способ получения производных n-акрилоилпиперазина
| Классы МПК: | C07D295/04 с замещенными углеводородными радикалами, связанными с атомами азота кольца |
| Автор(ы): | Норио Накамура[JP], Нобуюки Окава[JP], Такеси Осима[JP], Масааки Миямото[JP], Ясутеру Индзима[JP] |
| Патентообладатель(и): | Санкио Компани Лимитед (JP) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
1990-04-27 публикация патента:
15.12.1994 |
Сущность изобретения: продукт-производные N-акрилоилпиперазина ф-лы I, где R1 и R2 -одинаковы или различны и означают: фенил, незамещенный или замещенный 1-2 заместителями, выбранными из группы галоида, C1-C4 -алкила, C - C-алкокси, трифторметила или цианогруппы, или нафтил или тиенилрадикал; n-целое число 2 или 3; R3-C1-C4 -алкокси или один из R3-C1-C4 -алкокси или один из R3 -гидрокси, остальные C1-C4 -алкокси. Реагент 1: (R1R2)C=CH-C(O)-Z1 , где Z1 -нуклеофильная удаляемая группа. Реагент 2: соединение ф-лы III, где Z2 -группа ф-лы IV или наоборот. Соединения обладают антагонистической активностью к PAF. Структура соединений I, II и III. 8 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51
Формула изобретения
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ N-АКРИЛОИЛПИПЕРАЗИНА общей формулы
C
CH
N
R3где R1 и R2 - одинаковые или различные, фенил, незамещенный или замещенный 1-2 заместителями, выбранными из галоида, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, трифторметила или цианогруппы, или нафтил, или тиенилрадикал;
n - целое число 2 или 3;
R3 - C1-C4-алкоксигруппа или один из R3 - гидроксигруппа, а остальные R3 -C1-C4-алкоксигруппа,
отличающийся тем, что соединение общей формулы
C
CH
Z1где R1 и R2 имеют указанные значения,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
Z
R3где R3 имеет указанные значения;
один из Z1 и Z2 - нуклеофильная удаляемая группа, а другой - группа формулы
NHгде n=2,3.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к получению новых производных N-акрилоилпиперазина, обладающих антагонистической активностью к РАF и полезным для лечения различных заболеваний и расстройств у млекопитающих (например, человека), связанных с дисбалансом в системе РАF. Сокращение "РАF", используемое в описании изобретения, означает "фактор активации тромбоцитов". Натуральный РАF, по крайней мере, выделенный из тканей млекопитающих, является смесью от 2 до 5 фосфолипидов, число которых зависит от природы исходной ткани. Формулы основных компонентов РАF являются хорошо известными. Натуральный РАF является левовращающим и его различные компоненты могут быть идентифицированы, например, как l-C16:0= PAF, где алкоксигруппа у I-положения РАF является гексадецилоксигруппой; l-C18:0 = РАF, где алкоксигруппа у I-положения РАF является октадецилоксигруппой; или l-С18:1 = =РАF, где алкоксигруппа в I-положения РАF является 9-(z)-октадеценилоксигруппой. В указанных выше идентификациях компонентов сначала указывается вращение (в вышеприведенных примерах - l), затем число атомов углерода в 1-алкоксигруппе, и наконец, число двойных связей. РАF обладает большой способностью к активации и агрегации тромбоцитов, в результате чего и получил свое название. Однако в последнее время было обнаружено, что он является потенциально критическим медиатором в ряде патологических процессов. Так, например, он обладает гипотенсивным действием и способствует увеличению сосудопроницаемости; он также является активным агентом в стимулировании шоковых состояний (таких, как эндотоксин-индуцированный шок или анафилактический шок) и действует как медиатор воспалительных заболеваний. Обнаружено, что указанный фактор играет значительную роль в стимулировании нефритов, инфаркта миокарда, стенокардии, астмы, сердечной или системной анафилаксии, язв желудочно-кишечного тракта, псориаза и иммунных и почечных расстройств. Кроме того, антагонисты к РАF могут быть использованы в целях профилактики отторжения при трансплантации органов. В связи с этим в целях получения новых средств для лечения указанных патологий, в последнее время не прекращаются поиски новых антагонистов к РАF, обладающих антишоковым и противовоспалительным действием. В соответствии с этим, в попытках найти такие новые средства исследовались различные соединения, известные как РАF-антагонисты. И хотя химические структуры РАF-антагонистов широко варьируются и трудно проследить какой-либо общий фактор, объединяющий все эти структуры, но, в основном, все соединения, обладающие РАF-антагонистической активностью, могут быть классифицированы как соединения с химической структурой РАF-типа и соединения, химическая структура которых не относится к РАF-типу. Соединения настоящего изобретения имеют химическую структуру, не относящуюся к РАF-типу, и в частности, являются соединениями, содержащими N-акрилоилпиперазиновую или N-акрилоилгомопиперазиновую систему. Среди соединений, обладающих структурами и типами активностей, аналогичными структурам и активностям соединений настоящего изобретения, являются такие соединения, как:- пентадиениламино-соединения, inter alia [3];
- алкенил-, алкеноил- или триалкеноил-амидо-соединения [2];
- полициклоалкилкарбонил-пиперазиновые или -гомопиперазиновые соединения, раскрытые, inter alia [1]. Известны также производные N-никотиноилпиперазина l, описанные в патентной заявке Японии Кокаi N. Sho. 60-193966, однако в указанной заявке рассматриваются только их сосудорасширяющее и гипотенсивное действие и нет никаких предположений относительно того, являются ли указанные соединения РАF-антагонистами. Указанные выше соединения имеют структуру, отличающуюся от структуры соединений настоящего изобретения, хотя в некоторых случаях указанные соединения могут иметь элементы, аналогичные элементам структуры соединений настоящего изобретения. В частности, ни одно из вышеуказанных соединений прототипов не является N-акрилоилиперазиновым или N-акрилоилгомопиперазиновым соединением. Изобретение относится к ряду новых производных N-акрилоилпиперазина и N-акрилоилгомопиперазина, обладающих высокой РАF-антагонистической активностью, и в целом, неожиданной и высокой стабильностью, даже при их пероральном введении. Активности многих из соединений изобретения имеют значительно более высокие показатели, чем известные соединения со структурой, аналогичной структуре соединений настоящего изобретения, включая и указанные выше соединения прототипов. Целью изобретения является получение ряда новых производных N-акрилоилпиперазина. Целью изобретения является получение производных N-акрилоилпиперазина, обладающих улучшенной антагонистической активностью к РАF и, предпочтительно, стабильностью при пероральном введении млекопитающим. Получены новые акрилоилпиперазиновые и акрилоилгомопиперазиновые соединения, имеющие формулу (I)
где R1 и R2 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой группу, имеющую формулу -R5, где R5 предста- вляет фенильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы заместителей, включающих атомы галогена, С1-4алкиль- ные, С1-4 алкокси, трифторметильные, циано группы, или R5представляет нафтильную, тиенильную группу; R3 - атом водорода;Х является атомом кислорода;
А - 1,4-пиперазин-1,4-диильную группу или гексагидро-1,4-диазепиновую группу;
В - карбонильную группу;
R4 - фенильную группу, незамещенную или замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксигрупп и С1-4 алкокси групп и их фармацевтически приемлемые соли. В соединениях настоящего изобретения R1 и R2 являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой группу формулы -R5. R5 является фенильной группой, которая может быть замещенной 1-2 заместителями или незамещенной, или нафтильной, тиенильной группой. Если указанная группа является замещенной, то ее заместителями являются заместители, определенные выше. Примерами незамещенных групп является фенильная и нафтильная (1- или 2-нафтильная) группы, предпочтительно фенильная группа. Наиболее предпочтительными являются те соединения, в которых одна из групп, представленных R5, является замещенной фенильной группой, а другая группа является незамещенной фенильной группой или замещенной фенильной группой. Еще более предпочтительно, если в группе R5, представленной или включенной в группу, представляющую R1, имеется электродонорный заместитель (например, метоксигруппа) или электроноакцепторный заместитель (например, атом хлора); а в группе R5, представляющей или включенной в группу, представляющую R2, нет заместителей, или имеется алкильный заместитель или электронакцепторный заместитель. R2 представляет собой замещенную фенильную группу, которая является предпочтительно замещенной, по крайней мере в мета-положении. Примерами групп и атомов, которые могут быть включенными в число заместителей фенильной группы, являются:
С1-С4-алкильные группы, которые могут быть группами с прямой или разветвленной цепью, такими как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, т-бутил;
С1-С4-алкоксигруппы, которые могут быть группами с прямой или разветвленной цепью, такими как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, т-бутокси;
трифторметильные группы;
атомы галогена, такого как фтор, хлор, бром или йод, а предпочтительно, атомы фтора, хлора и брома; и цианогруппы. R3 может быть представлен атомом водорода;
Х - атомом кислорода. В может представлять собой карбонильную группу;
R4 - фенильную группу, которая может быть незамещенной или иметь по крайней мере один заместитель, выбранный из группы, содержащей гидрокси и С1-4-алкокси группы. Наиболее предпочтительными соединениями изобретения являются те соединения, в которых R4 является фенильной группой, имеющей по крайней мере один С1-3-алкокси, более предпочтительно, метокси-заместитель; и самыми предпочтительными являются те соединения, в которых R4 является 3,4-диметоксифенильной, 3-метоксифенильной, 4-метоксифенильной или 3,4,5-триметоксифенильной группой. Соединения настоящего изобретения могут содержать несколько асимметричных атомов углерода и таким образом могут образовывать оптические изомеры, имеющие (R)-конфигурацию или (S)-конфигурацию. Вследствие углерод-углеродной двойной связи указанные соединения могут также существовать в виде геометрических изомеров, т.е. (z)-изомера или (Е)-изомера. Хотя все рассматриваемые соединения представлены одной молекулярной формулой, однако входят также отдельные изомеры и смеси, включая их рацематы. При помощи стереоспецифического синтеза отдельные изомеры могут быть получены непосредственно; с другой стороны, при получении смеси изомеров отдельные изомеры могут быть получены методом разделения. Примеры конкретных соединений представлены ниже в формулах (1 - 1) - (1 - 3), в которых заместители определены в соответствующих табл. 1 - 3 (т.е. табл. 1 соответствует формуле (1-1), табл. 2 - формуле (1-2) и т.п. В указанных таблицах используются следующие обозначения: Bu бутил iBu изобутил SBu втор-бутил Et этил Нх гексил Ме метил Np нафтил Ph фенил Pn пентил Pr пропил Pyr пиродил Quin хинолил Tfm трифторметил Thi тиенил
C=CH
N
N-B-
H3 (I-1)
C=CH
N
N-CO-R4 (I-2)
C=CH
N
N-CO-R4 (I-3)Соединения, номера которых перечислены ниже, являются предпочтительными соединениями:
1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-6, 1-14, 1-16, 1-17,
1-18, 1-19, 1-20, 1-25, 1-26, 1-28, 1-29, 1-30,
1-41, 1-45, 1-46, 1-53, 1-76, 1-83, 1-91, 1-116,
1-117, 1-118, 1-120, 1-129, 1-130, 1-133, 1-134, 1-141,
1-154, 1-155, 1-207, 1-220, 1-298, 1-300, 1-313, 1-325,
1-327, 1-342, 1-343, 1-388, 1-411, 1-412, 1-419, 1-420,
1-424, 1-425, 1-426, 1-431, 1-433, 1-441, 1-445, 1-452,
1-453, 1-454, 1-455, 1-456, 1-457, 1-458, 1-459, 1-460,
1-461, 1-462, 1-466, 1,467, 1-468, 1-469, 1-470, 1-471,
1-472, 1-473, 1-474, 1-475, 1-476, 1-477, 1-478, 1-479,
1-480, 1-481, 1-482, 1-483, 1-484, 1-485, 1-486, 1-487,
1-488, 1-489, 1-490, 1-491, 1-492, 1-496, 1-498, 1-501,
1-505, 1-507, 1-510, 1-511, 1-512, 1-513, 1-514, 1-515,
1-516, 1-517, 1-518, 1-519, 1-520, 1-521, 1-522, 1-523,
1-524, 1-525, 1-528, 1-529, 1-530, 1-531, 1-536, 1-537,
1-539, 1-541, 1-546, 1-551, 1-552, 1-553, 1-556, 1-557,
1-558, 1-559, 1-560, 1-561, 1-562, 1-563, 1-564, 1-565,
1-566, 1-567, 1-568, 1-569, 1-570, 1-571, 1-572, 1-573,
1-574, 1-580, 1-581, 1-582, 1-583, 1-584, 1-585, 1-586,
1-587, 1-588, 1-589, 1-590, 1-591, 1-592, 1-593, 1-594,
1-595, 1-596, 1-598, 1-601, 1-602, 1-603, 1-604, 1-605,
1-606, 1-607, 1-608, 1-609, 1-610, 1-611, 1-612, 1-616,
1-621, 1-622, 1-623, 1-624, 1-625, 1-626, 1-627, 1-628,
1-629, 1-630, 1-631, 1-632, 1-633, 1-634, 1-635, 1-636,
1-637, 1-638, 1-639, 1-640, 1-641, 1-642, 1-643, 1-644,
1-645, 1-646, 1-647, 1-649, 1-650, 1-651, 1-652, 1-655,
1-659, 1-660, 1-661, 1-662, 1-663, 1-664, 1-665, 1-666,
1-667, 1-668, 1-669, 1-670, 1-671, 1-672, 1-673, 1-674,
1-675, 1-676, 1-677, 1-678, 1-679, 1-680, 1-681, 1-682,
1-683, 1-684, 1-685, 1-686, 1-687, 1-688, 1-689, 1-690,
1-691, 1-692, 1-693, 1-694, 1-695, 1-696, 1-697, 1-698,
1-699, 1-700, 1-701, 1-702, 1-703, 1-704, 1-705, 1-706,
1-707, 1-708, 1-709, 1-710, 1-711, 1-712, 1-713, 1-714,
1-715, 1-716, 1-717, 1-718, 1-719, 1-720, 1-721, 1-722,
1-723, 1-724, 1-725, 1-726, 1-727, 1-728. Наиболее предпочтительными соединениями являются:
1-28. 1-[3-(3,4-Диметоксифенил)-3 -фенилакрилоил]-4- (3,4,5-триметоксибензол)пиперазин;
1-419. 1-[3,3-бис(3-хлорфенил)акрилоил] -4 -(3,4,5-триметоксибензоил) пиперазин;
1-424. 1-[3,3-бис(3-метилфенил)акрилоил] -4- (3,4,5-триметоксибензоил)пиперазин;
1-426. 1-[3,3-бис(3 -трифторометилфенил)акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин;
1-453. 1-[3-(2-хлорофенил)-3-(3 -метоксифенил)-акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин;
1-454. 1-[3-(2-хлорофенил)-3-(4 -метоксифенил)-акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин;
1-455. 1-[3-(2-хлорофенил)-3-(3 -пропоксифенил)-акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин;
1-467. 1-[3-(3-хлорофенил)-3-(3 -метоксифенил)-акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин;
1-468. 1-[3-(3-хлорофенил)-3-(4 -метоксифенил)-акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин;
1-469. 1-[3-(3-хлорофенил)-3-(3 -пропоксифенил)-акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин;
1-470. 1-[3-(3-хлорофенил)-3-(4 -пропоксифенил)-акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин;
1-482. 1-[3-(3-хлорофенил)-3-(3,4 -диметоксифенил)-акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин;
1-483 1-[3-(3-хлорофенил)-3-(4-метокси-3 -пропоксифенил)акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин;
1-484. 1-[3-(3-хлорофенил)-3-(3,4 -дипропоксифенил)-акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин;
1-513. 1-[3-(3,4-дихлорофенил)-3-(4 -метоксифенил)-акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин;
1-515. 1-[3-(3,4-дихлорофенил)-3-(4 -пропоксифенил)-акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин;
1-557. 1-[3-(3-трифторометилфенил)-3-(3 -метоксифенил)-акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин;
1-559. 1-[3-(3-трифторметилфенил)-3-(3 -пропоксифенил)акрилоил] -4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин;
1-574. 1-[3-(3-трифторометилфенил)-3-(3,4 -диметоксифенил)-акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин;
1-590. 1-[3-(3-метилфенил)-3-(3,4 -диметоксифенил)-акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин;
1-594. 1-[3-(3-метилфенил)-3-(4 -пропоксифенил)-акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин;
1-603. 1-[3-(3-метокси-4-пропоксифенил) -3-фенилакрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин;
1-606. 1-[3-(3,4-дипропоксифенил)-3 -фенилакрилоил] -4-(3,4,5-триметокси)пиперазин;
1-622. 1-[3-(4-этокси-3-метоксифенил)-3 -фенилакрилоил]-4-(3,4,5-триметоксибензоил)пиперазин;
1-627. 1-[3-(4-бутокси-3-метоксифенил)-3 -фенилакрилоил]-4-(3,4,5-триметокси)пиперазин;
1-685. 1-[3-(3-метокси-4-пропоксифенил)-3-(3 -трифторометилфенил)акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин;
1-710. 1-[3-(3-метокси-4-пропоксифенил)-3-(3 -метилфенил)акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин;
1-740. 1-[3-(3-хлорфенил)-3-(3-метокси-4 -пропоксифенил)акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин;
1-743. 1-[3-хлорфенил)-3-(4-этокси-3 -метоксифенил)акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин;
1-799. 1-[3-(3,5-Дихлорфенил)-3-(4 -этоксифенил)акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин. 1-803. 1-/3-(2,5-Дихлорфенил)-3/(4 -метоксифенил)акрилоил/-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин. 1-805. 1-/3-(2,5-Дихлорфенил)-3-(4 -этоксифенил)акрилоил/-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин. 1-858. 1-/3-(3,5-Дихлорфенил)-3-(4 -метоксифенил)акрилоил/-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин. 1-859. 1/3-(3,5-Дифторфенил-3-(4 -этоксифенил)акрилоил/-4-(3,4,5 -триметоксифенил)пиперазин. 1-872. 1-/3-(3-фторфенил)-3-(4 -этоксифенил)акрилоил/-4-(3,4,5 -триметоксифенил)пиперазин. 1-873. 1-/3-(3-Дианофенил)-3-(4 -метоксифенил)акрилоил/-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин. 1-874. 1-/3-(3-Цианофенил)-3-(4 -этоксифенил)-акрилоил)-4-(3,4,5 -триметоксибанзоил)пиперазин. 1-877. 1-3/-(3-Хлор-5-метолфенил)-3-(4 -метоксифенил)акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин. 1-878. 1-3[-(3-Хлор-5-метилфенил)-3-(4 -этоксифенил)-акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин. Производные N-акрилоилпиперазина согласно настоящему изобретению получают при помощи взаимодействия соединения формулы II:
C=C
Z1с соединением формулы III:
Z2 - B - R4
где один из Z1 и Z2 представляет собой группу Y, а другой группу формулы -А-Н; "Y" является нуклеофильной удаляемой группой, а R1, R2, R3, R4, X, A и В имеют значения, определенные выше. Примерами нуклеофильных удаляемых групп, представленных Y, могут служить: атомы галогена, такие как атомы хлора, брома или йода; азидные группы, низшие алкоксикарбонилоксильные группы, в которых алкокси-часть имеет 1-4, предпочтительно, 1-2 атомов углерода; такие как метоксикарбонилокси- и этоксикарбонилоксигруппы. Примерами предпочтительных способов получения соединений являются описанные ниже способы А и В. Способ А:
C=C
OH 
- -
C=C
Y
- 
C=C
A-B-R4В указанных формулах R1, R2, R3, R4, X, A, B и Y имеют значения, определенные выше. На стадии А-1 производное карбоновой кислоты формулы (IV) превращается в ее активированное производное формулы (V). Данное активирование может быть осуществлено стандартными способами, выбор которого конечно зависит от природы получаемого активного производного формулы (V). Например, если необходимо получить ацилгалогенидное соединение, оно может быть получено при помощи реакции хлорида фосфора (такого как пентахлорид фосфора или трихлорид фосфора) или производного серной кислоты (такого как тионилхлорид) с карбоновой кислотой формулы (IV). Если необходимо получить ацилазидное соединение, то используют реагент азидирования, такой как дифенилфосфорилазид (ДРРА) вместе с органическим основанием. Если необходимо получить низшее алкоксикарбонилоксильное соединение, то используют низший алкилгалоидкарбоксилат, такой как хлорформат, вместе с органическим основанием. В описанных выше реакциях может быть использовано любое органическое основание, которое обычно используется в реакциях такого типа. Примерами таких органических оснований могут служить: триалкиламины, такие как триэтиламин и диизопропилэтиламин; и циклические амины, такие как N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)-пиридин, N,N-диметиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]-нона-5-ен, 1,4-диазабицикло [2.2.2] (октан и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундеи-7-ен (ДВИ). На стадии А-2 соединение формулы (1) получают при помощи взаимодействия активированного производного карбоновой кислоты с соединением формулы (VI). Эта реакция может осуществляться в присутствии или в отсутствие основания, предпочтительно, в растворителе. Если активированным производным карбоновой кислоты формулы (V) является ацилгалогенид, то предпочтительно использовать основание. В этой реакции может быть использовано любое основание, которое обычно используется в реакциях такого типа. Если используется неорганическое основание, например, карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия или карбонат калия; бикарбонат щелочного металла, такой как бикарбонат натрия или бикарбонат калия; или гидроокись щелочного металла, такая как гидроокись натрия, калия или бария, предпочтительным растворителем является: простой эфир, такой, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или диметоксиэтан; амид, такой как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорный триамид; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид; нитрил, такой как ацетонитрил; вода или смесь воды с любым одним или несколькими органическими растворителями, упомянутыми выше. Если используется органическое основание, такое как триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N, N-диметиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нона-5-ен, 1,4-диазабицикло [2.2.2]октан или 1,8-диазабиоцикло[5,4.0]ундеи-7-ен (ДВИ), предпочтительным растворителем является: ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, тетрагидрфуран, диоксан или диметоксиэтан; или галоидированный углеводород, в частности галоидированный алифатический углеводород, такой как метиленхлорид или хлороформ. Если активированным производным карбоновой кислоты формулы (V) является ацилазидное соединение или низшее алкокси-карбонилоксисоединение, то использование указанного выше органического основания является необязательным, поскольку реакция будет протекать даже при отсутствии основания. Однако, по желанию, основание может быть использовано. В указанных реакциях может быть использован любой стандартный растворитель при условии, если он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию или реагенты. Примерами подходящих растворителей являются: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, или ксилол; галоидированные углеводороды, в частности галоидированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид или хлороформ; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или диметоксиэтан; амиды, такие, как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорный триамид; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; и нитрилы, такие как ацетонитрил. Указанная реакция может проводиться в широком диапазоне температур, так как температура реакции не является критической. В основном, реакция может проводиться при 0-50оС, предпочтительно при комнатной температуре. Время проведения реакции может также широко варьировать и зависит от многих пpичин, а именно от температуры реакции и природы реагентов. Однако, если реакцию осуществляют при указанных выше предпочтительных условиях, то время проведения реакции составляет от 15 мин до 1 дня. Некоторые соединения формулы (VI), используемые в стадии А-2, являются известными [(например, 1-(3,4,5-триметоксибензоил)пиперазин, L.Toloy et al. , Acta. Chim. Acad.Sci.Hung., 49(3), 265-285 (1966), и 1-[3,4,5-триметокси(тиобензоил)] пиперазин, С.Farina et al., bur Med.Chem. Chimica Therapeutica, 14. (1) 27-31 (1979)]. В противном случае, эти соединения могут быть получены при помощи реакции соединения формулы (VII) с соединением формулы (IX), которые будут описаны в способе В. Способ В:
(V)
C=C
A-H (VIII)
C= C
