Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

производные пропеновой кислоты или их стереоизомеры

Классы МПК:C07C69/734  простые эфиры
Автор(ы):, , , , , , , , ,
Патентообладатель(и):Империал Кемикал Индастриз ПЛС (GB)
Приоритеты:
подача заявки:
1991-11-20
публикация патента:

Использование: в сельском хозяйстве, т.к. обладают фунгицидной активностью. Сущность изобретения: продукт - производные пропеновой кислоты ф-лы 1, при определенных значениях A, Z, X, K или их стереозомеры. Реагент 1: соединение ф-лы 2 и реагент 2: соединение ф-лы 3. Выход 28 - 60%. Структура соединений ф-л 1,2,3: производные пропеновой кислоты или их стереоизомеры, патент № 2017721 производные пропеновой кислоты или их стереоизомеры, патент № 2017721 производные пропеновой кислоты или их стереоизомеры, патент № 2017721.

Изобретение относится к органической химии, а именно к производным пропеновой кислоты общей формулы I

производные пропеновой кислоты или их стереоизомеры, патент № 2017721 или их стереоизомеров, где А представляет собой водрод, Галоген, С14-алкил, С14 алкокси, гидрокси, фенокси или С14 алкилкарбонил; К представляет собой кислород или серу; Х представляет собой O, S(0)n, NH, NR ", CH2, CHR2, CO, CH2CH2, CH=CH, OCH2, (CH2)mO, CHR"O, OCH2O, S(0)nCH2, S(0)CH2O, NR"CH, COO, OOC, SO2O, COCH2O, COCHR"O, CONH, NHCO, NHSO2, COS, SCO, N=N, CH2OCO, CH2SCO, CH2NHCO, CH2ON=CH, OCH2CH2O, NR N= CH, CH2OCONH, CH=CHCH2O, (R2)2P+CH2Q-, N(COR"), N=CH, CH(OH), CO2CH2, SCH2O, NRCO, S(0)2NH или CONR"; R" представляет собой С14 алкил; R2представляет собой фенил; n составляет 0,1 или 2; m составляет 1,2,3,4 или 5; Q представляет собой галоидный анион; Z представляет собой фенил (возможно монозамещенный С16 алкилом, С14 алкокси) С14галоидалкилом, фенокси, фенилом, амино, гидрокси, 1-(С14алкоксикарбонил)-2-(С14 алкокси)-винил, С14 галоидалкокси или С14алкоксикарбонилгруппой или моно-, или дизамещенный галогеном, нитро, С14 алкилом или цианогруппой); нафтил, хинолинил, пиридинил (возможно монозамещенный С14 алкилом, С14 алкоксикарбонилом, амино, галогеном, нитро, С14 алкилкарбониламино, ди-(С14 алкилсульфонил)-аминогруппой или СН(0)NH или моно- или дизамещенный С14 галоидалкилом или цианогруппой, или дизамещенный аминогруппой и одной из циано, галоген или С14 алкоксигруппы, или дизамещенный нитрогруппой и одной из циано, галоген, ди-(С14 алкил)амино или С14 алкоксигруппы, или замещенный цианогруппой и двумя С14 алкильными группами, пиримидинил, возможно монозамещенный С14 алкилом, С14 галоидалкилом, С14 алкилтио,

циано, нитро, фенилом, НО2С, С14 алкоксикарбонилом или С14алкилсульфонилом, или моно- или дизамещенный С14 алкокси, или моно-, ди- или тризамещенный галогеном, или дизамещенный галогеном и одной из С14 алкил или С14 алкилтио, или дизамещенный С14 алкил и С14алкилтио, пиразинил, возможно монозамещенный галогеном или циано, или дизамещенный С14-алкокси, фенилом или аминокарбонилом, или моно- или дизамещенный галогеном, или дизамещенный галогеном и С14 алкилом), бензотиазолил, тиенил (возможно монозамещенный пиразолилом), который сам по себе дизамещен С14 алкилом и С14 галоидалкилом или пиридинилом, который сам по себе, возможно монозамещен нитро- или дизамещенный галогеном, 1,2,4-триазолил, хиноксалинил, монозамещенный галогеном, 1,3,5-триазинил, дизамещенный галогеном, или дизамещенный галогеном и С14 алкокси, тиазолил возможно, монозамещенный нитро или моно- или дизамещенный С14 алкилом, бензоксазолил, пиридинил-N-оксид, тиено-[2,3-d] пиримидинил, пирролил возможно монозамещенный С14 алкилом, изоксазолил монозамещенный С14 алкилом, 1,3,4-тиадиазолил, пиразолил, замещенный галогеном и двумя С14алкильными группами или 1,2,4-триазинил, монозамещенный фенилом, при условии, что когда Z представляет собой незамещенный фенил, а Х и К оба представляют собой кислород, тогда А не является водородом, обладающие фунгицидной активностью.

Изобретение иллюстрируется соединениями, перечисленными в табл. 1-4 метил-3-метоксипропеноатная группа имеет (Е)-конфигурацию.

Табл. 3 включает 446 соединение приведенной формулы. Для первых 445 соединений все значения X, D, G, A, B и Е указаны в табл. 1. Т.е. соединения 1-445 те же, что и в табл. 1, 2 за исключением значения К, которому в табл. 1 соответствует кислород, а в табл. 4 - сера. Соединение 446 отвечает приведенной формуле, где Х означает кислород и А, В, D, E и G все означают водород. Описание получения соединения 446 приведено в примере 11.

Табл. 4 включает 320 соединений приведенной общей формулы, где все значения Z, X, A, B и Е указаны в табл. 2. т.е. соединения 1-320 те же, что и в табл. 3 за исключением значения К, которому в табл. 2 соответствует кислород, а в табл. 4 - сера.

В табл. 5 даны отдельные данные спектров 1Н-ЯМР.

В табл. 5 приведены данные протонного ЯМР для некоторых соединений табл. 1-4. Химические сдвиги обозначают в млн-1 от тетраметилсилана, во всех случаях в качестве растворителя используют дейтерированный хлороформ. Столбец, озаглавленный "частота", относится к рабочим частотам спектрометра ЯМР. В табл. 5 используют следующие сокращения: уш - уширенная полоса; с - синглет; д - дублет; т - триплет; к - квартет; м - мультиплет.

Соединения формулы I могут быть синтезированы различными способами, некоторые из которых иллюстрируются Схемами реакций I-VIII. Во всех схемах символы Z, X, A, B, E, K, R1, R2, R3 и R5 принимают вышеуказанные значения. R6 означают водород или металл (такой как натрий или калий). R означает алкил и L означает отходящую группу, такую как галоидид (бромид, хлорид или йодид), СН3SO4-анион или сульфонил-анион. Все превращения, описываемые схемами I-VIII, проводят в приемлемых температурных условиях и либо в приемлемом раствориле, либо без растворителя.

Схема 1 иллюстрирует споособ, в котором метил-бета-метоксипропеноатную группу образуют на конечных этапах синтеза соединения изобретения из предшественников с предварительно созданным скелетом из 3 ароматических циклов. Или же метил-бета-метоксипропеноатная группа может быть образована на ранних стадиях синтеза, в этом случае конечная стадия или стадии заключаются в введении остальных деталей соединения изобретения с образованием скелета из 3 ароматических циклов. Примеры методик подобного рода показаны на схемах III-XIII,

Независимо от порядка проведения остальных стадий синтеза соединений изобретения простая эфирная или тиоэфирная дифенильная связь - общая для всех соединений изобретения может быть образована в одной из реакцией сшивания, показанной на схеме II. Обзор синтеза простой эфирной связи по Ульману можно найти в Успехах химии. 1974, 43, 679, A.A. Мороз и М.С. Шрастберг. См. также D.Hands, H, Marley, S.J.SkiHrall, S.H.B. Wright, T.R. Verhoeven, J.Heterocyelic chem., 1986, 23, 1333. Такое сшивание часто проводят в присутствии катализатора, состоящего из переходного металла или соли переходного металла, или соединения переходного металла, например меди, соли или соединения меди или их смеси. На схеме II символ W представляет либо группу Z-X-, где Z и X принимают указанные значения, либо группу, которая стандартными способами может быть превращена в группу Z-X-, где W и X принимают указанные значения, либо группу, которая стандартными способами может быть превращена в группу -Х-, к примеру может представлять -ОН, -SH или -NHR4. Символ Y представляет либо альфаметил в метил-бета-метоксипропеноатной группе соединений изобретения, либо группу, которая может быть превращена в указанную группу стандартными способами, описанными в литературе и/или показанными на схеме 1 согласно разделу d. Например. Y может быть группой формул -СН2СООН, -СН2СООМе или -СНО. В контексте схемы II символ L предпочтительно представляет галоид. Так, соединение формулы (XI) реагирует с соединением формулы (XII) в условиях реакции Ульмана, приведенных выше, с образованием промежуточного соединения формулы (VIII). В виде примера одной из таких реакций сшивания, показанных на схеме II, замещенные 3-феноксифенолы в виде их солей вступают в реакцию сшивания с солями 2-бром или "хлорфенилуксусной кислоты с образованием в результате подкисления замещенных 2-(3-феноксифенокси)фенилуксусной кислот (ср., например, патент Великобритании N 2078-743, выдан I.hara chem. I ud. 27.06.80). Или же промежуточные соединения формулы (VIII) могут быть получены взаимодействием соединений формулы (IX) с соединениями формулы (X) в уже описанных условиях реакции Ульмана.

Изобретения включает способ получения соединения формулы I, заключающийся в рекции соединения общей формулы (XIIa):

производные пропеновой кислоты или их стереоизомеры, патент № 2017721

где представляет галоид, с фенолом или тиофенолом общей формулы XIa:

Z производные пропеновой кислоты или их стереоизомеры, патент № 2017721

в присутствии основания или с солью фенола или тиофенола формулы (XIa) предпочтительно в присутствии катализатора, содержащего соответствующий переходной металл, соль или соединение переходного металла или их смесь.

Соединения изобретения формулы I могут быть получены обработкой фенилацетатов формулы III основанием (таким как гидрид натрия или метоксид натрия) и метилформатом. Если затем в реакционную смесь добавить реагент формулы СН3L, где L принимает указанные значения, можно получить соединения формулы I. Если в реакционную смесь добавить водородную кислоту, в этом случае получают соединения формулы II, где R6 представляет водород. Или же из реакционной смеси могут быть выделены соединения формулы II, в которых R6 представляет металл (такой как натрий). Соединения формулы II, в которых R6 представляет металл, могут быть превращены в соединения формулы I, в которых R6 представляет водород, обработкой реагентом формулы СН3L, где L - принимает вышеуказанные значения. Соединения фрмулы II, в которых R6 представляет водород, могут быть превращены в соединения формулы I последовательной обработкой основанием (таким как карбонат калия) и реагентом формулы СН3L.

Или же соединения формулы I могут быть получения из ацеталей формулы IV удалением метанола в кислотных или щелочных условиях. Примеры реагентов или смесей реагентов, которые могут быть использованы для такого превращения, включают диизопропиламид лития, кислый сульфат калия (см. например, Т. Yamoda, H. Hagiwara, H,Hola, J.Chem.Soc., Chemical Communications, 1980, 838 и указанные в работе ссылки) и триэтиламин часто в присутствии кислоты Льюиса, такой четыреххлористый титан (см., например, К. Nsunda, L. Hercsi, J. Chem., Soc., Chemacal Commnunications, 1985, 1000).

Ацетали формулы IV могут быть получены обработкой ацеталей метилсилилкетана формулы V, где R представляет алкил, триметилортоформатом в присутствии кислоты Льюиса, такой как четыреххлористый титан (см. например, К.Saigo, M. Osaki, T.Makaiyama, Chemistry Letters, 1976, 769).

Ацетали метилсилилкетена формулы V могут быть получены из фенилацетатов формулы III обработкой основанием и тралкилсилилгелоидом формулы R3Si Cl или R3SiBr, таким триметилсилилхлорид, или основанием (таким как триэтиламин) и триалкилсилилтрифлатом формулы R3Si-OSO2CF3(см., например, A.Ainswerth, F.Chem. Y Kuо. J.Organometallic chemistry, 1972, 46. 59).

Не всегда необходимо выделять промежуточные соединения фромулы IV и V, в соответствующих условиях соединения формулы I могут быть получены из фенилацетатов формулы III "реакций в одном сосуде" последовательным вышеперечисленных реагентов.

Или же соединения формулы (I) могут быть получены обработкой кетоэфиров формулы VI метоксиметиленирующим реагентом, например, метоксиметилен- трифенилфосфораном (см., например, W.Steglich, G.Schramm, T.Anke, F.Oberwinkler Европейский патент N 0044448, 4.7. 1980).

Кетоэфиры формулы VI могут быть получены описанными в литературе способами. Особенно полезные способы включают: (I) реакцию соответствующего фенилмагнийгалоида или производного фениллития с диметилоксалатом по методике, описанной L.M.Weinstock, R.B.Currie, A.V. Lovell, Sepith, Comm .

II. 943 и прилагаемых к работе ссылках: (II) окисление фенилацетатов формулы III двуокисью селена, как правило, в отсутствии растворителя и при температуре выше 100оС; (III) окисление эфиров миндалевой кислоты использованием, к примеру, двуокиси марганца в соответствующем растворителе.

Фенилацетаты формулы III и соответствующие фенилуксусные кислоты формулы VII могут быть также синтезированы разнообразными другими описанными в литературе способами. Например, несколько приемлемых методов описано D.C. Atkinson, K. E. Godfrey, P.L. Meyers, N.C. Phillips, M.R. Stillings, A.P. Welbourn, J. Wled. Chem., 1983, 26, 1361 и D.C.Atkinson, K.E. Godfrey, B. Meek, J. F. Seville, M. R. Stillings, J.Med. Chem, 1983, 26, 1353. Кроме того, большинство способов, приведенных в работе J.P. Rien. A. Boucherle, H. Cousse, G.Moudin, Tetra Ledron, 1986, 42, 4095, для синтеза эфиров 2-арилпропионовых кислот и самих кислот также применимы для получения фенилацетатом формулы III и фенилуксусных кислот использованием соответствующих предшественников, в которых ортозамещенный феноксизаместитель и заместитель Е уже присутствуют.

Схема I

производные пропеновой кислоты или их стереоизомеры, патент № 2017721

Схема II

производные пропеновой кислоты или их стереоизомеры, патент № 2017721 производные пропеновой кислоты или их стереоизомеры, патент № 2017721

Схемы III, IV, V, VI и VII иллюстрируют примеры промежуточных соединений, имеющих метил-бета-метоксипропеноатную группу, и показывают, как эти промежуточные соединения могут быть превращены в некоторые специфичные типы соединений изобретения формулы I.

Так, согласно схемы II в присутствии основания, а иногда в присутствии в качестве катализатора переходного металла или соли переходного металла, такого как медь или соль меди соединения формулы XIII реагируют с ароматическим или гетероароматическим соединением формулы ZL, где Z и L принимают вышеуказанные значения, или с солями иодония формулы Z2I+T-, где Z принимает вышеуказанные значения и Т-представляет противоион, такой как ион галоида, или с реагентами типа арил- или гетероарилвисмута с образованием соединений формулы (XIV). Кроме того, в присутствии основания соединения формулы (XIII) взаимодействуют с арил- или гетероарилсульфонилгалогенидами формулы ZSO2OQ, где Z принимает указанные значения и О представляет галоид, с образованием соединения формулы XV. Более того, и снова в присутствии основания соединения формулы XIII взаимодействуют с арилалкильными или гетероарилалкильными производными формулы ZCHR"L, где Z, R" и L принимают вышеуказанные значения, с образованием соединений формулы XVI.

Согласно схеме IV тиолы формулы XVII, как правило, в присутствии основания, взаимодействуют с ароматическими или гетероароматическими соединениями формулы ZL или с солями йодония формулы Z2I+T-, или с производными арил- или гетероарилвисмута с образованием соединений формулы XYIII в реакциях, аналогичных реакциям получения соответствующих фенолов формулы XIII, приведенным на схеме III. Аналогично и снова в присутствии основания тиолы формулы XVIII взаимодействуют с арилалкильными или гетероарилалкильными производными формулы ZCHR"L с образованием соединений формулы XIX. Сульфиды формулы XVIII и XIX могут быть окислены в соответствующие сульфоксиды или сульфоны стандартными описанными в литературе методами.

Согласно схеме V соединения формулы XX взаимодействуют с гидроксипроизводными ароматических или гетероароматичеких соединений формулы ZOH, где Z принимает указанные значения, часто в присутствии основания с образованием соединений формулы XXI. Кроме того соединения формулы ХХ взаимодействуют с триалкилфосфитами формулы P(OR)3 или с реагентами формулы М+Р-(0)(OR)2, где R для каждого случая принимает указанные значения и М представляет металл, такой как натрий или литий, с образованием фосфонатов формулы XXII. Фосфонаты формулы XXII взаимодействуют в присутствии основания с альдегидами или кетонами формулы ZR"C:O, где Z и R1 принимают указанные значения, с образованием олефинов формулы XXIV. Кроме того альдегиды или кетоны формулы XXIII при обработке фосфонат-анионами формулы ZR1C-P(0)(OR)2M+, где Z, R, R1 и М принимают указанные значения, или соответствующими фосфоранами также образуют олефины формулы XXIV. Олефины формулы XXIV могут быть восстановлены в соединения формулы XXV гидрированием, например в присутствии соответствующего катализатора.

