способ коррекции лучевой терапии злокачественных новообразований в полости рта

Формула изобретения

СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ В ПОЛОСТИ РТА, включающий воздействие быстрыми нейтронами средней энергией 6,3 МэВ разовой очаговой дозой 1,2 Гр 2 раза в неделю и фотонным излучением по 2,0 Гр ежедневно 5 раз в неделю до суммарной поглощенной дозы 60 - 65 Гр, отличающийся тем, что дополнительно до и после воздействия каждой дозы быстрыми нейтронами в пробе слюны пациента определяют активность калликреина и при значении значения этого показателя не более чем в 2,6 - 3,3 раза по сравнению с исходным значением лучевую терапию быстрыми нейтронами заменяют фотонным излучением.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, в частности к лучевой терапии злокачественных опухолей.

Известен способ лечения злокачественных опухолей головы и шеи пучком быстрых нейтронов энергией 8 МэВ суммарной очаговой дозой - 15,6 Гр за 12 сеансов в течение 4-х недель по 3 фракции в неделю, при котором наблюдается высокий уровень острых лучевых реакций нормальных тканей.

Наиболее близким решением к заявляемому является способ лечения злокачественных опухолей путем воздействия быстрыми нейтронами со средней энергией 6,3 МэВ разовой очаговой дозой 1,2 Гр два раза в неделю, числом фракций 8-9, с последующим продолжением курса лечения фотонным излучением разовой очаговой дозой 2,0 Гр, 5 раз в неделю до суммарной изоэффективной дозы 60-65 Гр (Мед. радиология, 1986, N 11, с.8-13).

Недостатком указанного способа также является большая частота острых лучевых реакций слизистой полости рта - эпителиитов (30-35%). Кроме того, в отдаленные сроки наблюдаются радиационные повреждения слюнных желез слизистой оболочки полости рта, что приводит к появлению ксеростомии или лучевых язв.

Целью изобретения является снижение частоты местных лучевых повреждений слизистых оболочек полости рта при нейтронно-фотонной терапии опухолей области головы и шеи.

Указанная цель достигается тем, что, как и в известном способе, в предполагаемом проводится последовательное воздействие быстрыми нейтронами средней энергией 6,3 МэВ в разовой очаговой дозе 1,2 Гр два раза в неделю и фотонным излучением в разовой дозе 2,0 Гр 5 раз в неделю до суммарной изоэффективной дозы 60-65 Гр.

Новым является то, что до начала лечения и после каждой фракции быстрых нейтронов определяют активность калликреина (КФ 3.4.21.8) и при снижении показателя фермента не более, чем в 2,6-3,3 раза от исходного значения продолжают лучевую терапию фотонным излучением по 2,0 Гр ежедневно, 5 раз в неделю до изоэффективной дозы 60-65 Гр.

Изучение активности калликреина слюны было проведено у 6 практически здоровых и 30 больных мужского пола в возрасте 35-60 лет с локализацией опухоли в полости рта, слюнных желез, с метастазами рака в лимфатические узлы шеи, которым проводился курс нейтронно-фотонной терапии.

Как следует из табл.1 средние показатели калликреина у онкологических больных до начала лечения были в 2,6 раза выше, чем в контрольной группе.

Под влиянием нейтронной терапии в возрастающих дозах 1,2; 3,6; 4,8; 7,2 Гр активность калликреина слюны снижалась по сравнению с исходным значением на 22% , 45% , 69%, 79% соответственно (фиг.1) После достижения суммарной дозы быстрых нейтронов в патологическом очаге 7,2 Гр лучевую терапию продолжали излучением по 2 Гр 5 раз в неделю до изоэффективной дозы 60-65 Гр. Средняя величина активности калликреина в слюне после дозы 7,2 Гр быстрых нейтронов у 5 больных составляла 13920,4 мЕ/мл, т.е. активность фермента в слюне снизилась в среднем в 5 раз от исходного показателя. Последующая фотонная терапия не оказывала подобного выраженного подавления ферментативной функции слюнных желез: показатель активности калликреина снижался в пределах 4-10% от вышеуказанного уровня. В предлагаемом способе снижение активности фермента в слюне, после которого следует проводить замену режима облучения с нейтронного на фотонный, допускается не более чем в 2,6-3,3 раза по отношению к исходному показателю. Первая цифра интервала есть соотношение показателей активности калликреина в слюне у больных и здоровых лиц (672,6 16,5 : 260,72,5), что составляет в среднем 2,6, вторая цифра - 3,3 раз, допустимое снижение активности фермента слюны после воздействия быстрых нейтронов.