A-B-R4 (I) где R1, R2, R3, R4, Y, X, A и В определены выше. На стадии В-1 соединение формулы (VII) получают: сначала путем взаимодействия активированного производного карбоновой кислоты формулы (V) (полученного в соответствии с описанием стадии А-1) с соединением формулы (VII); а затем удаления формильной группы, которая является заместителем у атома азота пиперазинового или гомопиперазинового кольца "А". Реакция в первой части указанной стадии является, в основном, такой же и может быть выполнена при тех же условиях, что и реакция стадии А-2, при использовании тех же реагентов, как описана здесь. Удаление формильной группы во второй части указанной стадии может быть осуществлено путем обработки формильного соединения, полученного в первой части стадии, основанием в присутствии растворителя. При этом могут быть использованы любые основания независимо от их природы при условии, если они не воздействуют на другую часть соединений в реакционной смеси. Реакцию проводят, предпочтительно, с основанием: алкоксидом металла, таким как метоксид натрия; карбонатом щелочного металла, таким как карбонат натрия или калия; гидроокисью щелочного металла, такой как гидроокись натрия или калия; водным аммиаком или концентрированным метанольным аммиаком. При этом природа используемого растворителя не является критической и может быть использован любой подходящий растворитель при условии, если он не оказывает неблагоприятного воздействия на реагенты и если он обладает способностью к растворению реагентов, по крайней мере, до некоторой степени. Примерами подходящих растворителей могут служить любые из обычно используемых в гидролитических реакциях растворители, а именно органические растворители, такие как спирт, например, метанол, этанол, или пропанол; или простой эфир, такой как тетрагидрофуран или диоксан; а также вода или смесь воды с одним или несколькими органическими растворителями, упомянутыми выше. Указанная реакция может быть проведена в широком диапазоне температур, и точная температура реакции настоящего изобретения не является критической. В основном, во избежание побочных реакций, подходящей является температура в пределах от 0 до 150оС, предпочтительно, комнатная температура, хотя предпочтительная температура будет зависеть от исходных материалов, основания и растворителя. Время проведения реакции может также широко варьировать и зависит от многих причин, а именно, от температуры реакции и природы реагентов. Однако, в большинстве случаев, этот период составляет от 1 до 24 ч. На стадии В-2, соединения формулы (I) получают путем взаимодействия соединения (VIII) с соединением формулы (IX) в присутствии основания и растворителя. Если В не является низшей алкиленовой группой, то реакция по существу является аналогичной и проводится в аналогичных условиях, что и реакция, описанная на стадии А-2. Если В является низшей алкиленовой группой, то предпочтительным основанием является гидрид щелочного металла, такой, как гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия. При этом природа используемого растворителя не является критической, и может быть использован любой растворитель, при условии, если он не оказывает неблагоприятного воздействия на реагенты, и если он обладает способностью к растворению реагентов, по крайней мере, до некоторой степени. Предпочтительными растворителями являются: простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или диметоксиэтан; амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорный триамид. После завершения любой из вышеупомянутых реакций целевое соединение может быть выделено из реакционной смеси стандартными способами. Например, это может быть осуществлено путем добавления к реакционной смеси несмешиваемого с водой органического растворителя с последующим промыванием водой и отгонкой растворителя. Полученное таким образом соединение, при необходимости, может очищаться стандартными способами, такими как перекристаллизация, переосаждение и хроматография, например колоночная хроматография. Производное карбоновой кислоты (IV), в котором Х является атомом кислорода, т. е. , другими словами, соединение формулы (ХIII), которое является одним из исходных материалов, может быть получено в соответствии со способом С. Способ С:
C
O 
C
В приведенных выше формулах R1, R2 и R3 определены выше, R6является С1-С6-алкильной группой, а R7 является С1-С6-алкильной группой или арильной группой, которые могут быть необязательно замещенными, как указано выше в отношении R5. На стадии С-1 соединение формулы (ХII) получают при помощи реакции кетонного соединения формулы (Х) с реагентом Хорнера, соединением формулы (ХI). Этот реагент может быть получен, например, при помощи хорошо известной реакции Арбузова. Указанная реакция стадии С-1 протекает в присутствии основания и растворителя. Нет каких-либо ограничений в отношении характера применяемого основания, при условии, что оно не оказывает неблагоприятного воздействия на другие части молекулы. Примерами подходящих оснований являются: неорганические основания, такие как гидриды щелочных металлов (например, гидрид лития, натрия или калия) и гидроокиси щелочных металлов (например, гидроокись натрия, калия или бария); органические основания, такие как 1,5-диазабицикло [4.3.0] нона-5-ен, 1,4-диазабицикло [2.2.2]октан и 1,8-диазабицикло [5.4.0]унден-7-ен (ДВИ); и органические металлические соединения, такие как бутиллитий и литийдиизопропиламид. При этом природа используемого растворителя не является критической, может быть использован любой растворитель при условии, если он не оказывает неблагоприятного воздействия на реагенты и если он обладает способностью к растворению реагентов, по крайней мере, до некоторой степени. Предпочтительными растворителями являются: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или диметоксиэтан; амиды, такие как демитилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорный триамид; сульфоксиды, такие, как диметилсульфоксид. На стадии С-2, исходный материал формулы (XIII), используемый в настоящем изобретении, получают путем удаления группы R6, которая является карбокси-защитной группой в соединении формулы (ХII). Удаление защитной группы может осуществляться с помощью любой известной реакции удаления защитных групп этого типа, например, путем обработки кислотой или основанием. Примерами подходящих кислот являются соляная, серная, фосфорная или бромистоводородная кислота. В указанной реакции может быть использовано любое основание при условии, что оно не оказывает неблагоприятного воздействия на другие части соединений в реакционной смеси, однако предпочтительно использовать: карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия или калия; гидроокиси щелочных металлов, такие как гидроокись натрия или калия; или концентрированный метанольный аммиак. При этом природа используемого растворителя не является критической, в реакции может быть использован любой растворитель, если только он не оказывает неблагоприятного воздействия на реагенты и если он обладает способностью к растворению реагентов по крайней мере до некоторой степени. Примерами растворителей являются: вода и смеси воды с органическими растворителями, такими как спирты метанол, этанол или пропанол; или простой эфир (тетрагидрофуран или диоксан). Указанная реакция может быть проведена в широком диапазоне температур и точная температура реакции не является критической, хотя предпочтительная температура может варьировать в зависимости от исходных материалов и используемого основания. В основном подходящей является температура в пределах от 0 до 150оС. Время проведения реакции может также широко варьировать и зависит от многих факторов, а именно от температуры реакции и природы реагентов. Однако в большинстве случаев этот период составляет 1-10 ч. Если заместители R1 и R2 являются различными, то продукт получают в виде смеси геометрических изомеров. На каждой из стадий С-1 и С-2 формы (Е) и (Z) могут быть разделены с помощью хроматографии или других аналогичных известных приемов. Соединения формулы (Х), которые являются исходным материалами в этой реакции, хорошо известны. В противном случае, они могут быть получены, например, при помощи реакции соединения формулы R1-СНО (в котором R1 определено выше) с соединением формулы R2-MgZ (в котором R2определено выше, а Z является атомом галогена) или с соединением формулы R2-Li (в котором R2 определен выше), или с помощью реакции соединения формулы R2-СНО (в котором R2 определен выше) с соединением формулы R1-MgZ (в котором R1 и Z определены выше) или с соединением формулы R1-Li (в котором R1 определен выше) с последующим окислением спиртового соединения, полученного таким образом в его соответствующее карбонильное соединение с использованием стандартных методов. Кроме того, с использованием известной реакции Фриделя-Крафтса указанные соединения формулы (Х) можно также получить путем взаимодействия соединения формулы R1H (в которой R1 определен выше) с соединением формулы R2-COZ (в которой R2 и Z определены выше) или путем взаимодействия соединения формулы R2Н (в которой R2 определен выше) с соединением формулы R1-СОZ (в которой R1 и Z определены выше). Описанный ниже способ D является альтернативным способом получения соединения формулы (XIII), в котором R3 не является атомом водорода, т.е. другими словами, соединения формулы (XVI). Способ D:
H
R2- 
C
В указанных выше формулах: R1, R2 и R6 определены выше; R3 является любой из групп определенных для R3, кроме атома водорода; и R1 является карбоксизащитной группой, которая может быть или может не быть такой же, как группа, представленная R6. В этой реакционной схеме, исходное соединение формулы (ХVI) настоящего изобретения получают путем обработки соединения формулы (ХVI) основанием в присутствии растворителя при -78 - 0оС с получением аниона формулы (ХIV") (стадия D-1), который затем подвергается реакции на стадии D-2 с соединением формулы (Х) (см. способ С), а затем обрабатывается на стадии D-3 дегидрирующим агентом, таким как кислота или оксихлорид фосфора, в присутствии или отсутствии растворителя, после чего группу сложного эфира гидролизуют с помощью стандартной техники. На стадиях D - 1 и D -2 нет каких-либо ограничений относительно природы применяемого растворителя при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию или используемые реагенты. Примерами таких подходящих растворителей могут служить: алифатические углеводороды, такие как гексан и гептан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид и гексаэтилфосфорный триамид; и сульфоксиды, такие, как диметилсульфоксид и сульфолан. На стадии D-1 может быть использовано любое основание, обычно используемое в такого типа реакциях. Примерами подходящих оснований являются: неорганические основания, такие как гидриды щелочных металлов (например, гидрид лития, гидрид натрия или калия); органические основания, такие как 1,5-диазабицикло [4,3,0]нона-5-ен, 1,4-диазабицикло [2.2.2]октан или 1,8-диазабицикло [5,4,0] унден-7-ен (ДВИ) и органические металлические основания, такие как бутиллитий и диизопропиламид лития. На стадии D-2, которую предпочтительно проводить без промежуточного выделения аниона формулы (ХIV"), полученного на стадии D-1, указанный анион взаимодействует с соединением формулы (Х) с образованием соединения формулы (ХI). Эту реакцию предпочтительно проводить в той же реакционной среде и при тех же реакционных условиях, что и реакцию на стадии D-1. Стадия D-3 состоит из реакции полученного соединения формулы (ХV) с дегидратирующим агентом с образованием целевого соединения формулы (ХVI). Эта реакция может проходить в присутствии или отсутствие растворителя. При этом природа используемого растворителя не является решающей, в указанной реакции может быть использован любой растворитель при условии, если он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию и используемые реагенты. Примерами подходящих растворителей могут служить: алифатические углеводороды, такие, как гексан и гептан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галоидированные углеводороды, в частности галоидированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол и дихлорбензолы; сложные эфиры, такие как этилформат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат и диэтилкарбонат; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, т-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол и метилцеллосольв; кетоны; такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон и циклогексанон; нитросоединения, такие как нитроэтан и нитробензол; нитрилы, такие как ацетонитрил и изобутиронитрил; амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид и гексаметилфосфорный триамид; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и сульфолан. В этой реакции природа используемой кислоты не имеет критического значения и ею могут быть любые кислоты, обычно используемые в качестве протонного донора и классифицируемые как кислоты Бренстеда. Примерами подходящих кислот могут служить: органические кислоты, такие как n-толуолсульфоновая кислота и камфорсульфоновая кислота; и неорганические кислоты, такие как соляная и серная кислота. Если в качестве дегидратирующего агента используется оксихлорид фосфора, следует использовать апротонный растворитель. Предпочтительными растворителями такого рода являются алифатические углеводороды, ароматические углеводороды и галоидированные углеводороды, перечисленные выше. Если заместители R1 и R2 являются различными, то продукт получают в вид смеси геометрических изомеров. По желанию, Z-форма и Е-форма могут быть получены отдельно путем использования хроматографии или других аналогичных, хорошо известных приемов. Альтернативно, исходное соединение формулы (ХVI) может быть получено при помощи реакции соединения формулы (Х) с соединением формулы
Br - CH
с использованием активированного цинкового порошка в присутствии растворителя, т. е. в соответствии с реакцией Реформатского [Kametani et al. [Jakugakuzassi, 88, 911 (1968)], с последующим дегидратированием и гидролизом в соответствии со способом, описанным выше. В реакции Реформатского природа растворителя не имеет решающего значения при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию или реагенты. Примерами таких растворителей являются: алифатические углеводороды, такие, как гексан или гептан; или ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол, предпочтительно, ароматические углеводороды. Указанная реакция может быть проведена в широком диапазоне температур и точная температура реакции не является критической. В основном, реакция проводится при температурe от 0оС до температуры кипения реакционной среды, предпочтительно, при температуре 80-100оС. Время проведения реакции может также широко варьировать и зависит от многих факторов, а именно от температуры реакции природы реагентов и природы растворителя. Однако в случае проведения реакции при предпочтительных условиях, описанных выше, этот период составляет 1 - 24 ч, предпочтительно, 2 - 6 ч. В способе Е, представленном ниже, показан альтернативный способ получения соединения формулы (ХIII), в котором R2 является группой -R5, как определено выше, т.е. соединения формулы (ХVIII):Способ Е:
В указанных формулах R1, R3 и R6 имеют значения, определенные выше, а R2 является группой формулы - R5, определенную выше для R2. На стадии Е-1 соединение формулы (XVIII) получают путем реакции соединения формулы (XVII) (реакции Хека) с соединением формулы R2" - Y (в которой R2" и "Y" определены выше) в присутствии соли палладия, такой как ацетат палладия, и в растворителе с последующим удалением карбоксизащитной группы R6, упомянутой выше. В указанной реакции природа растворителя не имеет решающего значения и может быть использован любой подходящий растворитель, если только он не оказывает неблагоприятног воздействия на реакцию и обладает способностью к растворению исходных соединений, по крайней мере, донекоторой степени. Примерами предпочтительных растворителей являются: нитрилы, такие как ацетонитрил, ароматические углеводороды, такие как
бензол, толуол и ксилол; сложные эфиры, такие как этилацетат и пропилацетат; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и диметоксиэтан; амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид и гексаметилфосфорный триамид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. Соединение формулы ХVII, используемое в качестве исходного материала, может быть получено из соединения формулы R1- CHO (R1определен выше) с использованием методов, описанных для способов С и D. В способе F, представленном ниже, показан альтернативный способ получения соединения формулы (ХII), в котором R3 является атомом водорода, т.е. , соединения формулы (ХХI). Способ F:
C
.
. 
В указанных формулах R1, R2, R6 и Z имеют значения, определенные выше. На стадии F-1 соединение формулы (XXI) получают из соединения формулы (ХХ). Если R2 является R2" (как определено выше), то соединение формулы (ХХI) получают при помощи реакции соединения формулы (ХХ) с соединением формулы R2 - MgZ (в котором R2" и Z определены выше) в присутствии комплекса двухвалентного никеля, такого как хлорид, бис(дифенилфосфино)этан-никеля (II), и в присутствии растворителя с последующим удалением карбоксизащитной группы, R6, упомянутым выше способом. В указанной реакции природа растворителя не имеет решающего значения и может быть использован любой растворитель, если только он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию и обладает способностью к растворению исходных соединений по крайней мере до некоторой степени. Примерами предпочтительных растворителей являются: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол: и простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или диметоксиэтан. Если R2 не является R2", то соединение формулы (ХХI) может быть получено при помощи реакции соединения формулы (ХХ) с соединением формулы R5-CH= CH2 (в котором R5 определен выше) или с соединением формулы R5 - С
СН (в котором R5 определен выше) в присутствии палладиевого комплекса, такого как хлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II), и в присутствии растворителя с последующим удалением карбоксизащитной группы 6. Первая часть указанной реакции может быть проведена предпочтительно в присутствии основания, такого как триэтиламин. В указанной реакции природа растворителя не имеет решающего значения и может быть использован любой подходящий растворитель, если только он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию и обладает способностью к растворению исходных соединений по крайней мере до некоторой степени. Предпочтительными растворами являются: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галоидированные углеводороды, в частности галоидированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и диметоксиэтан; амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид и гексаметилфосфорный триамид; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. Соединение формулы (ХХ), используемое в указанной реакции в качестве исходного материала, может быть получено с помощью присоединения атома галогена, такого как хлор или бром, к соединению формулы (ХVII), где R3 является атомом водорода, с последующим удалением галоидводорода, такого как бромистый водород или хлористый водород, с образованием тройной связи и с последующим добавлением галоидводорода, такого как бромистый водород. Производные N-акрилоилпиперазина, получаемые согласно настоящему изобретению, обладают прекрасной антагонистической активностью к РАF, и кроме того, прекрасной стабильностью при их пероральном введении. В соответствии с этим указанные производные могут быть использованы для лечения и профилактики различных заболеваний и расстройств, связанных с РАF, таких как эндоксин-индуцированный шок, анафилактический шок, нефрит, инфаркт миокарда, стенокардия, астма, псориаз и язвы кишечно-желудочного тракта. В представленных последующих экспериментах проиллюстрированы биологические активности некоторых соединений настоящего изобретения, после чего приведены примеры изготовления препаратов (препаративных форм). П р и м е р 1. 1-(3,3-Дифенилакрилоил)-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин. 4,164 г пентахлорида фосфора добавляли к 90 мл раствора метиленхлорида, содержащего 4,485 г 3,3-дифенилакриловой кислоты, который предварительно охлаждали при 0 - 5оС. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток растворяли в 50 мл толуола, затем растворитель снова отгоняли при пониженном давлении. Процедуру растворения и перегонки повторяли еще раз. В результате чего получали 3,4-дифенилакрилоилхлорид в виде белого твердого вещества. Указанный неочищенный продукт непосредственно использовали в следующей реакции. 0,840 г бикарбоната натрия, растворенного в 15 мл воды, добавляли к 30 мл раствора тетрагидрофурана, содержащего 1,401 г 1-(3,4,5-триметоксибензоил)пиперазина. Затем к смеси добавляли 1,214 г 3,3-дифенилакрилоилхлорида, полученного как описано выше, и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. По истечении этого времени к реакционной смеси добавляли 50 мл метиленхлорида, затем отделяли органическую фазу и водную фазу друг от друга, водную фазу экстрагировали метиленхлоридом. После чего фазу метиленхлорида и экстракт метиленхлорида объединяли и промывали 10 мас.% водной соляной кислотой, 5 мас.об.% водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия соответственно. Затем раствор метиленхлорида высушивали безводным сульфатом натрия, а растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении. Полученный маслянистый остаток (2,70 г) очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле. Полученные фракции элюировали смесью метиленхлорида и метанола (100:1) и собирали, в результате чего получали 2,150 г целевого соединения в виде белого порошка. После перекристаллизации этого вещества из смеси этилацетата и гексана, получали игольчатые кристаллы белого цвета с т.пл. 148-150оС. ЯМР (СDСl3 270 МГц) 
млн.дол.: 2,65 - 3,80 (8Н, мультиплет) 3,84 (6Н, с); 3,85 (3Н, с); 6,30 (1Н, с); 6,52 (2Н, с); 7,2-7,5 (10Н, м). Масс-спектроскопия (МС) (m/z): 486 (М+), 291 М+-С10Н11О4, 207 С15Н11О, 195 С10 Н11О4. ИК-абсорбционный спектр СНСl3 
макс см-1: 1630, 1585. Элементный анализ С29Н30N2О5:Вычислено: С 71,59%, Н 6,21%, M 5,76%
Найдено: С 71,54%, Н 6,44%, N 5,71%. П р и м е р 2. 1-[3,3-бис(4-метоксифенил)-акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)- пиперазин. Повторяли процедуру, описанную в примере 1, за исключением того, что использовали 0,500 г 3,3-бис(4-метоксифенил)акриловой кислоты, в результате чего получали 0,362 г целевого соединения в виде порошка. ЯМР (СDСl3, 270 МГц)
млн.дол. (м.д.): 2,70 - 3,75 (8Н, м); 3,82 (3Н, с); 3,84 (3Н, с); 3,85 (9Н, с); 6,14 (1Н, с); 6,54 (2Н, с); 6,80 - 6,93 (4Н, м); 7,18 - 7,30 (4Н, м). МС (m/z): 546 (М+), 351 (М+-С10Н11О4), 279 (М+-С17Н15О3), 267 (С17Н15О3), 195 (С10 Н11О4). ИК (СНСl3) макс см-1: 1625, 1605, 1585. П р и м е р 3. 1-[3,3-бис(4-хлорофенил)-акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пи-перазин. Повторяли процедуру, описанную в примере 1, за исключением того, что использовали 0,500 г 3,3-бис(4-хлорофенил) акриловой кислоты, в результате чего получали 0,938 г целевого соединения в виде белого порошка. ЯМР (СDСl3, 270 МГц) м.д.: 2,90 - 3,70 (8Н, м); 3,86 (9Н, с); 6,32 (1Н, с); 6,56 (2Н, с); 7,15 - 7,40 (8Н, м). МС (m/z): 554 (М+), 359 (М+-С10Н11О4), 279 (М+-С10Н9Сl2О), 275 (С15Н9Сl2О); 195 (С10Н11О4). ИК (СНСl3) макс см-1: 1630; 1590. П р и м е р 4. 1-[3,3-бис(2-тиенил)-акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пипера-зин. Повторяли процедуру, описанную в примере 1, за исключением того, что использовали 0,500 г 3,3-бис(2-тиенил)-акриловой кислоты, в результате чего получали 0,719 г целевого соединения в виде белого порошка. ЯМР (СDСl3, 270 МГц) м.д.: 2,90 - 2,75 (8Н, м); 3,85 (9Н, с), 6,34 (1Н, с); 6,57 (2Н, с); 7,02 (1Н, дд, J = 5,13 и 3,66 Гц); 7,08 (1Н, дд, I = 5,13 и 3,66 Гц); 7,13 (1Н, дд, J = 1,10 и 3,66 Гц); 7,26 (1Н, дд, J = 1,10 и 3,66 Гц); 7,32 (1Н, дд, J = 5,13 и 1,10 Гц); 7,42 (1Н, дд, J = 5,13 и 1,10 Гц). МС (m/z): 498 (М+), 303 (М+-С10Н11О4), 279 (М+-С11Н7OS2), 219 (С11Н7S2), 195 (С10Н11О4). ИК (СНCl3) макс см-1: 1620, 1585. Элементный анализ: С25Н26N2O5S2:Вычислено: С 60,23%; Н 5,26%, N 5,62%; S 12,86%. Найдено: С 60,34%, Н 5,43%, N 5,59%; S 12,97%. П р и м е р 5. 1-[(Z)-3-Фенил-3-(2-тиенил)акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)- пиперазин. Повторяли процедуру, описанную в примере 1, но использовали 0,480 г (Z)-3-фенил-3-(2-тиенил) акриловой кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 1, изомер А, т.пл. 144-147оС), в результате чего получали 0,703 г целевого соединения в виде белого порошка. ЯМР (СDCl3, 270 МГц)