Согласно схеме VI cоединений формулы XXVI взаимодействуют в присутствии основания с галоидангидридами кислот формулы ZCOQ, где Z и Q принимают указанные значения, или в присутствии соответствующего обезвоживающего средства взаимодействуют с кислотами формулы ZCO2H, где Z принимает указанные, с образованием соединений формулы XXVII.

Промежуточные соединения формулы XXVI могут быть также превращены в другие типы соединений изобретения формулы (I) способами, описанными в химической литературе. Например, соединения формулы (XXVI), где R4представляет водород, могут превращены диазотированием в соответствующие сульфонилхлориды (ср. Organic Syntheses, 1981, 60. 121) и затем обработкой спиртами или фенолами в присутствии основания в эфиры сульфоновых кислот.

Соединения изобретения формулы I, в которых, по меньшей мере, один из А и В представляет водород, могут быть превращены в соединения изобретения формулы (I), в которых, по меньшей мере, один из А и В представляет определенный заместитель (такой как галоид, нитрогруппа или ацил) в реакциях электрофильного замещения, освещенных в химической литературе.

Промежуточные соединения формул XIII, VII, XX, XXIII и XXVI могут быть получены описанными в химической литературе способами или способами, отраженными на схемах I и II. К примеру, соединения формулы XX, где L представляет бром, могут быть получены из соединений формулы XX, где L представляет водород, в реакции с N-бромсукцинимидом или N, N-дибромгидрантоином облучением или без облучения светом.

Промежуточные соединения формулы (IX), (X), (XI), (XII), ZL Z2I+T-, ZCHR1L, ZSO2O, ZOH, ZR1C:O, ZR1C-P(0)(OR)2M+, ZCOQ и ZCO2H могут быть полученными описанными в химической литературе способами.

Схема III

производные пропеновой кислоты или их стереоизомеры, патент № 2017721 производные пропеновой кислоты или их стереоизомеры, патент № 2017721

Схема IV

производные пропеновой кислоты или их стереоизомеры, патент № 2017721

Схема V

производные пропеновой кислоты или их стереоизомеры, патент № 2017721

Схема VI

производные пропеновой кислоты или их стереоизомеры, патент № 2017721 производные пропеновой кислоты или их стереоизомеры, патент № 2017721

Согласно схеме VII соединения формулы (XXVIII) могут быть окислены, например дихроматом пиридиния, в приемлемом растворителе (таком как хлористый метилен) или оксалилхлоридом в диметилсульфоксиде в присутствии основания (окисления по Шверну) с образованием альдегидов (где R2 представляет водород) или кетонов (R2 представляет алкил) формулы (XXIII). Альдегиды или кетоны формулы (XXIII) могут вступать в реакцию с оксиаминами формулы ZONH2 или ZCNR1ONH2, где Z и R1 принимают вышеуказанные значения, с образованием соединений изобретения формулы I, в которых Х представляет соответственно группу ON=CR2, CHR1-ON=CR2 или NR1-N=CR2, Соединения формулы (XXIII) могут также вступать в реакцию с реактивами Гриньяра формулы ZMgHal или ZCR1R2MgHal, где Hal представляет хлор, бром или йод, а Z, R1 и R2 принимают указанные значения, с образованием соединений изобретения формулы (I), в которых Х представляет соответственно группы CR2(OH) или CR1R2Cl2 (ОН). Соединения формулы XXIII могут вступать в реакцию с аминами формул ZNHR1 или ZCR1R2-NHR1, где Z, R1 и R2 принимают указанные значения, в присутствии восстановителя (такого как цианборгидрид натрия или газообразный водород в присутствии соответствующего металлического катализатора) с образованием соединений изобретения формулы I, в которых Х представляет группу NR1-CHR2 или CR1R2NR1CHR2. В отсутствие восстановителя и при R1=H только что приведенной методикой получают соединения изобретения формулы I, где Х представляет группу формул N=CR2 или CR1R2N=CR2.

Соединения формулы XXVIII, где R2=H, могут быть также окислены в карбоновые кислоты формулы (XXIX) использованием, например реактива Джонса (трехокись хрома в серной кислоте). Карбоновые кислоты формулы XXIX могут быть превращены непосредственно в соединения изобретения формулы I, где, например, Х=О2С, СНR1OCO, SCO. CHR1SCO, NR4CO или CHR1NR4CO, использованием одного из стандартных реагентов сочетания, хорошо известных по литературе, таких как дициклогнексилкарбодиимид или карбонилдиимидазол в приемлемом растворителе.

Или же карбоновые кислоты формулы XXIX могут быть превращены в хлорангидриды формулы ХХХ обработкой, например, хлористым тионилом или оксалилхлоридом. Хлорангидриды формулы ХХХ могут затем вступать в реакцию, например, с соединениями формул ZOH, ZCHR1OH, ZSH, ZCHR1SH, ZNR4H или ZCHR1-NR4H в приемлемом растворителе в присутствии основания с образованием соединений изобретения формулы (I), где Х соответственно = О2С. СНR1OCO, SCO, CHR1SCO, NR4CO или CHR1NR4CO.

Соединения формулы (XXVIII) могут также непосредственно вступать в реакцю с соединениями формулы ZL, где Z представляет реакционноспособную ароматическую группу (например, нитрофенил) или гетероароматическую группу (например, 2-пиридил или 2-пиримидинил), в присутствии основания с образованием соединений изобретения формулы XXI. Может оказаться необходимым вначале получить кислородный анион соединения формулы XXVIII действием сильного основания, такого как гидрид натрия.

Кроме того соединения формулы XXVIII могут быть превращены в соединения формулы ХХ обработкой, например, галоидирующим средством, таким как хлористый тионил или трехбромистый фосфор (I=хлор или бром) или обработкой сульфонилгалогенидом, таким, как п-толуол-сульфонилгалогенид в присутствии связывающего кислоту средства (1 представляет сульфонилоксигруппу). Соединения формулы ХХ могут быть затем использованы так, как это показано на схеме V. Кроме того, если L-галоид, они могут быть превращены в реакции с фосфином формулы Z(R5)2P, где R5 принимает указанные значения, в соединения изобретения формулы I, в которых Х представляет группы (R5)2P+CHR2Q-. Полученные соединения могут затем вступать в реакцию последовательно с основанием и карбонильным производным формулы ZCOR1, где Z и R1 принимают указанные значения, с образованием олефинов формулы XXIV.

Схемой VIII даются примеры промежуточных соединений формулы VIII приведенные на схеме II, где W представляет любую группу, которая может быть превращена в группу ZX-, и V представляет любую группу, которая может быть превращена в метил-бета-метоксипропеноатную группу.

Соединения формулы ХХХI могут вступать в реакцию с соединениями формулы ХХХII с образованием соединений формулы ХХХIII в обычных условиях реакции сшивания Ульмана, подробно описанных для реакции соединений формул XI и XII схемы II. Кислоты формулы ХХХIII могут быть превращены в метиловые эфиры формулы ХХХIV в реакции с метанолом в присутствии кислоты (например, соляной). Соединения формулы ХХХIV могут быть затем превращены в метил-бета-метоксипропеноаты формулы ХХVIII способами, подробно описанными для схемы I.

Или же промежуточные соединения формулы ХХХIV могут быть превращены в промежуточные соединения формул ХХХVIII, ХХХV, ХХХVI, ХХХVII и III способами, описанными для превращения пропеноатов формулы ХХVIII в соединения формул ХХIII, ХХ, ХХIX, ХХХ и I на схеме VII. Соединения формулы III могут быть превращены в соединения формулы I согласно схеме.

Схема VII производные пропеновой кислоты или их стереоизомеры, патент № 2017721

Схема VIII производные пропеновой кислоты или их стереоизомеры, патент № 2017721

Соединения являются активными фунгицидами и могут быть использованы для борьбы со следующими патогенами: pyricularia oryzae на рисе.

Puccinia recondita, puccinia hardei и другие виды ржавчины на ячмене и также ржавчина на других культурных растениях, например: кофе, груша, яблоки, арахис, овощи и декоративные растения.

Erysiphe graminis (настоящая мучнистая роса) на ячмене и пшенице и другие виды настоящей мучнистой росы на различных культурных растениях такие как Sphaerotheca macularis на хмеле. Sphaerothecа fuliginеa на тыквенных (например, огурцах). Podosphaera leucotricha на яблоках и Uncinula necator на винограде. Helminthosporium, Rhynchosporium, Septoria, Pseudocercosporella herepotrichoides и Caeumannomyces graminis на зерновых. Cercоspora arachidicola и Cercosporidium personata на арахисе и другие виды Cerсospora на других культурных растениях, например, сахарной свекле, бананах, сое и рисе.

Botrytis cinerea (серная мучнистая роса) на помидорах, клубнике, овощах и других культурных растениях, Alternaria на овощах (например, огурцах), рапсе, яблоках, помидорах и других культурных растениях.

Vehtura inaegualis (парша) на яблоках.

Palsmopara viticola на винограде.

Другие виды ложной мучнистой росы, такие как Вremia lactucae на салате, Peronospora на сое, табаке, луке и других культурных растениях, pseudoperonospora humalia на хмеле и Pseudoperonospora cubensis на тыквенных. Phytopgthora infestans на картофеле и помидорах и другие виды phytophthora на овощах, землянике, авокадо, перце, декоративных растениях, табаке, какао и других культурных растениях.

Thauatephorus cucumeris на рисе и другие виды на различных культурных растениях, таких как пшеница и ячмень, овощи, хлопок и трава для газонов.

Некоторые соединения проявляют широкий спектр активности против грибков in vitro. Соединения могут также проявлять активность к заболеваниям фруктов, наступающих после их уборки (например: penicillium digitatum и italicum Trichoderma на апельсинах, Gloesporium musarum на бананах и Botrytis cinerea на винограде).

Кроме того, отдельные соединения могут проявлять активность при протравлении семян против грибков вида Fusarium Septoria, Tilletia (твердая головная в семенах пшеницы). Ustilago, Helminthosporium на зерновых, Rhizoctaria solani на хлопке и pyricularia oryzae на рисе.

Соединения могут подвергаться систематическому продвижению в растениях. Кроме того соединения могут оказаться достаточно летучими, чтобы проявлять активность в паровой фазе против грибков на растениях.

Многие соединения формулы (I), в том числе и те соединения, в которых Х= 0, более безопасных по отношению к культурным растениям (например, винограду) по сравнению с известными близкими по строению соединениями.

Таким образом, изобретением дается способ борьбы с грибками, заключающийся в нанесении на растение, семена растений или место, где расположено растение или семена, эффективного количества соединения согласно приведенному определению или содержащей его композиции.

Соединения могут также оказаться полезными в качестве промышленных (в противоположность сельскохозяйственным) фунгицидом, например для профилактики от грибкового заражения древесины, выделанной кожи, кожаных изделий и особенно пленок краски.

Соединения могут быть использованы в качестве фунгицидов, но обычно использованием носителя или разбавителя на основе соединений получают композиции. Таким образом, изобретением даются фунгицидные композиции, содержащие соединение общей формулы I и фунгицидно приемлемый носитель или разбавитель.

При использовании в качестве фунгицидов соединения могут быть нанесены самыми различными путями. Например, они могут быть нанесены в виде композиции и как таковые непосредственно на листву растений, семена или среду обитания растений или выращивания растений, или же могут быть нанесены в виде опрыскивания, дуста, крема или пасты, в виде паров или гранул замедленного действия. Обработке может быть подвергнута любая часть растения, в том числе: листва, ствол, ветви или корни или земля вокруг корней, или семена перед высевом, или почва в целом, а также вода для орошения или системы гидропонического выращивания растений. Соединения изобретения могут быть инъектированы в растения или нанесены опрыскиванием использованием техники для электродинамического опрыскивания или других малообъемных способов.

Понятие "растения" в используемом здесь значении включает рассаду, кустарники и деревья. Фунгицидный способ изобретения включает превентивную, защитную, профилактическую и потребительную обработку.

Соединения рекомендуют применять в виде композиции для сельскохозяйственных и садовых целей, причем тип используемой в каждом случае композиции зависит от конкретной цели применения.

Композиции могут иметь вид дустрируемых порошков или гранул, содержащих активный компонент (соединение изобретения) и твердый носитель или разбавитель, например, такие наполнители как: каолин, бентонит, кизельгур, доломит, карбонат кальция, тальк, порошковая окись магния, фуллерова земля, гипс, диатомовая земля и китайская глина. Такие гранулы могут иметь вид предваритель полученных гранул, пригодных для использования без дополнительной обработки. Такие гранулы могут быть использованы без дополнительной обработки. Такие гранулы могут быть приготовлены либо пропиткой таблетированного носителя активным компонентом, либо таблетированием смеси активного компонента и порошкового носителя. Композиции для протравливания семян могут включать средство (например, минеральное масло), способствующее наливанию композиции на семена. Или же активный компонент может быть введен в состав для протравливания семян использованием органического растворителя (например, N-меитлпирролидона, пропиленгликоля или диметилформамида). Композиции также могут иметь вид смачиваемых порошков из диспергируемых средство, способствующее диспегированию в жидкости. Порошки и гранулы могут также содержать наполнители и суспендирующие средства.

Эмульгируемые концентраты или эмульсии могут быть приготовлены растворением активного компонета в органическом растворителе, возможно содержащем смачивающее или эмульгирующее средство, с последующим добавлением смеси к воде, которая также может содержать смачивающее или эмульгирующее средство. Приемлемые органические растворители включают ароматические растворители, такие как алкилбензолы и алкилнафталины, кетоны, такие как изофорон, циклогексанон, метилциклогексанон, хлорированные углеводороды, такие как хлорбензол и трихлорэтан, спирты такие, как бензоловый спирт, фурфуриловый спирт, бутанол и простые гликолевые эфиры.

Концентрированные суспензии почти нерастворимых твердых продуктов могут быть приготовлены размолом в шаровой мельнице в присутствии диспергирующего средства с включением суспендирующего средства, препятствующего осаждению твердого продукта.

Композиции, предназначенные для ипользования в виде опрыскивания, могут иметь вид аэрозолей, в этом случае состав содержится в контейнере под давлением в присутствии пропелланта, например, фтортрихлорметана или дифтордихлорметана.

Соединения изобретения могут быть смешаны в сухом состоянии с пиротехнической смесью с образованием композиции, пригодной для образования в замкнутом пространстве дыма, содержащего указанные соединения.

Или же соединения могут быть использованы в виде микрокапсул или могут быть введены в состав с биодеградируемыми полимерами с достижением медленного регулируемого выделения активного вещества.

Включением соответствующих добавок, например добавок, способствующих распределению частиц, увеличивающих липучесть и устойчивость к дождю на обработанных поверхностях, т.е. различные композиции могут быть лучше приспособлены для различных применений.

Соединения изобретения могут быть использованы в смеси с удобрениями (например азотными, калиевыми и фосфорными удобрениями). Рекомендуются композиции, содержащие только гранулы удобрения, включающие например в виде покрытия соединение изобретения. Такие гранулы предпочтительно содержат до 25 мас. %, соединения изобретения. Таким образом, изобретением дается композиция, состоящая из удобрения и соединения общей формулы I или его соли, или его комплекса с металлом.

Смачиваемые порошки: эмульгируемые концентраты и концентрированные суспензии обычно содержат поверхностно-активное вещество, например смачивающее средство, диспегирующее средство, эмульгатор или суспендирующее средство. Эти вещества могут быть катионного, анионного или неионного типа.

Приемлемыми катионными поверхностно-активными веществами являются четвертичные аммониевые соединения, например цетилтриметиламмонийбромид. Приемлемые катионные поверхностно-активные вещества включают мыла, соли алифатических соноэфиров серной кислоты (например, натрийлаурилсульфат) и соли сульфированных ароматических соединений (например, натрийдодецилбензолсульфонат, натрий-, кальций или аммонийлигносульфонат, сутилнафталинсульфонат, смесь натрийдиизопропил- и триизопропилнафталинсульфоната).

Приемлемыми неионными поверхностно-активными веществами являяются продукты конденсации окиси этилена с жирными спиртами, такими как слеиловый или цетиловый спирт или с алкилфенолами, такими как октил- или нонилфенол и октилкрезол. Среди других неионных поверхностно-активных веществ можно назвать неполные эфиры. образованные длиноцепными жирными кислотами и ангидридами гексита, продукты конденсации указанных неполных эфиров с окисью этилена и лецитинами. К приемлемым суспендирующим средствам относятся гидрофильные колоиды (например, поливинилпирролидон и натрийкарбоксиметилцеллюлоза), а также набухающие глины, такие как бентонит и аттапульгит.

Композиции, предназначенные для использования в виде водных дисперсий или эмульсий, как правило, поставляются в форме концентрата с высоким содержанием активного компонента, такие концентраты перед употреблением разбавляют водой. Эти концентраты предпочтительно должны выдерживать длительные сроки хранения и после такого хранения должны сохранять способность образовать водные препараты, остающиеся однородными в течение достаточного времени, необходимого для их распыления с помощью оборудования для опрыскивания. Концентраты, как правило, содержат до 95%, предпочтительно 10-85%, например, 25-60% масс, активного компонента. После разбавления с образованием водных препаратов полученные препараты могут содержать различное количество активного компонента, зависящее от намечаемого применения препарата, могут быть использованы водные препараты, содержащие 0,00055 или 0,01-10% мас. активного компонента.

