способ стабилизации 4-этил-2-гидроксиимино-5-нитро-3- гексенамида

Формула изобретения

1. СПОСОБ СТАБИЛИЗАЦИИ 4-ЭТИЛ-2-ГИДРОКСИИМИНО-5-НИТРО-3-ГЕКСЕНАМИДА формулы

CH₃- - - CONH₂

или его фармацевтически приемлемой соли путем введения наполнителя, отличающийся тем, что, с целью повышения сроков хранения, его смешивают со стабилизатором, выбранным из группы: многоосновные кислоты, жирные кислоты с числом углеродных атомов 16 - 20, аскорбиновая кислота, эриторбиновая кислота, рибофлавин, в количестве не менее 0,1 мас.ч. на 1 мас.ч. соединения указанной формулы.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что многоосновная кислота представляет собой винную кислоту.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что жирная кислота представляет собой стеариновую кислоту.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что катализатор добавляют в количестве 0,3 - 5,0 мас.ч. на 1 мас.ч. соединения указанной формулы.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способу стабилизации 4-этил-2-гидроксиимино-5-нитро-3-гексенамида формулы [1], в частности //-/E/-4-этил-2-/(Е)-гидроксиимино/-5-ни- тро-3-гексенамида или его соли, приемлемой в качестве лекарства или лекарств, содержащих в виде активного компонента указанное соединение [1]

CH₃-- ONH₂...

Из выложенной заявки Японии N 59-152366 хорошо известно, что /E/-4-этил-2-гироксиимино-5-нитро-3-гексенамид или его соль-/и/, приемлемые в качестве лекарств, проявляют фармакологическую активность в качестве сосудорасширяющих лекарств, противотромбозных лекарств, лекарств для стенокардии и т.п. В упомянутой публикации указано, что соединение может быть приготовлено для лекарственного употребления в виде таблеток, капсул, гранул, свеч и т.п. с использованием при этом самых разнообразных наполнителей. В ходе дальнейших наблюдений подтверждено, что указанное соединение, в частности //-/E/-4-этил-2/(Е)-гидроксиимино/-5-нитро--3-гексенамид /FК 409/ или его соль проявляют прекрасную фармакологическую активность.

Соединение FК409 отличается плохой стабильностью и если его оставить на 2 месяца при 40^оС, то оно полностью разлагается в темно-коричневое сплавленное вещество, не обладающее фармакологической активностью. При изготовлении лекарств в какой-либо из указанных форм соединение должно быть смешано с приемлемым наполнителем, однако при смешивании с наполнителем соединение отличается чрезвычайно низкой стабильностью, и содержание активного компонента заметно снижается при выдерживании лекарства 1 месяц при 40^оС.

Изобретение создано в поисках улучшения в данном отношении, его цель направлена на стабилизатор, который был бы эффективен для предотвращения разложения F К409 с сохранением его фармакологической активности длительное время.

Способ согласно изобретению характеризуется тем, что стабилизации достигают путем смешивания соединения [1] со стабилизатором, выбранным из многоосновных кислот, жирных кислот с С_16-20, аскорбиновой кислоты, эриторбиновой кислоты, рибофлавиновой кислоты. Для выявления стабилизирующего действия создателями изобретения исследованы различные соединения, т.е. исследовались соединения с точки зрения их эффективности для предотвращения разложения FК409, в результате чего обнаружено, что соединения, выбранные из группы многоосновных кислот, жирных кислот с числом атомов углерода 16-20, аскорбиновая кислота, эриторбиновая кислота и рибофлавиновая кислота обладают прекрасным стабилизирующим действием. В качестве многоосновных кислот могут быть указаны двуосновные кислоты, такие как: винная кислота, аспаргиновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота и глутаровая кислота, трехосновные кислоты, такие как лимонная кислота или их ангидриды. При использовании приведенных выше в виде примеров поликарбоновых кислот с асимметрическим атомом(ами) углерода, таких как винная кислота, малоновая кислота или лимонная кислота, то каждая такая кислота может применяться в D-форме, L-форме или в виде рацемической смеси.

В качестве жирных кислот с числом атомов углерода 16-20 могут быть указаны насыщенные жирные кислоты, такие как пальмитиновая кислота, гептадекановая кислота, стеариновая кислота, нонадекановая кислота, арахисовая кислота и ненасыщенные жирные кислоты, такие как ундеценовая кислота, олеиновая кислота и элаидиновая кислота. Из перечисленных кислот особенно хорошим стабилизирующим действием обладают оксидикарбоновые кислоты, такие как винная кислота и их ангидриды, стеариновая кислота в качестве насыщенной жирной кислоты с 18 атомами углерода из группы жирных кислот с числом атомов углерода 16-20, аскорбиновая кислота (витамин С), эриторбиновая кислота, рибофлавиновая кислота (витамин В₂), и т.д. Соль FК409 может представлять собой фармакологически приемлемую соль, в том числе органическую и неорганическую соль.