м.д.: 2,70 - 3,75 (8Н, м); 3,84 (3Н, с); 3,85 (6Н, с); 6,41 (1Н, с); 6,53 (2Н, с), 6,88 (1Н, дд, J = 3,67 и 1,10 Гц); 6,98 (1Н, дд, J = 5,13 и 3,67 Гц); 7,30 (1Н, дд, J = 5,13 и 1,10 Гц); 7,40 (5Н, подоб. синглету). МС (m/z): 492 (М+), 297 (М+-С10Н11О4), 279 (М+-С13Н9OS), 213 (С13Н9OS), 195 (С10Н11О4). ИК (СНCl3) макс см-1: 1620, 1585. Элементный анализ: С27Н28N2O5S:Вычислено: С 65,83%; Н 5,73%; N 5,69%, S 6,51%. Найдено: С 64,68%; Н 5,97%; N 5,79%; S 6,51%. П р и м е р 6. 1-[E)-3-Фенил-3-(4-пиридил)акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил) пиперазин. 1 мл раствора метиленхлорида, содержащего 0,330 г дифенилфосфорилазида, а затем 0,280 г 1-(3,4,5-триметоксибензоил)пиперазина добавляли к 5 мл раствора метиленхлорида, содержащего 0,224 г (Е)-3-фенил-3-(4-пиридил)акриловой кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 3) и 0,28 мл триэтиламина. Затем смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре, после чего реакционный раствор разбавляли 20 мл метиленхлорида. Затем смесь промывали 5 мас.об.% водного раствора бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, после чего органическую фазу высушивали безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли с помощью перегонки при пониженном давлении, а маслянистый остаток (0,686 г) очищали с помощью флеш-хроматографии (мгновенной хроматографии) на силикагеле. После элюирования смесью метиленхлорида и метанола (в пределах 100:2 - 100:3 по объему) получали целевое соединение (0,419 г) (в виде белого порошка. ЯМР (СDCl3, 60 МГц)
м.д.: 3,05 - 3,70 (8Н, м); 3,84 (9Н, м); 6,50 (1Н, с); 6,58 (2Н, с); 7,10 - 7,68 (7Н, м); 8,45-8,85 (2Н, м). МС (m/z): 487 (М+), 292 (М+-С10Н11О4), 279 (М+-С14Н10NO), 208 (С14Н10NO), 195 (С10Н11О4). ИК (СНСl3) макс см-1: 1630. П р и м е р ы 7-56. Проведенные ниже соединения были получены из исходных соединений, получение которых описано (ниже) следующим синтетическим способом:Общий метод синтеза. 0,793 г (2,88 мМ) дифенилфосфорилазида, а затем 0,449 г (1,60 мМ) N-(3,4,5-триметоксибензоил)пиперазина добавляли к 7 мл раствора метиленхлорида, содержащего 1,60 мМ соответствующего производного, 3,3-дизамещенной-акриловой кислоты (идентифицированного номером примера получения, по которому оно было получено) и 0,67 мл (4,80 мМ) триэтиламина. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, после чего ее разбавляли 20 мл метиленхлорида. Полученный раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, 10 мас.об.% водной соляной кислоты и водой соответственно, затем раствор высушивали безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли, а остаток хроматографировали с помощью жидкостной хроматографии умеренного давления с использованием двух колонок Лобара В, связанных последовательно. Затем путем элюирования этилацетатом удаляли менее полярные примеси из остатка. Затем после элюирования смесью метиленхлорида и метанола (от 100:1 до 100:2, по объему) получали целевое соединение N-(3,3-дизамещенный-акрилоил)-N-(3,4,5 -триметоксибензоил)пипе- разина, выход которого варьирует от 50 до 99%. Если целевое соединение получалось в виде некристаллического твердого вещества, это соединение тонко измельчалось и высушивалось; если соединение получали в кристаллической форме, это соединение перекристаллизовывали из соответствующего растворителя с получением образца для биологических испытаний. П р и м е р 7. 1-[(Е)-3-(3,4-диметоксифенил)циннамоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил пиперазин. Из [(E)-3-(3,4-диметоксифенил)коричной кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 6) получали целевое соединение в виде порошка (выход 78%). ЯМР (СDCl3, 270 МГц)
м.д.: 2,70 - 3,70 (8Н, м); 3,81 (3Н, с); 3,84 (9Н, с); 3,90 (3Н, с); 6,25 (1Н, с); 6,52 (2Н, с); 6,76 - 6,88 (3Н, м); 7,27 - 7,42 (5Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 1625, 1585, 1460, 1420, 1330, 1130. МС (m/z): 546 (М+), 351, 279, 267, 195. П р и м е р 8. 1-[(Z)-3-(3,4-диметоксифенил)циннамоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензо- ил)пиперазин. Целевое соединение получали (с выходом 88%) из (Z)-3-(3,4-диметоксифенил)коричной кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 7) в виде порошка. ЯМР (СDCl3, 270 МГц) м.д.: 2,80 - 3,70 (8Н, м); 3,85 (3Н, с); 3,86 (9Н, с); 3,92 (3Н, с); 6,22 (1Н, с); 6,55 (2Н, с); 6,80 (1Н, дд, J = 8,20 и 1,46 Гц); 6,86 (1Н, д, J = 8,30 Гц); 6,86 - 6,88 (1Н, м); 7,28 - 7,40 (5Н, м). ИК (СНCl3) макс см-1: 1630, 1585, 1515, 1420, 1335, 1130. МС (m/z): 546 (М+), 351, 279, 276, 195. П р и м е р 9. 4-(3,4,5-Триметоксибензоил)-1-[(E)-3-(3,4,5 -триметоксифенил)цинна-моил]пиперазин. Целевое соединение в виде кристаллов (выход 74%, т.пл. 166-168оС) получали из (Е)-3-(3,4,5-триметоксифенил)коричной ки-слоты (полученной в соответствии с описанием в получении 7) после перекристаллизации из смеси метиленхлорида, диэтилового эфира и гексана. ЯМР (СDCl3, 270 МГц) м.д.: 2,70 - 3,70 (8Н, м); 3,78 (3Н, с); 3,846 (9Н, с); 3,850 (3Н, с); 3,87 (3н, с); 6,26 (1Н, с); 6,47 (2Н, с); 6,53 (2Н, с); 7,28-7,42 (5Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 1625, 1585, 1505, 1460, 1415, 1330, 1125. МС (m/z): 576 (М+), 381, 297, 279, 195. П р и м е р 10. 4-(3,4,5-триметоксибензоил)-1-[(Z)-3-(3,4,5 -триметоксифенил)цинна- моил]пиперазинЦелевое соединение в виде кристаллов (выход 79%, т.пл. 149-151оС) получали (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида, диэтилового эфира и гексана) из (z)-3-(3,4,5-триметоксифенил)коричной кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 11). ЯМР (СDCl3, 270 МГц)
м.д.: 2,80-3,70 (8Н, м); 3,77 (6Н, с); 3,85 (3Н, с); . 3,86 (6Н, с); 3,89 (3Н, с); 6,25 (1Н, с); 6,53 (2Н, с); 6,54 (2Н, с); 7,28-7,40 (5Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 1630, 1585, 1505, 1415, 1335, 1125. П р и м е р 11. 1-[(Е)-3-(3-метокси-4-пропоксифенил)циннамоил]-4-(3,4,5 -триметок- сибензоил)пиперазин. Из (Е)-3-(3-метокси-4-пропоксифенил)коричной кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 14) синтезировали целевое соединение в виде порошка (выход 91%). ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,04 (3Н, т. J = 7,32 Гц); 1,88 (2Н, м); 2,70-3,65 (8Н, м); 3,79 (3Н, с); 3,84 (6Н, с); 3,85 (3Н, с); 3,99 (2Н, т. J = 6,83 Гц); 6,24 (1Н, с); 6,53 (2Н, с); 6,75 - 6,85 (3Н, м); 7,27 - 7,43 (5Н, м). ИК (СDCl3) макс см-1: 1630, 1600, 1590, 1460, 1425, 1330, 1130. МС (m/z): 574 М+, 531, 379, 295, 279, 195. П р и м е р 12. 1-[(Z)-3-(3-метокси-4-пропоксифенил)циннамоил]-4-(3,4,5 -триметок- сибензоил)пиперазин. Из (Z)-3-(3-метокси-4-пропоксифенил)коричной кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 15) синтезировали целевое соединение в виде порошка (выход 91%). ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,06 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 1,89 (2Н, м); 2,80 - 3,70 (8Н, м); 3,78 (3Н, с); 3,85 (3Н, с); 3,86 (6Н, с); 4,00 (3Н, т. J = 6,84 Гц); 6,20 (1Н, с); 6,55 (2Н, с); 6,78 (1Н, дд; J = 8,30 и 1,46 Гц); 6,85 - 6,95 (2Н, м); 7,27 - 7,40 (5Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 1630, 1600, 1590, 1515, 1420, 1335, 1130. МС (m/z): 574 (М+), 531, 379, 295, 279, 195. П р и м е р 13. 1-[(Е)-3-(3,4-дипропоксифенил)циннамоил]-4-(3,4,5 -триметоксибен-зоил)пиперазин. Из (Е)-3-(3,4-дипропоксифенил)-коричной кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 18) синтезировали целевое соединение в виде порошка (выход 87%). ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,0 (3Н, т, J = 7,33 Гц); 1,05 (3Н, т, J = 7,33 Гц); 1,85 (4Н, м); 2,70 - 3,70 (8Н, м); 3,84 (9Н, с); 3,38 (6Н, с); 3,85 (3Н, с); 3,88 (2Н, т, J = 6,83 Гц); 3,97 (3Н, т, J = 6,84 Гц); 6,23 (1Н, с); 6,53 (2Н, с); 6,80 (3Н, с), 7,25 - 7,40 (5Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 1625, 1600, 1590, 1510, 1460, 1425, 1330, 1130. МС (m/z): 602 (М+), 559, 517, 407, 323, 195. П р и м е р 14. 1-[(Z)-3-(3,4-дипропоксифенил)циннамоил)]-4-(3,4,5 -триметоксибен- зоил)пиперазин. Из [(Z)-3-(3,4-дипропоксифенил)коричной кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 19) синтезировали целевое соединение в виде порошка (выход 88%). ЯМР (СDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,01 (3Н, т. J = 7,32 Гц); 1,06 (3Н, т. J = 7,32 Гц); 1,70 - 1,95 (4Н, м); 2,70 - 3,70 (8Н, м); 3,85 (9Н, с); 3,85 - 3,92 (2Н, м); 3,99 (2Н, т, J = 6,84 Гц); 6,19 (1Н, м); 6,55 - 6,90 (3Н, м); 7,28 - 7,40 (5Н, м);ИК (СНСl3)
макс см-1: 1630, 1600, 1590, 1510, 1460, 1420; 1330, 1130. МС (m/z): 602 (М+), 559, 517, 407, 323, 195. П р и м е р 15. 1-[(Е)-3-(4-хлорфенил)-3-(3,4-диметоксифенил)-акрилоил] -4-(3,4,5)- триметоксибензоил)пиперазин. Из (Е)-3-(4-хлорфенил)-3-(3,4-диметоксифенил)акриловой кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 22) синтезировали соединение в виде порошка (выход 89%). ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 2,80 - 3,70 (8Н, м); 3,82 (3Н, с); 3,86 (9Н, с); 3,90 (3Н, с); 6,28 (1Н, с), 6,56 (2Н, с); 6,75 (1Н, шир. с); 6,81 (2Н, шир. с); 7,20 - 7,38 (4Н, АВ-подобный мультиплет). ИК (СНСl3) макс см-1: 1625, 1585, 1510, 1460, 1420, 1330, 1130. МК (m/z): 580 (М+, 35Сl), 385, 301, 279, 195. П р и м е р 16. 1-[(Z)-3-(4-хлорфенил)-3-(3,4-диметоксифенил)-акрилоил] -4-(3,4,5- триметоксибензоил)пиперазин. Из (Z)-3-(4-хлорфенил)-3-(3,4-диметоксифенил)акриловой кислоты, полученной в соответствии с описанием в получении 23) синтезировали целевое соединение в виде порошка (выход 71%). ЯМР (СDCl3, 270 МГц) м.д.: (2,80 - 3,70) (8Н, м); 3,80 (3Н, с); 3,86 (9Н, с); 3,92 (3Н, с); 6,20 (1Н, с); 6,55 (2Н, с); 6,78 (1Н, дд, J = 8,25 и 1,95 Гц); 6,86 (1Н, д, J = 8,35 Гц); 6,81 - 6,87 (1Н, м); 7,20 - 7,36 (4Н, АВ-подобный мультиплет). ИК(СНСl3) макс см-1: 1635, 1595, 1515, 1465, 1425, 1335, 1135. МС (m/z): 580 (М+, 35Cl), 385, 301, 279, 195. П р и м е р 17. 1-[(Z)-3-(3-хлорфенил)-3-(3,4-диметоксифенил)акрилоил] -4 -(3,4,5- триметоксибензоил)пиперазин. Из (Z)-3-(3-хлорфенил)-3-(3,4-диметоксифенил)акриловой кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 26) синтезировали целевое соединение в виде порошка (выход 88%). ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 2,80 - 3,70 (8Н, м); 3,82 (3н, С); 3,86 (9н, с); 3,90 (3Н, с); 6,29 (1Н, с); 6,57 (2Н, с); 6,57 (2Н, с); 6,77 (1Н, шир. с); 6,82 (2Н, м); 7,15 - 7,43 (4Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 1630, 1600, 1590, 1515, 1460, 1420, 1330, 1130. МС (m/z): 580 (М+, 35Сl), 385, 301, 279, 195. П р и м е р 18. 1-[(Е)-3-(3-хлорфенил)-3-(3,4-диметоксифенил)-акрилоил] -4-(3,4,5- триметоксибензоил)пиперазин. Из (Z)-3-(3-хлорфенил)-3-(3,4-диметоксифенил)акриловой кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 27) синтезировали целевое соединение в виде порошка (выход 90%). ЯМР (СDCl3, 270 МГц) м.д.: 2,80 - 3,70 (8Н, м); 3,81 (3Н, с); 3,86 (9Н, с); 3,92 (3Н, с); 6,22 (1Н, с); 6,55 (2Н, с); 6,78 (1Н, дд, J = 8,30 и 1,95 Гц); 6,85 (1Н, м); 6,87 (1Н, д, J = 8,30 Гц); 7,13 - 7,37 (4Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 1630, 1590, 1515, 1460, 1420, 1330, 1260, 1130. МС (m/z): 580 (М+, 35Сl), 385, 301, 279, 195. П р и м е р 19. 1-[(E)-3-(4-хлорфенил)-3-(2,3-диметоксифенил-акрилоил] -4 -(3,4,5- триметоксибензоил)пиперазин. Из (Е)-3-(4-хлорфенил)-3-(2,3-диметоксифенил)акриловой кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 30) синтезировали целевое соединение в виде порошка с выходом 85%. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 2,80 - 3,70 (8Н, м); 3,57 (3Н, с); 3,86 (9Н, с); 3,87 (3Н, с); 6,17 (1Н, с); 6,55 (2Н, с); 6,75 (1Н, дд, J = 7,81 и 1,46 Гц); 6,93 (1Н, дд. J = 8,30 и 1,46 Гц); 7,04 (1Н, т, J = 8,30 Гц); 7,25 (2Н, дм Эдублет мультиплетов); J = 8,79 Гц); 7,29 (2Н, дм, J = =8,79 Гц). ИК (СНСl3) макс см-1; 1635, 1595, 1470, 1335, 1135. МС (m/z): 580 (М+, 35Cl), 549, 301, 195. П р и м е р 20. 1-[(Z)-3-(4-хлорфенил)-3-(2,3-диметоксифенил)-акрилоил] -4-(3,4,5- триметоксибензоил)-пиперазин. Из (Z)-3-(4-хлорфенил)-3-(2,3-диметоксифенил)акриловой кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 31) синтезировали целевое соединение с выходом 94%,ЯМР (CDCl3, 270 МГц)
м.д.: 2,90 - 3,70 (8Н, м); 3,855 (9Н, с); 3,86 (9Н, с); 6,38 (1Н, с); 6,57 (2Н, с); 6,86 (1Н, дд, J = 8,30 и 1,47 Гц); 6,96 (1Н, дд, J = 8,30 и 1,47 Гц); 7,07 (1Н, т, J = 8,30 Гц); 7,20 (2Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,29 (2Н, дм, J = 8,79 Гц). ИК (СНCl3) макс см-1: 1630, 1585, 1460, 1420, 1330, 1125. МС (m/z): 580 (М+, 35Сl), 549, 301, 195. П р и м е р 21. 1-[(Z)-3-(4-хлорфенил)-3-(4-изобутоксифенил)-акрилоил] -4 -(3,4,5-три- метоксибензоил)пиперазин. Из (Z)-3-(4-хлорфенил)-3-(4-изобутоксифенил)акриловой кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 34) синтезировали (после перекристаллизации из смеси диэтилового эфира и гексана) целевое соединение в виде кристаллов с выходом 75% и т.пл. 122-124оС. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,03 (6Н, д, J = 6, 83 Гц); 2,09 (1Н, м); 2,80 - 3,65 (8Н, м); 3,73 (2Н, д, J = 6,34 Гц); 3,86 (9Н, с); 6,26 (1Н, с); 6,56 (2Н, с); 6,84 (2Н, дм, J = 8,30 Гц); 7,17 (2Н, дм, J = 8,30 Гц); 7,22 (2Н, дм, J = 8,30 Гц); 7,34 (2Н, J = 8,30). ИК (СНСl3) макс см-1: 1625, 1605, 1590, 1510, 1460, 1425, 1330, 1175, 1130. МС (m/z): 592 (М+, 35Сl), 535, 397, 313, 279, 257, 195. П р и м е р 22. 1-[(Е)-3-(4-хлорфенил)-3-(4-изобутоксифенил)-акрилоил] -4-(3,4,5-три- метоксибензоил)пиперазин. Из (Е)-3-4-хлорфенил-3-(4-изобутоксифенил)акриловой кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 35) синтезировали (после перекристаллизации из смеси диэтилового эфира и гексана) целевое соединение с выходом 59% и т.пл. 128-129оС. ЯМР (СDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,04 (6Н, д, J = 6,84 Гц); 2,10 (1Н, м); 2,70 - 3,65 (8Н, м); 3,75 (1Н, д, J = 6,35 Гц); 3,84 (6Н, с); 3,85 (3Н, с); 6,18 (1Н, с); 6,54 (2Н, с); 6,88 (2Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,17 (2Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,21 (2Н, дм, J = 8,30 Гц). ИК (СНСl3) макс см-1: 1630, 1605, 1590, 1510, 1490, 1460, 1425, 1330, 1285, 1175, 1130. МС (m/z): 592 (М+, 35Сl), 535, 397, 313, 279, 257, 195. П р и м е р 23. 1-[(Z)-3-(4-хлорфенил)-3-(4-пропоксифенил)-акрилоил] -4-(3,4,5-три-метоксибензоил)пиперазин. Из (Z)-3-(4-хлорфенил)-3-(4-пропоксифенил)-акриловой кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 38) синтезировали целевое соединение в виде порошка (выход 76%). ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,04 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 1,75-1,90 (2Н, м); 2,80 - 3,65 (8Н, м); 3,86 (9Н, с); 3,93 (2Н, т, J = 6,84 Гц); 6,26 (1Н, с); 6,56 (2Н, с); 6,85 (2Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,17 (2Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,22 (2Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,34 (2Н, дм, J = =8,79 Гц). ИК (СНСl3) макс см-1: 1630, 1605, 1590, 1510, 1460, 1330, 1130. МС (m/z): 578 (М+, 35Сl), 535, 383, 299, 279, 195. П р и м е р 24. 1-[(E)-3-(4-хлорфенил)-3-(4-пропоксифенил)-акрилоил] -4-(3,4,5-три-метоксибензоил)пиперазин. Из (Е)-3-(4-хлорфенил)-3-(4-пропоксифенил)акриловой кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 39) синтезировали целевое соединение в виде порошка с выходом 74%. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,06 (3Н, т, J = 7,33 Гц); 1,75 - 1,92 (2Н, м); 2,80 - 3,70 (8Н, м); 3,846 (6Н, с); 3,850 (3Н, с); 6,18 (1Н, с); 6,54 (2Н, с); 6,88 (2Н, дм, J = 8,78 Гц); 7,17 (2Н, дм, J = 8,78 Гц); 6,24 (2Н, дм, J = 8,30 Гц); 7,30 (2Н, дм, J = 8,30 Гц). ИК (СНСl3) макс см-1: 1630, 1605, 1590, 1510, 1460, 1420, 1330, 1130. МС (m/z): 578 (М+, 35Сl), 535, 383, 299, 279, 195. П р и м е р 25. 1-[бис(4-фторфенил)акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пипера-зин. Указанное соединение получали из 3,4-бис(4-фторфенил)-акриловой кислоты в виде порошка и с выходом 76%. ЯМР (СDCl3, 270 МГц) м.д.: 2,70 - 3,70 (8Н, м); 3,85 (9Н, с); 6,27 (1Н, с); 6,56 (2Н, с); 6,97 - 7,13 (4Н, м); 7,20 - 7,33 (4Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 1630, 1600, 1585, 1505, 1460, 1420, 1330, 1125. МС (m/z): 522 (М+), 327, 279, 243, 195. П р и м е р 26. 1-[(E)-3-(4-фторфенил)-3-(3,4,5 -триметоксифенил)акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин. Из [(Е)-3-(4-фторфенил)-3-(3,4,5-триметоксифенил)-акриловой кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 42) синтезировали целевое соединение (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида, диэтилового эфира и гексана) в виде кристаллов (выход 77%, т.пл. 195-197оС). ЯМР (СDCl3, 270 МГц) м.д.: 2,80 - 3,70 (8Н, м); 3,79 (6Н, с); 3,86 (9Н, с); 3,87 (3Н, с); 6,27 (1Н, с); 6,45 (2Н, с); 6,56 (2Н, с); 7,05-7,13 (2Н, с); 7,25 - 7,33 (2Н, с). ИК (СНСl3) макс см-1: 1625, 1585, 1505, 1460, 1415, 1330, 1125. МС (m/z): 594 (М+), 315, 279, 195. П р и м е р 27. 1-[(Z)-3-(4-фторфенил)-3-(3,4,5 -триметоксифенил)акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин. Из (Z)-3-(4-фторфенил)-3-(3,4,5-триметокси)акриловой кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 43) синтезировали (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и диэтилового эфира) целевое соединение в виде кристаллов (выход 78%, т.пл. 130-132оС). ЯМР (СDCl3, 270 МГц) м.д.: 2,80 - 3,70 (8Н, м); 3,77 (3Н, с); 3,85 (3Н, с); 3,86 (6Н, с); 3,89 (3Н, с); 6,20 (1Н, с); 6,51 (2Н, с); 6,54 (2Н, с); 7,00 - 7,09 (2Н, м); 7,26 - 7,35 (2Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 1625, 1600, 1585, 1505, 1460, 1415, 1125. МС (m/z): 594 (М+), 315, 279, 195. П р и м е р 28. 1-[бис-(3,4-диметоксифенил)акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил) пиперазин. Указанное соединение в виде порошка (выход 74%) получали из 3,3-бис(3,4-диметоксифенил)акриловой кислоты. ЯМР (СDCl3, 270 МГц) м.д.: 2,80 - 3,70 (8Н, м); 3,81 (3Н, с); 3,82 (3Н, с); 3,86 (9Н, с); 3,91 (3Н, с); 3,92 (3Н, с); 6,16 (1Н, с); 6,56 (2Н, с); 6,80 - 6,95 (6Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 1625, 1600, 1585, 1515, 1460, 1420, 1330, 1250, 1125. МС (m/z): 606 (М+), 411, 327, 195. П р и м е р 29. 1-[(E)-3-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-метоксифенил) -акрилоил]-4-(3,4,5- триметоксибензоил)пиперазин. Из (Е)-3-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-метоксифенил)акриловой кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 46) синтезировали целевое соединение в виде порошка с выходом 54%. ЯМР (СDCl3, 270 МГц) м.д.: 2,80-3,70 (8Н, м); 3,81 (3Н, с); 3,81 (3Н, с); 3,85 (12Н, с); 3,90 (3Н, с); 6,16 (1Н, с); 6,55 (2Н, с); 6,76 - 6,85 (3Н, м); 6,89 (2Н, дм, J = 8,78 Гц); 7,22 (2Н, дм, J = 8,78 Гц). ИК (СНCl3) макс см-1: 1625, 1600, 1585, 1510, 1460, 1420, 1330, 1130. МС(m/z): 576(М+), 381, 297, 195. П р и м е р 30. 1-[(Z)-3-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-метоксифенил) -акрилоил]-4-(3,4,5- триметоксибензоил)пиперазин. Из (Z)-3-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-метоксифенил)акриловой кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 47) синтезировали целевое соединение в виде порошка (выход 73%). ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 2,90 - 3,70 (8Н, м); 3,80 (3Н, с); 3,83 (3Н, с); 3,86 (9Н, с); 3,92 (3Н, с); 6,15 (1Н, с); 6,55 (2Н, с); 6,78 - 6,91 (5Н, м); 7,12 - 7,26 (2Н, м). ИК (СНCl3) макс см-1: 1625, 1605, 1585, 1510, 1420, 1330, 1130. МС (m/z): 576 (М+), 381, 197, 279, 195. П р и м е р 31. 1-[Z)-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(4-метоксифенил)акрилоил] -4-(3,4,5-три-метоксибензоил)пиперазин. Из (Z)-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(4-метоксифенил)акриловой кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 50) синтезировали целевое соединение в виде порошка (выход 85%). ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 3,10 - 3,70 (8Н, м); 3,83 (3Н, с); 3,857 (3Н, с); 3,861 (6Н, с); 6,32 (1Н, с); 6,58 (2Н, с); 6,87 (2Н, дм, J = =8,79 Гц); 7,13 (1Н, дд, J = 8,30 и 1,85 Гц); 7,18 (2Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,36 (1Н, д, J = 1,95 Гц); 7,45 (1Н, д, J = 8,30 Гц). ИК (СНСl3) макс см-1: 1630, 1605, 1585, 1510, 1460, 1420, 1330, 1125. МС (m/z): 584 (М+, 35Cl), 389, 305, 278, 195. П р и м е р 32. 1-[(E)-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(4-метоксифенил)акрилоил] -4-(3,4,5-триметоксибензоил)пиперазин. Из (Е)-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(4-метоксифенил)акриловой кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 51) синтезировали целевое соединение в виде порошка (выход 84%). ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 2,80 - 3,70 (8Н, м); 3,85 (12Н, с); 6,21 (1Н, с); 6,24 (2Н, с); 6,90 (2Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,10 (1Н, дд, J = 8,30 и 1,95 Гц); 7,18 (2Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,38 (1Н, д, J = 1,95 Гц); 7,40 (1Н, д, J = 8,30 Гц). ИК (СHCl3) макс см-1: 1630, 1605, 1585, 1510, 1460, 1420, 1330, 1130. МС (m/z): 584 (М+, 35Сl), 389, 305, 279, 195. П р и м е р 33. 1-[(Е)-3-(3,4-диметоксифенил) -3-(3-трифторометилфенил)акрилоил]- 4-(3,4,5-триметоксибензоил)пиперазин. Из (Е)-3-(3,4-диметоксифенил)-3-(3-трифторометилфенил) -акриловой кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 54) синтезировали целевое соединение в виде порошка (выход 74%). ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 2,90 - 3,70 (8Н, м); 3,82 (3Н, с); 3,848 (6Н, с); 3,853 (3Н, с); 3,91 (3Н, с); 6,37 (1Н, с); 6,77 (1Н, шир. с); 6,79 - 6,88 (2Н, м); 7,47 - 7,60 (3Н, м); 7,60 - 7,71 (1Н, м). ИК (СНCl3) макс см-1: 1625, 1600, 1585, 1510, 1460, 1420, 1325, 1300, 1170, 1125. МС (n/z): 614 (М+), 419, 335, 307, 279, 195. П р и м е р 34. 1-[(Z)-3-(3,4-диметоксифенил)-3- (3-три-фторметил)акрилоил]-4-(3,4,5-триметокси -бензоил)пиперазин. Из (Z)-3-(3,4-диметоксифенил)-3-(3-трифторметилфенил) -акриловой кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 55) синтезировали целевое соединение в виде порошка (выход 50%). ЯМР (СDCl3, 270 МГц) м.д.: 2,80 - 3,70 (8Н, м); 3,81 (3Н, с); 3,85 (3Н, с); 3,86 (6Н, с); 3,93 (3Н, с); 6,26 (1Н, с); 6,56 (2Н, с); 6,78 (1Н, дд, J = 8,30 и 1,96 Гц); 6,86 (1Н, д, J = 8,30 Гц); 7,43 - 7,53 (2Н, м); 7,53 - 7,67 (2Н, м). ИК (СНCl3) макс см-1: 1625, 1600, 1585, 1515, 1460, 1420, 1325, 1255, 1165, 1125. МС (m/z): 614 (М+), 419, 335, 307, 279, 195. П р и м е р 35. 1-[(E)-3-(3,4-диметоксифенил) -3-(4-метилфенил)акрилоил]-4-(3,4,5- триметоксибензоил)пиперазин. Из (Е)-3-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-метилфенил)акриловой кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 58) синтезировали в воде порошка целевое соединение (выход 89%)ЯМР (CDCl3, 270 МГц)