Композиции изобретения могут содержать другие биологически активные соединения, например, соединения с аналогичной или дополняющей фунгицидной активностью или с регулирующей рост растений, гербицидной или инсектицидной активностью.

Фунгицидным соединением, которое может присутствовать в композиции изобретения, может быть соединение, способное противостоять заболеванием колосьев зерновых культур (например, пшеницы), вызываемых такими возбудитлями как Soptoria, Gibberella и Helminthosporium, заражению семян и заражению почвы, ложной и настоящей мучнистой росе на винограде, настоящей мучнистой росе и парше на яблоках и т.д. Включением другого фунгицида композиция приобретает более широкий спектр активности по сравнению с использованием одного только соединения формулы I. Кроме того, другой гербицид может оказывать синергическое действие на фунгицидную активность соединения общей формулы I. Примеры фунгицидных соединений, которые могут быть включены в композицию изобретения, включают: карбендазим, беномил, тиофанатметил, тиабендазол, фуберидазол, этридазол, лихлофуанид, цимоксанил , оксадиксил, офурас, метилаксил, фуралаксил, беналаксил, фозетил-алюминий, фенаримол, ипродион, протиокарб, процимидон, винхлозолин, пенконазол, михлобутанил, пропамокарб, диниконазол, пиразофос, этиримол, диталимфос, тридеморф, трифорин, нуаримол, триазбутил, гуазатия, триацетатную соль 1,1-иминоди(октаметилен)дигуанидина, бутиобат, пропиконазол, прохлораз, флутриафол, гексаконазол, (2RS, 5RS)-5-(2,4-дихлорфенил)тетрагидро-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-2-фурил-2, 2,2-фторэтиловый эфир, ципроконазол, тербуконазол, 1-/(2RS, 4RS; 2RS)-4-бром-2-(2,4-дихлорфенил)тетрагидрофурфурил)-1Н- 1,2,4-триазол, пирролнитрин, 5-этил-5,8-дигидро-8-оксо(1,3)-диоксоло)4,5-g)хинолин-7- карбоновая кислота, 3-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)хиназолин-4-(3Н)-он, (RS)-1-аминопропилфосфоновая кислота, флузилазол, триадимефон, триадемеол, дихлобутразол, фенпропиморф, пирифенокс, фениропидин, хлорозолинат, имизалил, фенфурам, карбоксин, оксикарбоксин, метфуроксам, додеморф. ВАS 454, бластицидин S, казугамицин, эдифенфос, китазин Р, циклогексимид, фталил, пробеназол, изопротиолан, трициклазол, 4-хлор-N-(циано(этокси)метил)бензамид, пирохилон, хлорбензтиазон, неоазозин, полиоксин D, валидамицин А, мепронил , флутоланил, пенцикурон, дихломезин, феназин-оксид, никельдиметилдитиокарбамид, техлорфталам, битертанол, бупиримат, этаконазол, гидроксиизоксазол, стрептомицин, ципрофурам, билоксазол, хинометионат, диметиримол, 1-(2-циано-2-метоксиими- ноацетил)-3-этилмочевину, фенапанил, толхлофосметил, пироксифур, полирам, манеб,. манкозеб, каптафол, хлороталонил, анилазин, тирам, каптан, фолпет, зинеб, пропинеб. серу. динокап. дихлон, хлоронеб, банакприл, нитротализопропил, додин, дитианoн, фентигидроксид, фунтинацетат, текназем, хинтозен, дихлоран, медь-содержащие соединения, такие как оксихлорид меди, сульфат меди и Бордоская смесь, а также ртутьорганические соединения.

Соединения общей формулы (I) могут быть смешаны с почвой, торфом или другой средой для корней с целью защиты растений от заражающих семена, заражающих почву или листву грибковых инфекций.

Приемлемые инсектициды, которые могут быть включены в композицию изобретения, включают: пиримикарб, диметоат, деметон-симм.-метил, формотион, карбарил, изопрокарб, ХМС, ВРМС, карбофуран, карбосульфан, диазинон, фентион, фентротион, фентоат, хлорпирифос, изоксатион, пропафос, монокротофас, бупрофезин, энтропроксифен, циклопротрин.

К регулирующим рост растений соединениям относятся соединения, регулирующие образование сорняков или всходов, или селективно регулирующие рост менее желательной растительности (например, травы).

Примеры приемлемых для совместного использования с соединениями изобретения регуляторов роста растений включают: гиберилины (например, ГА3, ГА4 или ГА7), ауксины (например, индолуксусную кислоту, индолмасляную кислоту, нафтоксиуксусную кислоту или нафтилуксусную кислоту), цитокинины например, кинети, дифенилмочевину, бензимидазол, бензиладенин или бензиламинопурин). феноксиуксусные кислоты (например, 2,4-D или МХФК), замещенные бензойные кислоты (например, трийодбензойную кислоту), морфактины (например, хлорфуорокол), гидразид малеиновой кислоты, глифозат, глифозин, длиноцепные жирные спирты и кислоты, дикегулак, паклобутразол, флуоридамид, мефлуидин, замещенные четвертичные аммониевые или фосфониевые производные (например, хлормекват хлорофония или меркватхлорид), этефон, карбетамид, метил-3,6-дихлоранизат, даминозид, азултам, абсцизовую кислоту, изопиримол, 1-(хлорфенил)-4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропи- ридин-3-карбоновую кислоту, гидроксибензонитрилы (например, бромксинил), дифензокват, бензоилпропэтил-3,6- дихлорпиколиновую кислоту, фенпентезол, инабенфид, триапептенол и текназем.

Следующие примеры приведены для иллюстрации изобретения. Во всех примерах термин "эфир" относится к диэтиловому эфиру, для осушки растворов применяют сульфат магния, растворы конденсируют при пониженном давлении. Реакции с участием чувствительных к влаге промежуточных соединений проводят в атмосфере азота и растворители перед использованием высушивают там, где это необходимо. Если нет особых указаний, хроматографию проводят на заполненной силикагелем колонке. Там, где указано, данные инфракрасной и ЯМР спектроскопии селективны без указания во всех случаях всех полос поглощения. 1Н-ЯМР-спектры записывают с использованием в качестве растворителя CDCl3, если нет особых указаний. Везде используют следующие сокращения:

ДМЭ - диметоксиэтан, ТГФ - тетрагидрофура, ДМФА - N, N-диметил, формамид, ЯМР-ядерный магнитный резонанс, ИК-инфракрасный, с - синглет, д - дублет, т - триплет, мультиплет.

m.p. = температура плавления

GC = газовая хроматография

TLC = тонкослойная хроматография

HPLC = высокопроизводительная жидкостная хроматография

Br = широкая.

П р и м е р 1. Этим примером иллюстрируется получение (Е)-метил-2-/2-(3-бензилоксифенокси)фенил/-3-метоксипропено- ата (соединения 23, табл. 1).

производные пропеновой кислоты или их стереоизомеры, патент № 2017721

Смесь 100 г (0,54 моля) 2-бромбензальдегида, 67,03 г (1,08 моля) этилен гликоля, 0,5 г толуолсульфоновой кислоты и толуола нагревали до температуры кипения и выдерживали при этой температуре с обратным холодильником в течение 6 ч. В течение этого времени отгонялось 23 мл азеотропной смеси воды и этиленгликоля. После этого смесь охлаждали и добавляли к ней 1 л эфира. Эфирный раствор промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (200 мл), затем трижды водой, пропорциями по 150 мл, наконец, 150 мл насыщенного раствора хлористого натрия. После высушивания и фильтрации, а затем упаривания эфирного раствора получали 121,96 г (выход 98,6%) 2-(2-бромфенил)-1,3-диоксолана в виде маслянистой жидкости.

1Н ЯМР: (60 МГц) дельта: 3,4 (4Н, м), 6,0 (1Н, с), 6,9-7,6 (4Н, м), м. д.

Полученный продукт без дополнительной очистки использовали на следующей стадии.

35,2 г (0,63 моля) гранулированного гидроксида калия растворяли в 50 мл воды и к полученному раствору добавляли 78 г (0,63 моля) 3-метоксифенола с 250 мл толуола. Реакционную смесь нагревали до температуры кипения и выдерживали при этой температуре до прекращения отгонки воды (всего собиралось 65 мл воды). После этого смесь охлаждали до 80оС и добавляли к ней 120 г (0,524 моля) 2-(2-бромфенил-1,3-диоксана, 200 мл ТМФ и 0,2 г хлорида меди. Смесь медленно нагревали до 150-155оС и отгоняли толуол. После этого ее выдерживали в течение 6 ч при 150-155оС, а затем охлаждали до 25оС и добавляли 500 мл воды. Смесь фильтровали, остаток промывали 200 мл эфира, а фильтр промывали эфиром (трижды, порциями по 150 мл). Объединенные эфирные фазы дважды промывали 2 н. раствором гидроксида натрия (порциями по 150 мл), четырежды водой (порциями по 150 мл) и затем 150 мл рассола. После высушивания и фильтрации эфирный раствор упаривали, получая в результате 124,1 г (выход 87,1%) 2-[2-(3-метоксифенокси)фенил]-1,3-диоксолана в виде маслянистой жидкости.

1Н ЯМР (60 МГц) дельта: 3,65 (3Н, с), 3,95 (4Н, д), 6,12 (1Н, с), 6,6-7,6 (8Н, м) м.д.

Полученный продукт без дополнительной очистки использовали на следующей стадии.

32,7 г (0,12 моля) 2-[2-(3-метоксифенокси)фенил]-1,3-диоксолана перемешивали в смеси 95 мл воды и 5 мл концентрированной соляной кислоты при температуре окружающей среды в течение 19 ч. Таким образом смесь дважды подвергали экстракции эфиром, порциями по 60 мл, объединенные эфирные фазы промывали 30 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, трижды водой (порциями по 30 мл) и, наконец, 30 мл рассола. Полученный раствор высушивали, фильтровали и концентрировали, получая в результате 26,17 г (выход 95,4%) довольно чистого 2-(3-метоксифенокси)бензальдегида (А) в виде маслянистой жидкости. Полученный продукт без дополнительной очистки использовали на следующей стадии. Пробу для анализа однако готовили с помощью хроматографии, используя в качестве элюента смесь эфира и гексана. В результате получали маслянистую жидкость янтарного цвета.

1Н ЯМР (90 мГц) дельта: 3,79 (3Н, с), 6,58-7,97 (8Н, м), 10,49 (1Н, д) м.д.

ИК мкс. (пленка): 1691, 1599 см-1.

Смесь 25,0 г (0,109 моля) 2-(3-метоксифенокси)-бензальдегида, 13,64 г (0,11 моля) метил-метилтиометилсульфоксида, 8,0 мл 30%-ного раствора гидроксида бензилтриметиламмония в метаноле и 150 мл ТГФ перемешивали в течение 45 мин при температуре кипения с обратным холодильником. Образующийся в результате раствор упаривали досуха и остаток подвергали хроматографии, используя в качестве элюента смесь эфира и гексана. В результате получали 27,67 г (75,3%-ный выход) сульфоксида (В) в виде смолы янтарного цвета.

1Н ЯМР (60 мГц) дельта: 2,2 (3Н, с), 2,55 (3Н, с), 3,65 (3Н, с) 6,35-8,15 (9Н, м) м.д.

20 мл ацетилхлорида добавляли по каплям в течение 15 мин к 200 мл абсолютного метанола, охлаждая смесь на водяной бане и поддерживая температуру 20-25оС. Затем к смеси добавляли в один прием раствор 27,67 г (0,83 моля сульфоксида (В) и 40 мл метанола и образующийся раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Метанольный раствор упаривали досуха при пониженном давлении и остаток (22,78 г смолы коричневого цвета) растворяли в 200 мл эфира. Эфирный раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, отфильтровывали небольшое количество нерастворившегося материала и упаривали досуха. Остаток подвергали хроматографии, используя в качестве элюента смесь эфира и гексана. В результате получали 15,62 г (выход 69,3%) 2-(3-метоксифенокси)-фенилацетата (С) в виде вязкой маслянистой жидкости.

12,89 г (0,051 моля) трибромида бора растворяли в 50 мл дихлорметана и полученный раствор олхлаждали до 0-5оС, после чего добавляли к нему по каплям в течение часа, при перемешивании, раствор 7,0 г (0,026 моля) 2-(3-метоксифенокси)-фенилацетата в 80 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 20 мин при 0-5оС смесь добавляли по каплям при перемешивании к 100 мл абсолютного метанола, поддерживая температуру равной 0-5оС. Образующийся раствор выливали в 250 мл воды с растворенными в ней 12 г бикарбоната натрия и смесь подвергали экстракции 500 мл эфира Органическую фазу трижды промывали водой (порциями по 200 мл), а затем 150 мл насыщенного раствора хлористого натрия. После высушивали фильтрации и упаривания получали 6,12 г (выход 92,3% ) метил-2-(3-оксифенокси)-фенилацетата (D) в виде смолы коричневого цвета. Полученный продукт без дополнительной очистки можно было использовать на следующей стадии. С помощью хроматографии с использованием в качестве элюента смеси эфира и гексана однако получали высокочистый продукт в виде вязкой золотистой маслянистой жидкости, которая быстро темнела при выдержке ее на воздухе.

Кроме описанного, метил-2-(3-оксифенокси)-фенилацетат (D) получали следующим способом:

Смесь 30 г (0,18 моля) 2-хлорфенилуксусной кислоты, 48,6 г (0,34 моля) карбоната калия и 43,5 г (0,35 моля) 3-метоксифенола нагревали при перемешивании при 140оС в присутствии каталитического количества хлорида меди (I). Через 3 ч по данным газовой и тонкослойной хроматографии исходная кислота полностью прореагировала. Реакционной смеси давали остыть (добавляя к ней 5 мл сухого ДМФ) до 70оС, чтобы она не стала слишком вязкой, после чего выливали ее в воду и подкисляли соляной кислотой. Образующуюся смесь подвергали экстракци эфиром, объединенные эфирные фазы промывали водой до нейтральной реакции, высушивали и упаривали, получая в результате смесь 3-метоксифенола (49%) и 2-(3-метоксифенокси)=-фенилуксусной кислоты (41%) в виде коричневой подвижной маслянистой жидкости, которую без дополнительной очистки использовали на следующей стадии.

Коричневую маслянистую жидкость кипятили в течение 2,5 ч с обратным холодильником в 70 мл метанола с добавкой 2 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь охлаждали затем до комнатной температуры и выливали в воду. Образующуюся смесь дважды подвергали экстракци эфиром, эфирные фазы объединяли, промывали вначале разбавленным водным раствором гидркосида натрия, а затем водой до нейтральной реакции и высушивали. После упаривания получали 34,9 г сырого метил-2-(3-метоксифенокси)-фенилацетата в виде оранжево-корневой маслянистой жидкости (содержание целевого продукта, определенное с помощью газовой хроматографии, равнялось 86%). Полученный сырой продукт объединяли с другой порцией (8,2 г) такого же продукта, полученного тем же самым методом. После повторной молекулярной перегонки (50-150оС при давлении 4х10-2 мбар) получали 37,1 г очищенного (степень чистоты 95%, выход около 60% в расчете на 2-хлорфенилуксусную кислоту) метил-2-(3-метоксифенокси)-фенилацетата. Повторяя вышеописанные операции, получали, нужное количество продукта.

97 г (0,36 моля) метил-2-(3-метоксифенокси)-фенилацетата нагревали в течение 8 ч при 110оС с 194 мл концентрированной бромистоводородной кислоты в 150 мл уксусной кислоты. Смесь оставляли стоять на ночь при комнатной температуре, после чего добавляли к ней 100 мл концентрированной бромистоводородной кислоты и снова нагревали до 110оС. После выдержки реакционной смеси при этой температуре в течение 7 ч весь исходный материал вступал в реакцию. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в рассол и дважды экстрагировали дихлорметаном. После отгонки дихлорметана получали маслянистую жидкость, которую нагревали при 70оС с 400 мл метанола и 2 мл концентрированной серной кислоты в течение 2 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, выливали в рассол и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные экстракты промывали водой до нейтральной реакции, высушивали, фильтровали и упаривали, получая 92,8 г коричневой маслянистой жидкости. После молекулярной перегонки (при 150оС и давлении 1х10-3 мбар) части продукта (72,8 г) получали 41,4 г (выход 57% в расчете на метил-2-(3-метоксифенокси)-фенилацетат)метил-2-(3-оксифенокси)-фенилацетата (D) в виде х золотистого сиропа.

1Н ЯМР (60 мГц) дельта: 3,57 (3Н, с), 3,63 (2Н, с), 5,82 (1Н, с), 6,4-7,35 (8Н, м) м.д.

ИКмакс. (пленка): 3408, 1713 см-1.