Таким образом, при снижении активности калликреина слюны до указанного уровня, курс лучевой терапии продолжают фотонным излучением до запланированной дозы.

При фотонной терапии активность фермента в слюне снижается в среднем на 8-15% от уровня его активности после нейтронного излучения.

Величина показателя активности калликреина в слюне в 50 мЕ/мл признана критической, так как при данном уровне у больных появлялись симптомы ксеростомии, что указывало на возникновение дистрофических изменений в слюнных железах. Поэтому снижение активности фермента до указанного уровня является недопустимым.

Калликреин относится к протеолитическим ферментам слюны, участвует в расщеплении специфического белка кининогена и, главным образом, обнаруживается в подчелюстных железах и слюне из этих желез. Его функцией является стимуляция проницаемости капилляров в полости рта и в поддержании гиперемии слюнных желез (4). Это делает обоснованным использование данного фермента в качестве диагностического теста при лучевой терапии опухолей полости рта и области подчелюстных слюнных желез. Ранее, как тест для оценки эффективности нейтронной, сочетанной и фотонной терапии, калликреин не использовался.

Таким образом, курс нейтронно-фотонной терапии у больных с новообразованиями в области головы и шеи проводится под контролем ферментативной активности калликреина слюны. В период, когда происходит снижение активности калликреина слюны до уровня не более, чем в 2,6-3,3 раза, по сравнению с исходными данными, производится замена нейтронной терапии на фотонную, и лечение продолжается до запланированной изоэффективной дозы. В результате смены режима под контролем показателя активности калликреина слюны отмечается снижение повреждающего действия нейтронного излучения на функцию слюнных желез и слизистую оболочку полости рта, чем и достигается цель предлагаемого способа.

Авторы не обнаружили в патентной и медицинской литературе способов, признаки которых совпадают с отличительными признаками предлагаемого способа, в связи с чем можно сделать вывод, что заявляемое решение соответствует критерию "существенные отличия".

Способ осуществляется следующим образом.

До начала лучевой терапии и после каждого сеанса облучения быстрыми нейтронами в дозе 1,2 Гр у каждого больного собирают 1-3 мл слюны в полиэтиленовую пробирку и определяют активность калликреина слюны по методу Пасхиной Т.С., Кринской А.В. (5). Разводят 0,25 мл слюны в 3 раза 0,02 М фосфатным буфером (рН 7,0), добавляют к 3 мл густой суспензии ДЭАЭ-сефадекса А-50, приготовленной на том же буфере. Перемешивают в течение 10 минут, добавляют 3 мл 0,02 М фосфатного буфера, содержащего 0,05 М раствор NaCl (рН 7,0), перемешивают еще 2 минуты и центрифугируют 10 минут при 3000 об/мин. К 1 мл надосадочной жидкости добавляют 1 мл 0,1 М фосфатного буфера (рН 8,0) и 1 мл 1,5 мМ раствора N -бензоиларгинин-этилового эфира (БАЭЭ), измеряют прирост оптической плотности при 253 нм в течение 15 минут (Д). Рассчитывают активность калликреина по формуле:

= ^ч₁^исл_мл^о_с^мЕ_люн^к_ы^ал_,^{ликреина в} где 1,1 - прирост оптической плотности при 253 нм, соответствующий образованию 1 мкмоля бензоил-аргенина в 1 мл пробы; 3 - объем пробы в кювете (мл); 1,5 - время протекания реакции (мин); 0,25 - количество сыворотки, взятой для анализа (мл); 1000 - количество мл в 1 л. Активность фермента выражают в мЕ/мл. При снижении показателя калликреина в 2,6-3,3 раза от исходного значения продолжают лучевую терапию фотонным излучением по 2,0 Гр ежедневно 5 раз в неделю до изоэффективной дозы 60-65 Гр.