м.д.: 2,39 (3Н, с); 2,80 - 3,70 (8Н, м); 3,81 (3Н, с); 3,848 (6Н, с); 3,851 (3Н, с); 3,89 (3Н, с); 6,20 (1Н, с); 6,54 (2Н, с); 6,79 (1Н, шир. с); 6,80 - 6,90 (2Н, м); 7,17 (4Н, с). ИК (СНСl3) макс см-1: 1620, 1600, 1585, 1510, 1460, 1420, 1330, 1125. МС (m/z): 560 (М+), 365, 281, 279, 195. П р и м е р 36. 1-[(Z)-3-(3,4-диметоксифенил)-3- (4-метилфенил)-акрилоил]-4-(3,4,5- триметоксибензоил)пиперазин. Из (Z)-3-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-метилфенил)-акриловой кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 59) синтезировали целевое соединение в виде порошка (выход 99%. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 2,37 (3Н, с); 2,80 - 3,70 (8Н, м); 3,80 (3Н, с); 3,85 (3Н, с); 3,86 (6Н, с); 3,91 (3Н, с); 6,19 (1Н, с); 6,55 (2Н, с); 6,80 (1Н, дд, J = 8,30 и 1,46 Гц); 6,84 (1Н, м); 6,85 (1Н, д, J = 8,30 Гц); 7,14 (2Н, д, J = =8,30 Гц); 7,19 (2Н, д, J = 8,30 Гц). ИК (СНCl3) макс см-1: 1625, 1585, 1510, 1460, 1420, 1330, 1255, 1125. МС (m/z): 560 (М+), 365, 281, 279, 195. П р и м е р 37. 1-[(Z)-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(3-метилфенил)акрилоил] -4-(3,4,5-триме-токсибензоил)пиперазин. Из (Z)-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(3-метилфенил)акриловой кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 62) синтезировали целевое соединение в виде порошка (выход 91%). ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 2,34 (3Н, с); 2,90 - 3,70 (8Н, м); 3,857 (3Н, с); 3,862 (6Н, с); 6,36 (1Н, с); 6,58 (2Н, с); 7,00 - 7,07 (2Н, м); 7,13 (1Н, дд, J = 8,30 Гц); 7,16 - 7,28 (2Н, м); 7,36 (1Н, д, J = 1,96 Гц); 7,45 (1Н, д, J = 8,30 Гц). ИК (СНСl3) макс см-1: 1635, 1590, 1465, 1425, 1335, 1130. МС (m/z): 568 М+, 35Сl 373, 289, 279, 195. П р и м е р 38. 1-[(Е)-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(3-метилфе- нил)акрилоил] -4-(3,4,5-триметоксибензоил) пиперазин. Из (Е)-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(3-метилфенил)акриловой кислоты (получено в соответствии с описанием в получении 63) синтезировали в виде порошка (выход 92%). ЯМР (СDCl3, 270 МГц) м.д.: 2,35 (3Н, с); 2,70 - 3,70 (8Н, м); 3,84 (6Н, с); 3,85 (1Н, с); 6,27 (1Н, с); 6,53 (2Н, с); 7,02 - 7,14 (3Н, м); 7,18 - 7,32 (2Н, м); 7,36 - 7,44 (3Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 1630, 1610, 1590, 1465, 1425, 1335, 1130. МС (m/z): 568 (М+, 35Сl), 373, 289, 279, 195. П р и м е р 39. 1-[(E)-3-(3,4-диметоксифенил)-3- (3-метоксифенил)акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин. Из (Е)-3-(3,5-диметоксифенил)-3-(3-метилфенил)акриловой кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 66) синтезировали целевое соединение в виде порошка (выход 83%). ЯМР (СDCl3, 270 МГц) м.д.: 2,34 (3Н, с); 2,70 - 3,70 (8Н, м); 3,81 (3Н, с); 3,846 (6Н, с); 3,850 (3Н, с); 3,90 (3Н, с); 6,21 (1Н, с); 6,54 (2Н, с); 6,76 - 6,88 (3Н, м); 7,06 - 7,13 (2Н, м); 7,16 - 7,30 (2Н, м). ИК (СНCl3) макс см-1: 1630, 1605, 1590, 1515, 1465, 1425, 1330, 1130. МС (m/z): 560 (М+), 365, 281, 279, 195. П р и м е р 40. 1-[(Z)-3-(3,4-диметоксифенил)-3- (3-метилфенил)акрилоил]-4-(3,4,5- триметоксибензоил)пиперазин. Из (Z)-3-(3,4-диметоксифенил)-3-(3-метилфенил)акриловой кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 67) синтезировали целевое соединение в виде порошка (выход 83%). ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 2,34 (3Н, с); 2,80 - 3,70 (8Н, м); 3,80 (3Н, с); 3,85 (3Н, с). 3,86 (6Н, с); 3,92 (3Н, с); 6,20 (1Н, с); 6,55 (2Н, с); 6,77 - 6,90 (3Н, м); 7,06 - 7,28 (4Н, м). ИК (СНCl3) макс см-1: 1630, 1600, 1590, 1515, 1465, 1425, 1330, 1260, 1130. МС (m/z): 560 (М+), 365, 281, 279, 195. П р и м е р 41. 1-[3,3-бис-(3-хлорфенил)акрилоил]-4- (3,4,5-триметоксибензоил)- пиперазин. Из 3,3-бис(3-хлорфенил)акриловой кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 110) синтезировали целевое соединение в виде порошка (выход 86%). ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 2,80 - 3,70 (8Н, м); 3,86 (9Н, с); 6,36 (1H, c); 6,56 (2H, c); 7,10 - 7,20 (2H, м); 7,27 - 7,43 (6Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 1630, 1590, 1460, 1420, 1330, 1130. МС (m/z): 554 (М+, 35Сl), 359, 279, 275, 195. П р и м е р 42. 1-[(Z)-3-(2-хлорфенил)-3-(4-метоксифенил)акрилоил] -4-(3,4,5-триме-токсибензоил)пиперазин. Из (Z)-3-(2-хлорфенил)-3-(4-метоксифенил)акриловой кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 69) синтезировали целевое соединение в виде порошка (выход 91%). ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 2,80 - 3,80 (8Н, м); 3,81 (3Н, с); 3,86 (9Н, с); 6,54 (1Н, с); 6,58 (2Н, с); 6,85 (2Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,18 (2Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,29 - 7,45 (4Н, м). ИК (СНCl3) макс см-1: 1630, 1605, 1585, 1510, 1460, 1420, 1330, 1130. МС (m/z): 550 (М+, 35Сl), 515, 279, 271, 195. П р и м е р 43. 1-[(Z)-3-(3-хлорфенил)-3-(3-метоксифенил)акрилоил]-4 -(3,4,5-триме-токсибензоил)пиперазин. Из (Z)-3-(3-хлорфенил)-3-(3-метоксифенил)-акриловой кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 72) синтезировали целевое соединение в виде порошка (выход 81%). ЯMP (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 2,80 - 3,70 (8Н, м); 3,78 (3Н, с); 3,85 (9Н, с); 6,35 (1Н, с); 6,56 (2Н, с); 6,56 - 6,94 (3Н, м); 7,16 - 7,40 (4Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 1625, 1600, 1585, 1460, 1420, 1330, 1125. МС (m/z): 550 (М+, 35Сl), 355, 279, 271, 195. П р и м е р 44. 1-[(E)-3-(3-хлорфенил)-3-(3-метоксифенил)акрилоил]-4 -(3,4,5-триме-токсибензоил)пиперазин. Из (Е)-3-(3-хлорфенил)-3-(3-метоксифенил)акриловой кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 73) синтезировали целевое соединение в виде порошка (выход 82%). ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 2,80 - 3,70 (8Н, м); 3,77 (3Н, с); 3,85 (9Н, с); 6,29 (1Н, с); 6,54 (2Н, с); 6,80 - 6,87 (2Н, м); 6, 90 - 6,97 (1Н, м); 7,12 - 7,19 (1Н, м); 7,22 - 7,37 (4Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 1630, 1600, 1585, 1460, 1420, 1330, 1125. МС (m/z): 550 (М+, 35Сl), 385, 279, 271, 195. П р и м е р 45. 1-[Z)-3-(3-хлорфенил)-3-(4-метоксифенил)-акрилоил]-4 -(3,4,5-тримето-ксибензоил)пиперазин. Из (Z)-3-(3-хлорфенил)-3-(4-метоксифенил)акриловой кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 76) синтезировали целевое соединение в виде порошка (выход 81%). ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 2,80 - 3,70 (8Н, м); 3,83 (3Н, с); 3,85 (9Н, с); 6,28 (1Н, с); 6,56 (2Н, с); 6,86 (2Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,19 (2Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,26 - 7,40 (4Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 1625, 1605, 1585, 1510, 1460, 1420, 1330, 1125. МС (m/z): 550 (М+, 35Cl), 355, 279, 271, 195. П р и м е р 46. 1-[(E)-3-(3-хлорфенил)-3-(4-метоксифенил)акрилоил]-4 -(3,4,5-триметоксибензоил)пиперазин. Из (Е)-3-(3-хлорфенил)-3-(4-метоксифенил)акриловой кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 77) синтезировали целевое соединение в виде порошка (выход 82%). ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 2,80 - 3,70 (8Н, м); 3,85 (12 Н, с); 6,21 (2Н, с); 6,55 (2Н, с); 6,90 (2Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,20 (2Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,12 - 7,36 (4Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 1625, 1600, 1585, 1510, 1460, 1420, 1330, 1125. МС (m/z): 550 (М+, 35Сl), 355, 379, 271, 195. П р и м е р 47. 1-[(Z)-3-(2-нафтил)-3-фенилакрилоил]-4- (3,4,5-триметоксибензоил)- пиперазин. Из (Z)-3-(2-нафтил)-3-фенилакриловой кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 113) синтезировали целевое соединение в виде порошка (выход 94%). ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 2,50 - 3,70 (8Н, м); 3,77 (3Н, с); 3,82 (6Н, с); 6,39 (3Н, с); 7,28 - 7,40 (6Н, м); 7,46 - 7,57 (2Н, м); 7,78 - 7,90 (4Н, м). ИК (СHCl3) макс см-1: 1625, 1600, 1585, 1460, 1425, 1330, 1130. МС (m/z): 536 (М+), 341, 279, 257, 195. П р и м е р 48. 1-[(Е)-3-(2-нафтил)-3-фенилакрилоил]-4- (3,4,5-триметоксибензоил)- пиперазин. Из (Е)-3-(2-нафтил)-3-фенилакриловой кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 114) синтезировали целевое соединение в виде порошка (выход 88%). ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 2,60 - 3,70 (8Н, м); 3,85 (9Н, с); 6,44 (1Н, с); 6,54 (2Н, с); 7,30 - 7,54 (8Н, м); 7,71 (1Н, шир. с); 7,74 - 7,88 (3Н, с). ИК (СНСl3) макс см-1: 1625, 1605, 1595, 1460, 1420, 1330, 1125. МС (m/z): 536 (М+), 341, 279, 257, 195. П р и м е р 49. 1-[(Z)-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(4-пропоксифенил)акрилоил] -4-(3,4,5-три- метоксибензоил)-пиперазин. Из (Z)-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(4-пропоксифенил)акриловой кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 80) синтезировали целевое соединение в виде порошка (выход 84%). ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,04 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 1,73 - 1,90 (2Н, м); 3,10 - 3,70 (8Н, м); 3,86 (9Н, м); 3,93 (2Н, т. J = 6,35 Гц); 6,31 (1Н, с); 6,58 (2Н, с); 6,86 (2Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,13 (1Н, дд, J = 8,30 и 1,46); 7,17 (2Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,36 (1Н, д, J = 1,46 Гц); 7,46 (1Н, д, J = 8,30 Гц). ИК (СНСl3) макс см-1: 1630, 1605, 1590, 1510, 1460, 1420, 1330, 1130. МС (m/z): 612 М+, 35Сl, 569, 417, 333, 279, 195. П р и м е р 50. 1-[(Е)-3-(4-Этокси-3-метоксифенил)-3-фенилакрилоил]-4 -(3,4,5-три- метоксибензоил)пиперазин. Из (Е)-3-(4-этокси-3-метоксифенил)коричной кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 84) синтезировали целевое соединение в виде порошка (выход 93%). ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,47 (3Н, т, J = 6,84 Гц); 2,50 - 3,70 (8Н, м); 3,80 (3Н, с); 3,84 (9Н, с); 4,11 (2Н, кв, J = 6,84 Гц); 6,25 (1Н, с); 6,53 (2Н, с); 6,79 (1Н, шир. с); 6,80 (2Н, шир. с); 7,27 - 7,34 (2Н, м); 7,34 - 7,41 (3Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 1630, 1600, 1590, 1510, 1460, 1420, 1330, 1130. МС (m/z): 560 (М+), 545, 365, 281, 195. П р и м е р 51. 1-[(E)-3-(4-бутокси-3-метоксифенил)-3-фенилакрилоил]-4 -(3,4,5-три- метоксибензоил)пиперазин. Из (Е)-3-(4-бутокси-3-метоксифенил)коричной кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 88) синтезировали целевое соединение в виде порошка (выход 79%). ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 0,98 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 1,45 - 1,58 (2Н, м); 1,75 - 1,90 (2Н, м); 2,60 - 3,70 (8Н, м); 3,79 (3Н, с); 3,84 (9Н, с); 6,24 (1Н, с); 6,53 (2Н, с); 6,76 - 6,86 (3Н, м); 7,26 - 7,34 (2Н, м); 7,34 - 7,42 (3Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 1625, 1600, 1590, 1510, 1460, 1420, 1330, 1130. МС (m/z): 588 (М+), 545, 531, 393, 309, 279, 195. П р и м е р 52. 1-[(Z)-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(4-этиленфенил)акрилоил]-4 -(3,4,5-триме- токсибензоил)пиперазин. Из (Z)-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(4-этилфенил)акриловой кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 91) синтезировали целевое соединение в виде порошка (выход 81%). ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,25 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 2,67 (2Н, кв, J = 7,32 Гц); 3,00 - 3,70 (8Н, м); 3,86 (9Н, м); 6,36 (1Н, с) 6,58 (2Н, с); 7,13 (1Н, дд, J = 8,30 и 1,96 Гц); 7,12 - 7,22 (4Н, м); 7,36 (1Н, д, J = 1,96 Гц); 7,45 (1Н, д, J = 8,30 Гц). ИК (СНСl3) макс см-1; 1630, 1590, 1460, 1330, 1130. МС (m/z): 582 (М+), 35Сl, 387, 303, 279, 195. П р и м е р 53. 1-[(Е)-3-(4-пропоксифенил)-акрилоил]-4-(3,4,5-триметоксибензоил)- пиперазин. Из (Е)-3-(4-пропоксифенил)коричной кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 95) синтезировали целевое соединение в виде порошка (выход 78%). ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,03 (3Н, т, J = 7 Гц); 1,50 - 2,15 (2Н, м); 2,80 - 3,70 (8Н, м); 3,83 (9Н, с); 3,84 (2Н, т, J = 7 Гц); 6,26 (1Н, с); 6,56 (2Н, с); 6,86 (2Н, дм, J = 9 Гц); 7,24 (2Н, дм, J = 9 Гц); 7,25 - 7,60 (5Н, м). П р и м е р 54. 1-[(Е)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-3-фенилакрилоил]-4 -(3,4,5-триме- токсибензоил)пиперазин. Из (Е)-3-(3,4-метилендиоксифенил)коричной кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 96) синтезировали целевое соединение в виде порошка (выход 94%). ЯМР (СDCl3, 270 МГц) м.д.: 2,60 - 3,70 (8Н, м); 3,84 (9Н, с); 5,98 (2Н, с); 6,23 (1Н, с); 6,55 (2Н, с); 6,78 (3Н, с); 7,20 - 7,60 (5Н, м). П р и м е р 55. 1-[(E)-3-(3-метокси-4-пропоксифенил)-3-(3 -метилфенил)акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин. Из (Е)-3-(3-метокси-4-пропоксифенил)-3-(3 -метилфенил)акриловой кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 100) синтезировали целевое соединение в виде порошка (выход 69%). ЯМР (СDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,04 (3Н, т, J = 7,33 Гц); 1,80 - 1,95 (2Н, м); 2,34 (3Н, с); 2,70 - 3,70 (8Н, м); 3,80 (3Н, с); 3,85 (9Н, с); 3,99 (2Н, т, J = 6,84 Гц); 6,21 (2Н, с); 6,54 (2Н, с); 6,80 (2Н, шир. с); 7,05 - 7,13 (2Н, м); 7,16 - 7,30 (2Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 1630, 1600, 1590, 1510, 1460, 1425, 1330, 1260, 1130. МС (m/z): 588 (М+), 545, 393, 309, 270, 195. П р и м е р 56. 1-[3,3-бис(3-метилфенил)акрилоил]-4- (3,4,5-триметоксибензоил]-пиперазин. Из 3,4-бис(3-метилфенил)акриловой кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении 103) синтезировали целевое соединение в виде порошка (выход 82%). ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 2,34 (6Н, с); 2,60 - 3,70 (8Н, м); 3,84 (9Н, с); 6,24 (1Н, с); 6,54 (2Н, с); 7,02 - 7,12 (4Н, м); 7,13 - 7,29 (4Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 1630, 1605, 1590, 1460, 1425, 1330, 1130. МС (m/z): 514 (М+, 35Сl), 319, 279, 235, 195. П р и м е р 57. 1-[(E)-3,5-дифенилпент-2-ен-4-иноил]-4- (3,4,5-триметоксибензоил)пиперазин. Повторяли процедуру, аналогичную описанной в примере 1, за исключением того, что использовали 0,900 г (Е)-3,5-дифенилпент-2-ен-4-иновой кислоты (полученной в соответствии с описанием в получении (105), и результаты чего получали 1,574 г целевого соединения в виде порошка. ЯМР (СDCl3, 270 МГц) м.д.: 3,40 - 4,00 (8Н, м); 3,83 (3Н, с); 3,85 (3Н, с); 6,59 (2Н, с); 6,74 (1Н, с); 7,3 - 7,8 (10 Н, м). МС (m/z): 510 (М+), 315, 279, 231, 195. ИК (СНСl3) макс см-1: 1615, 1590, 1490, 1460, 1420, 1330, 1125. Элементный анализ: С31Н30N2O5. Вычислено: С 72,97%; Н 6,92%, N 5,49%. Найдено: С 72, 65%, Н 6,10%, N 5,45%. П р и м е р 58. 1-[(2Н, 4Z)-3,5-дифенилпент-2,4-диеноил]-4- (3,4,5-триметоксибен-зоил)пиперазин. 0,025 г 10 мас.% палладия на сульфате бария и две капли хинолина добавляли к 5 мл раствора метанола, содержащего 0,250 г 1-[(E)-3,5-дифенилпент-2-ен-4-иноил] -4- (3,4,5-триметоксибензоил)пиперазина (полученного в соответствии с описанием в примере 58). Затем в реакционную смесь при комнатной температуре и атмосферном давлении вводили газ водород. Затем смесь встряхивали в течение 15 ч, после чего катализатор отфильтровывали, а растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении. Остаток подвергали жидкостной хроматографии при умеренном давлении с использованием колонки Лобара В. После элюирования фракций смесью метиленхлорида и этилацетата в пределах 3:2 - 1:3 по объему, получали 0,153 г целевого соединения в виде порошка. ЯМР (СDCl3, 270 МГц) м.д.: 2,90 - 3,80 (8Н, м); 3,86 (3Н, с); 3,87 (6Н, с); 6,38 (1Н, шир. с); 6,58 (2Н, с); 6,61 (1Н, дд, J = 12,20 и 1,95 Гц). П р и м е р 59. 1-[3,3-бис(4-метоксифенил)-2-метилакрилоил] -4- (3,4,5-триметокси- бензоил)пиперазин. В соответствии с описанным в примере 7 основным синтетическим способом из 0,511 г 3,3-бис(4-метоксифенил)-2-метилакриловой кислоты (полученной по описанию в получении 108) синтезировали 0,673 г целевого соединения в виде порошка. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 2,00 (3Н, с); 2,95 - 3,45 (8Н, м); 3,80 (3Н, с); 3,82 (3Н, с); 3,846 (6Н, с); 3,851 (3Н, с); 6,53 (2Н, с); 6,75 - 7,20 (8Н, м). МС (m/z): 560 (М+); 545, 365, 281, 279, 195. П р и м е р 60. 1-(3,3-дифенилакрилоил)-4- (3,4,5-триметоксибензолсульфонил)пиперазин). 0,371 г пентахлорида фосфора добавляли в 8 мл раствора метиленхлорида, содержащего 0,400 г 3-фенилкоричной кислоты в ледяной бане. Реакционный раствор перемешивали в течение 1 ч при 0 - 5оС, после чего его конденсировали путем выпаривания при пониженном давлении. К остатку добавляли 10 мл сухого толуола, полученную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в 5 мл тетрагидрофурана, полученный раствор добавляли к смеси 0,564 г N-3,4,5-триметоксибензолсульфонил пиперазина (полученного в соответствии с описанием в получении 109), 0,300 г бикарбоната натрия, 15 мл тетрагидрофурана и 7,5 мл воды. Реакционный раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, а затем выливали в воду, после чего дважды экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные экстракты метиленхлорида промывали 10 мас.об.% водной соляной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия соответственно. Затем их высушивали безводным сульфатом натрия и конденсировали путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонках с использованием 20 г силикагеля. В результате чего из фракций, элюированных смесями метиленхлорида и этилацетата (3:2 - 1:3), получали 0,750 г целевого соединения в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси этилацетата и гексана) с т.пл. 163-165оС. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 2,17 (2Н, т. J = 4,76 Гц); 2,81 (2Н, т, J = 4,76 Гц); 3,35 (2Н, т, J = 4,76); 3,64 (2Н, т, J = 4,76 Гц); 3,92 (6Н, с); 3,97 (3Н, с); 6,21 (1Н, с); 6,80 (2Н, с); 7,00 - 7,40 (10Н, м). МС (m/z): 522 (М+), 458, 315, 291, 231, 207. ИК (СНСl3) макс см-1: 1630, 1595, 1500, 1460, 1350, 1315, 1155, 1130. Элементный анализ: С28Н30N2O6SВычислено: C 64,35%, Н 5,79%, N 5,36%; S 6,14%. Найдено: С 64,60%, Н 5,94%; N 5,35%, S 6,27. П р и м е р 61. 1-(3-фенилциннамоил)-4-[3,4,5-триметокси(тиобензоил)] -пиперазин. 0,836 г пентахлорида фосфора добавляли к 18 мл раствора метиленхлорида, содержащего 0,900 г 3-фенилкоричной кислоты в ледяной бане. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0 - 5оС. По истечении этого времени реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении, а затем к полученному остатку добавляли 20 мл сухого толуола; после чего смесь выпаривали досуха и эту процедуру повторяли еще раз. Полученный остаток растворяли в 5 мл тетрагидрофуране, раствор добавляли в смесь 1,189 г 1-(3,4,5-триметокситиобензоил)пиперазина, 0,674 г бикарбоната натрия, 25 мл тетрагидрофурана и 12,5 мл воды в ледяной бане. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, после чего ее выливали в воду и экстрагировали два раза метиленхлоридом. Экстракт метиленхлорида промывали 10 мас.об.% водной соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой соответственно. Затем его высушивали безводным сульфатом натрия и конденсировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с использованием 40 г силикагеля. Затем фракции элюировали смесью метиленхлорида и этилацетата (3:1 по объему) и собирали, а элюент удаляли, в результате чего получали 1,860 г целевого соединения в виде порошка. ЯМР (CDCl3, 270 МГц)
м.д.: 2,84 (1Н, шир.с); 3,23 (1Н, шир. с); 3,39 (1Н, шир.с); 3,51 (2Н, шир. с); 3,69 (1Н, шир. с); 3,76 (1Н, шир.с); 3,82, 3,84 (вместе 9Н, оба сингленты); 4,17 (1Н, шир. с);6,27, 6,23 (1Н, оба синглеты); 6,37, 6,44 (2Н, оба синглеты); 7,20 - 7,50 (10Н, м). МС (m/z): 502 (М+), 469, 335, 295, 211, 207, 178, 167. ИК (СНСl3) макс см-1: 1630, 1580, 1460, 1425, 1340, 1280, 1125. П р и м е р 62. 1-[3,3-бис(4-метоксифенил)акрилоил]-4-(3,4,5 -триметокси(тиобен-зоил)пиперазин. Повторяли процедуру, описанную в примере 61, за исключением того, что использовали 0,400 г 3,3-бис(4-метоксифенил)акриловой кислоты, в результате чего получали 0,596 г целевого соединения в виде желтого порошка. ЯМР (СDCl3 270 МГц) м.д.: 2,96, 3,23, 3,45, 3,51, 4,20 (вместе 8Н, 5 шир. с); 3,82 (6Н, с); 3,85 (9Н, с); 6,11, 6,16, (1Н, оба синглета); 6,38, 6,45 (2Н, оба синглета); 6,80 - 6,95 (4Н, м); 7,10 - 7,30 (4Н, м). МС (m/z): 562 (М+), 529, 335, 295, 267, 227, 211. ИК (СНСl3) макс см-1: 1625, 1605, 1585, 1510, 1460, 1425, 1340, 1280, 1170, 1125. Элементный анализ: С31Н34N2O6S. Вычислено: С 66,17%, Н 6,09%; N 4,98%; S 5,70%. Найдено: С 65,92%; Н 6,37%; N 4,84%; S 5,65%. П р и м е р 63. 1-[3,3-бис(4-фторфенил)-4-[3,4,5 -триметокси(тиобензоил)пиперазин. Повторяли процедуру, описанную в примере 61, за исключением того, что использовали 0,300 г 3,3-бис(4-фторфенил)акриловой кислоты, в результате чего получали 0,574 г целевого соединения в виде желтого порошка. ЯМP (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 3,04, 3,25, 3,52, 3,78, 4,21 (вместе 8Н, 5 шир.с); 3,84 (9Н, с); 6,28 (1Н, шир. с); 6,45 (2Н, с); 6,95 - 7,35 (8Н, м). МС (m/z): 538 (М+), 505, 335, 295, 243, 211. ИК (СНСl3) макс см-1: 1630, 1600, 1580, 1505, 1460, 1425, 1340, 1125. П р и м е р 64. 1-(3-фенилциннамоил)-4-(3,4,5-триметоксибензил)пиперазин. Повторяли процедуру, описанную в примере 61, за исключением того, что использовали 0,500 г 3-фенилкоричной кислоты и 0,653 г 1-(3,4,5-триметоксибензил)пиперазина, в результате чего получали 0,897 г целевого соединения в виде порошка. ЯМР (СDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,88 (2Н, т, J = 5,13 Гц); 2,25 (2Н, т, J = 5,13 Гц); 3,28 (2Н, м); 3,28 (2Н, с); 3,55 (2Н, т, J = 5,13 Гц); 3,83 (3Н, с); 3,84 (6Н, с); 6,30 (1Н, с); 6,46 (2Н, с); 7,13 - 7,47 (10Н, м). МС (m/z): 462 (М+), 457, 291, 265, 207, 181. ИК (СНСl3) макс см-1: 1630, 1595, 1460, 1440, 1345, 1125. П р и м е р 65. 1-[3,3-дифенил(тиоакрилоил)-4-[3,4,5 -триметокси(тиобензоил)]пи-перазин. Раствор 1,000 г 1-(3-фенилциннамоил)-4-[3,4,5 -триметокси(тиобензоил)пиперази- на (полученного по описанию в примере 61) в 10 мл бензола и 0,805 г реагента Лоуссона (содержащего, в основном, [2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-ди- сульфил] нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 2 ч. По истечении этого времени реакционную смесь охлаждали при комнатной температуре, выливали в воду и дважды экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, высушивали безводным сульфатом натрия и концентрировали путем дистилляции при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (30 г), элюируя смесью гексана и этилацетата (3:1), в результате чего получали 1,010 г целевого соединения в виде желтого порошка. ЯМP (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 2,86 - 4,45 (8Н, м); 3,82 (3,84 вместе 9H, каждый сингл.); 6,36 и 6,37 (вместе 2Н, каждый сингл.); 6,66 и 6,69 (вместе 1Н, каждый сингл.); 7,15 - 7,50 (10Н, м). МС (m/z): 518 (М+), 485, 351, 307. ИК (СНСl3) макс см-1: 1580, 1475, 1425, 1340, 1285, 1130. П р и м е р 66. 1-[3,3-бис(4-метоксифенил)тиоакрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензо- ил)пиперазин. 66(а) 1-[3,3-бис(4-метоксифенилакрилоил)пиперазин. 3,41 мл дифенилфосфорилазида и 1,99 мл 1-формилпиперазина добавляли к 60 мл раствора метиленхлорида, содержащего 3,00 г 3,3-бис(4-метоксифенил)акриловой кислоты и 2,94 мл триэтиламина. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего ее выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали дважды метиленхлоридом. Объединенные экстракты промывали водой, высушивали безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 80 мл метанола, и в полученный раствор добавляли 40 мл 10 мас./об.% водного раствора гидроокиси натрия. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, а затем выливали в воду, затем смесь дважды экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные экстракты промывали водой, высушивали безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (80 г), элюируя смесями метиленхлорида и метанола (от 19:1 до 4:1, по объему), в результате чего получали 3,00 г 1-3,3-бис(4-метоксифенил)акрилоил)-пипе- разина в виде порошка. ЯМР (СDCl3, 60 МГц) м.д.: 2,08 (1Н, с); 3,20 - 3,65 (8Н, м); 3,80 (6Н, с); 6,13 (6Н, с); 6,70 - 7,40 (8Н, м). 66 (b) 1-[3,3-бис(4-метоксифенил)тиоакрилоил]пиперазин. 1,155 г 1-[3,3-бис(4-метоксифенил)акрилоил] пиперазин (полученный по описанию в стадии (а)) растворяли в 12 мл бензола, полученный раствор нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 2 ч в присутствии 1,326 г реагента Лоуссона. По истечении этого времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, после чего ее выливали в воду, высушивали безводным сульфатом натрия и концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (30 г), элюируя смесью метиленхлорида и метанола (19:1), в результате чего получали 1,177 г (1-[3,3-бис(4-метоксифенил)тиоакрилоил]пиперазина в виде порошка. ЯМР (СDCl3, 60 МГц) м.д.: 2,30 (2Н, м); 2,80 (2Н, м); 2,86 (1Н, с(; 3,48 (2Н, м); 3,80 (6Н, с); 4,16 (2Н, м); 6,50 (1Н, с); 6,70 - 7,50 (8Н, м). 66 (с) 1-[3,3-бис(4-метоксифенил)тиоакрилоил] -4- (3,4,5-триметоксибензоил)пиперазин. 1,049 г 1-[3,3-бис(4-метоксифенил)тиоакрилоил]пиперазина, полученного в соответствии с описанием в стадии (b) (см. выше) и 0,29 мл триэтиламина растворяли в 30 мл метиленхлорида и добавляли 0,157 г 3,4,5-триметоксибензоилхлорида, охлаждая при этом льдом, до получения раствора. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего ее выливали в воду и дважды экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные экстракты промывали 10 мас./об.% водной соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой соответственно, после чего их высушивали безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (40 г) и с помощью жидкостной хроматографии при умеренном давлении с использованием колонки Лобара В, элюируя смесями метиленхлорида и этилацетата в пределах от 9: 1 до 4:1, в результате чего получали 1,368 г целевого соединения в виде желтого порошка. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 2,75 - 3,30 (2Н, м); 3,40 - 3,70 (4Н, м); 3,83, 3,846 и 3,850 (вместе 15 Н, каждый синглет); 6,53 и 6,55 (вместе 3Н, каждый синглет); 6,80 - 6,95 (4Н, м); 7,15 - 7,35 (4Н, м). МС (m/z): 562 (М+); 529; 455; 367. ИК (СНСl3) макс см-1: 1630, 1605, 1585, 1510, 1460, 1420, 1330, 1280, 1170, 1125. П р и м е р 67. 1-[3,3-бис(4-метоксифенил)тиоакрилоил]-4- (3,4,5-триметокситио- бензоил)пиперазин. Повторяли процедуру, описанную в примере 65, за исключением того, что использовали 0,790 г 1-[3,3-бис(4-метоксифенил)- тиоакрилоил]-4-(3,4,5-триметоксибен-зоил)- пиперазина (полученного в примере 66), в результате чего получали 0,792 г целевого соединения в виде желтого порошка. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м. д.: 2,99, 3,46, 3,56, 3,72, 4,27, и 4,37 (вместе 8Н, 6 шир. с): 3,82, 3,83 и 3,85 (вместе 15Н, каждый синглет); 6,39 и 6,46 (вместе 2Н, каждый синглет); 6,51 и 6,55 (вместе 1Н, каждый синглет); 6,80 - 6,95 (4Н, м); 7,10 - 7,37 (4Н, м). МС (m/z): 578 (М+); 545, 513, 367. ИК (СНСl3) макс см-1: 1605, 1580, 1510, 1460, 1425, 1335, 1280, 1170, 1125. Элементный анализ: С31Н34N20O5S2Вычислено: С 69,34%, Н 5,92%; N 4,84%; S 11,08%. Найдено: С 64, 21%; Н 6,19%; N 4,64%; S 10,98%. П р и м е р 68. 1-[3,3-бис(3-хлорфенил)акрилоил]-4- (3,4-диметоксибензоил)пиперазин. 0,44 мл дифенилфосфорилазида и 0,545 г 1-[3,3-бис(3-хлорфенил)акрилоил] пиперази- на (полученного в соответствии с описанием в получении 111) добавляли к 10 мл раствора метиленхлорида, содержащего 0,25 г 3,4-диметоксибензойную кислоту и 0,38 мл триэтиламина, и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. По истечении этого времени смесь промывали 10 мас.% водной соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой соответственно. Затем растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении, а полученный остаток очищали с помощью хроматографии при умеренном давлении с использованием колонки Лобара В, элюируя смесями гексана и этилацетата в пределах от 1:2 до 1:4, в результате чего получали 0,682 г целевого соединения в виде белого порошка. ЯМР (CDCl3, 270 МГц)
м.д.: 2,90 - 3,70 (8Н, м); 3,89 (3Н, с); 3,90 (3Н, с); 6,36 (1Н, с); 6,85 (1Н, д, J = 7,81 Гц); 6,92 (1Н, дд, J = 7,81 Гц и 1,47 Гц); 6,95 (1Н, д, J = 1,47 Гц); 7,10 - 7,20 (2Н, м); 7,24 - 7,42 (6Н, м). МС (m/z): 524 (М+, 35Сl), 359, 275, 249, 165. П р и м е р 69 1-[3,3-бис(3-хлорфенил)акрилоил]-4- (4-метоксибензоил)пиперазин. 0,25 г п-метоксибензоилхлорида добавляли к 10 мл раствора метиленхлорида, содержащего 0,529 г 1-[3,3-бис(3-хлорферил)акрилоил] -пиперазина (полученного в соответствии с описанием в получении 111) и 0,41 мл триэтиламина, охлаждая при этом льдом, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем смесь обрабатывали и очищали аналогично описанию в примере 68 и получали 0,682 г целевого соединения в виде порошка. ЯМР (СDCl3, 270 МГц) м.д.: 2,90 - 3,70 (8Н, м); 3,83 (3Н, с); 6,36 (1Н, с); 6,90 (1Н, дм; J = 8,79 Гц); 7,10 - 7,42 (8Н, м). МС (m/z): 494 (М+, 35Cl), 359, 275, 219, 135. Элементный анализ С27Н24N2О3Сl2Вычислено: С 65,46%; Н 4,99%; N 5,65%, Сl 14,31%. Найдено: С 65,19%; Н 5,12%; N 5,64%; Сl 14,55%. С помощью приемов, аналогичных описанным в предыдущих примерах, были получены соединения, представленные в табл. 4. П р и м е р 87. 1-[Z-3-(2-Хлорфенил)-3-(4-метоксифенил)акрилоил]-4- (3,5-диметокси-4-гидроксибензоил)пиперазин. По методике примера 68, но с использованием соединения примера получения 180 (0,6 г) и соединения примера получения 179 (0,936 г) в виде порошка получают 1-Z-3(2-хлорфенил)-3-4-метоксифенил)акрилоил-4- (4-ацетокси-3,5-диметоксибензоил)-пипера- зина (1,072 г), т.пл. 191-194оС. ЯМР-спектр (270 МГц, СDCl3)
м.д.: 2,34 (3Н, с), 2,7-3,7 (8Н, м), 3,82 (6Н, с), 3,83 (3Н, с), 6,28 (1Н, с), 6,58 (2Н, с), 6,87 (2Н, дв.м., J = 8,79 Гц), 7,16 - 7,23 (3Н, м), 7,32 (1Н, дв. д., J = 7,32 и 7,32 Гц), 7,37 (1Н, два дв. д., J = =7,81, 1,95 и 1,95 Гц). Масс-спектр (m/z): 578 (М+, 35Сl), 536, 355, 307, 271, 181. Инфракрасный спектр поглощения (СНСl3) макс см-1: 1770, 1630, 1600, 1515, 1460, 1430, 1370, 1340, 1285, 1180, 1135. К раствору полученного соединения (0,5 г) в метаноле (20 мл) добавляют насыщенный водный раствор карбоната калия (10 мл), полученную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду и трижды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные экстракты промывают водой, сушат и концентрируют. Остаток очищают жидкостной хроматографией среднего давления на двух колонках Лобар В. Фракции, элюируемые смесью этилацетат-метанол (19 : 1) собирают и обрабатывают с получением в виде порошка целевого соединения (9,464 г). ЯМР-спектр (270 МГц, СDCl3) м.д.: 3-3,7 (8Н, м), 3,83 (3Н, с), 3,89 (6Н, с), 5, 72 (1Н, с), 6,29 (1Н, с), 6,61 (2Н, с), 6,87 (2Н, дв. м. J = 9,27 Гц), 7,16-7,23 (3Н, м), 7,31 (1Н, дв. д., J = 8,3 и 8,3 Гц), 7,37 (1Н, два дв. д., J = 8,3, 1,95 и 1,95 Гц). Масс-спектр (m/z): 536 (М+), 356, 355, 271, 265, 181. Инфракрасный спектр поглощения (СНСl3) макс см-1: 3550, 1630, 1605, 1510, 1460, 1420, 1365, 1330, 1280, 1180, 1115, 980, 830. П р и м е р 88. 1-[Z-3-(4-Метоксифенил)-3-(3-трифторметилфенил)акрилоил] -4-(3,4,5- триметоксибензоил)гексагидро-1Н-1,4-ди-азепин. По методике примера 7 осуществляли реакцию конденсации соединения примера получения 140 (0,516 г) с 1-(3,45-триметоксибензоил)гомопиперазином (0,471 г) и обработку продукта реакции с получением в виде порошка целевого соединения (0,819 г). ЯМР-спектр (270 МГц, СDCl3) м.д.: 1,6-2,1 (2Н, м), 3,2-3,8 (8Н, м), 3,82 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 6,46 (1Н, уш.с), 6,55 (2Н, с), 6,81-6,92 (2Н, с), 7,14-7,25 (2Н, м), 7,4 - 7,52 (2Н, м), 7,52 - 7,66 (2Н, м). Масс-спектр (m/z): 598 (М+), 403, 305, 293, 195. Инфракрасный спектр поглощения (СНСl3) макс см-1: 1630, 1610, 1590, 1510, 1465, 1420, 1320, 1180, 1130. Получение 1. (Е)- и (Z)-3-фенил-3-(2-тиенил)акриловая кислота. 100 мл раствора тетрагидрофурана, содержащего 26,30 г триэтилфосфоноацетата, добавляли по капле в течение 15 мин при 8 - 10оС в 400 мл суспензии тетрагидрофурана, содержащей 5,63 г гидрата натрия (в виде 55 мас.% суспензии (в минеральном масле) на водяной бане. Затем реакционный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего добавляли 22,08 г 2-бензоилтиофен. Затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 21 ч, выливали в 300 мл воды и экстрагировали этилацетатом. Экстракт высушили безводным сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Затем 26,56 г полученного остатка в виде маслянистого вещества растворяли в 450 мл метанола, к этому раствору добавляли 150 мл 10 мас.% водного раствора гидроокиси натрия. После чего смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. По истечении этого времени реакционный раствор выливали в 500 мл воды и промывали метиленхлоридом. Затем для доведения рН до значения 2 к водной фазе добавляли достаточное количество одной соляной кислоты, после чего смесь экстрагировали метиленхлоридом. Экстракт высушивали безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонках с силикагелем. После элюирования смесью метиленхлорида и метанола (19: 1 по объему) получали сначала 3,415 г менее полярного изомера А[(Z)-изомера, Rf : 0,48 (силикагеля, проявляющий растворитель: 24:1 смесь метиленхлорида и метанола)], а затем 0,789 г другого более полярного изомера В [Е-изомера, Rf: 0,35 (силикагель, проявляющий растворитель: 24:1 по объему смеси метиленхлорида и метанола)]. Изомер А: Светло-коричневые кристаллы, т.пл. 144-147оС. ЯМР (СDCl3, 90 МГц) м.д.: 6,34 (1Н, с); 6,80 - 7,10 (2Н, м); 7,15 - 7,50 (6Н, м); 9,93 (1Н, шир. с). МС (m/z): 230 (М+). ИК (СНСl3) макс см-1: 1685, 1610, 1595. Элементный анализ: C13H10O2SВычислено: С 67,80%, Н 4,38%; S 13,92%. Найдено: С 67,71%; Н 4,12%; S 13,88%. Изомер В: Светло-коричневые кристаллы, т.пл, 152-155оС. ЯМР (СDCl3, 90 МГц)
м.д.: 6,18 (1Н, с); 6,95 - 7,15 (1Н, м); 7,15 - 7,55 (7Н, м); 10,66 (1Н, шир. с). МС (m/z): 230 (М+). ИК (СНСl3) макс см-1: 1690, 1595. Получение 2. Этил(Е)- и (Z)-3-фенил-3-(4-пиридил)акрилаты. 100 мл раствора тетрагидрофурана, содержащего 26,92 г триэтилфосфоноацетата добавляли по капле в течение 20 мин при 8 - 10оС в водяной бане в 400 мл суспензии тетрагидрофурана, содержащей 5,76 г гидрида натрия (в виде 55 мас.% суспензии в минеральном масле). Затем реакционный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего добавляли 22,00 г 4-бензоилпиридина. Затем смесь перемешивали в течение 3 ч, реакционный раствор выливали в 300 мл воды и экстрагировали этилацетатом. Экстракт высушивали безводным сульфатом натрия, после чего растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. После элюирования смесями гексана и метиленхлорида, в пределах от 3:1 до 1:1, сначала получали 10,047 г менее полярного изомера С (Z)-изомер, Rf : 0,63 (силикагель, проявляющий растворитель: 49:1 по объему смеси метиленхлорида и метанола), а после элюирования смесями гексана и метиленхлорида в пределах от 1:1 до 0:1 (по объему) получали 16,603 г другого более полярного изомера D [(E)-изомера, Rf : 0,55 (силикагель, проявляющий растворитель: 49:1 по объему смеси метиленхлорида и метанола)]. П р и м е р С. Бесцветное маслянистое вещество. ЯМР (СDCl3, 90 МГц) м.д.: 1,11 (3Н, т, J = 7,5 Гц); 4,07 (2Н, кв. J = 7,5 Гц); 6,48 (1Н, с), 7,05 - 7,55 (7Н, м), 8,40 - 8,90 (2Н, м). МС (m/z): 253 (М+), 208 (М+ - С2Н5О). ИК (СНСl3) макс см-1: 1720. Элементный анализ: C16H15NO2Вычислено: С 75,87%; Н 5,97; N 5,53%. Найдено: С 75,91%; Н 6,26%; N 5,48%. Изомер Д: Бесцветные кристаллы, т.пл. 101-102оС. ЯМР (CDCl3, 90 МГц)
м.д.: 1,12 (3Н, т, J = 7,5 Гц); 4,05 (2Н, кв, J = 7,5 Гц); 6,46 (1Н, с); 7,05 - 7,50 (7Н, м); 8,50 - 8,85 (2Н, м). МС (m/z): 253 (М+), 208 (М+ -С2Н5О). ИК (СНСl3) макс см-1: 1715. Элементный анализ: С16Н15NO2Вычислено: С 75,87%; Н 5,97%; N 5,53%. Найдено: С 75,86%; Н 5,86%; N 5,59%. Получение 3. (Е)-3-фенил-3-(4-пиридил)акриловая кислота. 20 мл 10 мас. % водного раствора гидроокиси натрия добавляли к 35 мл раствора метанола, содержащего 3,41 г этил-(Е)-3-фенил-3-(4-пиридил)акрилата (полученного как в получении 2), смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, по истечении этого времени, реакционный раствор выливали в 50 мл воды и промывали метиленхлоридом. Затем к водной фазе добавляли достаточное количество соляной кислоты для доведения рН раствора до значения 2,8. Полученный в результате осадок собирали и получали 2,131 г целевого соединения в виде белого порошка с т.пл. 239-241оС. ЯМР (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 90 МГц)
м.д.: 6,51 (1Н, с); 7,15 - 7,55 (7Н, м); 8,45 - 8,80 (2Н, м). МС (m/z): 225 (М+); 180 (М+ - СООН). ИК (Mijol - торговая марка) макс cм-1: 1697, 1625, 1602. Получения 4-103. Основной синтез производных 3,3-дифенилакриловой кислоты в соответствии с реакцией Хека. В основном осуществляли способ, аналогичный описанному Heck et/J. Org., Chem, 43, 2952 (1978)], в котором проводилась реакция сочетания сложного эфира (Е)-акриловой кислоты, имеющего замещенную группу R1 в его 3-положении, с иодным соединением, имеющим замещенную группу R2. Смесь 20 мМ сложного этилового эфира (Е)-акриловой кислоты, имеющего R1 в его 3-положении, 30 мМ арилиoда, представленного общей формулой R2-I, 4,17 мл триэтиламина, 0,270 г ацетата палладия и 8 мл ацетонитрила помещали в герметично закрытую пробирку и нагревали в масляной бане при 100оС в течение 18 ч. Затем смесь оставляли для охлаждения, после чего ее разбавляли 30 мл этилацетата, а затем последовательно промывали 10 мас./об.% водной соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу высушивали и конденсировали путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток подвергали флеш-хроматографии на колонках с силикагелем (около 400 Ту1еr меш, 400 г) и жидкостной хроматографии при умеренном давлении с использованием колонки Лобара С (Тип Si-60). После элюирования смесями метиленхлорида, диэтилового эфира и гексана при соотношениях в пределах от 1:1:5 до 1:1:4 (получали отдельно (
)-изомер и (Z)-изомер 3,3-дизамещенного этилакрилата. В том случае, когда получали два изомера, то каждый из них упоминается в отдельном получении, причем изомер, элюированный в хроматографической процедуре раньше, указывается в паре получений первым. В качестве элюента для разделения изомеров соединений получений 32/33 и 36/37 использовали толуол. Выделенный сложный этиловый эфир (Е)- или (Z)-3,3-дифенилакриловой кислоты (4 мМ) растворяли в смеси 12 мл диоксана и 12 мл метанола и добавляли 5 мл (10 мас./об.%) водного раствора гидроокиси натрия в целях осуществления гидролиза. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, после чего растворитель отгоняли. Остаток разбавляли 20 мл воды и промывали этилацетатом. Затем для доведения рН до значения 2 к водной фазе добавляли достаточное количество 10 мас./об.% водной соляной кислоты, после чего смесь дважды экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные экстракты метиленхлорида промывали водой и затем высушивали безводным сульфатом натрия. В результате чего получали 3,3-дизамещенную акриловую кислоту в виде твердого вещества. Ниже приводятся систематизированные результаты. Соединения сложного эфира, полученные в получениях 96 и 97, не могут быть разделены описанным выше способом, их разделение может быть осуществлено при помощи следующей процедуры. Смесь соединений получений 96 и 97 гидролизовали описанным выше способом. Затем полученную таким образом смесь кислотных соединений промывали метиленхлоридом, а нерастворимые вещества перекристаллизовывали из смеси диэтилового эфира и тетрагидрофурана, в результате чего получали соединение получения 96 (Е)-изомер). Метиленхлоридные промывки конденсировали путем дистилляции при пониженном давлении, затем перекристаллизовывали из смеси метиленхлорида и гексана, в результате чего получали соединение получения 97 (Z-изомер). Получение 4. Этил(Е)-3-(3,4-диметоксифенил)циннамат. Соединение получали в виде маслянистого вещества с выходом 14%. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,10 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 3,82 (3Н, с); 3,88 (3Н, с); 4,04 (2Н, кв., J = 7,32 Гц); 6,32 (1Н, с); 6,74 - 6,84 (2Н, м); 6,89 (1Н, шир. с); 7,16 - 7,25 (2Н, м); 7,34 - 7,42 (2Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 1705, 1595, 1580, 1510, 1465, 1160, 1135. МС (m/z): 312 (М+), 297, 283, 267, 240. Получение 5. Этил(Z)-3-(3,4-триметоксифенил)циннамат. Соединение было получено (после перекристаллизации из смеси диэтилового эфира и гексана) в виде кристаллов с выходом 21% и т.пл. 93 - 95оС. ЯМР (CDСl3, 270 МГц) м.д.: 1,16 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 3,81 (3Н, с); 3,92 (3Н, с); 4,09 (2Н, кв, J = 7,32 Гц); 6,29 (1Н, с); 6,72 (1Н, д, J = 1,95 Гц); 6,82 (1Н, дд, J = 8,30 и 1,95 Гц); 6,88 (1Н, д, J = 8,30 Гц); 7,30 - 7,14 (5Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 1710, 1605, 1585, 1465, 1445, 1160, 1135. МС (m/z): 312 (М+), 297, 283, 267, 240. Получение 6. (Е)-3-(3,4-диметоксифенил)коричная кислота. Соединение было получено в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана) с выходом 98% и т.пл. 178 - 181оС. ЯМР (СDCl3, 270 МГц) м.д.: 3,81 (3Н, с); 3,88 (3Н, с); 6,28 (1Н, с); 6,75 - 6,83 (2Н, м); 6,86 (1Н, шир. с); 7,17 - 7,25 (2Н, м); 7,33 - 7,43 (3Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 2400 - 3600 (шир.), 1690, 1595, 1515, 1260, 1135. МС (m/z): 284 (М+), 269, 267, 239. Получение 7. (Z)-3-(3,4-диметоксифенил)коричная кислота). Соединение было получено в виде кристаллов с т.пл. 162-164оС после перекристаллизации из смеси диэтилового эфира и гексана (выход (99%). ЯМР (СDCl3, 270 МГц) м.д.: 3,80 (3Н, с); 3,92 (3Н, с); 6,26 (1Н, с); 6,75 (1Н, д, J = 1,95 Гц); 6,80 (1Н, дд, J = 8,30 и 1,95 Гц); 6,87 (1Н, д, J = 8,30 Гц); 7,27 - 7,43 (5Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 2400 - 3600 (шир.), 1690, 1605, 1515, 1255, 1135. МС (m/z): 284 (М+), 269, 267, 239. Получение 8. Этил (Е)-3-(3,4,5-триметоксифенил)циннамат. Соединение было получено в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси диэтилового эфира, метиленхлорида и гексана) с выходом 19% и т.пл. 119-121оС. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,11 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 3,77 (6Н, с); 3,87 (3Н, с); 4,05 (2Н, кв, J = 7,32 Гц); 6,32 (2Н, с); 6,51 (2Н, с); 7,18 - 2,24 (2Н, м); 7,35 - 7,41 (3Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 1710, 1615, 1580, 1500, 1460, 1415, 1160, 1125. МС (m/z): 342 (М+), 327, 313, 199, 297. Получение 9. Этил(Z)-3-(3,4,5-триметоксифенил)циннамат. Соединение было получено в виде кристаллов (после перекристаллизации за счет метиленхлорида и диэтилового эфира) с выходом 35% и т.пл. 96-98оС. ЯМР (СDCl3; 270 МГц) м.д.: 1,14 (3Н, т, J = 7,33 Гц); 3,80 (6Н, с); 3,90 (3Н, с); 4,08 (2Н, кв, J = 7,33 Гц); 6,32 (1Н, с); 6,43 (2Н, с); 7,31 - 7,40 (5Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 1710, 1610, 1585, 1500, 1460, 1410, 1300, 1170, 1125. МС (m/z): 342 (М+), 327, 313, 299, 297. Получение 10. (Е)-3-(3,4,5-триметоксифенил)коричная кислота. Соединение было получено в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси диэтилового эфира и метиленхлорида) с выходом 100% т.пл. 202-206оС. ЯМР (СDCl3, 270 МГц) м.д.: 3,76 (6Н, с); 3,87 (3Н, с); 6,30 (1Н, с); 6,49 (2Н, с); 7,19 - 7,25 (2Н, м); 7,35 - 7,41 (3Н, м). ИК (КВr) макс см-1: 2400 - 3400 (шир.), 1688, 1610, 1578, 1502, 1241, 1200, 1129. МС (m/z): 314 (М+), 299. Получение 11. (Z)-3-(3,4,5-триметоксифенил)коричная кислота. Соединение было получено в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана) с выходом 100% (т.пл. 203-205оС). ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 3,78 (6Н, с); 3,91 (3Н, с); 6,30 (1Н, с); 6,44 (2Н, с); 7,28 - 7,43 (5Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 2400 - 3600 (шир.), 1690, 1610, 1580, 1500, 1460, 1410, 1365, 1125. МС (m/z): 314 (М+), 299. Получение 12. Этил(Е)-3-(3-метокси-4-пропоксифенил)циннамат. Соединение было получено в виде кристаллов (после перекристаллизации из гексана) с выходом 24% (т.пл. 66-68оС). ЯМР (СDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,03 (3Н, т, J = 7,32 Гц), 1,10 (3Н, т, J = 7,33 Гц); 1,80 - 1,95 (2Н, м); 3,81 (3Н, с); 3,98 (2Н, т, J = 6,84 Гц); 4,03 (2Н, кв, J = 7,33 Гц); 6,31 (1Н, с); 6,77 (1Н, с); 6,78 (1Н, с); 6,89 (1Н, с); 7,16 - 7,25 (2Н, м); 7,35 - 7,45 (3Н, м). ИК (СНCl3) макс см-1: 1710, 1600, 1520, 1470, 1375, 1260, 1160, 1140. МС (m/z): 340 (М+), 298, 269, 253, 226. Получение 13. Этил(Z)-3-(3-метокси-4-пропоксифенил)циннамат. Соединение получали в виде маслянистого вещества с выходом 37%. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,05 (3Н, т. J = 7,32 Гц); 1,15 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 1,80 - 2,00 (2Н, м; 3,79 (3Н, с); 4,01 (2Н, т, J = 6,83 Гц); 4,08 (2Н, кв. J = 7,32 Гц); 6,27 (1Н, с); 6,72 (1Н, д, J = 1,95 Гц); 6,78 (1Н, дд, J = 8,30 и 1,95 Гц); 6,87 (1Н, д, J = 8,30 Гц); 7,30 - 7,42 (5Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 1710, 1610, 1515, 1470, 1375, 1260, 1170, 1140. МС (m/z): 340 (М+), 298, 269, 253, 226. Получение 14. (Е)-3-(3-метокси-4-пропоксифенил)коричная кислота. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана) с выходом 94% (т.пл. 147-150оС). ЯМР (СDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,03 (3Н, т, J = 7,33 Гц); 1,75 - 2,00 (2Н, м); 3,79 (2Н, с); 3,98 (2Н, т, J = 6,84 Гц); 6,28 (1Н, с); 6,73 - 6,80 (2Н, м); 6,85 (1Н, шир. с); 7,15-7,25 (2Н, м); 7,33 - 7,40 (3Н, м). ИК (СНCl3) макс см-1: 2400 - 3600 (шир.), 1690, 1610, 1595, 1580, 1510, 1465, 1260, 1180, 1135. МС (m/z): 312 (М+), 270, 253, 225. Получение 15. (Z)-3-(3-метокси-4-пропоксифенил)коричная кислота. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана) с выходом 93% (т.пл. 139-142оС). ЯМР (СDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,06 (3Н, т, J = 7,33 Гц); 1,80 - 2,00 (2Н, м); 3,79 (3Н, с); 4,01 (2Н, т, J = 6,84 Гц); 6,24 (1Н, с); 6,29 - 6,79 (2Н, м); 6,85 (1Н, дд, J = 8,33 и 1,47 Гц); 7,25 - 7,45 (5Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 2400 - 3600 (шир.), 1690, 1600, 1575, 1510, 1465, 1445, 1410, 1250, 1130. МС (m/z): 312 (М+), 270, 253, 225. Получение 16. Этил(Е)-3-(3,4-дипропоксифенил)циннамат. Получали маслянистое вещество с выходом 16%. ЯМР (СDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,01 (3Н, т, J = 7,33, Гц); 1,03 (3Н, т, J = 7,33 Гц); 1,10 (3Н, т, J = 7,33 Гц); 1,70 - 1,95 (4Н, м); 3,90 (2Н, т, J = 6,83 Гц); 3,96 (2Н, т, J = 6,83 Гц); 4,03 (2Н, кв, J = 7,33 Гц); 6,30 (1Н, с); 6,72 - 6,80 (2Н, м); 6,90 (1Н, шир. с); 7,15 - 7,25 (2Н, м); 7,30 - 7,45 (3Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 1705, 1595, 1510, 1470, 1370, 1260, 1160, 1130. МС (m/z): 368 (М+) 326, 323, 284. Получение 17. Этил(Z)-3-(3,4-дипропоксифенил)циннамат. Получали маслянистое вещество с выходом 25%. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,00 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 1,06 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 1,15 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 1,70 - 1,95 (4Н, м); 3,89 (2Н, т, J = 6,84 Гц); 4,00 (2Н, т, J = 6,84 Гц); 4,08 (2Н, кв, J = 7,32 Гц); 6,26 (1Н, с); 6,73 (1Н, д, J = 1,95 Гц); 6,77 (1Н, дд, J = 8,30 и 1,95 Гц); 6,86 (1Н, д, J = 8,30 Гц); 7,25 - 7,40 (5Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 1710, 1605, 1510, 1470, 1445, 1370, 1260, 1160, 1130. МС (m/z): 368 (М+), 326, 323, 284. Получение 18. (Е)-3-(3,4-дихлорфенил)коричная кислота. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана) с выходом 92% (т.пл. 102-103оС). ЯМР (СDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,00 (3Н, т, 1 = 7,32 Гц); 1,03 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 1,70 - 1,95 (4Н, м); 3,89 (2Н, т, J = 6,83 Гц); 3,96 (2Н, т, J = 6,84 Гц); 6,26 (1Н, с); 6,74 (1Н, дд, J = 8,30 и 1,96 Гц); 6,78 (1Н, д, J = 8,30 Гц); 6,86 (1Н, д, J = 1,96 Гц); 7,15 - 7,25 (2Н, м); 7,30 - 7,40 (3Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 2400 - 3600 (шир.), 1690, 1610, 1595, 1580, 1510, 1425, 1260, 1135. МС (m/z): 340 (М+), 298, 256, 239. Получение 19. (Z)-3-(3,4-дипропоксифенил) коричная кислота. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана) с выходом 94% (т.пл. 120-123оС). ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,00 (3Н, т, J = 7,33 Гц); 1,06 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 1,70 - 1,95 (4Н, м); 3,89 (2Н, т, J = 6,84 Гц); 4,00 (2Н, т, J = 6,84 Гц); 6,23 (1Н, с); 6,73 - 6,80 (2Н, м); 6,83 - 6,87 (1Н, м); 7,25 - 7,45 (5Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 2400 - 3600 (шир.), 1695, 1610, 1515, 1260, 1135. МС (m/z): 340 (М+), 298, 256, 239. Получение 20. Этил(Е)-3-(4-хлорфенил)-3- (3,4-диметоксифенил)акрилат. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси диэтилового эфира и гексана) с выходом 14% (т.пл. 83-84оС). ЯМР (СDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,15 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 3,84 (3Н, с); 3,89 (3Н, с); 4,06 (2Н, кв, J = 7,32 Гц); 6,31 (1Н, с); 6,76 (1Н, дд, J = 8,79 и 1,95 Гц); 6,80 (1Н, д, J = 8,79 Гц); 6,86 (1Н, д, J = 1,95 Гц); 7,15 (2Н, дм, J = 8,78 Гц); 7,36 (2Н, дм, J = 8,79 Гц). ИК (СНСl3) макс см-1: 1705, 1615, 1595, 1580, 1510, 1460, 1370, 1290, 1160, 1135. МС (m/z): 346 (М+, 35Сl), 317, 301, 274. Получение 21. Этил (Z)-3-(4-хлорфенил)-3-(3,4-диметоксифенил)акрилат. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси диэтилового эфира и гексана) с выходом 22% (т.пл. 67-69оС). ЯМР (СDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,16 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 3,81 (3Н, с); 3,91 (3Н, с); 6,26 (1Н, с); 6,70 (1Н, д, J = 1,95 Гц); 6,79 (1Н, дд, J = = 8,30 и 1,95 Гц); 7,12 - 7,40 (4Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 1710, 1600, 1590, 1515, 1490, 1460, 1255, 1170, 1135. МС (m/z): 346 (М+, 35Сl), 317, 301, 274. Получение 22. (Е)-3-(4-хлорфенил)-3-(3,4-диметоксифенил)акриловая кислота. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана) с выходом 85% (т.пл. 164-165оС). ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 3,83 (38, с); 3,89 (3Н, с); 6,29 (1Н, с); 6,76 (1Н, дд, J = 8,30 и 1,95 Гц); 6,80 (1Н, д, J = 8,30 Гц); 6,84 (1Н, д, J = 1,95 Гц); 7,15 (2Н, дм, J = 8,30 Гц); 7,35 (2Н, дм, J = 8,30 Гц). ИК (СНСl3) макс см-1: 2400 - 3600 (шир.), 1690, 1610, 1595, 1515, 1465, 1260, 1175, 1135. МС (m/z): 318 (М+); 303, 243. Получение 23. (Z)-3-(4-хлорфенил)-3-(3,4-диметоксифенил)акриловая кислота. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана) с выходом 91% (т.пл. 188-190оС). ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 3,80 (3Н, с); 3,92 (3Н, с); 6,23 (1Н, с); 6,72 (1Н, д, J = 1,95 Гц); 6,78 (1Н, дд, J = 8,30 и 1,95 Гц); 6,86 (1Н, д, J = 8,30 Гц); 7,23 (2Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,31 (2Н, дм, J = 8,79 Гц). ИК (СНСl3) макс см-1: 2400-3600 (шир.), 1690, 1605, 1585, 1515, 1490, 1465, 1415, 1255, 1135. МС (m/z): 318 (М+), 304, 243. Получение 24. Этил (Z)-3-(3-хлорфенил)-3-(3,4-диметоксифенил)акрилат. Соединение получали в виде маслянистого вещества с выходом 13%. ЯМР (CDCl3, 60 МГц) м.д.: 1,11 (3Н, т, J = 7 Гц); 3,83 (3Н, с); 3,88 (3Н, с); 4,06 (2Н, кв, J = 7 Гц); 6,35 (1Н, с); 6,75 - 7,00 (2Н, м); 7,00 - 7,50 (4Н, м). Получение 25. Этил (Е)-3-(3-хлорфенил)-3-(3,4-диметоксифенил)акрилат. Соединение получали в виде маслянистого вещества с выходом 20%. ЯМР (СDCl3), 60 МГц) м.д.: 1,15 (3Н, т, J = 7 Гц); 3,81 (3Н, с); 3,90 (3Н, с); 4,08 (2Н, кв, J = 7 Гц); 6,29 (1Н, с); 6,70 - 7,00 (3Н, м); 7,10 - 7,45 (4Н, м). Получение 26. (Z)-3-(3-хлорфенил)-3-(3,4-диметоксифенил)акриловая кислота. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана) с выходом 90% (т.пл. 178-181оС). ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 3,83 (3Н, с); 3,89 (3Н, с); 6,30 (1Н, с); 6,75 (1Н, дд, J = 8,30 и 1,95 Гц); 6,80 (1Н, д, J = 8,30); 6,85 (1Н, д, J = 1,95 Гц); 7,10 (1Н, дт, J = 7,81 и 1,46 Гц); 7,20 (1Н, т, J = 1,46 Гц); 7,31 (1Н, т, J = 7,81 Гц); 7,36 (1Н, дт, J = 7,81 и 1,46 Гц). ИК (СНСl3) макс см-1: 2400 - 3600 (шир.), 1690, 1600, 1590, 1580, 1510, 1460, 1420, 1255, 1140. МС (m/z): 318 (М+, 35Сl), 303. Получение 27. (Z)-3-(3-Хлорфенил)-3-(3,4-диметоксифенил)акриловая кислота. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана) с выходом 91% (т.пл. 158-160оС). ЯМР (СDCl3, 270 МГц) м.д.: 3,81 (3Н, с); 3,92 (3Н, с); 6,23 (1Н, с); 6,73 (1Н, д, J = 1,95 Гц); 6,78 (1Н, дд, J = 8,30 и 1,95 Гц); 6,87 (1Н, д, J = 8,30 Гц); 7,15 - 7,40 (4Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 2400 - 3600 (шир.), 1690, 1600, 1580, 1565, 1515, 1460, 1420, 1255, 1135. МС (m/z): 318 (М+, 35Сl), 303. Получение 28. Этил (Е)-3-(4-хлорфенил)-3-(2,3-диметоксифенил)акрилат. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из гексана) с выходом 4% (т.пл. 82-84оС). ЯМР (СDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,17 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 3,39 (3Н, с); 3,84 (3Н, с); 4,10 (2Н, кв, J = 7,32 Гц); 6,16 (1Н, с); 6,82 (1Н, дд, J = = 8,30 и 1,46 Гц); 6,93 (1Н, дд, J = 8,30 и 1,46 Гц); 7,04 (1Н, т, J = 8,30 Гц); 7,20 (2Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,29 (2Н, дм, J = 8,79 Гц). ИК (СНСl3) макс см-1: 1715, 1620, 1600, 1580, 1475, 1430, 1370, 2260, 1170. МС (m/z): 346 (М+, 35Сl), 315, 301, 287. Получение 29. Этил (Z)-3-(4-хлорфенил)-3-(2,3-диметоксифенил)акрилат. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из гексана) с выходом 37%, т.пл. 90-92оС. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,11 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 3,58 (3Н, с); 3,89 (3Н, с); 4,04 (2Н, кв, J = 7,32 Гц); 6,43 (1Н, с); 6,69 (1Н, дд, J = 8,30 и 1,47 Гц); 6,95 (1Н, дд, J = 8,30 и 1,47 Гц); 7,08 (1Н, т, J = 8,30 Гц); 7,28 (4Н, с). ИК (СНСl3) макс см-1: 1720, 1626, 1590, 1580, 1480, 1430, 1370, 1260, 1170. МС (m/z): 346 (М+, 35Сl), 315, 301, 287. Получение 30. (Е)-3-(4-хлорфенил)-3-(2,3-диметоксифенил)акриловая кислота. Соединение получали виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана) с выходом 98% (т.пл. 128-131оС). ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 3,39 (3Н, с); 3,84 (3Н, с); 6,16 (1Н, с); 6,79 (1Н, дд, J = 8,30 и 1,47 Гц); 6,93 (1Н, дд, J = 8,30 и 1,47 Гц); 7,04 (1Н, т. J = 8,30 Гц); 7,20 (1Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,28 (2Н, дм, J = 8,79 Гц). ИК (СНСl3) макс см-1: 2400 - 3600 (шир.), 1690, 1620, 1600, 1580, 1495, 1475, 1425, 1260. МС (m/z): 318 (М+, 35Сl); 287. Получение 31. (Z)-3-(4-хлорфенил)-3-(2,3-диметоксифенил)акриловая кислота. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана) с выходом 98%, т.пл. 147оС. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 3,57 (3Н, с); 3,88 (3Н, с); 6,38 (1Н, с); 6,67 (1Н, дд, J = 7,81 и 1,46 Гц); 6,94 (1Н, дд, J = 7,81 и 1,46 Гц); 7,06 (1Н, т, J = 7,81 Гц); 7,20 - 7,33 (4Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 2400 - 3600 (шир.), 1695, 1620, 1590, 1580, 1495, 1480, 1425, 1265. МС (m/z): 318 (М+, 35Сl), 287. Получение 32. Этил(Z)-3-(4-хлорфенил)-3-(4-изобутоксифенил)акрилат. Соединение получали в виде маслянистого вещества с выходом 13%. ЯМР (СDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,02 (6Н, д, 1 = 6,83 Гц); 1,14 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 2,00 - 2,15 (1Н, м); 3,72 (2Н, д, J = 6,35 Гц); 4,05 (2Н, кв, J = 7,32 Гц); 6,30 (1Н, с); 6,83 (2Н, дм, J = =8,79 Гц); 7,14 (2Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,20 (2Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,35 (2Н, дм, J = 8,79 Гц). ИК (СНСl3) макс см-1: 1710, 1605, 1515, 1495, 1475, 1375, 1280, 1255, 1170. МС (m/z): 358 (М+, 35Сl), 313, 302. Получение 33. Этил (Е)-3-(4-хлорфенил)3-(4-изобутоксифенил)акрилат. Соединение получали в виде маслянистого вещества с выходом 16%. ЯМР (СDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,03 (6Н, д, J = 6,83 Гц); 1,17 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 2,00 - 2,20 (1Н, м); 3,74 (2Н, д, J = 6,35 Гц); 4,09 (2Н, кв, J = 7,32 Гц); 6,23 (1Н, с); 6,89 (2Н, дм, J = 9,28 Гц); 7,11 (2Н, дм, J = 9,28 Гц); 7,22 (2Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,29 (2Н, дм, J = 8,79 Гц). ИК (СНСl3) макс см-1: 1710, 1605, 1590, 1510, 1490, 1470, 1370, 1285, 1160. МС (m/z): 368 (М+), 35Сl), 313, 302. Получение 34. (Z)-3-(4-хлорфенил)-3-(4-изобутоксифенил)акриловая кислота. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана) с выходом 80%, т.пл. 172-174оС. ЯМР (СDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,02 (6Н, д, J = 6,83 Гц); 1,95 - 2,20 (1Н, м); 3,72 (2Н, д, J = 6,84 Гц); 6,27 (1Н, с); 6,83 (2Н, дм, J = 8,30 Гц); 7,13 (2Н, дм, J = 8,30 Гц); 7,18 (2Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,34 (2Н, дм, J = 8,79 Гц). ИК (СНСl3) макс см-1: 2400 - 3600 (шир.), 1695, 1600, 1590, 1510, 1295, 1250, 1175. МС (m/z): 330 (М+, 35Cl), 274, 257. Получение 35. (Е)-3-(4-хлорфенил)-3-(4-изобутоксифенил)акриловая кислота. Соединение получено в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана) с выходом 100%, т.пл. 150-152оС. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,04 (6Н, д, J = 6,35 Гц); 2,00 - 2,20 (1Н, м); 3,75 (2Н, д, J = 6,74 Гц); 6,19 (1Н, с); 6,87 (2Н, дм, J = 8,70 Гц); 7,12 (2Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,21 (2Н, дм, J = 8,78 Гц); 7,30 (2Н, дм, J = 8,78). ИК (СНСl3) макс см-1: 2400 - 3600 (шир.), 1690, 1610, 1590, 1515, 1290, 1245, 1175. МС (m/z): 330 (М+, 35Сl), 274, 257. Получение 36. Этил(Z)-3-(4-хлорфенил)-3-(4-пропоксифенил)акрилат. Соединение получали в виде маслянистого вещества с выходом 19%. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,03 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 1,14 (3Н, т, J = 7,33 Гц); 1,74 - 1,90 (2Н, м); 3,92 (2Н, т, J = 6,83 Гц); 4,05 (2Н, кв, J = 7,33 Гц); 6,31 (1Н, с); 6,83 (2Н, дм, J = 9,28 Гц); 7,14 (1Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,20 (2Н, дм, J = 9,28 Гц); 7,36 (2Н, дм, J = 8,79). ИК (СНСl3) макс см-1: 1705, 1600, 1595, 1510, 1370, 1275, 1250, 1160, 1150. МС (m/z): 344 (М+, 35Сl), 302, 299, 272, 257, 230. Получение 37. Этил (Е)-3-(4-хлорфенил)-3-(4-пропоксифенил)акрилат. Соединение получали в виде маслянистого вещества с выходом 27%. ЯМР (СDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,05 (3Н, т, J = 7,33 Гц); 1,16 (3Н, т, J = 7,33 Гц); 1,75 - 1,95 (2Н, м); 3,95 (2Н, т, J = 6,84 Гц); 4,09 (2Н, кв, J = 7,33 Гц); 6,23 (1Н, с); 6,89 (2Н, дм, J = 8,78 Гц); 7,12 (2Н, дм, J = 8,78 Гц); 7,22 (2Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,29 (2Н, дм, J = 8,79 Гц). ИК (СНСl3) макс см-1: 1710, 1610, 1510, 1490, 1370, 1290, 1240, 1170, 1150. МС (m/z): 344 (М+, 35Сl), 302, 299, 272, 257, 230. Получение 38. (Z)-3-(4-хлорфенил)-3-(4-пропоксифенил)акриловая кислота. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана) с выходом 96%, т.пл. 159-161оС. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,03 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 1,70 - 1,90 (2Н, м); 3,93 (2Н, т, J = 6,84 Гц); 6,27 (1Н, с); 6,83 (2Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,14 (2Н, дм, J = 8,30 Гц); 7,19 (2Н, дм, J = 8,69 Гц); 7,34 (2Н, дм, J = 8,30). ИК (СНСl3 макс см-1: 2400 - 3600 (шир.), 1695, 1600, 1595, 1510, 1280, 1255, 1180. МС (m/z): 316 (М+, 35Сl), 274, 257, 229. Получение 39. (Е)-3-(4-хлорфенил)-3-(4-пропоксифенил)акриловая кислота. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана) с выходом 97%, т.пл. 145-147оС. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,06 (3Н, т, J = 7,33 Гц); 1,75 - 1,90 (2Н, м); 3,95 (3Н, т, J = 6,35 Гц); 6,19 (1Н, м); 6,88 (2Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,13 (2Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,21 (2Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,30 (2Н, дм, J = 8,79 Гц). ИК (СНСl3) макс см-1: 2400 - 3600 (шир.), 1690, 1610, 1590, 1510, 1495, 1290, 1270, 1250, 1175. МС (m/z): 316 (М+, 35 Сl), 274, 257, 229. Получение 40. Этил (Е)-3-(4-фторфенил)-3-(3,4,5-триметоксифенил)акрилат. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из диэтилового эфира) с выходом 22%, т.пл. 133-135оС. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,15 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 3,78 (6Н, с); 3,87 (3Н, с); 4,07 (2Н, кв, J = 7,32 Гц); 6,31 (1Н, с); 6,48 (2Н, с); 7,03 - 7,13 (2Н, м); 7,17 - 7,25 (2Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 1710, 1605, 1580, 1505, 1465, 1415, 1355, 1165, 1155, 1130. МС (m/z): 360 (М+), 345, 315. Получение 41. Этил (Z)-3-(4-фторфенил)-3-(3,4,5-триметоксифенил)акрилат. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси диэтилового эфира и гексана) с выходом 37%, т.пл. 62-64оС. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,14 (3Н, т, J = 7,33 Гц); 3,80 (6Н, с); 3,90 (3Н, с); 4,08 (2Н, кв, J = 7,33 Гц); 6,26 (1Н, с); 6,41 (2Н, с); 6,98 - 7,08 (2Н, м); 7,27 - 7,36 (2Н, м);ИК (СНСl3)
макс см-1: 1710, 1600, 1585, 1505, 1465, 1415, 1370, 1310, 1160, 1130. МС (m/z): 360 (М+), 345, 315. Получение 42. (Е)-3-(4-фторфенил)-3-(3,4,5-триметоксифенил)акриловая кислота. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида, диэтилового эфира и гексана) с выходом 98%, т.пл. 201-204оС. ЯМР (СDCl3, 270 МГц) м.д.: 3,78 (6Н, с); 3,87 (3Н, с); 6,28 (1Н, с); 6,46 (2Н, с); 7,02 - 7,12 (2Н, м); 7,12 - 7,25 (2Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 2400 - 3600 (шир.), 1690, 1600, 1580, 1505, 1130. МС (m/z): 332 (М+), 317. Получение 43. (Z)-3-(4-фторфенил)-3- (3,4,5-триметоксифенил)акриловая кислота. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана) с выходом 100%, т.пл. 187-189оС. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 3,79 (6Н, с); 3,91 (3Н, с); 6,24 (1Н, с); 6,42 (2Н, с); 6,99 - 7,09 (2Н, м); 7,27 - 7,35 (2Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 2400 - 3600 (шир.), 1690, 1600, 1585, 1505, 1415, 1125. МС (m/z): 332 (М+), 317. Получение 44. Этил (Е)-3-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-метоксифенил)акрилат. Соединение получали в виде маслянистого вещества с выходом 20%. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,16 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 3,83 (3Н, с); 3,85 (3Н, с); 3,89 (3Н, с); 4,08 (2Н, кв, J = 7,32 Гц); 6,23 (1Н, с); 6,77 - 6,89 (3Н, м); 6,91 (2Н, дм, J = 8,78 Гц); 7,16 (2Н, дм, J = 8,78 Гц). ИК (СНСl3) макс см-1: 1705, 1605, 1580, 1510, 1465, 1290, 1165, 1135. МС (m/z): 342 (М+), 313, 297. Получение 45. Этил (Z)-3-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-метоксифенил)акрилат. Соединение получали в виде маслянистого вещества с выходом 30%. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,15 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 3,81 (3Н, с); 3,85 (3Н, с); 3,92 (3Н, с); 4,07 (2Н, кв, J = 7,32 Гц); 6,24 (1Н, с); 6,71 (1Н, д, J = 1,95 Гц); 6,77 - 6,94 (4Н, м); 7,26 (2Н, дм, J = 8,79 Гц). ИК (СНСl3) макс см-1: 1705, 1600, 1510, 1465, 1250, 1170, 1135. МС (m/z): 342 (М+), 313, 297. Получение 46. (Е)-3-(3,4-диметоксифенил)-3- (4-метоксифенил)акриловая кислота. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана) с выходом 91%, т.пл. 161-163оС. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 3,82 (3Н, с); 3,85 (3Н, с); 3,89 (3Н, с); 6,20 (1Н, с); 6,74 - 6,82 (2Н, м); 6,74 (1Н, шир.с); 6,89 (2Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,17 (2Н, дм, J = 8,79 Гц). ИК (СНСl3) макс см-1: 2400 - 3600 (шир.), 1685, 1605, 1595, 1510, 1465, 1290, 1245, 1170, 1135. МС (m/z): 314 (М+), 299. Получение 47. (Z)-3-(3,4-диметоксифенил)-3- (4-метоксифенил)акриловая кислота. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из метиленхлорида и гексана) с выходом 97%, т.пл. 149-152оС. ЯМР (СDCl3, 270 МГц) м.д.: 3,81 (3Н, с); 3,83 (3Н, с); 3,92 (3Н, с); 6,21 (1Н, с); 6,74 (1Н, д, J = 1,95 Гц); 6,80 (1Н, дд, J = 8,30 и 1,95 Гц); 6,82 - 6,83 (3Н, м); 7,14 - 7,29 (2Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 2400 - 3600 (шир.), 1690, 1600, 1515, 1465, 1255, 1175, 1135. МС (m/z): 314 (М+), 229, 270. Получение 48. Этил (Z)-3-(3,4-дихлорметил)-3-4-метоксифенил)акрилат. Соединение получали в виде маслянистой жидкости, выход 62%. ЯМР (CDCl3, 60 МГц) м.д.: 1,15 (3Н, т, J = 7 Гц); 3,80 (3Н, с); 4,06 (2Н, кв, J = 7 Гц); 6,35 (1Н, с); 6,8 - 7,4 (7Н, м). Получение 49. Этил (Е)-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(4-метоксифенил)акрилат. Соединение получали в виде маслянистой жидкости, выход 23%. ЯМР (CDCl3, 60 МГц) м.д.: 1,16 (3Н, т, J = 7 Гц); 3,84 (3Н, с); 4,06 (2Н, кв, J = 7Гц); 6,23 (1Н, с); 6,7 - 7,5 (7Н, м). Получение 50. (Z)-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(4-метоксифенил)акриловая кислота. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана) с выходом 84%, т.пл. 181-184оС. ЯМР (CD3OD, 270 МГц) м.д.: 3,80 (3Н, с); 6,36 (1Н, с); 6,91 (2Н, дм, J = 9,28 Гц); 7,08 (1Н, дд, J = 8,30 и 1,95 Гц); 7,23 (2Н, дм, J = =9,28 (Гц); 7,31 (1Н, д, J = 1,95 Гц); 7,51 (1Н, д, J = 8,30 Гц). ИК (КВr) макс см-1: 2300 - 3400 (шир.), 1692, 1597, 1585, 1510, 1288, 1254, 1214, 1178, 1162. МС (m/z): 322 (М+, 35Сl), 305, 277. Получение 51. (Е)-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(4-метоксифенил)акриловая кислота. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана) с выходом 95%, т.пл. 193-196оС. ЯМР (CD3OD, 270 МГц) м.д.: 3,83 (38, с); 6,30 (1Н, ис); 6,93 (2Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,12 (2Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,23 (1Н, дд, J = 8,30 и 1,95 Гц); 7,38 (1Н, д, J = 1,95 Гц); 7,50 (1Н, д, J = 8,30 Гц). ИК (КВr) макс см-1: 2300 - 3400 (шир.), 1688, 1662, 1602, 1512, 1407, 1281, 1253, 1207, 1177. МС (m/z): 322 (М+, 35Сl); 305, 277. Получение 52. Этил (Е)-3-(3,4-диметоксифенил)-3-(3 -трифторметилфенил)акри-лат. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из гексана) с выходом 13%, т.пл. 72-74оС. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,08 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 3,84 (3Н, с); 3,89 (3Н, с); 4,03 (2Н, кв, J = 7,32 Гц); 6,37 (1Н, с); 6,72 (1Н, дд, J = = 8,30 и 1,96 Гц); 6,80 (1Н, ид, J = 8,30 Гц); 6,87 (1Н, д, J = 1,96 Гц); 7,35 - 7,70 (4Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 1710, 1585, 1515, 1460, 1370. МС (m/z): 380 (М+), 361, 335. Получение 53. Этил (Z)-3-(3,4-диметоксифенил)-3- (3-трифторметилфенил)акрилат. Соединение получали в виде маслянистого вещества с выходом 16%. ЯМР (СDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,18 (3H, т, J = 7,32 Гц); 3,82 (3Н, с); 3,93 (3Н, с); 4,11 (2Н, кв, J = 7,32 Гц); 6,30 (1Н, с); 6,71 (1Н, д, J = = 1,95 Гц); 6,81 (1Н, дд, J = 8,30 и 1,96 Гц); 6,89 (1Н, д, J = 8,30 Гц); 7,40 - 7,50 (2Н, м); 7,57 - 7,68 (2Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 1710, 1600, 1580, 1515, 1460, 1370, 1325. МС (m/z): 380 (М+), 361, 335. Получение 54. (Е)-3-(3,4-диметоксифенил)-3- (3-трифторметилфенил)акриловая кислота. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллиазции их смеси метиленхлорида и гексана) с выходом 100%, т.пл. 142-144оС. Получение 55. (Z)-3-(3,4-диметоксифенил)-3- (3-трифторметилфенил)акриловая кислота. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана) с выходом 100%, т.пл. 140-143оС. Получение 56. Этил (Е)-3-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-метилфенил)акрилат. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из гексана) с выходом 21%, т.пл. 75-77оС. ЯМР (СDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,14 (3Н, т, J = 7,32); 3,39 (3Н, синг.); 3,83 (3Н, с); 3,88 (3Н, с); 4,06 (2Н, кв., J = 7,32 Гц); 6,27 (1Н, с); 6,77 (1Н, д, J = 8,30 Гц); 6,81 (1Н, дд, J = 8,30 и 1,95 Гц); 6,89 (1Н, д, J = 1,95 Гц); 7,01 - 7,22 (4Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 1705, 1600, 1580, 1510, 1465, 1440, 1370, 1290, 1250, 1160, 1130. МС (m/z): 326 (М+), 297, 281, 254. Получение 57. Этил (Z)-3-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-метилфенил)акрилат. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из гексана) с выходом 38%, т.пл. 69-70оС. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,16 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 2,36 (3Н, с); 3,81 (3Н, с); 3,91 (3Н, с); 4,08 (2Н, кв, J = 7,32 Гц); 6,27 (1Н, с); 6,72 (1Н, д, J = 1,95 Гц); 6,81 (1Н, дд, J = 7,81 и 1,95 Гц); 6,88 (1Н, д, J = 7,81 Гц); 7,13 (2Н, дм, J = 9,30 Гц); 7,21 (2Н, дм, J = 8,30). ИК (СНСl3) макс см-1: 1710, 1600, 1580, 1510, 1465, 1415, 1370, 1250, 1160, 1135. МС(m/z): 326 (М+), 297, 281, 254. Получение 58. (Е)-3-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-метилфенил)акриловая кислота. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана) с выходом 97%, т.пл. 167-170оС. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 2,39 (3Н, с); 3,88 (3Н, с); 3,92 (3Н, с); 6,24 (1Н, с); 7,79 (1Н, м); 6,86 (1Н, шир. с.); 7,08 - 7,22 (4Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 2400 - 3600 (шир.), 1690, 1600, 1580, 1510, 1465, 1440, 1420, 1325, 1290, 1250, 1175, 1135. МС (m/z): 298 (М+), 283. Получение 59. (Z)-3-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-метилфенил)акриловая кислота. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана) с выходом 96%, т.пл. 185-188оС. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 2,36 (3Н, с); 3,80 (3Н, с); 3,92 (3Н, с); 6,24 (1Н, с); 6,75 (1Н, д, J = 1,95 Гц); 6,79 (1Н, дд, J = 8,30 и 1,95 Гц); 6,86 (1Н, д, J = 8,30 Гц); 7,10 - 7,23 (4Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 2400 - 3600 (шир.), 1690, 1605, 1515, 1465, 1420, 1260, 1180, 1140. МС (m/z): 298 (М+), 283. Получение 60. Этил (Z)-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(3-метилфенил)акрилат. Соединение получали в виде маслянистого вещества с выходом 52%. ЯMР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,17 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 2,33 (3Н, с); 4,08 (2Н, кв, J = 7,32 Гц); 6,36 (1Н, с); 7,03 - 7,13 (3Н, м); 7,15 - 7,23 (2Н, м); 7,30 (1Н, д, J = 1,95 Гц); 7,46 (1Н, д, J = 8,30 Гц). ИК (СНCl3) макс см-1: 1715, 1620, 1470, 1370, 1280, 1170, 1150. МС (m/z): 334 (М+, 35Сl), 305, 289, 262. Получение 61. Этил (Е)-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(3-метилфенил)акрилат. Соединение получали в виде маслянистого вещества с выходом 19%. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,11 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 2,35 (3Н, с); 4,05 (2Н, кв, J = 7,32 Гц); 6,30 (1Н, с); 6,95 - 7,05 (2Н, м); 7,12 (1Н, дд, J = 8,79 и 1,95 Гц); 7,15 - 7,32 (2Н, м). 7,379 (1Н, д, J = 1,95 Гц); 7,385 (1Н, д, J = 8,79 Гц). ИК (СНСl3) макс см-1: 1720, 1620, 1470, 1380, 1370, 1350, 1280, 1250, 1175. МС (m/z): 334 (М+, 35Сl), 305, 289, 262. Получение 62. (Z)-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(3-метилфенил)акриловая кислота. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана) с выходом 95%, т.пл. 163-165оС. ЯМР (СDCl3, 270 МГц) м.д.: 2,33 (3Н, с); 6,33 (1Н, с); 7,00 - 7,10 (3Н, м); 7,18 - 7,28 (2Н, м); 7,29 (1Н, д, J = 1,95 Гц); 7,45 (1Н, д, J = = 7,81 Гц). ИК (СНСl3) макс см-1: 2400 - 3600 (шир.), 1695, 1600, 1476, 1290, 1125. МС (m/z): 306 (М+, 35Сl), 291, 261. Получение 63. (Е)-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(3-метилфенил)акриловая кислота. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана) с выходом 92%, т. пл. 152-154оС. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 2,34 (3Н, с); 6,26 (1Н, с); 6,94 - 7,03 (2Н, м); 7,09 (1Н, дд, J = 8,30 и 1,95 Гц); 7,18 (1Н, д, J = 1,96 Гц); 7,35 (1Н, д, J = 1,95 Гц); 7,39 (1Н, д, J = 8,30 Гц). ИК (СНСl3) макс см-1: 2400 - 3600 (шир.), 1695, 1620, 1470, 1410, 1285, 1180, 1130. МС (m/z): 306 (М+, 35Сl), 291, 261. Получение 64. Этил (Е)-3-(3,4-диметоксифенил)-3-(3-метилфенил)акрилат. Соединение получали в виде маслянистого вещества с выходом 23%. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,11 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 2,36 (3Н, м); 3,83 (3Н, с); 3,88 (3Н, с); 4,04 (2Н, кв, J = 7,32 Гц); 6,29 (1Н, с); 6,75 - 6,84 (2Н, м); 6,90 (1Н, шир. с); 6,94 - 7,05 (2Н, м); 7,15 - 7,31 (2Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 1710, 1600, 1580, 1515, 1470, 1445, 1330, 1295, 1255, 1160, 1145, 1139. МС (m/z): 326 (М+), 297, 281, 254. Получение 65. Этил (Z)-3-(3,4-диметоксифенил)-3-(3-метилфенил)акрилат. Соединение получали в виде маслянистого вещества с выходом 33%. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,16 (3Н, т, J = 7,33 Гц); 2,33 (3Н, с); 3,81 (3Н, с); 3,92 (3Н, с); 4,08 (2Н, кв, J = 7,32 Гц); 6,72 (1Н, д, J = = 1,96 Гц); 6,81 (1Н, дд, J = 8,30 и 1,96 Гц); 6,88 (1Н, д, J = 8,30 Гц); 7,07 - 7,26 (4Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 1715, 1610, 1590, 1520, 1470, 1260, 1180, 1160, 1145, 1135. МС (m/z): 326 (М+), 297, 281, 254. Получение 66. (Е)-3-(3,4-диметоксифенил)-3-(3-метилфенил)акриловая кислота. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси диэтилового эфира и гексана) с выходом 95%, т.пл. 140-143оС. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 2,35 (3Н, с); 3,82 (3Н, с); 3,89 (3Н, с); 6,27 (1Н, с); 6,74 - 6,83 (2Н, м); 6,87 (1Н, шир. с); 6,99 - 7,06 (2Н, м); 7,15 - 7,31 (2Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 2400 - 3600 (шир.), 1695, 1600, 1580, 1515, 1470, 1260, 1170, 1145, 1130. МС (m/z): 298 (М+), 283, 253. Получение 67. (Z)-3-(3,4-диметоксифенил)-3-(3-метилфенил)акриловая кислота. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана) с выходом 96%, т.пл. 148-150оС. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 2,33 (3Н, с); 3,81 (3Н, с); 3,92 (3Н, с); 6,24 (2Н, с); 6,75 (1Н, д, J = 1,96 Гц); 6,80 (1Н, дд, J = 8,30 и 1,96 Гц); 6,87 (1Н, д, J = 8,30 Гц); 7,05 - 7,14 (2Н, м); 7,16 - 7,24 (2Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 2400 - 3600 (шир.), 1690, 1605, 1585, 1515, 1450, 1440, 1420, 1255, 1175, 1135. МС (m/z): 298 (М+), 283, 253. Получение 68. Этил (Z)-3-(2-хлорфенил)-3-(4-метоксифенил)акрилат. Соединение получали в виде маслянистого вещества с выходом 81%. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,10 (3Н, т, J = 7,33 Гц); 3,81 (3Н, с); 4,03 (2Н, кв, J = 7,33 Гц); 6,48 (1Н, с); 6,85 (2Н, дм, J = 9,28 Гц); 7,11 - 7,20 (1Н, м); 7,26 (2Н, дм, J = 9,28); 7,26 - 7,37 (2Н, м); 7,40 - 7,50 (1Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 1710, 1605, 1590, 1575, 1515, 1465, 1370, 1355, 1280, 1255, 1160. МС (m/z): 316 (М+, 35Сl), 281, 271, 253. Получение 69. (Z)-3-(2-хлорфенил)-3-(4-метоксифенил)акриловая кислота. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана) с выходом 85%, т.пл. 162-164оС. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 3,80 (3Н, с); 6,44 (1Н, с); 6,84 (2Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,09 - 7,16 (1Н, м); 7,24 (2Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,26 - 7,35 (2Н, м); 7,37 - 7,46 (1Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 2400 - 3600 (шир.), 1700, 1620, 1605, 1595, 1575, 1515, 1425, 1290, 1260, 1180, 1160. МС (m/z): 288 (М+, 35Сl), 253, 238. Получение 70. Этил (Z)-3-(3-хлорфенил)-3-(3-метоксифенил)акрилат. Соединение получали в виде маслянистого вещества с выходом 8%. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,13 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 3,78 (3Н, с); 4,06 (2Н, кв, J = 7,32 Гц); 6,37 (1Н, с); 6,81 (1Н, т, J = 1,96 Гц); 6,86 (1Н, ддд, J = 8,31, 1,96 и 0,98 Гц); 6,91 (1Н, ддд, J = 8,31, 1,96 и 0,98 Гц); 7,10 (1Н, дт, J = =7,81 и 1,95 Гц); 7,20 (1Н, т, J = 1,95 Гц); 7,25 (1Н, т, J = 7,81 Гц); 7,31 (1Н, т, J = 7,81 Гц); 7,35 (1Н, дт, J = 7,81 и 1,95 Гц). ИК (СНСl3) макс см-1: 1715, 1620, 1600, 1580, 1490, 1470, 1435, 1370, 1350, 1290, 1280, 1170. МС (m/z): 316 М+, 35Сl, 287, 271, 243, 228. Получение 71. Этил (Е)-3-(3-хлорфенил)-3-(3-метоксифенил)акрилат. Соединение получали в виде маслянистого вещества с выходом 18%. ЯМР (СDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,12 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 3,79 (3Н, с); 4,06 (2Н, кв, J = 7,32 Гц); 6,33 (1Н, с); 6,72 (1Н, дд, J = 2,44 и 1,46 Гц); 6,79 (1Н, дт, J = 7,81 и 1,46 Гц); 6,93 (1Н, ддд, J = 8,30, 2,44 и 1,46 Гц); 7,18 (1Н, дт, J = =7,32 и 1,46 Гц); 7,22 - 7,36 (4Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 1720, 1620, 1590, 1580, 1570, 1490, 1470, 1430, 1370, 1350, 1290, 1260, 1170. МС (m/z): 316 (М+, 35Сl), 287, 271, 243, 228. Получение 72. (Z)-3-(3-хлорфенил)-3-(3-метоксифенил)акриловая кислота. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана) с выходом 98%, т.пл. 115-117оС. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 3,78 (3Н, с); 6,35 (1Н, с); 6,78 (1Н, т, J = 1,47 Гц); 6,84 (1Н, дм, J = 7,81 Гц); 7,25 (1Н, т, J = 7,81 Гц); 7,30 (1Н, т, J = 7,32 Гц); 7,36 (1Н, дт, J = 7,33 и 1,47 Гц). ИК (СНСl3) макс см-1: 2400 - 3600 (шир.), 1695, 1620, 1600, 1580, 1490, 1435, 1410, 1345, 1290, 1150. МС (m/z): 188 (М+, 35Сl), 271, 243. Получение 73. (Е)-3-(3-хлорфенил)-3-(3-метоксифенил)акриловая кислота. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана) с выходом 96%, т.пл. 140-142оС. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 3,79 (3Н, с); 6,30 (1Н, с); 6,72 (1Н, дд, J = 2,44 и 1,47 Гц); 6,78 (1Н, дм, J = 7,32 Гц); 6,93 (1Н, ддд, J = 8,30, 2,44 и 0,97 Гц); 7,16 (1Н, дт, J = 7,81 и 1,47 Гц); 7,23 - 7,38 (4Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 2400 - 3600 (шир.), 1695, 1620, 1600, 1590, 1570, 1490, 1460, 1430, 1350, 1285. МС (m/z): 188 (М+, 35Сl), 271, 243. Получение 74. Этил (Z)-3-(3-хлорфенил-3-(4-метоксифенил)акрилат. Соединение получали в виде маслянистого вещества с выходом 10%. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,12 (2Н, т, J = 7,32 Гц); 3,82 (3Н, с); 4,05 (2Н, кв, J = 7,32 Гц); 6,32 (1Н, с); 6,85 (2Н, дм, J = 9,28 Гц); 7,09 (1Н, дм, J = 7,30 и 1,96 Гц); 7,18 - 7,39 (5Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 1710, 1605, 1600, 1570, 1515, 1465, 1420, 1370, 1350, 1290, 1275, 1255, 1170, 1155. МС (m/z): 315 (М+, 35Сl), 287, 271, 144, 228. Получение 75. Этил (Е)-3-(3-хлорфенил)-3-(4-метоксифенил)акрилат. Соединение получали в виде маслянистого вещества с выходом 14%. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,17 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 3,84 (3Н, с); 4,09 (2Н, кв, J = 7,32 Гц); 6,25 (1Н, с); 6,91 (2Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,15 (2Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,15 - 7,36 (4Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 1715, 1610, 1570, 1515, 1470, 1370, 1355, 1295, 1250, 1175. МС (m/z):316 (М+, 35Сl), 287, 271, 244, 228. Получение 76. (Z)-3-(3-хлорфенил)-3-(4-метоксифенил)акриловая кислота. Соединение получали в виде кристаллов после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана с выходом 94%, т.пл. 158-160оС. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 3,82 (3H, с); 6,29 (1Н, с); 6,85 (2Н, дм, J = 9,28 Гц); 7,09 (2Н, дт, J = 7,30 и 1,46 Гц); 7,16 - 7,38 (5Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 2400 - 3600 (шир.), 1695, 1605, 1590, 1570, 1515, 1425, 1285, 1255, 1180. МС (m/z): 288 (М+, 35Сl), 271, 243. Получение 77. (Е)-3-(3-хлорфенил)-3-(4-метоксифенил)акриловая кислота. Соединение получали в виде кристаллов после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана с выходом 92%, т.пл. 119-120оС. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 3,85 (3Н, с); 6,21 (1Н, с); 6,90 (2Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,15 (2Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,12 - 7,38 (4Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 2400 - 3600 (шир.), 1695, 1610, 1570, 1515, 1420, 1295, 1250, 1180. МС (m/z): 288 (М+, 35Сl), 271; 243. Получение 78. Этил (Z)-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(4-пропоксифенил)акрилат. Соединение получали в виде маслянистого вещества с выходом 4%. ЯМР (СDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,03 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 1,16 (3Н, т, J = 7,32 Гц), 1,70 - 1,90 (2Н, м); 3,93 (2Н, т, J = 6,84 Гц); 4,07 (2Н, кв, J = 7,32 Гц); 6,32 (1Н, с); 6,84 (2Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,06 (1Н, дд, J = 8,30 и 1,95 Гц); 7,20 (2Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,29 (1Н, д, J = 1,95 Гц); 7,45 (1Н, д, J = 8,30 Гц). МС (m/z): 378 (М+, 35Сl), 336, 333, 308, 305, 291, 264. Получение 79. Этил (Е)-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(4-пропоксифенил)акрилат. Соединение получали в виде маслянистого вещества с выходом 5%. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,05 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 1,17 (3Н, т, J = 7, 32 Гц); 1,75 - 1,90 (2Н, м); 3,95 (2Н, т, J = 6,35 Гц); 4,09 (2Н, кв, J = 7,32 Гц); 6,22 (1Н, с); 6,90 (2Н,дм, J = 8,79 Гц); 7,11 (2Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,13 (1Н, дд, J = 8,30 и 1,96 Гц); 7,38 (1Н, ид, J = 1,96 Гц); 7,39 (1Н, д, J = 8,30 Гц). ИК (СНСl3) макс см-1: 1715, 1630, 1515, 1470, 1390, 1370, 1350, 1290, 1280, 1245, 1170. МС (М+, 35Сl), 336, 333, 308, 305, 291, 264. Получение 80. (Z)-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(4-пропоксифенил)акриловая кислота. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана) с выходом 96%, т.пл. 161-163оС. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,03 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 1,70 - 1,90 (2Н, м); 3,93 (2Н, т, J = 6,84 Гц); 6,29 (1Н, с); 6,85 (2Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,06 (1Н, дд, J = 8,30 и 1,95 Гц); 7,19 (2Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,28 (1Н, д, J = 1,95 Гц); 7,45 (1Н, д, J = 8,30 Гц). ИК (СНСl3) макс см-1: 2400 - 3600 (шир.), 1695, 1605, 1590, 1555, 1475, 1285, 1255, 1180. МС (m/z): 350 (М+, 35Сl), 308, 291, 263. Получение 81. (Е)-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(4-пропоксифенил)акриловая кислота,Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана) с выходом 85%, т.пл. 155-157оС. Получение 82. Этил (Е)-3-(4-этокси-3-метоксифенил)циннамат. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из гексана) с выходом 21%, т.пл. 89-91оС. ЯМР (CDCl3, 270 МГц)
м.д.: 1,10 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 1,46 (3Н, т, J = 7,33 Гц); 3,81 (3Н, с); 4,03 (2Н, кв, J = 7,33 Гц); 4,10 (2Н, кв, J = 7, 33 Гц); 6,31 (1Н, с); 6,77 (2Н, шир.с); 6,90 (1Н, шир.с); 7,16 - 7,25 (2Н, м); 7,32 - 7,41 (3Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 1710, 1615, 1600, 1580, 1515, 1480, 1470, 1370, 1320, 1290, 1250, 1160, 1135. МС (m/z): 326 (М+), 297, 281, 253, 226. Получение 83. Этил (Z)-3-(4-этокси-3-метоксифенил)циннамат. Соединение получали в виде маслянистого вещества с выходом 21%. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,15 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 1,49 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 3,80 (3Н, с); 4,08 (2Н, кв, J = 7,32 Гц); 4,14 (2Н, кв, J = = 7,32 Гц); 6,28 (1Н, с); 6,73 (1Н, д, J = 1,95 Гц); 6,79 (1Н, дд, J = 8,30 и 1,95 Гц); 6,87 (1Н, д, J = 8,30 Гц); 7,29 - 7,40 (5Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 1710, 1605, 1580, 1515, 1480, 1470, 1450, 1410, 1370, 1355, 1320, 1250, 1160, 1130. МС (m/z): 326 (М+), 297, 281, 253, 226. Получение 84. (Е)-3-(4-этокси-3-метоксифенил)коричная кислота. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси тетрагидрофурана и гексана) с выходом 93%, т.пл. 200-202оС. ЯМР (смесь 1:1 по объему СDCl3 и CD3OD, 270 МГц) м.д.: 1,45 (3Н, т, J = 6,96 Гц); 3,80 (3Н, с); 4,11 (2Н, кв, J = 6,96 Гц); 6,32 (1Н, с); 6,80 (1Н, дд, J = 8,43 и 1,83 Гц); 6,84 (1Н, д, J = 8,43 Гц); 6,88, 7,18 - 7,27 (2Н, м); 7,32 - 7,42 (3Н, м). ИК (КВr) макс см-1: 2400 - 3600 (шир.), 1692, 1660, 1605, 1587, 1514, 1479, 1421, 1402, 1324, 1297, 1274, 1255, 1204, 1137. МС (m/z): 298 (М+), 270, 253, 225. Получение 85. (Z)-3-(4-этокси-3-метоксифенил)коричная кислота. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана) с выходом 90%, т.пл. 133-135оС. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,49 (3Н, т, J = 7,33 Гц); 3,80 (3Н, с); 4,14 (2Н, кв, J = 7,32 Гц); 6,25 (1Н, с); 6,72 - 6,86 (3Н, м); 7,27 - 7,43 (5Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 2400-3600 (шир.), 1690, 1605, 1580, 1515, 1470, 1450, 1415, 1255, 1135. МС (m/z): 298 (М+), 270, 253, 225. Получение 86. Этил (Е)-3-(4-бутокси-3-метоксифенил)циннамат. Соединение получали в виде маслянистого вещества с выходом 21%. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,43 - 1,54 (2Н, м); 1,78 - 1,86 (2Н, м); 3,80 (3Н, с); 4,02 (2Н, т, J = 6,84 Гц); 4,03 (2Н, кв, J = 7,33 Гц); 6,31 (1Н, с); 6,77 (2Н, шир. с); 6,79 (2Н, шир.с); 7,17 - 7,24 (2Н, м); 7,34 - 7,41 (3Н, м). ИК (СНCl3) макс см-1: 1710, 1690, 1610, 1595, 1580, 1510, 1465, 1370, 1290, 1270, 1250, 1160, 1135. МС (m/z): 354 (М+), 309, 298, 269, 253, 226. Получение 87. Этил (Z)-3-(4-бутокси-3-метоксифенил)циннамат. Соединение получали в виде маслянистого вещества с выходом 47%. ЯМР (CDCl3, 60 МГц) м.д.: 0,98 (3Н, т, J = 7 Гц); 1,13 (3Н, т, J = 7 Гц); 1,30 - 2,20 (4Н, м); 3,78 (3Н, с); 4,02 (2Н, т, J = 7 Гц); 4,10 (2Н, кв, J = 7 Гц); 6,30 (1Н, с); 6,70 - 7,05 (3Н, м). Получение 88. (Е)-3-(4-бутокси-3-метоксифенил)циннамат. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана) с выходом 92%, т.пл. 140-143оС. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 0,97 (3Н, т, J = 7,33 Гц); 1,40 - 1,60 (2Н, м); 1,75 - 1,90 (2Н, м); 3,79 (3Н, с); 4,02 (2Н, т, J = 6,84 Гц); 6,28 (1Н, с); 6,75 (1Н, дд, J = 8,78 и 1,47 Гц); 6,78 (1Н, д, J = 8,78 Гц); 6,85 (1Н, д, J = 1,47 Гц); 7,17 - 7,24 (2Н, м); 7,30 - 7,40 (3Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 2400 - 3600 (шир.), 1690, 1610, 1595, 1580, 1510, 1500, 1470, 1420, 1320, 1250, 1135. МС (m/z): 325 (М+), 270, 253, 237. Получение 89. Этил (Z)-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(4-этилфенил)акрилат. Соединение получали в виде маслянистого вещества с выходом 50%. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,16 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 1,24 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 2,66 (2Н, кв, J = 7,32 Гц); 4,08 (2Н, кв, J = 7,32 Гц); 6,37 (1Н, с); 7,06 (1Н, дд, J = 8,30 и 1,95 Гц); 7,12 - 7,24 (4Н, м); 7,30 (1Н, д, J = 1,95 Гц); 7,46 (1Н, д, J = 8,30 Гц). ИК (СНСl3) макс см-1: 1710, 1620, 1610, 1470, 1370, 1275,1170, 1160. МС (m/z): 347 (М+, 35Сl), 319, 303, 276. Получение 90. Этил (Е)-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(4-этилфенил)акрилат. Соединение получено в виде маслянистого вещества с выходом 14%. ЯМР (CDCl3, 60 МГц) м.д.: 1,10 (3Н, т, J = 7 Гц); 1,27 (3Н, т, J = 7 Гц); 2,70 (2Н, кв, J = 7 Гц); 4,05 (2Н, т, J = 7 Гц); 6,27 (1Н, с); 6,98 - 7,60 (7Н, м). Получение 91. (Z)-3-(3,4-дихлорфенил)-3-(4-этилфенил)акриловая кислота. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана) с выходом 94%, т.пл. 172-174оС. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,24 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 2,66 (2Н, кв, J = 7,32 Гц); 6,35 (1Н, с); 7,06 (1Н, дд, J = 7,82 и 1,95 Гц); 7,12 - 7,24 (4Н, м); 7,29 (1Н, д, J = 1,95 Гц); 7,45 (1Н, д, J = 7,82 Гц). ИК (СНCl3) макс см-1: 2400 - 3600 (шир.) 1690, 1620, 1605, 1470, 1280, 1180, 1160, 1120. МС (m/z): 320 (М+, 35Сl), 305, 291, 275. Получение 92. Этил (Z)-3-(4-пропоксифенил)циннамат. Маслянистое вещество (35%). ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,05 (3Н, т, J = 7,33 Гц); 1,67 (3Н, т, J = 7,33 Гц); 1,75 - 1,90 (2Н, м); 3,95 (2Н, т, J = 6,60 Гц); 4,09 (2Н, кв., J = 7,33 Гц); 6,26 (1Н, с); 6,89 (2Н, дм, J = 8,80 Гц); 7,14 (2Н, дм, J = 8,80 Гц); 7,26 - 7,40 (5Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 1770, 1610, 1510, 1370, 1290, 1260, 1240, 1170. МС (m/z): 310 (М+) 268, 265, 238, 223, 196. Получение 93. Этил (Е)-3-(4-пропоксифенил)циннамат. Соединение получали в виде маслянистого вещества с выходом 35%. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,03 (3Н, т, J = 7,33 Гц); 1,10 (3Н, т, J = 7,33 Гц); 1,75 - 1,90 (2Н, м); 3,92 (2Н, т, J = 6,84 Гц); 4,03 (2Н, кв, J = 7,33 Гц); 6,30 (1Н, с); 6,82 (2Н, дм, J = =9,27 Гц); 7,15 - 7,28 (2Н, м); 7,23 (2Н, дм, J= = 9,27 Гц); 7,28 - 7,43 (3Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 1710, 1605, 1595, 1575, 1510, 1370, 1250, 1160, 1150. МС (m/z): 310 (М+), 268, 265, 238, 223, 196. Получение 94. (Z)-3-(4-пропоксифенил)коричная кислота. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана) с выходом 93%, т.пл. 183-185оС. ЯМР (CDCl, 270 МГц) м.д.: 1,06 (3Н, т, J = 7,33 Гц); 1,75 - 1,90 (2Н, м); 3,95 (2Н, т, J = =6,84 Гц); 6,23 (1Н, с); 6,88 (2Н, дм, J = =8,79 Гц); 7,15 (2Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,26 - 7,42 (5Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 2400 - 3600 (шир.), 1695, 1610, 1515, 1290, 1280, 1250, 1175. МС (m/z): 282 (М+), 240, 223, 195. Получение 95. (Е)-3-(4-пропоксифенил)коричная кислота. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана) с выходом 92%, т.пл. 138-140оС. ЯМР (CDCl3, 60 МГц) м.д.: 1,0 (2Н, т, J =7 Гц); 1,45 - 2,20 (2Н, м); 3,90 (2Н, кв, J = 7 Гц); 6,27 (1Н, с); 6,83 (2Н, дм, J = 9 Гц); 7,05 - 7,60 (7Н, м); 10,00 (1Н, шир. с.). Получение 96. (Е)-3-(3,4-метилендиоксифенил)коричная кислота. Соединение получали в виде кристаллов после перекристаллизации из смеси диэтилового эфира и тетрагидрофурана с выходом 22%, т.пл. 222-224оС. ЯМР (смесь 1:1 (по объему) CDCl3 и CD3OD, 60 МГц) м.д.: 5,99 (2Н, с); 6,29 (1H, с); 6,79 (3Н, с); 7,05 - 7,60 (5Н, м). Получение 97. (Z)-3-(3,4-метилендиоксифенил)коричная кислота. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана) с выходом 51%, 141-143оС. ЯМР (CDCl3, 60 МГц) м.д.: 6,00 (2Н, с); 6,26 (1Н, с); 6,72 - 6,96 (3Н, м); 7,15 - 7,55 (5Н, м). Получение 98. Этил (Е)-3-(3-метокси-4-пропоксифенил)-3- (3-метилфенил)акри- лат. Соединение получали в виде маслянистого вещества с выходом 22%. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,03 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 1,11 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 1,80 - 1,95 (2Н, м); 2,35 (3Н, с); 3,81 (3Н, с); 3,98 (2Н, т, J = 6,84 Гц); 4,04 (2Н, кв, J = 7,32 Гц); 6,29 (1Н, с); 6,72 - 6,86 (2Н, м); 6,90 (1Н, шир. с); 6,98 - 7,05 (2Н, м); 7,15 - 7,24 (1Н, м); 7,30 - 7,42 (1Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 1710, 1600, 1580, 1510, 1485, 1370, 1290, 1260, 1160, 1145, 1130. МС (m/z): 354 (М+), 312, 267; 240. Получение 99. Этил (Z)-3-(3-метокси-4-пропоксифенил)-3- (3-метилфенил)акри- лат. Соединение получали в виде маслянистого вещества с выходом 40%. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,05 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 1,15 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 1,80 - 1,95 (2Н, м); 2,32 (3Н, с); 3,80 (3Н, с); 4,02 (2Н, т, J = 6,84 Гц); 4,08 (2Н, кв, J = 7,32 Гц); 6,26 (1Н, д, J = 1,96 Гц); 6,78 (1Н, дд, J = 7,82 и 1,96 Гц); 6,87 (1Н, д, J = 7,82 Гц); 7,06 - 7,25 (4Н, м). ИК (СНCl3) макс см-1: 1710, 1605, 1590, 1515, 1465, 1370, 1250, 1180, 1160, 1130. МС (m/z): 354 (М+), 312, 267, 240. Получение 100. (Е)-3-(3-метокси-4-пропокси)-3- (3-метилфенил)акриловая кислота. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана) с выходом 98%, т.пл. 123-126оС. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,03 (3Н, т, J = 7,33 Гц); 1,75 - 1,95 (2Н, м); 2,34 (3Н, с); 3,80 (3Н, с); 3,98 (2Н, т, J = 6,84); 6,26 (1Н, с); 6,74 (1Н, дд, J = 8,79 и 1,93 Гц); 6,78 (1Н, д, J = 8,79 Гц); 6,86 (1Н, д, J = 1,95 Гц); 6,98 - 7,0 (2Н, м); 7,14 - 7,30 (2Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 2400 - 3600 (шир.), 1690, 1595, 1580, 1515, 1470, 1260, 1175, 1145, 1130. МС (m/z): 326 (М+), 284, 267, 239. Получение 101. Z-3-(3-метокси-4-пропоксифенил)-3- (3-метилфенил)акриловая кислота. Соединение получали в виде кристаллов (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана) выход 97%, т.пл. 132-135оС. Получение 102. Этил 3,3-бис(3-метилфенил)акрилат. Соединение получали в виде маслянистого вещества с выходом 78%. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,11 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 2,32 (3Н, с); 2,35 (3Н, с); 4,03 (2Н, кв., J = 7,32 Гц); 6,31 (1Н, с); 6,98 - 7,30 (8Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 1710, 1620, 1600, 1580, 1370, 1350, 1280, 1190, 1160. МС (m/z): 280 (М+), 265, 251, 235, 208. Получение 103. 3,3-бис(3-метилфенил)акриловая кислота. Соединение получали в видe кристаллов (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана) с выходом 94%, т.пл. 133-135оС. ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 2,32 (3Н, с); 2,34 (3Н, с); 6,28 (1Н, с); 6,98 - 7,12 (4Н, с); 7,14 - 7,30 (4Н, м). ИК (СНСl3) макс см-1: 2400 - 3600 (шир.), 1690, 1615, 1600, 1580, 1430, 1285, 1170. МС (m/z): 252 (М+), 237, 235, 207. Получение 104. Метил (Е)-3,5-дифенилпент-2-ен-4-иноат. 0,158 г иодида меди и 0,424 г фенилацетилена добавляли к 25 мл раствора диэтиламина, содержащего 1,00 г метил(Z)-3-бромциннамата и 0,029 г бис(трифенилфосфин)дихлорпалладия. Затем смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего растворитель отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и полученную смесь экстрагировали два раза бензолом. Объединенные бензольные экстракты промывали водой, высушивали безводным сульфатом натрия и конденсировали путем выпаривания при пониженном давлении. Затем остаток хроматографировали на колонках с силикагелем (70 - 230 Тyler меш, 25 г). Эти фракции элюировали смесью (39:1) гексана и этилацетата, собирали и получали 1,043 г целевого соединения с т.пл. 73-75оС (после перекристаллизации из гексана). ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 3,84 (3Н, с); 6,0 (1Н, с); 7,34 - 7,82 (10Н, м). МС (m/z): 262 (М+), 247, 231. ИК (СНСl3) макс см-1: 2200, 1710, 1600, 1590, 1575, 1490, 1435, 1365, 1275, 1165. Получение 105. (Е)-3,5-дифенилпент-2-ен-4-иновая кислота. Смесь 1,000 г метил (Е)-3,5-дифенилпент-2-ен-4-иноата (полученного в соответствии с описанием в получении 104), 15 мл метанола, 7,5 мл тетрагидрофурана и 15 мл 10%-ного водного раствора гидроокиси натрия перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. По истечении этого времени растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли водой и экстрагировали два раза диэтиловым эфиром. Затем эфирные экстракты промывали водой, высушивали безводным сульфатом натрия и конденсировали путем выпаривания при пониженном давлении, в результате чего получали 0,912 г целевого соединения с т.пл. 124-126оС после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана. ЯМР(CDCl3, 270 МГц) м.д.: 6,65 (1Н, с); 7,30 - 7,90 (10Н, м). МС (m/z): 248 (М+), 231, 220. ИК (СНСl3) макс см-1: 2400 - 3600 шир., 2200, 1685, 1600, 1590, 1575, 1490, 1450, 1280, 1180. Получение 106. Этил 3,3-бис(4-метоксифенил)-3-гидрокси-2-метилпропионат. Смесь 8,25 г этил 2-бромпропионата, 11,81 г 4,4"-диметоксибензофенона, 7,16 г цинка и 70 мл бензола нагревали на масляной бане в течение 4 ч с обратным холодильником. Затем смесь оставляли для охлаждения, после чего реакционный раствор фильтровали. Фильтрат промывали 10%-ной водной серной кислотой, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, соответственно. Затем смесь высушивали, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали флеш-хроматографии на колонках с силикагелем (около 400 меш, 300 г), при этом фракции элюировали смесью (100:2) гексана и этилацетата. В результате чего получали 7,92 г целевого соединения с т.пл. 67-69оС (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана). ЯМР (CDCl3, 270 МГц) м.д.: 1,14 (6Н, т, J = 6,84 Гц); 3,54 (1Н, кв, J = 6,84 Гц); 3,75 (6Н, с); 3,95 - 4,15 (2Н, м); 4,61 (1Н, с); 6,80 (4Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,33 (2Н, дм, J = 8,79 Гц); 7,44 (2Н, дм, J = 8,79 Гц). МС (m/z): 344 (М+), 326, 299, 281, 243. ИК (СНСl3) макс см-1: 1710, 1610, 1510, 1460, 1375, 1340, 1245, 1170. Элементный анализ С20Н24О5Вычислено: С 69,75%; Н 7,02%. Найдено: С 69,89%; Н 7,10%. Получение 107. Этил 3,3-бис(4-метоксифенил)-2-метилакрилат. 4,10 мл оксихлорида фосфора добавляли по капле при 5-10оС к 140 мл бензольного раствора, содержащего 7,02 г этил 3,3-бис(4-метоксифенил)-3-гидрокси-2-ме- тилпропионата (полученного в соответствии с описанием в получении 106) на масляной бане. Затем реакционный раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, после чего его выливали в воду и экстрагировали три раза диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, после чего их высушивали безводным сульфатом натрия и конденсировали путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток (6,72 г) подвергали колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (100 г), элюируя смесью гексана и этилацетата (95:5), в результате чего получали 6,04 г целевого соединения в виде маслянистого вещества. ЯМР (CDCl3, 270 МГц)