К суспензии 0,558 г (0,023 моля) гидрида натрия в 20 мл ДМФ добавляли по каплям раствор 2,0 г (0,0077 моля) метил-2-(3-оксифенокси)-фенилацетата (D) в 10 мл ДМФ и 10 г (0,167 моля) метилформиата. После перемешивания в течение 45 минут к смеси добавляли 100 мл воды и проводили экстракцию 50 мл эфира. Водный слой подкисляли соляной кислотой до рН 3-4 и смесь дважды подвергали экстракции эфиром (порциями по 40 мл). Объединенные эфирные экстракты трижды промывали водой (порциями по 30 мл), а затем 30 мл насыщенного раствора хлористого натрия и высушивали. Эфир отгоняли, а остаток растворяли в 20 мл ДМФ и добавляли к раствору 0,64 г (0,0046 моля) безводного карбоната калия и 0,55 г (0,0044 моля) диметилсульфата. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение часа, после чего добавляли к ней 100 мл воды и дважды подвергали экстракции эфиром (порциями по 40 мл). Объединенные эфирные экстракты трижды промывали водой (порциями по 20 мл), а затем 20 мл насыщенного раствора хлористого натрия, высушивали, фильтровали, выпаривали досуха и затем подвергали хроматографии с использованием в качестве элюента смеси эфира и гексана. В результате получали (Е)-метил-2-[2-(3-оксифенокси)фенил] -3-метоксипропеноат (Е) в виде смолы янтарного цвета. После растирания ее со смесью гексана и дихлорметана получали 0,7 г [выход 30% в расчете на метил-2-(3-оксифенокси)-фенилацетат (D)] белого твердого вещества. Температура плавления 115-116оС.

Кроме того, (Е)-метил-2-[2-(3-оксифенокси)фенил]-3-метоксипропеноат (Е) получали следующим образом.

Раствор 12 г (0,0465 моля) метил-2-(3-оксифенокси)фенил-ацетата (D)и 55,8 г (0,93 моля) метилформата в 35 мл ДМФ добавляли по каплям в течение 45 мин к перемешиваемой суспензией гидрида натрия (6,696 г 50%-ной дисперсии в масле. 0,1395 моля предварительно промыта петролейным эфиром 40-60 в 65 мл ДМФ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч выливали в 200 мл воды, подкисляли до рН 3 концентрированной соляной кислотой и затем дважды подвергали экстракции эфиром (порциями по 200 мл). Объединенные органические экстракты дважды промывали рассолом (порциями по 200 мл) высушивали, фильтровали и упаривали, получая в результате 12,5 г (0,0433 моля) желтой маслянистой жидкости.

12,5 г (0,0433 моля) полученной маслянистой жидкости растворяли в 100 мл ДМФ и добавляли к раствору 5,98 г (0,0433 моля) карбоната натрия. После перемешивания в течение 10 мин к смеси в один прием добавляли 5,19 г (0,042 моля) диметилсульфата в 10 мл ДМФ. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, выливали в 200 мл воды и подвергали экстракции эфиром (дважды порциями по 200 мл). Объединенные эфирные экстракты трижды промывали рассолом (порциями по 200 мл) высушивали, фильтровали и упаривали, получая клейкую смолу. После перекристаллизации из смеси дихлорметана и гексана получали 9,54 г (73%) (Е)-метил-2-[2-(3-оксифенокси)фенил] -2-ме- токсипропеноата (Е). Температура плавления 117-118оС.

1Н ЯМР (90 мГц) дельта: 3,58 (3Н, с), 3,75 (3Н, с), 5,38 (1Н, с), 6,39-7,33 (8Н, м), 7,4 (1Н, с). м.д.

ИКмакс (нуйол): 3295, 1672, 1630 см-1.

Смесь 1,0 г (0,0033 моля) (Е)-метил-2-[2-(3-оксифенокси)фенил}-3-метоксипропено- ата, 0,57 г (0,0033 моля) бензилбромида. 0,8 г (0,0053 моля) карбоната калия и 15 мл сухого ДМФ перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. После этого к смеси добавляли 50 мл воды и дважды подвергали ее экстракции эфиром (порциями по 30 мл). Объединенные органические экстракты дважды промывали водой (порциями по 20 мл) и после высушивания и фильтрации эфирный раствор упаривали досуха и подвергали хроматографии, используя в качестве элюента смесь эфира и гексана. В результате получали 1,11 г (выход 85%) целевого соединения (F) в виде бесцветной смолы.

1Н ЯМР (90 мГц) дельта: 3,55 (3Н, с), 3,7 (3н, С), 4,97 (2н, С), 6,5-7,32 (13н, М), 7,44 1Н, С) м.д.

ИК макс. (пленка): 1710, 1638 см-1.

П р и м е р 2. Настоящим примером иллюстрируется получение (Е)-метил-3-метокси-2-[2-(3-фенилсульфонилоксифенокси)фе- нил]пропеноата (соединение 51 из табл. 1).

Смесь 0,5 г (0,00166 моля) (Е)-метил-2-[2-(3-оксифенокси)фенил]-3-метоксипропена- та, полученного с помощью способа, описанного в примере 1, 0,36 г (0,002 моля) бензолсульфонилхлорида и 10 мл пиридина перемешивали в течение 3 ч при 60-75оС. После этого смесь охлаждали до 25оС, добавляли к ней 60 мл воды и дважды подвергали экстракции эфиром (порциями по 30 мл). Объединенные эфирные экстракты промывали 20 мл воды, 20 мл разбавленной соляной кислоты, трижды водой (порциями по 200 мл) и 20 мл насыщенного раствора хлористого натрия. Эфирный раствор высушивали, фильтровали, концентрировали и подвергали хроматографии, используя в качестве элюента смесь хлороформа и гексана. В результате получали 0,21 г (выход 28,7%) целевого соединения в виде бесцветной смолы.

1Н ЯМР (90 мГц) дельта: 3,56 (3Н, с), 3,75 (3Н, с), 6,52-7,96 (13Н, м), 7,40 (1Н, с), м.д.

П р и м е р 3.Этим примером иллюстрируется получение (Е)-метил-3-метокси-2-(2-[3-(4-нитрофенокси)фенокси] фенил)-пропе- ноата (соединение 133 из табл. 1).

Смесь 1,2 г (0,004 моля) (Е)-метил-2-[2-(3-оксифенокси)фенил]-3-метоксипропеноата, полученного описанного в примере 1 способом, 0,68 г (0,008 моля) карбоната калия и 15 мл ДМФ перемешивали в течение 16 ч при температуре окружающей среды, после чего выливали смесь в воду (80 мл) и дважды подвергали ее экстракции эфиром (30 мл). Объединенные органические экстракты трижды промывали водой (25 мл), а затем 25 мл насыщенного раствора хлористого натрия. После этого их высушивали, фильтровали, концентрировали и подвергали хроматографии, используя в качестве элюента смесь хлороформа и гексана. В результате получали 0,93 г (выход 55,2%) целевого соединения.

1Н ЯМР (90 мГц) дельта: 3,55 (3Н, с), 3,72 (3Н, с), 6,67-8,41 (12Н, м), 7,44 (1Н, с) м.д.

П р и м е р 4. Этим примером иллюстрируется получение (Е)-метил-2-(2-[3-(4-фторфенокси)фенокси] фенил)-3-метоксипропе- ноата (соединение 124 из табл. 1).

Смесь 1,0 г (0,033 моля) (Е)-метил-2-[2-(3-(оксифенокси)фенил]-3-метоксипропеноата, полученного описанным в примере 1 способом, 2,63 г (0,0069 моля) бис-(4-фторфенил)иодонийбромида, 0,5 мл триэтиламина, 0,5 г порошка меди и 15 мл абсолютного метанола кипятили в течение 6 ч с обратным холодильником. После этого добавляли к смеси еще 1 г (4-фторфенил)иодонийбромида и кипятили ее с обратным холодильником в течение еще 3 ч. После охлаждения и фильтрации к фильтрату добавляли 80 мл воды и смесь дважды подвергали экстракции эфиром (порциями по 30 мл. Объединенные эфирные экстракты трижды промывали водой (порциями по 15 мл), а затем 15 мл насыщенного раствора хлористого натрия. После высушивания и фильтрации эфирный раствор концентрировали, получая в результате 0,16 г (выход 12,3%) целевого соединения в виде смолы янтарного цвета.

1Н ЯМР (60 мГц) дельта: 3,42 (3Н, с), 3,51 (3Н, с), 6,356-7,30 (12Н, м), 7,35 (1Н, с), м.д.

ИК макс. (пленка): 1710,1641 см-1.

П р и м е р 5. Этим примером иллюстрируется получение (Е)-метил-2-[2-(3-бензоилоксифенокси)фенил] -3-метоксипропено- ата (соединение 49 из табл. 1).

Смесь 0,5 г (0,00166 моля) (Е)-метил-2-[2-(3-оксифенокси)-фенил]-3-метоксипропео- ната, полученного описанным в примере 1 способом, 0,26 г (0,00185 моля) бензоилхлорида, 0,23 г (0,00166 моля) карбоната калия и 10 мл ДМФ перемешивали в течение 1,5 часа при температуре окружающей среды. После этого к смеси добавляли еще 0,26 г (0,00166 моля) бензоилхлорида и 0,23 г (0,00166 моля) карбоната калия и продолжали перемешивание в этих же условиях в течение еще 16 ч. Затем к ней добавляли 80 мл воды и дважды подвергали экстракци эфиром (порциями по 40 мл). Объединенные эфирные экстракты трижды промывали водой (порциями по 20 мл) и 20 мл насыщенного раствора хлористого натрия, затем высушивали, фильтровали, концентрировали и подвергали хроматографии, используя в качестве элюента смесь эфира и гексана. В результате получали более твердое вещество. После перекристаллизации его из водного раствора метанола получали 0,23 г (выход 47,7%) чистого целевого соединения в виде белого твердого вещества. Температура плавления 94-95оС.

1Н ЯМР (90 мГц) дельта: 3,62 (3Н, с), 3,74 (3Н, с), 6,76-8,38 (13Н, м), 7,46 (1Н, с) м.д.

ИКмакс. (нуйол): 1741, 1627 см-1.

П р и м е р 6. Этим примером иллюстрируется получение (Е, Е)-метил-2-[2-(3-[4-хлорфенилазо]-4-оксифенокси)фенил]-4-метоксипропеноата (соединение 282 из табл. 1).

2,5 мл 1 М соляной кислоты добавляли к 6,64 мл 0,25 М водного раствора 3-хлоранилингидрохлорида и смесь охлаждали до температуры ниже 10оС. Затем к ней добавляли по каплям 3,32 мл 0,5 М водного раствора нитрита натрия и перемешивали в течение 10 мин при темпратуре ниже 10оС. Образующийся раствор хлористого 3-хлорбензолдиазония добавляли по каплям при перемешивании к смеси 0,5 г (0,00166 моля) (Е)-метил-2-2-(4-оксифенокси) фенил-3-метоксипропеноата, полученного таким же образом, как описано в примере 1 для соответствующего 3-оксипроизводного, в 16 мл 0,1 М водного раствора гидроксида натрия и 30 мл ацетона. Одновременно продолжали добавлять раствор гидроксида натрия для поддерживания рН в пределах 8-10, поддерживая температуру ниже 10оС. После перемешивания в течение 20 мин смесь дважды подвергали экстракции эфиром (порциями по 40 мл). Объединенные эфирные экстракты трижды промывали водой (порциями по 15 мл), а затем 15 мл насыщенного раствора хлористого натрия, после чего их высушивали, фильтровали, концентрировали и подвергали хроматографии, используя в качестве элюента смесь эфира и гексана. В результате получали твердое вещество оранжевого цвета. После перекристаллизации его из смеси гексана и дихлорметана получали 99,3 мг (выход 13,6%) чистого целевого соединения. Температура плавления 143-144оС.

П р и м е р 7. Этим примером иллюстрируется получение (Е)-метил-2-[2-(3-[3-метоксифенокси] фенокси)фенил] -3-метоксипро- пеноата (соединение 129 из табл. 1).

К перемешиваемому раствору 0,61 г натрия в 10 мл метанола добавляли в один прием 4,34 г резорцинола. После перемешивания образующейся смеси в течение получаса при комнатной температуре избыток метанола отгоняли при пониженном давлении. К остатку в виде маслянистой жидкости оранжевого цвета добавляли 6,6 мл пиридина, 14,74 г 3-броманизола и 192 мг хлористой меди. Смесь перемешивали в течение 66 ч при 125оС, после чего охлаждали и выливали в разбавленную соляную кислоту, а затем подвергали экстракции эфиром. Эфирные экстракты подвергали реэкстракции разбавленным водным раствором гидроксида натрия. Водные экстракты подкисляли разбавленной соляной кислотой и подвергали экстракты подкисляли разбавленной соляной кислотой и подвергали экстракции эфиром. Полученные эфирные экстракты промывали последовательно водой и рассолом, а затем высушивали и концентрировали, получая в результате 3,72 г маслянистой жидкости красного цвета. После перегонки этой жидкости (температура печи 170оС, давление 0,05 мм рт.ст.) получали 1,71 г 3-(3-метоксифенокси)-фенола в виде маслянистой жидкости густого бледно-желтого цвета.

1Н ЯМР дельта: 3,78 (3Н, с). 4,93 (1Н, с) м.д.

К перемешиваемому раствору 0,18 г натрия в 4 мл метанола добавляли в один прием 1,70 г 3-(3-метоксифенокси)фенила. После перемешивания образующей смеси в течение получала при комнатной температуре избыток метанола отгоняли при пониженном давлении. К остатку в виде маслянистой жидкости оранжевого цвета добавляли 0,85 г о-бромфенилуксусной кислоты и 40 мг хлористой меди и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 130оС. После этого к ней добавляли еще 0,4 г о-бромфенилуксусной кислоты и 0,13 г этоксида натрия и продолжали перемешивание при 130оС в течение еще 3 ч. Затем смесь охлаждали, подкисляли разбавленной соляной кислотой и подвергали экстракции эфиром. Эфирные экстракты промывали последовательно водой и рассолом, затем высушивали и концентрировали, получая в результате 3,12 г маслянистой жидкости красного цвета, содержащей 2-[3-(3-метоксифенокси)фенокси]фенилуксус- ную кислоту. К 3,12 г этой сырой кислоты добавляли 40 мл метанола и 3 капли концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение часа при 90оС, затем медленно охлаждали, выливали в воду и подвергали экстракции эфиром. Эфирные экстракты промывали последовательно разбавленным водным раствором гидроксида натрия, водой и рассолом, высушивали и концентрировали, получая в результате 1,33 г маслянистой жидко-желтого цвета. После перегонки ее (температура печи 160оС, давление 0,07 мм рт.ст.) получали 1,03 (выход 36%, в расчете на 3-(3-метоксифенокси)фенол 2-[3-(3-метоксифенокси)-фенокси]фенилацетата.

1Н ЯМР дельта: 3,62 (3Н, с), 3,68 (2Н, с.), 3,78 (3Н, с) м.д.

Смесь 1,00 метил-[3-(3-метоксифенокси)фенокси] фенилацетата и 3,34 мл метилформиата в 1 мл ДМФ добавляли по каплям в течение 10 мин к перемешиваемой суспензии 0,13 г гидрида натрия в 10 мл ДМФ охлажденной льдом до температуры ниже 10оС (при этом происходило выделение пузырьков газа). После окончания добавления реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, выливали затем в воду, подкисляли разбавленной соляной кислотой и подвергали экстракции эфиром. Экстракты промывали водой, высушивали и концентрировали, получая в результате 1,09 г желтой маслянистой жидкости. К перемешиваемому раствору этой жидкости в 20 мл ДМФ добавляли 0,76 г карбоната калия и 0,33 г диметилсульфата и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч, затем выливали ее в воду и подвергали экстракции эфиром. Экстракты промывали водой, высушивали, концентрировали и подвергали хроматографии, используя в качестве элюента смесь эфира и бензина в соответствии 1:1. В результате получали 0,61 г (выход 55% в расчете на метил-2-[3-(3-метоксифенокси)-фенокси] фенилацетат) целевого соединения в виде бесцветной вязкой маслянистой жидкости.

1Н ЯМР дельта: 3,60 (3Н, с), 3,75 (3Н, с), 3,78 (3Н, с), 6,55-6,72 (5Н, м),6,97 (1Н, д), 7,10-7,30 (6Н, м), 7,48 (1Н, с), м.д.

ИК макс (нуйоль) 1713, 1638 см-1.

П р и м е р 8. Этим примером иллюстрируется получение (Е)-метил-3-метокси-2-[2-(3-феноксиметил фенокси]фенил] пропеноата (соединение 21 из табл. 1).

0,50 г (Е)-метил-3-метокси-2-[2-(3-метилфенокси)фенил]пропеноата, полученного из 3-метилфенола и 2-бромбензальдегида описанным в примере 1 способом, и 0,30 г N-бромсукцинимида кипятили с обратным холодильником в 25 мл четыреххлористого углерода со следами азобисизобутиронитрила (АИБН) в течение 4,5 ч. добавляли через каждые 1,5 ч следы АИБН. Ход реакции контролировали с помощью газовой хроматографии. После этого реакционную смесь оставляли стоять на ночь при комнатной температуре, добавляли еще следовые количества АИБН и продолжали кипятить ее до тех пор, пока газовая хроматография показывала почти полное отсутствие исходного материала (1 ч). После этого реакционную смесь фильтровали через целит, промывали водой и упаривали, получали 0,69 г бледно-желтой смолы. По данным газовой хроматографии и ЯМР эта смола состояла из (Е)-метил-2-[2-(3-бромметилфенокси)фе- нил] -3-метоксипропеноата (80%), соответствующего диброметильного производного (11%) и непрореагировавшего исходного материала (пропеноата, 8%).

