^оС, лит. т.пл. 157-158^оС.

Спектр ПМР (в ДМСО-d₆): 13,22 (1Н, с, ОН), 8,42 (1Н, д.д, J = 2 и J = 8 Гц, 6" -Н), 8,31 (1Н, д, J = 8 Гц, 5-Н), 8,19 (2Н, м, 7-Н и 8-Н), 7,86 (1Н, м, 6-Н), 7,48 (1Н, м, 4" -Н), 7,03 м.д. (2H, м, 3"H - и 5" -Н),

б) 8,32 г (0,04 моль) пятихлористого фосфора добавляют небольшими порциями при охлаждении к 25 мл сухого диметилформамида. Затем к раствору добавляют 4,8 г (0,02 моль) 4-гидрокси-2-(2" -гидроксифенил)хиназолина и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Дальнейшее выделение и очистка продукта аналогична примеру 1а. Получают с выходом 95% целевое соединение, т. пл. и ИК-спектр которого соответствуют образцу из примера 11а.

в) В условиях примера 11а из 3 мл (0,04 моль) хлористого тионила и 4,8 г (0,02 моль) 4-гидрокси-2-(2" -гидроксифенил)хиназолина в 25 мл сухого диметилформамида получают почти с количественным выходом 4-хлор-2-(2" -гидроксифенил)хиназолин, т.пл. и ИК-спектр которого соответствуют образцу из примера 11а.

г) 3,5 мл (0,04 моль) треххлористого фосфора прикапывают при охлаждении и перемешивании к 25 мл сухого диметилформамида. Затем к раствору добавляют 4,8 г (0,02 моль) 4-гидрокси-2-(2" -гидроксифенил)хиназолина и нагревают при 50^оС в течение 2 ч. Дальнейшее выделение и очистка продукта аналогична примеру 1а. Получают с выходом 98% целевое соединение, т.пл. и ИК-спектр которого соответствуют образцу из примера 11а.

П р и м е р 12. Получение 4-хлор-2-(2" -гидрокси-4" -н-пропоксифенил)хиназолина (IIб).

В условиях примера 11а из 5,92 г (0,02 моль) 4-гидрокси-2-(2" -гидрокси-4" -н-пропоксифенил)хиназолина и 4 мл (0,04 моль) хлорокиси фосфора в 25 мл сухого диметилформамида получают целевое соединение с выходом 87%, т. пл. 115-117^оС.

Найдено, %: C 64,56; H 4,83; N 8,97.

C₁₇H₁₅ClNO₂.

Вычислено, %: C 64,86; H 4,77; N 8,90.

Спектр ПMР (в СdCl₃): 13,52 (1Н, с, ОН), 8,40 (1Н, д, J = 9,5 Гц, 6" -Н), 8,14 (1Н, д, J = =8,5 Гц, 5-Н), 7,85 (2Н, м, 7-Н и 8-Н), 7,54 (1Н, м, 6-Н), 6,51 (1Н, д., J = 2,5 и J = 9 Гц, 5" -Н), 6,49 (1Н, д, J = 2,5 Гц, 3" -Н), 3,95 (2Н, т, ОСН₂), 1,83 (2Н, м, СН₂), 1,04 (3Н, т, СН₃).

П р и м е р 13. Получение 4-хлор-2-(2" -гидрокси-5" -бромфенилхиназолина (IIв).

В условиях примера 11а из 6,34 г (0,02 моль) 4-гидрокси-2-(2" -гидрокси-5" -бромфенил)хиназолина и 4 мл (0,04 моль) хлорокиси фосфора в 35 мл сухого диметилформамида получают с выходом 94% 4-хлор-2-(2" -гидрокси-5" -бромфенил)хиназолин, т. пл. 220-222^оС. По данным масс%спектра высокого разрешения (прибор МАТ-8200 фирмы "Finnigan" М⁺333,9508. С₁₄Н₈СlBrN₂O. Вычислено: М 333,9509.