м.д.: 0,95 (3Н, т, J = 7,32 Гц); 2,05 (3Н, с); 3,78 (2Н, с); 3,81 (2Н, с); 3,97 (2Н, кв, J = 7,32 Гц); 6,79 (2Н, дм, J = = 8,30 Гц); 6,85 (2Н, дм, J = 8,30 Гц); 7,03 (2Н, дм, J = 8,30 Гц); 7,08 (2Н, дм, J = 8,30). МС (m/z): 326 (М+), 297, 281, 271, 252. ИК (СНСl3) макс см-1: 1700, 1610, 1510, 1465, 1315, 1300, 1280, 1240, 1175, 1125Элементный анализ: С20Н22О4
Вычислено: С 73,60%; Н 6,79%. Найдено: С 73,39%, Н 6,82%. Получение 108. 3,3-бис(4-метоксифенил)-2-метилакриловая кислота. Смесь 6,019 г этил (3,3-бис(4-метоксифенил)акрилата (полученного по описанию в получении 107), 120 мл этанола и 80 мл 10%-ного водного раствора гидроокиси натрия перемешивали в течение 14 ч при комнатной температуре. По истечении этого времени реакционную смесь нагревали на масляной бане при 100оС в течение 4 ч, а затем этанол отгоняли. Остаток разбавляли ледяной водой и промывали этилацетатом. Затем в водную фазу добавляли по капле концентрированную соляную кислоту для доведения рН до значения 2. Водную фазу дважды экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные метиленхлоридные экстракты промывали водой, высушивали безводным сульфатом натрия и конденсировали путем выпаривания при пониженном давлении, в результате чего получали 5,117 г целевого соединения в виде кристаллов (т.пл. 134-135оС) (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана). ЯМР (CDCl3, 270 МГц)
м.д.: 2,06 (3Н, с); 3,80 (3Н, с); 3,81 (3Н, с); 6,79 (2Н, дм, J = 8,79 Гц); 6,86 (2Н, дм, J = 8,79); 7,06 (2Н, дм, J = = 8,79 Гц); 7,07 (2Н, дм, J = 8,79 Гц). МС (m/z): 298 (M+), 281, 253. ИК (СНСl3) макс см-1: 2400 - 3600 (шир.), 1680, 1610, 1510, 1245, 1175. Элементный анализ: C18H18O4Вычислено: С 72,47%; Н 6,08%. Найдено: С 72,11%; Н 6,15%. Получение 109. (Z)-(3,4,5-триметоксибензолсульфонил)пиперазин. 75 мл метиленхлоридного раствора, содержащего 7,40 г 3,4,5-триметоксибензолсульфонилхлорида, добавляли по капле в 150 мл метиленхлоридного раствора, содержащего 3,80 г N-формилпиперазина и 7,73 мл триэтиламина, в ледяной бане. Затем смесь перемешивали в течение 30 мин при 0 - 5оС, после чего ее выливали в воду и экстрагировали два раза метиленхлоридом. Объединенные метиленхлоридные экстракты промывали 10% водной соляной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали безводным сульфатом натрия и конденсировали путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток (9,86 г) растворяли в смеси 150 мл тетрагидрофурана, 75 мл метанола и 50 мл 10%-ного водного раствора гидроокиси натрия, а затем перемешивали в течение 14 ч при комнатной температуре. По истечении этого времени реакционный раствор выливали в воду и 4 раза экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные метиленхлоридные экстракты промывали водой, высушивали безводным сульфатом натрия и конденсировали путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из смеси гексана и этилацетата, в результате чего получали 7,02 г целевого соединения в виде кристаллов с т.пл. 131-133оС. ЯМР (CDCl3, 270 МГц)
м.д.: 2,90 - 3,10 (8Н, м); 3,91 (9Н, с); 6,96 (2Н, с). МС (m/z): 316 (М+), 232, 85. Элементный анализ: С13Н20N2O5SВычислено: С 49,35%; Н 6,37%, N 8,85%, S 10,13%. Найдено: С 49,62%; Н 6,30%; N 8,55%; S 10,11%. Получение 110. 3,3-бис(3-хлорфенил)акриловая кислота. Повторяли процедуру, описанную в получении 1, за исключением того, что использовали 10,85 г 3,3-дихлорбензофенона, в результате чего получали 12,32 г целевого соединения с т.пл. 114-115оС (после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана). Получение 111. 1-[3,3-бис(3-хлорфенил)акрилоил]пиперазин. 5,51 мл дифенилфосфорилазида и 1,93 мл N-формилпиперазина добавляли последовательно к 100 мл метиленхлорида, содержащего 5,00 3,3-бис(3-хлорфенил)акриловой кислоты (полученной в соответствии с описанием в Получении 110) и 4,75 г триэтиламина. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, после чего ее промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем водой. Далее смесь высушивали безводным сульфатом натрия, а растворитель удаляли путем перегонки при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси 100 мл этанола и 50 мл тетрагидрофурана, к нему добавляли 50 мл 10 мас./об.% водного раствора гидроокиси натрия. Полученную смесь перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре, после чего ее выливали в воду. Раствор дважды экстрагировали метиленхлоридом, объединенные экстракты промывали водой и высушивали безводным сульфатом натрия, после чего растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (150 г), элюируя смесями метиленхлорида и метанола в пределах 49:1 - 9:1 (по объему), в результате чего получали 5,23 г целевого соединения в виде вязкого маслянистого вещества. ЯМР (CDCl3, 60 МГц)
м.д.: 2,21 (1Н, сэ); 2,00 - 2,95 (4Н, м); 3,00 - 3,85 (1Н, м); 6,38 (1Н, с); 6,90 - 7,50 (8Н, м). МС (m/z): 360 (М+, 35Cl), 325, 292, 275. Получение 112. Этил (Z) и (Е)-3-(2-нафтил)-3-фенилакрилат. Повторяли процедуру, описанную в первой части получения 1 за исключением того, что использовали 10,10 г 
-нафтилфенилкетона. Полученное сырое соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (200 г), а затем с помощью жидкостной хроматографии при умеренном давлении с использованием колонки Лобара С и элюируя смесями гексана и этилацетата. В результате описанных операций получали 2,48 г Z-изомера целевого соединения с т.пл. 91-92оС (после перекристаллизации из гексана). В результате повторного элюирования тем же самым растворителем получали 4,44 г Е-изомера с т.пл. 84-85оС (после перекристаллизации из гексана). Получение 113. (Z)-3-(2-нафтил)-3-фенилакриловая кислота. 24 мл 10%-ного раствора гидроокиси натрия добавляли к раствору 2,411 г этил (Z)-3-(2-нафтил)-3-фенилакрилата (полученного по описанию в получении 112) в 48 мл этанола и 24 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре, а затем выливали в воду. рН полученной смеси доводили до значения 2 путем добавления концентрированной соляной кислоты, после чего смесь дважды экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные экстракты промывали водой и высушивали безводным сульфатом натрия, после чего растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси метиленхлорида и гексана и получали 2,005 г целевого соединения с т.пл. 170-172оС. ЯМР (смесь 1:1 (по объему) CDCl3 и СD3OD, 60 МГц) м.д.: 6,44 (1Н, с); 7,28 - 7,42 (6Н, м); 7,44 - 7,54 (2Н, м); 7,71 (1Н, д, J = 0,73 Гц); 7,76 - 7,91 (3Н, м). МС (m/z): 274 (М+), 257, 229. Элементный анализ: С19Н14О2Вычислено: С 83,19%; Н 5,14%
Найдено: С 83,39%; Н 5,35%
Получение 114. (Е)-3-(2-нафтил)-3-фенилакриловая кислота. Повторяли процедуру, описанную в получении 113, за исключением того, что использовали 2,219 г этил (Е)-3-(2-нафтил)-акрилата (полученного по описанию в получении 112), в результате чего получали 1,685 г целевого соединения с т.пл. 229-231оС (после перекристаллизации из смеси диэтилового эфира и тетрагидрофурана). ЯМР (смесь 1:1 (по объему) CDCl3 и CD3OD, 60 МГц)
м.д.: 6,50 (1Н, с); 7,23 - 7,32 (2Н, м); 7,36 - 7,43 (3Н, м); 7,43 - 7,54 (3Н, м); 7,67 (1Н, д, J = 1,83 Гц); 7,70 - 7,88 (3Н, м). МС (m/z): 274 (М+), 257, 229. Элементный анализ С19Н14О2Вычислено С 83,19%; Н 5,14%. Найдено: С 83,45%, Н 5,33%. Получение 115. Этил (Е)-п-изобутоксициннамат. 13,8 г карбоната калия и 7,50 г иодида натрия добавляли к раствору 9,61 г этил Е-п-гидроксициннамата и 8,22 г изобутилбромида в 100 мл диметилсульфоксида. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч при 60оС, после чего ее охлаждали до комнатной температуры. Эту реакционную смесь выливали в 1 л воды и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой и высушивали безводным сульфатом натрия, а растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (300 г), элюируя раствором гексана и этилацетата (5:1), в результате чего получали 10,71 г целевого соединения в виде бесцветного маслянистого вещества, которое отверждали при низкой температуре. ЯMР (CDCl3, 60 МГц)
м.д.: 0,98 (6Н, д, J = 7 Гц); 1,28 (3Н, т, J = 7 Гц); 1,60 - 2,50 (1Н, м); 3,70 (2Н, д, J = 7 Гц); 4,24 (2Н, кв, J = 7 Гц); 6,26 (1Н, д, J = 16 Гц); 6,86 (2Н, дм, J = 9 Гц); 7,45 (2Н, дм, J = 9 Гц); 7,66 (1Н, д, J = 16 Гц). Получение 116. Этил (Е)-п-пропоксициннамат. Повторяли процедуру, описанную в получении 115, за исключением того, что использовали 9,61 г этил (Е)-п-гидроксициннамата и 10,20 г пропилоидида, а иодид натрия не использовался. В результате чего получали 11,00 г целевого соединения в виде твердого вещества. ЯМР (CDCl3, 60 МГц) м.д.: 0,98 (3Н, т, J = 7 Гц); 1,26 (3Н, т, J = 7 Гц); 1,20 - 2,20 (2Н, м); 3,88 (2Н, т, J = 6,5 Гц); 4,21 (2Н, кв, J = 7 Гц); 6,24 (1Н, д, J = 16 Гц); 6,85 (2Н, дм, J = 8 Гц); 7,44 (2Н, дм, J = 8 Гц); 7,62 (1Н, д, J = 16 Гц). Получение 117. Этил (Е)-3,4-дипропоксициннамат. Повторяли процедуру, описанную в получении 116, но с использованием 10,41 этил (Е)-3,4-дигидроксициннамата и 20,40 г пропилиодида, в результате чего получали 10,20 г целевого соединения в виде твердого вещества. ЯМР (CDCl3, 60 МГц) м.д.: 1,02 (6Н, т, J = 7 Гц); 1,32 (3Н, т, J = 7 Гц); 1,50 - 2,20 (4Н, м); 3,99 (4Н, т, J = 7 Гц); 4,26 (2Н, кв., 1 = 7 Гц); 6,30 (1Н, д, J = 16 Гц); 6,70 - 7,35 (3Н, м); 7,65 (1Н, д, J = 16 Гц). Получение 118. Этил (Е)-4-этокси-3-метоксициннамат. Повторяли процедуру, описанную в получении 116, но с использованием 5,83 г этил (Е)-4-гидрокси-3-метоксициннамата и 5,61 г этилиодида, в результате чего получали 5,55 г целевого соединения в виде твердого вещества. ЯМР (CDCl3, 60 МГц) м.д.: 1,30 (3Н, т, J = 7 Гц); 1,44 (3Н, т, J = 7 Гц); 3,89 (3Н, с); 4,14 (2Н, кв, J = 7 Гц); 4,42 (2Н, кв, J = 7 Гц); 6,30 (1Н, д, J = 16 Гц); 6,75 - 7,35 (3Н, м); 7,66 (1Н, д, J = 7 Гц). Получение 119. Этил (Е)-3-метокси-4-пропоксициннамат. Повторяли процедуру, описанную в получении 116, но с использованием 11,11 г этил (Е)-4-гидрокси-3-метоксициннамата и 10,20 г пропилиодида, в результате чего получали 12,08 г целевого соединения. ЯМР (CDCl3, 60 МГц) м.д.: 1,01 (3Н, т, J = 7 Гц); 1,30 (3Н, т, J = 7 Гц); 1,50 - 2,20 (2Н, м); 3,88 (3Н, с); 3,98 (2Н, т, J = 7 Гц); 4,24 (2Н, кв, J = 7 Гц); 6,28 (1Н, д, J = 16 Гц); 6,70 - 7,35 (3Н, м); 7,65 (1Н, д, J = 16 Гц). Получение 120. Этил (Е)-4-бутокси-3-метоксициннамат. Повторяли процедуру, описанную в получении 116, но с использованием 6,66 г этил (Е)-4-гидрокси-3-метоксициннамата и 6,62 г бутилиодида, в результате чего получали 7,00 г целевого соединения в виде твердого вещества. ЯМР (CDCl3, 60 МГц) м.д.: 0,96 (3Н, т, J = 7 Гц); 1,30 (3Н, т, J = 7 Гц); 1,20 - 2,10 (4Н, м); 3,88 (3Н, с); 4,03 (3Н, т, J = 7 Гц); 4,24 (2Н, кв, J = 7 Гц); 6,28 (1Н, д, J = 16 Гц); 6,75 - 7,35 (3Н, м); 7,65 (1Н, д, J = 16 Гц). С использованием методики примера получения 1 были получены соединения, представленные в табл. 5. Получение 179. 1-[Z-3-(2-Хлорфенил)-3-(4 -метоксифенил)акрилоил]пиперазин. С помощью реакции и очистки, аналогичных примеру получения 111, с использованием соединения примера получения 76 (5,65 г) получают в виде порошка указанное в заголовке соединение (6,37 г) т.пл. 108-110оС. ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl3) м.д.: 1,75 (1Н, с), 2,35 - 2,45 (2Н, с), 2,65 - 2,75 (2Н, м), 3,25 - 3,35 (2Н, м), 3,45 - 3,55 (2Н, м), 3,82 (3Н, с); 6,28 (1Н, с), 6,86 (2Н, дв., J = 8,79 Гц), 7,16 - 7,36 (6Н, м). Элементный анализ для С20Н21СlN2O2Вычислено: С 67,32, Н 5,93, N 7,85, Сl 9,93%. Найдено: С 67,09, Н 5,81, N 7,81, Сl 10,10%. Получение 180. 4-Ацетокси-3,5-диметоксибензойная кислота. К смеси 3,5-диметокси-4-гидроксибензойной кислоты (3 г) и уксусного ангидрида (30 мл) при охлаждении льдом в течение 5 минут по каплям добавляют пиридин (15 мл). После перемешивания 30 мин при комнатной температуре реакционную смесь выливают в воду и перемешивают 30 мин при комнатной температуре с последующим трехкратным экстрагированием этилацетатом. Объединенные экстракты промывают 10%-ной соляной кислотой, высушивают и концентрируют. Перекристаллизацией остатка из смеси дихлорметана с гексаном получают указанное в заголовке соединение (3,13 г), т.пл. 192-194оС. ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl3)
м.д.: 2,36 (3Н, с); 3,9 (6Н, с), 7,4 (2Н, с). Элементный анализ для С11Н12О6Вычислено: С 55,00, Н 5,04%. Найдено: С 55,02, Н 5,04%. Получение 181. Этиловый эфир 3,5-дихлоркоричной кислоты. К смеси гидрида натрия (0,84 г, 55%-ная дисперсия в минеральном масле) и тетрагидрофурана (40 мл) при охлаждении льдом до 6-12оС в течение 12 мин по каплям добавляют этиловый эфир диэтилфосфоноуксусной кислоты (4,33 г) в тетрагидрофуране (20 мл). После перемешивания 30 мин при комнатной температуре к полученной смеси при охлаждении льдом до 8 -11оС в течение 10 мин по каплям добавляют раствор 3,5-дихлорбензальдегида (3,07 г) в тетрагидрофуране (20 мл). После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливают в воду и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой, сушат и концентрируют. Остаток очищают мгновенной хроматографией на силикагеле (100 г). Фракции, элюируемые смесью гексан-этилацетат (99:1), собирают и обрабатывают, получая указанное в заголовке соединение (3,33 г), т.пл. 71-73оС (из холодного гексана). ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl3)
м.д.: 1,34 (3Н, т, J = 7,32 Гц), 4,27 (2Н, к, J = 7,32 Гц), 6,43 (1Н, д, J = 16,11 Гц), 7,36 (1Н, т, J = =1,95 Гц); 7,38 (2Н, д, J = 1,95 Гц), 7,54 (1Н, д, J = 16,11 Гц). Инфракрасный спектр поглощения (СНСl3) макс см-1: 1770, 1640, 1580, 1560, 1415, 1360, 1310, 1280, 1270, 1170, 1020, 970, 845. Элементарный анализ для С11Н10О2Сl2:Масс-спектр (m/z): 244 (М+, 35Сl), 216, 199, 171. Вычислено: С 53,90, Н 4,11, Сl 28, 93%. Найдено: С 54,01, Н 4,16, Сl 28,76%. Получение 182. Этиловый эфир 2,5-дихлоркоричной кислоты. По методике получения 181, но с использованием 2,5-дихлорбензальдегида (9,74 г) получают указанное в заголовке соединение (12,17 г), т.пл. 34-36оС. ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl3)
м.д.: 1,35 (3Н, т, J = 7,32 Гц), 4,29 (2Н, к, J = 7,32 Гц), 6,42 (1Н, д, J = 16,12 Гц), 7,27 (1Н, дв. д. J = 8,31 и 2,44 Гц), 7,35 (1Н, д, J = 8,30 Гц), 7,59 (1Н, д, J = 2,44 Гц), 7,99 (1Н, д, J = =16,12 Гц). Масс-спектр (m/z): 244 (М+, 35Сl), 209, 199. Элементный анализ для С11Н10О2Сl2Вычислено: С 53,90, Н 4,11, Cl 28,93%. Найдено: С 54,14, Н 4,24, Сl 28,77%. Получение 183. Этиловый эфир 2,3-дихлоркоричной кислоты. По методике примера получения 181, но с использованием 2,3-дихлорбензальдегида (20 г) получено указанное в заголовке соединение (23,46 г), т.пл. 69-70оС (из гексана). ЯМР-спектр (270 МГц, СDCl3)
м.д.: 1,35 (3Н, т, J = 7,32 Гц), 4,29 (2н, к, J = 7,32 Гц), 6,41 (1Н, д, J = 16,12 Гц), 7,22 (1Н, дв. д, J = = 8,30 и 8,30 Гц), 7,48 (1Н, дв. д, J = 8,30 и 1,47 Гц), 7,51 (1Н, дв. д, J = 8,30 и 1,47 Гц), 8,08 (1Н, д, J = 16,12 Гц). Масс-спектр (m/z): 244 (М+, 35Сl), 209, 199. Элементный анализ для С11Н10О2Сl2. Вычислено: С 53,90, Н 4,11, Сl 28,93%. Найдено: С 54,10, Н 4,31, Cl 28,65%. Получение 184. 1-[Z-3-(3,5-Дихлорфенил)-3- (4-метоксифенил)акрилоил] пипера-зин. С использованием реакции и очистки, аналогичных процедурам получения 111, на основе соединения примера получения 147 (1 г) получено указанное в заголовке соединение (1,073) г) в виде порошка. ЯМП-спектр (270 МГц, СDCl3) м.д.: 1,89 (1Н, с), 2,45 - 2,65 (2Н, м), 2,65 - 2,85 (2Н, м), 3,25 - 3,45 (2Н, м), 3,45 - 3,65 (2Н, м), 3,83 (3Н, с), 6,33 (1Н, с), 6,87 (2Н, дв. м, J = 8,79 Гц), 7,17 (2Н, д, J = 1,95 Гц), 7,19 (2Н, дв. м., J = 8,79 Гц), 7,35 (1Н, т, J = 1,95 Гц). Инфракрасный спектр поглощения (СНСl3) макс см-1: 1630, 1610, 1565, 1515, 1465, 1445, 1250, 1180. Масс-спектр (m/z): 390 (М+, 35Сl), 305,85. Элементный анализ для С20Н20Сl2N2O2Вычислено: С 61,39, Н 5,15, N 7,16, Сl 18,12%. Найдено: С 61,44, Н 5,39, N 7,04, Сl 17,93%. Эксперимент 1. Ингибирование РАF-индуцированной гипотензии. В качестве испытуемых животных использовали крыс Wictar-Imamici (каждая массой от 350 до 450 г), анастезированных с помощью средства Inactin (90 мг/кг, внутрибрюшинно). На протяжении всего эксперимента измеряли кровяное давление с помощью канюли, введенной в бедренную артерию. Каждый исследуемый образец вводили внутривенно через канюлю, введенную в бедренную вену. Сначала, с интервалом в 5 мин внутривенное вводили l-Cl16:0 РАF в количестве 10 нг/кг на каждую инъекцию, до тех пор, пока не получали стабильную реакцию. Затем, внутривенно вводили каждый испытуемый лекарственный образец. Через одну минуту снова вводили такую же дозу РАF. Лекарственный образец вводили кумулятивно. Исходя из степени его ингибирования РАF-индуцированного гипотенсивного действия, определяли 50% -ную ингибирующую дозу (LD50), которую рассматривают как показатель РАF-антагонистической активности. Для введения животным PАF растворяли в физиологическом солевом растворе, содержащем 0,25 мас.% альбумина бычьей сыворотки (BSA). Испытуемые соединения для введения растворяли в диметилформамиде. Помимо соединений настоящего изобретения в описываемом эксперименте также подвергали испытанию известное соединение CV-3988, которое осуществляли при тех же условиях, в целях иллюстрации степени увеличения активности, достигнутого с помощью настоящего изобретения, по сравнению с наиболее эффективным известным соединением. Соединение СV-3988 описано в патенте США - 4408052 и в структурном отношении является родственным РАF. Результаты эксперимента представлены в табл. 6. В этой таблице соединения настоящего изобретения приводятся под номером примера, в котором они были получены. Эксперимент 2. Ингибиторное действие in vitro против РАF-индуцированной агрегации тромбоцитов;
У кроликов брали пробы крови, которые смешивали с 3,8 мас./об.% водным раствором цитрата натрия (1 на ч. пробы приходилось 1/9 ч. раствора). Полученные образцы центрифугировали (150 х G) при комнатной температуре в течение 15 мин для получения из верхнего слоя фракции плазмы, богатой тромбоцитами (РRР). Затем остатки центрифугировали при 1000 х G еще 15 мин для получения фракции плазмы, бедной тромбоцитами (РРР), из верхнего слоя. Затем РRР и PRP-фракции соответствующим образом смешивали для получения образца, в котором конечное количество тромбоцитов составляло 6 х 105 на 1 мкл. Агрегацию тромбоцитов определяли по методике Born и др. (Bornet al.: I. Physiol. 62, 67-68 (1962) по увеличению прозрачности, измеряемой с использованием агрегометра. К 272 мкл PRP добавляли 3 мкл раствора испытуемого соединения в диметилсульфоксиде, а затем через 1 мин добавляли 25 мкл физиологического раствора, содержащего l-С16:0 РАF в конечной концентрации 10-8 - 3 х 10-8 М. Ингибирование агрегации наблюдали в течение 5 мин. В конце данного периода времени определяли степень ингибирования, которую рассчитывали исходя из последнего значения и значения РАF-индуцированной агрегации, которую наблюдали при использовании лишь диметилсульфоксида без добавления испытуемого соединения. IС50-значения рассчитывали по кривой зависимости "доза-эффект". Результаты представлены в табл. 7. Эксперимент 3. Ингибиторное действие на связывание РАF-рецепторов. Пробы крови брали из сердца кролика. 1 об.ч. каждой пробы смешивали с 1/9 об. ч. 0,77 М раствора двунатриевого этилендиаминтетраацетата. Затем повторяли процедуру, описанную в эксперименте 2, и получали осажденные образцы тромбоцитов. Эти образцы тромбоцитов промывали, после неоднократных операций замораживания и оттаивания в целях разрушения клеток их помещали поверх двойных слоев, состоящих из 0,25 М и 1:5 М растворов сахарозы. Посредством центрифугирования при 63500 х 6 в течение 2 ч при 4оС собирали фракцию, полученную на границе раздела между 0,25 М и 1,5 М растворами сахарозы, рассматриваемую как фракцию РАF-рецептора. Испытание на связывание рецептора проводили по методике очень сходной с описанной Hwang и др. [San-Bao Hwang et al: I. Biol. Chem. 260, 15639-15645 (1985)]. Специфическое связывание 3Н-PAF определяли используя фильтр Wattman GF/C. Испытуемое соединение растворяли в диметилсульфоксиде и 100-кратно разбавляли буферным раствором, содержащим 0,5% альбумин бычьей сыворотки. В данном эксперименте для смешивания использовали соотношение: на одну часть раствора испытуемого соединения, полученного как описано выше, приходилось 9 ч. раствора. Процент ингибирования специфического связывания рассчитывался из графика кривой линейной зависимости между логарифмом концентрации испытуемого соединения и 50%-ной ингибиторной концентрацией (IС50). Результаты эксперимента представлены в табл. 8. Производные N-акрилоилпиперазина настоящего изобретения показали прекрасную РАF-антагонистическую активность. Эксперимент 4. Острая токсичность. Каждой группе, состоящей из 3 мышей (самцов) возрастом 5 недель, вводили перорально каждое из соединений, полученных в соответствии с описанием в примерах 2, 7 и 15 в дозе 300 мг/кг. Мышей наблюдали в течение 1 недели, и за этот период все мыши выживали, что ясно иллюстрирует очень низкую токсичность соединений настоящего изобретения.
Класс C07D295/04 с замещенными углеводородными радикалами, связанными с атомами азота кольца