1Н ЯМР, данные для основного компонента, дельта: 3,61 (3Н, с), 3,77 (3Н, с), 4,42 (2Н, с), 6,90-7,40 (3Н, м), 7,48 (1Н, с), м.д.

Полученный материал использовался далее без дополнительной очистки.

Часть этого сырого материала (0,42 г, концентрация 80%) перемешивали с 0,105 г фенола и 0,077 г карбоната калия в 20 мл ДМФ и нагревали в течение 1 ч при 60оС. Затем смесь оставляли на ночь при комнатной температуре, после чего нагревали при 60оС в течение еще 1 ч, охлаждали, выливали в воду и подвергали экстракции этилацетатом. Органическую фракцию промывали водой, высушивали и упаривали, получая в результате 0,42 г бледно-желтой маслянистой жидкости. После очистки с помощью высокопроизводительной жидкостной хроматографии с использованием в качестве элюента смесь бензина и этилацетата, взятых в соотношении 3:1, получали 0,13 г целевого соединения в виде бесцветной смолы, содержащей в качестве примеси 20% (Е)-метил-2-[2-(3-дибромметилфенокси)фенил]-3-метоксипропеноата.

1Н ЯМР, данные для целевого соединения: дельта: 3,58 (3Н, с), 3,70 (3Н, с), 4,98 (2Н, с), 6,88-7,36 (с), (13Н, м), 7,46 (1Н, с) м.д.

П р и м е р 9. Этим примером иллюстрируется получение (Е) метил-2-[2-(2-ацетил-5-феноксифенокси)фенил] -3-метоксипропеноата и (Е)-метил-2-[2-(4-ацетил-3-феноксифенокси)фенил]-3-метоксипропеноата (соединения 366 и 365 соответственно из табл. 1).

Метил-2-(3-феноксифенокси)фенилацетат получали из 3-феноксифенола и 2-бромбензальдегида таким же образом, как это описано в примере 1 для получения метил-2-(-3-метоксифенокси)фенилацетата. Полученный продукт переводили в (Е)-метил-3-метокси-2-[2-(3-феноксифенокси)фенил]пропеноат [-1Н ЯМР (250 мГц) 3,61 (3Н, с), 3,78 (3Н, с), 6,68-7,35 (13Н, м), 7,48 (1Н, с) м.д. ], используя гидрид натрия и метилформиат, а затем карбонат калия и диметилсульфат, по способу, описанному в примере 1 для получения (Е)-метил-2-[2-(3-оксифенокси)фенил] -3-метоксипропеноата, с той разницей, что в данном случае использовали 2 эквивалента гидрида натрия.

К перемешиваемому раствору 0,722 г (1,92 ммоля) (Е)-метил-3-метокси-2-[2-(3-феноксифенокси)фенил} пропеноата в 20 мл сухого дихлорметана добавляли при 0-5оС 0,512 г (3,84 ммоля) порошкообразного хлорида алюминия, а затем по каплям в течение 10 мин раствор 0,151 г (1,92 ммоля) ацетилхлорида в 3 мл сухого дихлорметана. Полученную смесь перемешивали в течение ночи и давали нагреться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь затем разбавляли 125 мл эфира, дважды промывали 2 н. соляной кислоты, 10%-ным водным раствором карбоната натрия и наконец водой. Остаток, полученный после отгонки растворителя, подвергали очистке с помощью флеш-хроматографии, используя в качестве элюента смесь эфира и бензина. В результате получали 0,424 г смеси двух целевых соединений в примерном соотношении 3:1 (разделение на отдельные компоненты не проводили) в виде бесцветной смолы. Часть этой смолы (0,400 г) разделяли с помощью высокопроизводительной жидкостной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексана, дихлорметана и метил-трет-бутилового эфира с соотношением компонентов 70:25:5. В результате получали (1) региоизомер А (0,179 г), выходивший первым и являющийся основным компонентом смеси, в виде белого кристаллического вещества. Температура плавления 90-92оС.

1Н ЯМР (250 МГц) дельта: 2,52 (3Н, с), 3,56 (3Н, с), 3,72 (3Н, с), 6,48 (1Н, д), 6,64 (1Н, кв.), 6,9-7,4 (9Н, м), 7,43 (1Н, с), 7,84 (1Н, д) м.д.

и (11) региоизомер В (0,061 г с примесью около 5% региоизомера А), выходившего вторым и содержавшегося в смеси меньшем количестве, в виде белого кристаллического вещества. Температура плавления 82-85оС.

1Н ЯМР (250 мГц) дельта: 2,51 (3Н, с), 3,60 (3Н, с), 3,75 (3Н, с), 6,45 (1Н, д), 6,59 (1Н, кв.), 6,9-7,4 (9Н, м), 7,48 (1Н, с), 7,82 (1Н, д). м.д.

П р и м е р 10. Этим примером иллюстрируется получение (Е)-метил-3-метокси-2-[2-(3-пиримидин-2-ил-оксифенокси)фенил]пропеноата (соединение 22 из табл. 2).

Смесь 0,5 г (Е)-метил-2-[2-(3-оксифенокси)фенил]-3-метоксипропеноата, полученного описанным в примере 1 способом, 0,46 г карбоната калия, 0,23 г 2-хлор-пиримидина и 0,01 г хлорида меди в 15 мл ДМФ кипятили в течение 4 ч с обратным холодильником. После охлаждения смесь выливали в воду и фильтровали. Фильтрат подвергали экстракции эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывали последовательно водой и рассолом, высушивали, концентрировали и подвергали хроматографии, используя в качестве элюента смесь эфира и гексана. В результате получали 0,26 (выход 41% ) целевого соединения, ИК (пленка): 1707, 1633 см-1.

1Н ЯМР (90 мГц) дельта: 3,54 (3Н, с), 3,68 (3Н, с), 6,74-7,34 (9Н, м), 7,38 (1Н, с), 8,28 (2Н, д.) м.д.

П р и м е р 11. В этом примере описано получение (Е)-метил-3-метокси-2-[2-(3-феноксифенилтио)фенил пропеноата (соединение 446 из табл. 3).

производные пропеновой кислоты или их стереоизомеры, патент № 2017721

2-Меркаптофенилуксусную кислоту получали описанным в литературе способом (см. D.Papa и др., J.Org.Chem., 1949, 24, 723, R.H/ Glauert, F.G. Mann, J. Chem.Soc., 1952, 2127 и ссылки в этой статье). 1,68 г 2-меркаптофенилуксусной кислоты добавляли к перемешиваемому раствору 0,8 г гидроксидом натрия в 10 мл метанола (сравни D.C.Atkinson и др., J.Med.Chem. 1983, 26, 1361). Образующийся оранжевый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин, затем концентрировали при пониженном давлении, удаляя остатки метанола путем азеотропной перегонки с толуолом. В результате получали желтое твердое вещество. К перемешиваемому раствору этого желтого вещества в 20 мл ДМФ добавляли 0,2 г хлорида меди и раствор 2,49 г 3-феноксибромбензола, полученного из 3-феноксифенола и трифе- нилфофиндибромида по способу описанному J.P.Schaefer и др., Org.Synth., Coll, т. 5, 142) в 10 мл ДМФ. Образующуюся смесь нагревали при 95оС в течение часа, при 125оС в течение 2 ч и затем при температуре кипения в течение еще 2 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в водный раствор гидроксида натрия и трижды промывали эфиром. Водный раствор подкисляли концентрированной соляной кислотой и трижды подвергали экстракции эфиром. Экстракты промывали водой, высушивали и концентрировали, получая в результате 2,2 г маслянистой жидкости пурпурного цвета, состоящей в основном из 2-(3-феноксифенилтио)-фенилуксусной кислоты. Раствор этой маслянистой жидкости в 20 мл метанола добавляли к кислому метанолу, полученному путем осторожной обработки 30 мл метанола 3,5 мл ацетилхлорида, и образующуюся смесь перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре. Реакцонную смесь затем концентрировали и остаток распределяли между эфиром и водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли и промывали последовательно водным раствором гидроксида натрия (дважды) и трижды водой, после чего высушивали и концентрировали, получая в результате 2,06 г сырого 2-(3-феноксифенилтио)фенилацетата в виде масляниятой жидкости пурпурного цвета.

ИК макс. (Пленка): 1740 см-1, степень чистоты 94% (определена с помощью газовой хроматографии). Сырой метил-2-(3-феноксифенилтио)-фенилацетат переводили в целевое соединение с выходом 53% в две стадии, таким же образом, как это описано в примере 7 для перевода метил-2-[3-(3-метоксифенокси)фенокси]фенилацетата в (Е)-метил-2-[2-(3-метоксифенокси/фенокси)- фенил] -3-метоксипропеноат, а именно путем формирования метилформиатом и гидридом натрия и последующего 0-метилирования диметилсульфатом и карбонатом калия. Полученный продукт представлял собой смолу оранжевого цвета (степень чистоты, определенная с помощью газовой хроматографии, 98%), которая кристаллизовалась при стоянии. Температура плавления 48-51,5оС.

ИК макс. (пленка): 1710 и 1632 см-1.

1Н ЯМР (270 мГц): дельта 3,62 (3Н, с), 3,73 (3Н, с), 6,78 (1Н, дд), 6,88-7,00 (4Н, м), 7,05-7,36 (7Н, м), 7,42 (1 Н, д). 7,48 (1Н, с) м.д.

П р и м е р 12. Этим примером иллюстрируется получение (Е)-метил-2-[2-(3-пиримидин-2-ил-оксифенилтио)фенил] -3-меток- сипропеноата (соединение 22 из табл. 4).

Смесь натриевой соли 3-метокситиофенола, полученной путем обработки 2,8 г 3-метокситиофенола 0,8 г гидроксида натрия в 20 мл метанола с последующим выпариванием раствора досуха, 4, 3 г 2-бромфенилуксусной кислоты и 0,4 г хлорида меди I в 25 мл сухого ДМФ кипятили в течение ночи с обратным холодильником. Реакционную смесь затем охлаждали, выливали в воду и подкисляли разбавленной соляной кислотой. Водную смесь трижды экстрагировали эфиром, а объединеные эфирные экстракты в свою очередь дважды подвергали экстракции разбавленным раствором гидроксида натрия. Объединенные водные гидроксидные экстракты подкисляли разбавленной соляной кислотой и трижды реэкстрагировали эфиром. Объединенные эфирные экстракты трижды промывали водой, высушивали и упаривали, получая в результате 3,5 г (содержание 96,8%, определенное с помощью газовой хроматографии) маслянистой жидкости оранжевого цвета. Полученную маслянистую жидкость выдерживали в течение ночи при комнатной температуре с кислым метанолом. После обычной переработки получали 2,9 г (содержание 91% , определенное с помощью газовой хроматографии) метил-2-(3-метокси- фенилтио)фенилацетата в виде жидкости желтого цвета, которую без дополнительной очистки использовали на следующей стадии.

1Н ЯМР дельта: 3,64 (3Н, с), 3,74 (3Н, с), 3,86 (2Н, с) м.д.

ИК макс (пленка): 1739 см-1.

0,86 г метил-2-(3-метоксифенилтио)фенилацетата и 2,08 г (избыток) пиридинийгидрохлорида нагревали при 200оС в атмосфере азота. Через 3 ч реакционную смесь охлаждали и распределяли между разбавленной соляной кислотой и этилацетатом. Кислый водный слой дважды подвергали экстракции этилацетатом и объединенные органические фазы трижды экстрагировали разбавленным раствором гидроксида натрия. Объединенные щелочные фазы подкисляли концентрированной соляной кислотой и трижды подвергали экстракции этилацетатом. Эти органические экстракты объединяли, трижды промывали водой, высушивали и упаривали, получая в результате 0,64 г грязно-белого твердого вещества. Полученное грязно-белое твердое вещество обрабатывали метанольным раствором хлористого водорода и после стандартной обработки получали 0,44 г метил-2-(3-оксифенилтио)фенилацетата в виде красной маслянистой жидкости (степень чистоты, определенная с помощью газовой хроматографии, 90,5%), которую без дополнительной очистки использовали на следующей стадии.

ИК макс: 3384, 1738 см-1.

Раствор 0,44 г сырого метил-2-(3-оксифенилтио)фенилацетата и 1,92 мл метилформиата в 2 мл сухого ДМФ добавляли по каплям к перемешиваемой суспензии 0,21 г (55%-ная дисперсия в масле, предварительно промытая петролейным эфиром) гидрида натрия в 3 мл сухого ДМФ при 0-5оС. Через 15 мин смеси давали нагреваться до комнатной температуре. Через 2,5 ч реакционную смесь выливали в воду, подкисляли концентрированной соляной кислотой и трижды подвергали экстракции эфиром. Объединенные эфирные экстракты трижды промывали водой, высушивали и упаривали, получая в результате 0,49 г смолы красного цвета. Полученную красную смолу растворяли в 5 мл ДМФ и охлаждали раствор до 0оС. К приготовленному раствору добавляли 0,132 г карбоната калия, а затем по каплям раствор 0,111 г диметилсульфата в ДМФ. После перемешивания в течение 4,5 ч реакционную смесь выливали в воду и трижды подвергали экстракции эфиром. Объединенные эфирные экстракты трижды промывали водой, высушивали и упаривали, получая в результате 0,45 г метил-2-2-(3-оксифенилтио)фенил 3-метоксипропеноата в виде смолы красного цвета.

ИК макс. 3240, 1709, 1665 см-1, М+ 316.

1Н ЯМР дельта: 3,65 (3Н, с), 3,76 (3Н, с), 7,47 (1Н, с) м.д.

0,4 сырого (Е)-метил-2-[2-(3-оксифенилтио)фенил] -3-метоксипропеноата обрабатывали 0,45 г 2-хлорпиримидина и 0,17 г карбоната калия в 10 мл сухого ДМФ при 80-90оС в атмосфере азота. Как показали результаты газовохроматографического анализа, через 4,5 ч в реакицонной смеси присутствовал один продукт реакции, реакционную смесь охлаждали, выливали в воду и четырежды подвергали экстракции эфиром. Объединенные эфирные экстракты желтого цвета дважды промывали водой, высушивали и упаривали, получая в результате 0,39 г смолы оранжевого цвета. После хроматографии с использованием в качестве элюента эфира получали 0,34 г целевого соединения в виде вязкой смолы оранжевого цвета.

ИК макс. 1706, 1632 см-1.

1Н ЯМР дельта: 3,64 (3Н, с), 3,75 (3Н, с), 6,97-7,0 (3Н, м), 7,08-7,12 (1Н, д), 7,25-7,35 (4Н, м), 7,46-7,48 (1Н, д), 7,49 (1Н, с), 8,53-8,56 (2Н, д) м.д.

П р и м е р 13. Этим примером иллюстрируется получение (Е)-метил-2-[2-(3-фенилтиофенокси)фенил]-3-метоксипропеноата (соединение 1 из табл. 1).

2,02 г (0,01 моля) 3-оксидифенилсульфида, 1,35 г (0,005 моля) (Е)-метил-2-(2-бромфенил)-3-метоксипропеноата, полученного из о-бромфенилацетата, метилформиата и гидрида натрия с последующей добавкой карбоната калия и диметилсульфата в две стадии по способу, описанному в примере 7 для аналогичного превращения, 0,69 г (0,005 моля) безводного карбоната калия и каталитического количества хлорида меди смешивали и нагревали при перемешивании до 175оС. Через 10 ч реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и растворяли в 50 мл ДМФ. Полученный раствор выливали в 100 мл воды и образующуюся эмульсию дважды подвергали экстракции эфиром (порциями по 100 мл). Объединенные эфирные экстракты промывали последовательно водой (дважды, порциями по 100 мл), дважды 2 М раствором гидроксида натрия (порциями по 100 мл) и дважды водой (порциями по 100 мл). Полученный после промывки эфирный раствор высушивали, фильтровали и упаривали досуха при пониженном давлении. После хроматографии с использованием в качестве элюента хлороформа получали 0,83 г целевого соединения в виде вязкой маслянистой жидкости.

1Н ЯМР (60 мГц) дельта: 3,52 (3Н, с),. 3,64 (3Н, с), 6,5-7,3 (13Н, м), 7,42 (1Н, с) м.д.

П р и м е р 14. Этим примером иллюстрируется получение (Е)-метил-2-[2-(3-фенилтиофенокси)фенил]-3-метоксипропеноат-S, S-диоксида (соединение 3 из табл. 1).

3,66 т (0,0156 моля) 3-оксидифенилсульфона, 1,5 г (0,0055 моля) (Е)-метил-2-(2-бромфенил)-3-метоксипропеноата, полученого описанным в примере 13 способом, и 1,1 г (0,0079 моля) безводного карбоната калия смешивали с каталитическим количеством хлорида меди и медной бронзы. Смесь нагревали в течение 10 ч при 170оС в атмосфере азота. После этого расплав охлаждали до температуры окружающей среды и остаток растворяли в 50 мл ДМФ. Полученный раствор разбавляли 100 мл эфира и фильтровали для удаления неорганических солей. Раствор последовательно промывали 100 мл воды, дважды 2 М раствором гидроксида натрия (порциями по 100 мл), снова 100 мл воды и 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Эфирный раствор высушивали, фильтровали и упаривали досуха при пониженном давлении. После хроматографии остатка с использованием в качестве элюента гексана и хлороформа получали 0,66 г целевого соединения.