Что касается количества указанного соединения, добавляемого в качестве стабилизатора, то здесь нет ограничений, но рекомендуется, чтобы оно было не менее 0,1 мас.%, более предпочтительно в интервале 0,3-5 мас.%, на количество FК409.

Лекарственная композиция изобретения может быть смешана с органическими или неорганическими носителями и наполнителями, приемлемыми для наружного, перорального или неперорального введения, т.е. могут быть использованы в твердых, полутвердых или жидких медицинских препаратах, содержащих эффективное вещество изобретения. Эффективное вещество (компонент) изобретения может быть смешано с любым обычным нетоксичным носителем, допущенным для медицинского применения и приемлемым для приготовления таблеток, гранул, капсул, свеч, растворов, эмульсий, суспензий и т.п. В качестве таких носителей могут быт указаны: вода, декстроза, лактоза, гумиарабик, желатин, маннит, крахмальная паста, силикат магния, тальк, зерновой крахмал, кератин, коллоидная окись кремния, картофельный крахмал, мочевина в твердой, полутвердой или жидкой форме, которые применимы для изготовления лекарств. Также применимы вспомогательные добавки, стабилизаторы, загустители, красители и ароматизирующие добавки. Можно также использовать консерванты или бактериостатические вещества с целью устойчивого поддержания активности лекарства или его активного компонента в любой данной форме. Медицинский состав изобретения также применим для приготовления различных форм устойчивых лекарств. Кроме того, возможно применение указанных лекарств в виде различных форм лекарств длительного действия.

Соединение FК409 отличается низкой стабильностью при его смешивании с наполнителем в ходе получения лекарства, а его активность быстро теряется при хранении смеси в массе при высокой температуре, однако разрушение соединения заметно предотвращается при добавлении одного из указанных соединений в качестве стабилизатора в конечный препарат или лекарство, которые в результате приобретают улучшенную длительность фармакологического действия.

Содержание FК409 в лекарстве изобретения может быть определено в зависимости от стадии заболевания, для которого прописано лекарство, и его формы, ее желают достигнуть целевого лечебного действия.

При использовании предлагаемого лекарства для человека оно может быть приготовлено в различных формах, приемлемых для внутренних или внутримышечных инъекций, подкожного введения, например, в виде пластырей или свеч, или перорального введения. Дозировка зависит от стадий заболевания и возраста больного, но, как правило, эффективная доза FК409 составляет примерно 0,1-100 мг/кг в день, обычно в среднем ежедневная доза составляет 10, 50, 100 или 250 мг.

П р и м е р 1. Вначале изучена стабильность FК409 при его содержании в капсулах при хранении в смеси с наполнителем и винной кислотой в качестве стабилизатора (остаточное процентное содержание FК409). Однако в экспериментах отдельные образцы помещают в бутылки 1, заполненные бутылки затем герметизируют, выдерживают при заданной температуре и по истечении заданного времени методом жидкостной хроматографии определяют остаточное процентное содержание FК409 и его отношение к начальному содержанию.

Составы отдельных образцов приведены в табл.1, а полученные результаты - в табл.2.

Как видно из табл.1 и 2 FК409 в виде исходного порошка (рецептура 1) или в смеси с наполнителем (рецептура 2) полностью теряет свою фармакологическую активность при хранении в течение 1 мес при 40^оС, но при добавлении соответствующего количества винной кислоты (в качестве стабилизатора) разложение FК409 заметно предотвращается, а его остаточное процентное содержание значительно повышается.

В табл.3 показаны результаты исследования различных соединений с точки зрения их стабилизирующего действия на исходный порошок FК409.

Количество стабилизатора в пересчете на 1 г исходного порошка FК409.

Как следует из табл.3, все использованные в данном эксперименте соединения оказывают прекрасное стабилизирующее действие на FК409. Особенно эффективны DL-винная кислота, стеариновая кислота, витамин С и эриторбиновая кислота.

В данном эксперименте используют довольно жесткие условия хранения, один месяц хранения при 50^оС эквивалентен примерно 12 мес хранения при комнатной температуре и, приняв это во внимание, следует признать положительный эффект изобретения.

Далее показано стабилизирующее действие винной кислоты на таблетки, содержащие FК409 в качестве активного компонента.

Компоненты рецептуры приведены в табл.4. При этом подмешивают только стеарат магния. К смеси (примерно 135 г) добавляют 40 мл воды и увлажненную смесь равномерно замешивают, сушат в вакууме и гранулируют. К полученным гранулам добавляют необходимое количество стеарата магния и после смешивания смесь с помощью таблетирующей машины превращают в таблетки диаметром 7 мм.

Полученные в результате таблетки (40 штук) помещают в бутылки 3, заполненные герметизированные бутылки хранят заданный период времени при комнатной температуре (25^оС) или при 40^оС, после чего определяют остаточное процентное содержание FК409.

Полученные результаты приведены в табл.5, из которой видно, что винная кислота обладает прекрасным стабилизирующим действием на FК409, даже при его получении в таблетированной форме.