П р и м е р 1. Больной Б., 74 года, с диагнозом: плоскоклеточный рак небной миндалины St III получал курс сочетанной лучевой терапии с 9.12.89 по 20.01.90 г. На первом этапе проводилась нейтронная терапия разовой очаговой дозой 1,2 Гр 2 раза в неделю, размеры полей облучения 6х8 см, РИП 110 см. До начала нейтронной терапии и после каждого сеанса облучения активность калликреина определяли по методу Пасхиной Т.С., Кринской А.В. (5). Исходное значение активности калликреина слюны составляло 1090,9 мЕ/мл, что значительно превышало среднюю величину показателя фермента для здоровых лиц в контрольной группе - 260,72,5 мЕ/мл. Под влиянием нейтронной терапии происходило снижение активности фермента в слюне: 1,2 Гр - 987,3 мЕ/мл; 3,6 Гр - 893,4 мЕ/мл; 4,8 Гр - 728,8 мЕ/мл; 7,2 Гр - 327,2 мЕ/мл. Так как отношение исходного показателя активности калликреина и показателя при суммарной дозе 7,2 Гр составляло 3,3, в дальнейшем курс облучения продолжали фотонным излучением. Уровень активности фермента 293,3 мЕ/мл сохранялся до конца курса в пределах значения показателя для здоровых лиц. Лучевых повреждений слюнных желез слизистой полости рта, симптомов ксеростомии у данного больного не наблюдали.

П р и м е р 2. Больному М., 49 лет, ист.б.N 6472, с диагнозом рак слизистой дна полости рта Т₃NoMo, состояние после комбинированного лечения. По поводу рецидива опухоли с 24.04. по 16.06.1989 г. проводился курс сочетанной нейтронно-фотонной терапии. На первом этапе на циклотроне У-120 с 1 поля 10х10 см разовой дозой 1,2 Гр 2 раза в неделю. Исходное содержание калликреина в слюне у больного - 409,1 мЕ/мл. В процессе нейтронной терапии происходило снижение показателя активности фермента в слюне в зависимости от величины поглощенной дозы: 1,2 Гр - 327,4 мЕ/мл; 3,6 Гр - 220,5 мЕ/мл; 4,8 Гр - 190,0 мЕ/мл; 7,2 Гр - 129 мЕ/мл. Полученное соотношение исходной величины калликреина к показателю на дозе 7,2 Гр равнялось 3,2 после чего продолжали лучевое лечение фотонным излучением. Снижение активности калликреина в конце курса лечения при фотонной терапии продолжалось и составило - 100 мЕ/мл, но не достигло уровня критической величины - 50 мЕ/мл. Лечение закончено на изоэффективной дозе 65,8 Гр. Через 7,5 месяцев при повторном обследовании слизистая полости рта - чистая, лучевых повреждений нет.

П р и м е р 3. Больному К., 43 года, ист.б. N 130/233 с диагнозом - рак слизистой дна полости рта St III. С 28.04.89 по 13.06.89 г. проводилась сочетанная лучевая терапия в изоэффективной дозе 62,4 Гр. На первом этапе осуществлялась нейтронная терапия на циклотроне У-120 с 2 полей размером 6х8 см. Исходное значение активности калликреина в слюне составляло 273,0 мЕ/мл. Последующее снижение в зависимости от дозы: 1,2 ГР - 208,2 мЕ/мл; 3,6 Гр - 193,8 мЕ/мл; 4,8 Гр - 127,9 мЕ/мл; 7,2 Гр - 104,0 мЕ/мл. На этой дозе активность калликреина снизилась в 2,6 раза по сравнению с исходным значением. Было принято решение подключить фотонную терапию в режиме: 2,0 Гр 5 раз в неделю. В конце фотонной терапии показатель активности калликреина составлял 90,0 мЕ/мл. Состояние слизистой полости рта к моменту окончания облучения оценивалось как удовлетворительное. Лучевых повреждений не отмечалось.