1Н ЯМР (60 мГц) дельта: 3,46 (3Н, с), 3,57 (3Н, с), 6,6-8,0 (14Н, м) м. д.

П р и м е р 15. Этим примером иллюстрируется получение (Е)-метил-2-[2-(3-анилинфенокси)фенил]-3-метоксипропеноата (соединение 4 из табл. 1).

1,365 г (0,0074 моля) 3-оксидифениламина, 1 г (0,0037 моля) 2-(2-бромфенил-3-метоксипропеноата, полученного описанным в примере 13 способом, и 0,517 г (0,0037 моля) безводного карбоната калия смешивали с каталитическими количествами хлорида меди и медной бронзы. Смесь нагревали в течение 9 ч при 170оС, затем охлаждали и растворяли в 20 мл ДМФ. Полученный раствор определяли между эфиром и водой. Эфирный слой промывали водой (дважды порциями по 100 мл) дважды 1 М раствором гидроксида натрия (порциями по 100 мл), после чего высушивали, фильтровали и упаривали досуха при пониженном давлении. Остаток в виде смолы очищали с помощью хроматографии, используя в качестве элюентов гексан и дихлорметан. В результате получали 0,40 г целевого соединения.

1Н ЯМР (60 мГц) дельта: 3,57 (3Н, с), 3,67 (3Н, с), 5,75 (1Н,0 широкая), 6,3-7,4 (13Н, м), 7,44 (1Н, с) м.д.

П р и м е р 16. Этим примером иллюстрируется получение (Е)-метил-2-[2-(3-N-метиланилинфенокси)фенил] -3-метоксипропеноата (соединение 5 из табл. 1).

300 мг (0,01 моля) 80% -ной дисперсии гидрида натрия в масле дважды промывали гексаном (порциями по 50 мл) для удаления масла, после чего суспендировали в 100 мл сухого ДМФ. К полученной суспензии добавляли раствор (290 мг) (Е)-метил-2-[2-(3-анилинфенокси)фенил -3-метоксипро- пеноата, полученного описанным в примере 15 способом, в 10 мл ДМФ с такой скоростью, чтобы обеспечить равномерное выделение пузырьков газа. После прекращения выделения газа смесь перемешивали в течение еще 15 мин и добавляли к ней в течение 5 мин 2 мл (большой избыток) подметана. Перемешивание продолжали в течение еще 30 мин, после чего суспензию осторожно разбавляли 50 мл воды. Водную эмульсию дважды подвергали экстракции эфиром (порциями по 50 мл). Эфирные экстракты дважды промывали водой (порциями по 50 мл), высушивали, фильтровали и упаривали досуха при пониженном давлении, получая в результате 211 мг целевого соединения в виде вязкой маслянистой жидкости.

1Н ЯМР (60 мГц) дельта: 3,20 (3Н, с), 3,54 (3Н, и с), 3,65 (3Н, с), 6,3-7,4 (13, м), 7,44 (1Н, с) м.д.

П р и м е р 17. Этим примером иллюстрируется получение (Е)-метил-3-метокси-2-(2-[3-(альфа-оксибензил)фенокси] фенил)- пропеноата (соединение 380 из табл. 1).

Мелко измельчали 31,0 г 3-оксибензилового спирта и смешивали его с 34,6 г карбоната калия, 26,9 г 2-бромфенилуксусной кислоты и хлоридом меди (большой шпатель) в атмосфере азота. Смесь нагревали до 140оС и интенсивно перемешивали при этой температуре в течение 3,5 ч. Затем к перемешиваемому расплавку добавляли 60 мл ДМФ, раствор охлаждали, выливали в воду и подкисляли разбавленной соляной кислотой. Водный слой подвергали экстракции эфиром, эфирные экстракты промывали водой, высушивали и упаривали, получая в результате 42,03 г 2-(3-оксиметилфенокси)фенилуксусной кислоты в виде коричневой маслянистой жидкости, которую без дополнительной очистки использовали на следующей стадии.

41,0 г полученной сырой кислоты кипятили в течение 3,5 ч с обратным холодильником в 600 мл метанола с добавкой 2,5 мл концентрированной серной кислоты. После отгонки метанола остаток растворяли в этилацетате, промывали разбавленным водным раствором гидроксида натрия, а затем водой, высушивали и упаривали, получая в результате 26,31 г коричневой маслянистой жидкости. 1,31 г ее очищали с помощью высокопроизводительной жидкостной хроматографии, используя в качестве элюента смесь этилацетата и гексана, взятых в соотношении 1: 1. В результате получали чистый 2-(3-оксиметилфенокси)фенилацетат в виде бледно-желтой маслянистой жидкости.

1Н ЯМР (400 мГц) дельта: 2,12 (1Н, с), 3,60 (3Н, с), 3,69 (3Н, с), 4,62 (2Н, с), 6,95 (1Н, с), 6,85-6,90 (2Н, т), 7,04-7,14 (2Н, м), 7,21-7,32 (3Н, м), м.д.

ИК (пленка): 3450, 1742 см-1.

Смесь 25,0 г сырого метил-2-(3-оксиметилфенокси)фенилацетата и 56 мл метилформиата в 50 мл сухого ДМФ добавляли по каплям в течение 30 мин при 5оС к гидриду натрия (7,35 г 60%-ной дисперсии в масле, промытой гексаном). После перемешивания в течение еще 30 мин при 5оС смеси давали нагреваться до комнатной температуры в течение нескольких часов и затем оставляли стоять на ночь. После этого реакционную смесь выливали в воду и подвергали экстракции эфиром. Водный слой подкисляли разбавленной соляной кислотой и подвергали экстракции эфиром. Эфирные экстракты высушивали и упаривали, получая в результате 32,19 г сырого метил-2-(2-[3-оксиметил фенокси]-фенилпропеноата в виде оранжевой маслянистой жидкости 32,10 г сырого метилового эфира перемешивали в 80 мл ДМФ при 5-10оС с 25,4 г карбоната калия и добавляли к смеси по каплям раствор 11,6 г диметилсульфата в 20 мл ДМФ в течение 10 мин. Смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение нескольких часов и оставляли стоять на ночь. После этого ее выливали в воду, подкисляли разбавленной соляной кислотой и подвергали экстракции эфиром. Эфирные экстракты промывали водой, высушивали и упаривали, получая в результате 14,38 г оранжево-коричневой маслянистой жидкости. После очистки с помощью высокопроизводительной жидкостной хроматографии получали 7,8 г (Е)-метил-3-метокси-2-(2-[3-оксиметилфе- нокси] (фенил)пропеноата в виде розоватого кристаллического вещества.

1Н ЯМР (270 мГц) дельта: 2,55 (1Н, с), 3,58 (3Н, с), 3,74 (3Н, с), 4,55 (2Н, с), 6,8-7,28 (8Н, м), 7,44 (1Н, с), м.д.

ИК макс, (нуйол): 3515, 1705 1625 см-1.

Часть полученного спирта (0,314 г) перемешивали в 5 мл сухого метиленхлорида, добавляли 0,564 г дихромата пиридиния в смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем ее фильтровали и осадок промывали эфиром. Метиленхлорид и эфир после промывки объединяли и упаривали, получая в результате 0,309 г (Е)-метил-3-метокси-2-[2-(3-формилфенокси]- фенил) пропеноата в виде коричневой маслянистой жидкости.

1Н ЯМР(270 мГц) дельта: 3,59 (3Н, с), 3,65 (3Н, с), 6,98 (1Н, д), 7,17-7,36 (4Н, м), 7,40-7,47 (3Н, м), 7,47 (1Н, с), 7,55 (1Н, д) м.д.

ИК макс (пленка): 1710, 1640 см-1.

0,50 г (Е)-метил-3-метокси-2-(2-3-формилфенокси фенил) пропеноата перемешивали в 20 мл сухого ТГФ при -20оС в атмосфере азота. К приготовленной медленно добавляли по каплям фенилмагнийбромид (0,53 мл ЗМ эфирного раствора) в виде разбавленного раствора в сухом ТГФ (5 мл). После окончания добавления реакционную смесь перемешивали при -20оС в течение 30 мин и затем медленно, в течение часа нагревали до комнатной температуры, после чего оставляли стоять на ночь. Смесь затем охлаждали до 5оС, добавляли к ней воду и подвергали экстракции этилацетатом. После промывки рассолом и высушивания этилацетатный раствор упаривали, получая в результате желтую маслянистую жидкость, которую очищали с помощью высокопроизводительной жидкостной хроматографии, используя в качестве элюента смесь гексана и эфира, взятых в соотношении 2:1. В результате получали 0,340 г целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости.

1Н ЯМР (400 мГц) дельта: 2,30 (1Н, д), 3,57 (3Н, с), 3,72 (3Н, с), 5,78 (1Н, д), 6,82 (1Н, д), 6,91 (1н, д), 7,02-7,08 (2Н, м), 7,10-7,16 (1Н, м), 7,20-7,38 (8Н, м), 7,45 (1Н, с) м.д.

ИК макс. (пленка): 3460, 1715, 1635 см-1.

П р и м е р 18. Этим примером иллюстрируется получение (Е)-метил-3-метокси-2-/2-[3-(2-пиридилоксиметил)фенокси] фе- нил)пропеноата (соединение 6 из табл. 2).

0,28 г карбоната серебра добавляли к 0,75 г (степеь чистоты 70%) (Е)-метил-3-метокси-2-(-2-[3-бромметилфенокси] фенил)- пропеноата, полученного описанным в примере 8 способом, и 0,19 г 2-пиридона в гексане. Смесь кипятили в течение 3 ч с обратным холодильником в темноте, для чего заворачивали реакционную колбу в фольгу, затем оставляли стоять на ночь. После этого гексан отгоняли, а остаток растворяли в метиленхлориде и фильтровали через слой целита. Фильтрат промывали водным раствором бикарбоната натря, а затем водой, высушивали и упаривали, получая в результате 0,72 г оранжевой смолы. Полученную смолу очищали с помощью высокопроизводительной жидкостной хроматографии,используя в качестве элюента смесь эфира и гексана, взяятых в соотношении 1; 1. В результате получали 0,188 г целевого соединения в виде бесцветной смолы.

1Н ЯМР (270 мГц) дельта: 3,60 (3Н, с),. 3,76 (3Н, с), 5,32 (2Н, с), 6,78 (1Н, д), 6,84-6,96 (3Н, м), 7,04-7,16 (3Н, м), 7,21-7,31 (3Н, м), 7,48 (1Н, с), 7,52-7,60 (1Н, м), 8,15 (1Н, д) м.д.

ИК макс. (пленка): 1715, 1670, 1645, 1600 см-1.

П р и м е р 19. Этим примером иллюстрируется получение (Е)-метил-3-метокси-2-(2-[3-пиримидин-2-ил-оксиметилфенокси] фенил)пропеноата (соединение 85 из табл. 2).

0,5 г (Е)-метил-3-метокси-2-[3-оксиметилфенокси]фенил)пропеноата, полученного описанным в примере 17 способом, в нескольких мл ДМФ добавляли к гидриду натрия (0,072 г 60%-ной дисперсии в масле, промытой гексаном) и перемешивали в 10 мл сухого ДМФ при комнатной температуре. После окончания добавления смесь перемешивали в течение 5 мин, добавляли к ней 0,92 г 2-хлорпиримидина и оставляли стоять на ночь. Затем ее выливали в воду, подкисляли и подвергали экстракции эфиром. Эфирные экстракты высушивали и упаривали, получая в результате 0,95 г желтой маслянистой жидкости. После очистки ее с помощью высокопроизводительной жидкостной хроматографии, используя в качестве элюента смесь этилацетат и гексана, взятых в соотношени 1:1, получали 0,104 г чистого целевого соединения в виде маслянистой жидкости.

1Н ЯМР (270 мГц) дельта: 3,60 (3Н, с), 3,75 (3Н, с), 5,39 (2Н, с), 6,86-6,96 (3Н, м), 7,03-7,31 (6Н, м), 7,49 (1Н, с), 8,50 (2Н, д) м.д.

ИК макс. (пленка): 1713, 1640 см-1.

П р и м е р 20. Этим примером иллюстрируется поление (Е, Е)- и (Е, Z) -метил-3-метокси-2-[3-(4-нитростирил)фенокси] фенил) пропеноата (смесь соединений 403 из табл. 1).

1,39 г диметилфосфита в 5 мл сухого ДМФ добавляли по каплям к перемешиваемой суспензии гидрида натря (0,61 г 50%-ной дисперсии в масле, промытой гексаном) в 10 мл сухого ДМФ при 20оС. После окончания добавления и перемешивания смеси в течение еще 20 мин к ней добавляли по каплям 7,0 г (степень чистоты 70%) (%) (E)-метил-3-метокси-2-(2-[3-бромметилфенокси]фенил)пропеноата, полученного описанным в примере 8 способом. Реакционную смесь оставляли стоять в течение 60 ч, после чего нагревали при 55оС в течение 10 ч, выливали в воду и подвергали экстракци этилацетатом. Экстракт высушивали и упаривали, получая в качестве элюента 5%-ный метанол в этилацетате. В результате получали 1,50 г фосфаната (Е)-метил-3-метокси-2-[3-(диметилфосфонометил)фенок- си] -фенилпропеноата в виде почти бесцветной масляной жидкости.

1Н ЯМР (400 мГц) дельта: 3,13 (2Н, д), 3,62 (3Н, с), 3,66 (3Н, с), 3,68 (3Н, с), 3,78) 3Н, с), 6,85 (1Н, д), 6,92 (2Н, д), 7,00 (1Н, д), 7,13 (1Н, т), 7,20-7,31 (4Н, м), 7,48 (1Н, с) м.д.

ИК макс. (пленка): 1715, 1645 см-1.

0,61 г полученного фосфоната в 5 мл сухого ДМФ добавляли по каплям к гидриду натрия (0,072 г 50% -ной дисперсии в масле, промытой гексаном), перемешиваемой в 10 мл сухого ДМФ при 5оС в атмосфере азота. После окончания добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 мин. После этого к ней добавляли медленно по каплям 0,227 г N-нитробензальдегида в 5 мл сухого ДМФ и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, добавляя затем воду и подвергали экстракции эфиром. Эфирный слой высушивали и упаривали, получая в результате вязкую желтую жидкость, которую очищали с помощью высокопроизводительной жидкостной хроматографии, используя в качестве элюента смесь гексана и этилацетата, взятых в соотношении 3:1. В результате получали 0,20 г целевого соединения в виде желтой смолы, представляющего собой смесь (в соотношении 5:1 (Z)- и (Е)-стильбеновых изомеров.

1Н ЯМР (270 мГц) дельта: (данные для (Z)-изомера) 3,57 (3Н, с), 3,74 (3Н, с), 6,58 (1Н, д), 6,72 (1Н, д), 6,72-6,98 (3Н, м), 7,05-7,36 (7Н, м), 7,45 (1Н, с), 8,06 (2Н, д) м.д.

Кипячением смеси с обратным холодильником в толуоле со следами иода получали смесь с соотношением (Е)- и (Z)-изомером 85:15.

1Н ЯМР (400 мГц) дельта (данные для (Е)-изомера):3,62 (3Н, с), 3,78 (3Н, с), 6,92-7,35 (10Н, м), 7,49 (1Н, с), 7,61 (2Н, д), 3,22 (2Н, д) м.д.

П р и м е р 21. Этим примером иллюстрируется получение (Е)-метил-3-метокси-2-(2-3-бензоилоксиметилфенокси фенил)- пропеноата (соединение 398 из табл. 1).

0,5 г (степень чистоты 75%) (Е)-метил-3-метокси-2- 3-бромметилфенокси фенил)пропеноата, полученного описанным в примере 8 способом, 0,13 г бензойной кислоты и 0,076 г карбоната калия перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в сухом ДМФ. После этого к смеси добавляли воду и подвергали ее экстракции разбавленным водным раствором бикарбоната, высушивали и упаривали, получая в результате 0,49 г желтой вязкой маслянистой жидкости, которую очищали с помощью высокопроизводительной жидкостной хроматографии, используя в качестве элюента смесь гексана и этилацетата, взятых в соотношении 5:2. В результате получали 0,120 г целевого соединения.

1Н ЯМР (400 МГц) дельта: 3,60 (3Н, с), 3,75 (3Н, с), 5,31 (2Н, с), 6,93 (1Н, д), 6,96 (1Н, д), 7,06 (1Н, с), 7,12 (1Н, д), 7,16 (1Н, д), 7,44 (2Н, т), 7,25-7,32 (2Н, м), 7,47 (1Н, с), 7,55 (1Н, д), 8,05 (2Н, д).

П р и м е р 22. Этим примером иллюстрируется получение бромистой соли (Е)-метил-3-метокси-2,2-3-(трефинилфосфорфонийметил)фенокси фенил) пропеноата (соединение 404 из табл. 1).

Перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре 4,58 г (степень чистоты 70%) (Е)-метил-3-метокси-2-(2-[3-бромметилфенокси]фенил)пропеноата, полученного описанным в примере 8 способом, и 2,33 г трифенилфосфина в 40 мл сухого ДМФ и полученную смесь оставляли стоять на ночь. После этого растворитель отгоняли и получали густой остаток, который растирали в смеси эфира и этилацетата, получая в результате 4,38 г целевого соединения в виде желто-белого кристаллического вещества. Температура плавления 176-177оС.