Спектр ПМР (в СdCl₃): 13,32 (1Н, с, ОН), 8,66 (1Н, д, J = 2,5 Гц, 6 "-Н), 8,27 (1Н, д, J = 9 Гц, 5-Н), 7,97 (2Н, м, 7-Н и 8-Н), 7,70 (1Н, м, 6-Н), 7,47 (1Н, д.д, J = 2,5 и J = 9 Гц, 4" -Н), 6,94 (1Н, дд, J = 9 Гц, 3" -Н).

П р и м е р 14. Получение 4-хлор-2-(2" -гидрокси-5" -нитрофенилхиназолина (IIг).

В условиях примера 11а из 5,66 г (0,02 моль) 4-гидрокси-2-(2" -гидрокси-5" -нитрофенил)хиназолина и 4 мл (0,04 моль) хлорокиси фосфора в 25 мл сухого диметилформамида получают с выходом 50% целевое соединение, т.пл. 243-245^оС.

Найдено, %: C 55,94; H 2,65; N 13,62.

C₁₄H₈ClN₃O₃.

Вычислено, %: C 55,63; Н 2,65; N 13,91.

Спектр ПМР (в СdCl₃): 14,30 (1Н, с, ОН), 9,52 (1Н, д, J = 3 Гц, 6" -Н), 8,33 (1Н, м, 5-Н), 8,30 (1Н, д.д, J = 3 и J = 9 Гц, 4" -Н), 8,04 (2Н, м, 7-Н и 8-Н), 7,77 (1Н, м, 6-Н), 7,13 (1Н, д, J" = 9 Гц, 3" -Н).

П р и м е р 15. Получение 4-хлор-2-(2" -гидрокси-3" ,5" -дихлорфенил)хиназолина (IIд).

В условиях примера 11а из 6,14 г (0,02 моль) 4-гидрокси-2-(2" -гидрокси -3" , 5" -дихлорфенил)хиназолина и 4 мл (0,04 моль) хлорокиси фосфора в 25 мл сухого диметилформамида получают с выходом 91% целевое соединение, т.пл. 244-245^оС.

По данным масс-спектра высокого разрешения М⁺ 323,9639. С₁₄Н₇Сl₃N₂O. Вычислено: М 323,9624.

Спектр ПМР (в СdCl₃): 14,24 (1Н, с, ОН), 8,49 (1Н, д, J = 2,5 Гц, 6" -Н), 8,31 (1Н, д, J = =8,5 Гц, 5-Н), 8,00 (2Н, м, 7-Н и 8-Н), 7,75 (1Н, м, 6-Н), 7,50 (1Н, д, J = 2,5 Гц, 4" -Н).

П р и м е р 16. Получение 3-хлор-6-(2" -гидроксифенил)пиридазина (IIIа).

В условиях примера 2 из 1,88 г (0,01 моль) 3-гидрокси-6-(2" -гидроксифенил)пиридазина и 1,5 моль (0,02 моль) хлористого тионила в 20 мл сухого диметилформамида получают с выходом 87% 3-хлор-6-(2" -гидроксифенил)пиридазин, т.пл. 186-188^оС, лит. т.пл. 187,5-188,5^оС.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет:

устранить недостатки прототипов, а именно, использование уксусного ангидрида, хлористого тионила и хлорокиси фосфора в качестве растворителей, выпаривание реакционной смеси при пониженном давлении и утилизацию отработанных ангидридов;

расширить ассортимент хлорирующих веществ для получения целевых соединений, т.е. успешно использовать как жидкие (хлорокись фосфора, треххлористый фосфор, хлористый тионил), так и кристаллические (цианурхлорид, пятихлористый фосфор) хлорангидриды органических и неорганических кислот в эквимолярных количествах относительно (о-гидроксифенил)дигидроазинонов;

провести синтезы многих целевых соединений при комнатной температуре;

осуществить синтез 3-хлор-6-(2" -гидроксифенил)пиридазина (IIIa) в одну технологическую стадию (схема 7) взамен трехстадийного, описанного в патентах [7-9] (сравни схему 7 со схемами 3-5).