1Н ЯМР (270 мГц) дельта: 3,56 (3Н,с), 3,74 (3Н, с), 5,28 (2Н, д), 6,48 (1Н, с), 6,62 (1Н, д), 6,77 (1Н, д) 6,97 (1Н, д), 7,04 (1Н, т), 7,10-7,28 (3Н, м), 7,40 (1Н, с), 7,54-7,80 (15Н, м) м.д,

П р и м е р 23. Этим примером иллюстрируется получение (Е, Е)-метил-3-метокси-2(2-[3-стирилфенокси]фенил)пропеноата (соединение 18 из табл. 1).

1,0 г бромистой соли (Е)-метил-3-метокси-2-(2-3-трифенилфосфонийметил)фенокси фенил)пропеноата, полученной описанным в примере 22 способом, в 5 мл сухого ДМФ добавляли по каплям к гидриду натрия (0,075 г 50%-ной дисперсии в масле, промытой гексаном) в 5мл сухого ДМФ. В результате получали оранжевый раствор. После окончания выделения водорода (2 ч) к нему добавляли 0,66 г бензальдегида в 5 мл сухого ДМФ и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, а затем нагревали в течение 2 ч при 60оС. После этого к ней добавляли воду и подвергали экстракции этилацетата. Органический слой высушивали и выпаривали, получаяя в результате 1,3 г желтой маслянистой жидкости, которую очищали с помощью высокопроизводительной жидкостной хроматографии, используя в качестве элюента смесь ТГФ и гексана, взятых в соотношении 1:4. В результате получали 0,362 г смеси целевого соединения и соответствующего (Z)-стирольного изомера в соотношении 1: 1.

Кипячением этой смеси и с обратным холодильником в течение нескольких часов в толуоле с добавкой кристаллического иода получали (Е)-изомер в виде бесцветной смолы.

1Н ЯМР (270 мГц) дельта: 3,64 (3Н, с), 3,77 (3Н, с), 6,88 (1Н, д), 6,96-7,40 (10Н, м), 7,49 (1Н, с), 7,48 (2Н, м), м.д.

ИК макс (пленка): 1710, 1640 см-1.

П р и м е р 24. Этим примером иллюстрируется получение (Е)-метил-3-метокси-2-(2-3-феноксикарбонилфеноксифенил)- пропеноата (соединение 50 из табл. 1).

К 2,43 г (Е)-метил-3-метокси-2-(2-[3-оксиметилфенокси]фенил)-пропеноата, полученного описанным в примере 17 способом, перемешиваемого в 100 мл ацетона при 5-10оС, добавляли хромовую кислоту, полученную растворением 6,5 г триоксида хрома в 18,5 мл воды с добавкой 5,5 мл концентрированной серной кислоты, до получения стойкой красноватой окраски и вступления (по данным газовой хроматографии) всего количества исходного спирта в рекацию. После этого смесь выливали в воду и подвергали экстракции эфиром. Эфирные экстракты промывали водой, высушивали и упаривали, получая в результате 2,495 г (Е)-метил-3-метокси-2-(2-3-карбоксифенокси фенил)пропеноата в виде бледно-желтой маслянистой жидкости.

1Н ЯМР (270 мГц) дельта: 3 ,60 (3Н, с), 3,76 (3Н, с), 6,95 (1Н, д), 7,14-7,40 (5Н, м), 7,50 (1Н, с), 7,66 (1Н, с), 7,78 (1Н, д), 9,35 (1Н, широкая с) м.д.

ИК макс. (пленка): 3500-2500, 1725, 1640 см-1.

0,33 г карбоновой кислоты, полученной на предыдущей стадии, перемешивали в 10 мл сухого ДМФ и обрабатывали 0,11 мл оксалилхлорида и одной каплевой сухого ДМФ. Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин, оставляли стоять на ночь и упаривали, получая в результате сырой (Е)-метил-3-метокси-2-(2-[3-хлоркарбонилфенокси] фенил) пропеноат в виде оранжево-желтой маслянистой жидкости.

ИК макс. (пленка): 1760, 1715, 1640 см-1.

К хлорангидриду кислоты, полученному на предыдущей стадии, в 15 мл сухого ТГФ добавляли смесь 0,090 г фенола и 0,096 г триэтиламина в 5 мл сухого ДМФ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, выливали в воду и подвергали экстракции эфиром. Эфирные экстракты промывали разбавленным раствором гидроксида натрия, а затем водой, высушивали и упаривали, получая в результате 136 мг целевого соединения в виде оранжевой маслянистой жидкости.

1Н ЯМР (270 мГц) дельта: 3,60 (3Н, с), 3,77 (3Н, с), 6,94 (1Н, д), 7,14 (2Н, т), 7,23-7,38 (3Н, м), 7,47 (1Н, с) 7,61 (1Н, т), 7,72 (1Н, д) м.д.

ИК макс. (пленка): 1755, 1710, 1640 см-1.

П р и м е р 25. Этим примером иллюстрируется получение (Е)-метил-2-[2-(3-[6-хлорпиримидин-4-илокси] фенокси)фенил] -3-метоксипропеноа та (соединение 89 из табл. 2).

К перемешиваемому раствору 1,0 г (Е)-метил-2-[2-(3-оксифенокси)фенил] -3-метоксипропеноата, полученного описанным в примере 1 способом, в 10, мл добавляли последовательно 0,46 г карбоната калия, 0,027 г хлорида меди и 0,41 г 4,6-дихлорпиримидина и полученную смесь перемешивали в течене 10 ч при комнатной температуре. Затем ее разбавляли водой и подвергали экстракции эфиром. Экстракты промывали последовательно водным раствором бикарбоната натрия и водой, высушивали, концентрировали и хроматографировали, используя в качестве элюента смесь эфира и гексана, взятых в соотношении 1:1. В результате получали 0,39 г (выход 28%) целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости.

1Н ЯМР (270 мГц) дельта: 3,60 (2Н, с), 3,76 (3Н, с), 6,74 (1Н, т), 6,81 (1Н, дд), 6,90 (2Н, м), 7,03 (1Н, м), 7,17 (1Н, т), 7,26-6,36 (3Н, м), 6-7,49 (1Н, с), 8,59 (1Н, с) м.д.

П р и м е р 26. Этим примером иллюстрируется получение (Е)-метил-3-метокси-2-[2-(3-пиримидин-4-илоксифенокси)фенил] пропеноата (соединение 92 из табл. 2).

Раствор 0,27 г гипофосфита натрия в 5 мл воды добавляли по каплям при перемешивании к смеси 0,4 г (Е)-метил-2-[2-(3-[6-хлорпиримидин-4-илокси] фенокси)фе- нил] -3-метоксипропеноата, полученного описанным в примере 25 способом, 0,2 г карбоната калия и 0,08 г 5%-ного палладия на угле в 4 мл ТГФ. Образующуюся смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, фильтровали через "Нуf Io" и промывали этилацетатом и водой. Объединенные фильтрат и промывание жидкости разделяли на водный и органический слой. Последний высушивали, концентрировали и хроматографировали, испольузя в качестве элюента смесь эфира и гексана, взятых в соотношении 1:1. В результате получали 0,19 г) (выход 52%) целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости.

1Н ЯМР (270 мГц) дельта: 3,61 (3Н, с), 3,75 (3Н, с), 6,75 (1Н, т), 7,48 (1Н, с), 8,56 (1Н, д), 8,76 (1Н, с) м.д.

П р и м е р 27. Этим примером иллюстрируется получение (Е)-метил-3-метокси-2-[2-(3-нитрофенокси фенокси)фенил] - пропеноата (соединение 312 из табл. 1).

Смесь 1,7 г 3-(3-нитрофенокси)фенила, 2,09 г (Е)-метил-2-(2-бромфенил)-3-метоксипропеноата, полученного описанным в примере 13 способом, 1,0 г карбоната калия и 1,0 г хлорида меди перемешивали в течение 5 ч при 170-180оС, затем охлаждали, разбавляли водой и подвергали экстракции эфиром. Экстракты промывали последовательно водным раствором гидроксида натрия и рассолом, выушивали и концентрировали, получая в результате 3,12 г коричневой маслянистой жидкости. Путем хроматографирования с использованием в качестве элюента смесей с различным соотношением Эфира) (до 20%) и гексана получали 1,06 г (выход 34%) целевого соединения в виде желтой маслянистой жидкости.

1Н ЯМР (270 мГц) дельта: 3,60 (3Н, с), 3,76 (3Н, с), 6,66-6,83 (3Н, м), 7,02 (1Н, д), 7,18 (1Н, д), 7,22-7,38 (3Н, м), 7,45-7,52 (1Н, м), 6,49 (1Н, с), 7,78 (1Н, м), 7,92-7,97 (1Н, м) м.д.

П р и м е р 28. Этим примером иллюстрируется получение (Е)-метил-3-метокси-2-(2-[3-(3-метоксифеноксиметил)фенокси]фенил)пропеноата (соединение 372 из табл. 1).

0,50 г (Е)-метил-3-метокси-2-(2-[3-метилфенокси]фенил)пропеноата, полученного описанным в примере 8 способом, 0,32 г 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина и 0,033 г азобутиронитрила кипятили с обратным холодильником в 40 мл четыреххлористого углерода, облучая вольфрамовой лампой мощностью 400 Вт. Через 1 ч смесь охлаждали и выливали в воду. Органический слой отделяли, промывали водой, высушивали и упаривали, получая в результате 0,825 г желтой вязкой маслянистой жидкости, содержащей около 65% (Е)-метил-2-метокси-2-(2-[3-бромметилфенокси]фенил)пропеноата, который использовали далее без дополнительной очистки (см. пример 8, данные по 1Н ЯМР).

Раствор 0,41 г сырого бромида в 4 мл сухого ДМФ добавляли к раствору 3-метоксифеноксида натрия (полученного из 3-меток сифенола и гидрида натрия) в 6 мл сухого ДМФ и смесь перемешивали в течение 4 ч, после чего оставляли стоять на ночь. Реакционную смесь выливали затем в разбавленный водный раствор соляной кислоты и подвергали экстракции этилацетатом. Органические фракции высушивали и упаривали, получая в результате коричневую маслянистую жидкость, которую очищали с помощью высокопроизводительной жидкостной хроматографии, используя в качестве элюента смесь петролейного эфира 40/60 и этилацетата, взятых в соотношении 7:3. В результате получили 0,20 г целевого соединения в виде бесцветной смолы.

ИК макс. (пленка): 1715, 1640 см-1.

1Н ЯМР (400 мГц) дельта: 3,60 (3Н, с), 3,73 (3Н, с), 3,77 (3Н, с), 4,99 (3Н, с), 6,50-6,55 (3Н, м), 6,88-6,95 (2Н, м), 7,05 (1Н, с), 7,09-7,20 (3Н, м), 7,24-7,31 (3Н, м), 7,47 (1Н, с) м.д.

П р и м е р 29. Этим примером иллюстрируется получение (Е)-метил-3-метокси-2(2-[3-бензоилфенокси]фенил)пропеноата (соединение 12 из табл. 1).

10,0 г метил-2-(3-оксиметилфенокси)фенилацетата, полученного описанным в примере 17 способом, и 10 г целита перемешивали в 100 мл метиленхлорида и добавляли к смеси в один прием 15,35 г хлорхромата пиридиния. После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 2,5 ч ее фильтровали и фильтрат упаривали, получая в результате 8,48 г метил-2-(3-формилфенокси)фенилацетата в виде оранжевой маслянистой жидкости, которая была достаточно чистой, чтобы ее можно было использовать без дополнительной очистки.

ИК макс. (пленка): 1710, 1700 см-1.

1Н ЯМР (270 мГц) дельта: 3,59 (3Н, с), 3,69 (2Н, с), 6,92 (1Н, д), 7,14-7,20 (1Н, т), 7,23-7,37 (3Н, м), 7,43 (1Н, м ), 7,50 (1Н, т),. 7,60 (1Н, дд), 2,95 (1Н, с) м.д.

К 2,30 г охлажденного перемешиваемого раствор полученного на предыдущей стадии альдегида в ТГФ добавляли по каплям фенилмагнийбромид (2,84 мл ЗМ раствора в эфире) с такой скоростью, чтобы температура не поднималась выше -30оС. После окончания добавления (35 мин) реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение ночи и затем охлаждали на ледяной бане, осторожно добавляяя воду. После этого к ней добавляли разбавленную соляную кислоту и подвергали экстракции этилацетатом. Экстракты высушивали и упаривали, получая в результате желтую маслянистую жидкость, которую очищали с помощью флеш-хроматографии, используя в качестве элюента смесь гексана и этилацетата, взятых в соотношении 2:1. В результате получали 1,69 г 2-(3-альфа-окси)бензил)фенокси фенилацетата в виде бледно-желтой маслянистой жидкости.

1Н ЯМР (270 мГц) дельта: 3,57 (3Н, с), 8,68 (2Н, с), 5,79 (1Н, с), 6,79-6,90 (2Н, м), 7,05-7,13 (3Н, м), 7,18-7,40 (9Н, м) м.д.

0,91 г оксиэфира, полученного на предыдущей стадии, перемешивали при комнатной температуре в 25 мл метиленхлорида с добавкой двух шпателей целита. Затем к смеси добавляли 0,65 г хлорхромата пиридиния и перемешивали ее в течение 3 ч, после чего фильтровали, фильтрат упаривали и очищали с помощью высокопроизводительной жидкостной хроматографии, используя в качестве элюента смесь гексана и этилацетата, взятых в соотношении 3:1. В результате получали 0,56 г метил-2-(3-бензолфенокси)фенилацетат в виде бледно-желтой смолы.

1Н ЯМР (270 мГц) дельта: 3,60 (3Н, с), 3,70 (2Н, с), 6,93 (1Н, д), 7 , 10-7,63 (10Н, м), 7,81 (2Н, д) м.д.

ИК макс. (пленка): 1740, 1660 см-1.

Полученный продукт переводили в целевое соединение путем обработки гидридом натрия и метилформиатом с последующим добавлением карбоната калия и диметилсульфата. Обработку промывали в две стадии, как это описано в примере 7 для аналогичного превращения.

ИК макс. (пленка): 1710, 1660, 1635 см-1.

1Н ЯМР (270 мГц) дельта: 3,60 (3Н, с), 3,75 (3Н, с), 6,98 (1Н, д), 7,12-7,20 (2Н, м), 7,26-7,52 (8Н, м), 7,47 (1Н, с), 7,55-7,63 (1Н, м), 7,80 (2Н, дд) м.д.

П р и м е р 30. Этим примером иллюстрируется получение (Е)-метил-3-метокси-2-(2-[3-бензилфенокси]фенил)пропеноата (соединение 9 из табл. 1).

К 1,68 г метил-2-[(3-(альфа-окси)бензил)фенокси] фенилацетата, полученного описанным в примере 29 способом, добавляли по каплям при 5оС и перемешивали 3,28 г трифторуксусной кислоты. После окончания добавления к полученной смеси добавляли по каплям медленно 2, 2, 4 г триэтилсилана. Образующийся прозрачный раствор перемешивали в течение ночи, разбавляли водой и подвергали экстракции эфиром. Эфирную фракцию промывали водным раствором бикарбоната натрия, высушивали, концентрировали и очищали с помощью высокопроизводительной жидкостной хроматографи, используя в качестве элюента смесь гексана и эфира, взятых в соотношении 4:1. В результате получали 1,03 г метил-2-(3-бензилфенокси)фенилацетата в виде бесцветной маслянистой жидкости.

ИК макс. (пленка): 1742 см-1.

Полученный продукт переводили в целевое соединение путем обработки гидридом натрия и метилформиатом и последующим добавлением карбоната калия и диметилсульфата. Обработку проводили в две стадии, как это описано для аналогичного превращения в примере 7.

ИК макс. (пленка): 1708, 1635 см-1.

1Н ЯМР (270 мГц) дельта: 3,56 (3Н, с), 3,72 (3Н, с), 3,93 (2Н, с), 6,76-6,93 (4Н, м), 7,08-7,31 (10Н, м), 7,47 (1Н, с) м.д.

П р и м е р 31. Этим примером иллюстрируется получение (Е)-метил-3-метокси-2-[2-(3-[N-фенилсульфонамидо]феноксифе- нил]пропеноата (соединение 78 из табл. 1).

Смесь 21,5 г 2-бромфенилуксусной кислоты, 29,2 г 3-нитрофенола, 27,6 г карбоната калия и 0,5 г хлорида меди нагревали в течение 6 ч при перемешивании при 130оС. После охлаждения смесь выливали в 500 мл воды, подкисляли концентрированной соляной кислотой и трижды проводили экстракцию этилацетатом (порциями по 200 мл ). Экстракты высушивали, фильтровали и концентрировали, получая темную маслянистую жидкость, которую растворяли в 400 мл метанола с добавкой 4 мл концентрированной серной кислоты и полученный раствор кипятили в течение 3 ч. После этого реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в 300 мл этилацетата. Полученный раствор последовательно промывали 1 М водным раствором гидроксида натрия (дважды, порциями по 100 мл) и рассолом, высушивали, фильтровали и концентрировали, получая темную маслянистую жидкость. После перегонки ее (температура печи 220оС , давление 0,2 мм рт.ст.) получали 16,74 г (выход 58% в расчете на 2-бромфенилуксусную кислоту) метил-2-(3-нитрофенокси)-фенилуксусной кислоты в виде прозрачной бледной маслянистой жидкости.

1Н ЯМР (270 мГц) дельта: 3,60 (3Н, с), 3,70 (Н, с), 6,9-8,0 (8Н, м) м. д.

ИК макс. (пленка): 1739 см-1.

Смесь 15 г метил-2-(3-нитрофеноксифенилацетата, 100 мл метанола, 100 мл ледяной уксусной кислоты и 15,0 г железного порошка мягко нагревали при перемешивании до температуры кипения. Через 30 мин смесь охлаждали и отфильтровывали избыток железного порошка. Фильтрат выливали в 700 мл воды и дважды подвергали экстракции эфиром. Эфирные экстракты нейтрализовали путем перемешивания с водным раствором бикарбоната натрия, затем высушивали, фильтровали и концентрировали, получая в результате 13,0 г (выход 97%) 2-(3-амино-фенокси)фенилацетата в виде бледно-желтой маслянистой жидкости.

1Н ЯМР (270 мГц) дельта: 3,63 (3Н, с ), 3,68 (2Н, с) 3,9 (1Н, широкий с), 6,2-7,3 (8Н, м) м.д.

ИК макс (пленка): 3400, 3373, 1733 см-1.

Смесь 11,54 г метил-2-(3-амино-фенокси)фенилацетата и 27,7 мл метилформиата в 25 мл ДМФ добавляли по каплям при перемешивании к охлаждаемой с помощью льда до температуры ниже 10оС суспензии 3,25 г гидрида натрия в 50, мл ДМФ (выделение пузырьков газа). После окончания добавления реакционную смеси перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, выливали в воду, подкисляли концентрированной соляной кислотой и подвергали экстракции этилацетатом. Экстракты промывали рассолом, высушивали и концентрировали, получая вязкую маслянистую жидкость желтого цвета. К перемешиваемому раствору этой жидкости в 50 мл МДФ добавляли последовательно 12,4 г карбоната калия и 4 мл диметилсульфата, полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, выливали затем в воду и подвергали экстракции этилацетатом. Экстракты промывали водой, высушивали и концентрировали, получая в результате 13,67 г (выход 93%) (Е)-метил-2-[2-(3-формамидофенокси)фенил]-3-меток- сипропеноата в виде прозрачной смолы зеленого цвета.

1Н ЯМР (270 мГц) дельта: 3,60 (3Н, с), 3,78 (3Н, с), 7,47 (1Н, с), м.д.

ИК макс (пленка): 3309, 1702, 1606 см-1.

К перемешивемому раствору (Е)-метил-2-[2-(3-формамидофенокси)-фенил[-3-метоксипропеноата (13,67 г) в 100 мл метанола добавляли по каплям 7,8 мл фосфорилхлорида, поддерживая температуру в процессе добавления с помощью охлаждающей бани ниже 50оС. После перемешивания в течение 20 мин реакционную смесь выливали в 500 мл воды, нейтрализовывали с помощью бикарбоната натрия и подвергали экстракции эфиром. Экстракты высушивали и концентрировали, используя в качестве элюента эфир. В результате по лучали 8,57 г (выход 68%) (Е)-метил-2-[2-(3-аминофенокси)фенил[-3-метоксипропеноата в виде твердого вещества желтого цвета. Температура плавления 83-85оС.

1Н ЯМР (280 мГц) дельта: 3,6 (2Н, широкий с), 3,62 (3Н, с), 3,77 (3Н, с), 6,2-6,45 (3Н, м), 6,9-7,3 (5Н, м), 7,48 (1Н, с) м.д.

ИК макс. (пленка): 3450, 3370, 1703, 1632 см-1.

Раствор (Е)-метил-2-[2-(3-аминофенокси)фенил]-3-метоксипропеноата (0,4 г) в 2 мл ледяной уксусной кислоте обрабатывали при -10оС 1 мл 5,8 М соляной кислотой. После этого перемешиваемый раствор обрабатывали при -10оС раствором 0,1 нитрита натрия в 2 мл воды. Через 20 мин образующийся раствор (содержащий соль диазония) добавляли к перемешиваемой смеси 0,5 мл ледяной уксусной кислоты, н насыщенной диоксидом серы, с добавкой 0,1 г хлорида меди (выделение пузырьков газа). Через 30 мин реакционную смесь выливали в воду и подвергали экстракции эфиром. Эфирные экстракты нейтрализовывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, высушивали концентрировали, получая в результате 0,14 г (Е)-метил-2-[2-(3-хлор- сульфонилфенокси)фенил] -3-метоксипропеноата в виде желтой маслянистой жидкости.

ИК макс (пленка): 1710, 1636 см-1.

К раствору 0,14 г метил-2-[2-(3-хлорфолфонилфенокси )фенил]-3-метоксипропеноата в 0,5 мл пиридина добавляли по каплям при комнатной температуре и перемешивании 0,05 мл анилина. Через 3 ч реакционную смесь выливали в воду, добавляли к ней 2 М соляную кислоту до слабокислой реакции и подвергали экстракции эфиром. Эфирные экстракты промывали рассолом, высушивали, концентрировали и подвергали хроматографии, используя в качестве элюента эфир. В результате получали 0,145 г целевого соединения в виде прозрачной маслянистой жидкости.

ИК макс. (пленка): 3240, 1693, 1635, 1600 см-1.

1НМ ЯМР (270 мГц) дельта: 3,55 (3Н, с), 3,69 (3н, с), 6,53 (1Н, широкий с), 6,8 (1Н, м), 7,0-7,4 (12Н, м), 7,43 (1Н, с) м.д.

П р и м е р 32. Этим примером иллюстрируется получение (Е)-метил-2-[2-(3-[3-бромбензоиламино] фенокси)фенил]-3-мет- оксипропеноата (соединение 421 из табл. 1).

К перемешиваемому раствору 0,5 г (Е)-метил-2-[2-(3-аминофенокси)фенил] -3-мет- оксипропеноата, полученного описанным в примере 31 способом, в 20 мл дихлорметана с добавкой 0,17 г триэтиламина добавляли 0,37 г 3-бромбензоилхлорида. Через 3 ч реакционную смесь выливали в воду и дважды подвергали экстракции дихлорметаном (порциями по 50 мл). Экстракты высушивали, концентрировали и подвергали хроматографии, используя в качестве элюента эфир. В результате получали 0,61 г целевого соединения в виде бледно-желтой пены.

ИК макс. (нуйол): 1710, 1680, 1640, 1605 см-1.

1Н ЯМР (270 мГц) дельта: 3,62 (3Н, с), 3,78 (3Н, с), 6,73 -8,0 (13Н, м), 7,47 (1Н, с) м.д.

П р и м е р 33. Этим примером иллюстрируется получение (Е)-метил-2-[2-(3-пиридин-2-илоксифенокси)фенил-3-метоксипро- пеноата (соединение 1 из табл. 2).

К перемешиваемому раствору 2,0 г (Е)-метил-2-[2-(оксифенокси)фенил]-3-метокси- пропеноата, полученного описанным в примере 1 способом, в 15 мл ДМФ добавляли последовательно 0,2 г карбоната калия, каталитическое количество хлорида меди и 1,94 г 2-фторпиридина. Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при 130оС. После охлаждения ее разбавляли водой и дважды экстрагировали эфиром. Объединенные экстракты промывали последовательно водным раствором гидроксида натрия, водой и рассолом, затем высушивали и концентрировали. После хроматографии с использованием в качестве элюента смеси эфира и гексана получали 1,68 г (выход 67%) целевого соединения в виде оранжево-желтой маслянистой жидкости.

1Н ЯМР (270 мГц) дельта: 3,60 (3Н, с), 3,73 (3Н, с), 6,72 -7,32 (10Н, м), 7,48 (1Н, с) 7,67 (1Н, м), 8,19 (1Н, м) м.д.

П р и м е р 34. Этим примером иллюстрируется получение (Е)-метил-2- 2-(3- 6-хлорпиридиазин-3-илокси фенокси)фенил- 3-метоксипропеноата (соединение 130 из табл. 2).

К перемешиваемому раствору 2,01 г (Е)-метил-2-[2-(3-оксифенокси)фенил] -3-меток- сипропеноата, полученного описанным в примере 1 способом, в 30 мл ДМФ добавляли последовательно 0,93 г карбоната калия, каталитическое количество хлорида меди и 1,0 г 3,6-дихлорпирид азина. Приготовленную смесь перемешивали в течение 1 ч при 95оС. После охлаждения ее разбавляли водой и подвергали экстракции (дважды) эфиром. Объединенные экстракты промывали последовательно водным раствором гидроксида натрия, водой и рассолом, затем высушивали и концентрировали. После хроматографии с использованием в качестве элюента смеси эфира и гексана получали 1,71 г (выход 62%) целевого соединения в виде желтой смолы.

1Н ЯМР (270 мГц) дельта: 3,60 (3Н, с), 3,73 (3Н, с), 6,73-7,36 (9Н, м), 7,46 (1Н, м), 7,50 (1Н, с) м.д.

Ниже приведены примеры композиций, приготовленных на основе соединений в соответствии с настоящим изобретением, которые могут использоваться для обработки сельскохозяйственных и садовых культур. Такие композиции также являются предметом изобретения. Приведенные проценты являются массовыми.

П р и м е р 35. Концентрат эмульсии готовили путем смешения и последующего перемешивания компонентов до их растворения. Соединение 212 из табл. 1 10% Бензоловый спирт 30%

Додецилбензолсуль- фонат кальция 5%

Нонилфенолэтоксилат (13 молей этиленоксида) 10% Алкилбензолы 45%

П р и м е р 36. Активный компонент растворяли в метилендихлориде и полученный раствор напыляли на гранулы аттаппульгитовой глины. После испарения растворителя получали гранулированный препарат. Соединение 212 из табл. 1 5% Аттапульгитный гранулят 95%

П р и м е р 37. Композицию для протравливания семян получали путем измельчения и смешения трех компонентов. Соединение 212 из табл. 1 50% Минеральное масло 2 % Каолин 48%

П р и м е р 38. Порошок для распыления получали путем измельчения и смешения активного компонента с тальком. Соединение 212 из табл. 1 5% Тальк 95%

П р и м е р 39. Концентрат суспензии готовили путем измельчения в шаровой мельнице компонентов с образованием водной суспензии измельченной смеси Соединение 212 из табл. 1 40% Лигносульфонат натрия 10% Бентонитовая глина 1% Вода 49%

Полученная композиция может использоваться непосредственно для опрыскивания семенного материала или для опрыскивания после предварительного разбавления водой.

П р и м е р 40. Смачивающийся порошок получали путем смешения и последующего измельчения компонентов до образования однородной смеси. Соединение 212 из табл. 1 25% Лаурилсульфат натрия 2% Лигносульфонат натрия 5% Двуокись кремния 25% Каолин 43%

П р и м е р 41. Предлагаемые в соответствии с настоящим изобретением соединения испытывали по отношению к различным грибковым заболеваниям листьев растений. Испытания проводили следующим образом.

Растения выращивали в John Innes potting Compost (N 1 или 2) в горшочках диаметром 4 см. Препараты испытуемых соединений готовили или путем измельчения в шаровой мельнице с водным дисперсолом Т, или путем растворения в ацетоне или смеси ацетона и этанола и последующего разбавления до нужной концентрации непосредственно перед использованием. В случае болезней листьев композициями (концентрация активного компонента, если это не оговорено, 100 м.д.) опрыскивались листья или они вносились в почву. При опрыскивании композиции наносились в максимальном удерживающемся на листьях количестве. При введении же их в почву к корневой системе конечная концентрация соответствовала примерно 40 м.д. активного компонента в расчете на сухую почву. При обработке злаковых к композициям добавлялся Tween 20 в таком количестве, чтобы конечная концентрация его равнялась 0,05%.

В большинстве случаев испытуемое соединение вносилось в почву или им опрыскивались листья за один или два дня до заражения растения возбудителем болезни. Исключение составляли опыты с Erysiphe graminis. В этом случае растения заражались за 24 ч до обработки. Заражение возбудителями заболеваний листьев осуществлялось путем опрыскивания листьев испытуемых растений суспензиями спор. После заражения растения выдерживали в условиях, благоприятных для развития болезни, до тех пор, когда появлялись явные ее признаки, по которым можно было сделать оценку степени ее развития. Время между моментами заражения и оценки степени развития болезни, варьировалось от 4 до 14 дней в зависимости от болезни и окружающих условий.

Степень развития болезни оценивали в баллах по следующей системе:

4-отсутствие болезни;

3-заболевание от следов до 5% от необработанных растений;

2-заболевание 6-25% от необработанных растений;.

1-заболевание 26-59% от необработанных растений;

0-заболевание 60-100% от необработанных растений;

Полученные результаты приведены в табл. 6.

Поскольку известно, что не существует коммерчески доступных соединений, обладающих структурой, аналогичной структуре соединений рассматриваемой заявке.

Поскольку соединения изобретения обладают широким спектром активности, то они могут быть сравнимы с манкозебом, который вследствие своего широкого диапазона антифунгицидной активности, пользуется высоким спросом на рынке. Что касается структурной аналогии, то заявитель предлагает сравнение с карбоксином и пироксифуром. В табл. 7 представлены биологические данные для манкозеба, карбоксина и пироксифура и информация о этих соединениях, взятая из "Руководства по пестицидам" (восьмое из-ние).

При этом заявитель отмечает, что сравнительные данные получены в результате неодновременного испытания, а манкозеб. карбоксин и пироксифур испытывались в различное время по методике примера 41.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Производные пропеновой кислоты общей формулы

производные пропеновой кислоты или их стереоизомеры, патент № 2017721

где A - водород, галоген, C1-C4-алкил, C1-C4-алкокси, гидрокси, фенокси или C1-C4-алкилкарбонил;

K - кислород или сера;

X - O, S(O)n, NH, NR1, CH2, CHR2, CO, CH2CH2, CH=CH, OCH2, (CH2)mO, CHR1O, OCH2O, S(O)nCH2, S(O)CH2O, NR1CH2, COO, OOC, SO2O, COCH2O, COCHR1O, CONH, NHCO, NHSO2, COS, SCO, N= N, CH2OCO, CH2SCO, CH2NHCO, CH2ON=CH, OCH2CH2O, NR1N=CH, CH2OCONH, CH=CHCH2O, (R2)2P+CH2Q, N(COR1), N=CH, CH(OH),

CO2CH2, SCH2O, NR1CO, S(O)2NH или CONR1, где R1 - C1-C4-алкил, R2 - фенил, n = 0,1 или 2, m - 1 - 5 - целое число, Q - галоидный анион, Z - фенил (возможно монозамещенный C1-C6-алкилом, C1-C4-алкокси, C1-C4-галоидалкилом,

фенокси, фенилом, амино, гидрокси, 1-(C1-C4-алкоксикарбонил) -2-(C1-C4-алкокси)-винилом, C1-C4-галоидалкокси- или C1-C4-алкоксикарбонилгруппой, или моно- или дизамещенный галогеном, нитро, C1-C4-алкилом или цианогруппой), нафтил, хинолинил, пиридинил (возможно монозамещенный C1-C4-алкилом, C1-C4-алкоксикарбонилом, амино, галогеном, нитро, C1-C4-алкилкарбониламино, ди-(C1-C4-алкилсульфонил)амино или CH(O)NH

или моно- или дизамещенный C1-C4-галоидалкилом или цианогруппой, или дизамещенный аминогруппой и одной из циано, галоген или C1-C4-алкоксигруппы, или дизамещенный нитрогруппой и одной из циано, галоген, ди-(C1-C4-алкил)амино или C1-C4-алкоксигруппы, или замещенный цианогруппой и двумя C1-C4-алкильными группами), пиримидинил (возможно монозамещенный C1-C4-алкилом, C1-C4-галоидалкилом, C1-C4-алкилтио, циано, нитро, фенилом, HO2C, C1-C4-алкоксикарбонилом или C1-C4-алкилсульфонилом, или моно- или дизамещенный C1-C4-алкокси, или моно-, ди- или тризамещенный галогеном, или дизамещенный галогеном и одной из C1-C4-алкил или C1-C4-алкилтио, или дизамещенный C1C4-алкил и C1-C4-алкилтио), пиразинил (возможно монозамещенный галогеном или циано или дизамещенный C1-C4-алкилом), пиридазинил (возможно монозамещенный C1-C4-алкокси, фенилом или аминокарбонилом, или моно- или дизамещенный галогеном, или дизамещенный галогеном и C1-C4-алкилом), бензотиазолил, тиенил (возможно монозамещенный пиразолилом, который сам по себе дизамещен C1-C4-алкилом и C1-C4-галоидалкилом, или пиридинилом, который сам по себе возможно монозамещен нитро- или дизамещен галогеном), 1,2,4-триазолил, хиноксалинил (монозамещенный галогеном), 1,3,5-триазинил (дизамещенный галогеном или дизамещенный галогеном и C1-C4-алкокси), тиазолил (возможно монозамещенный нитро, или моно- или дизамещенный C1-C4-алкилом), бензоксазолил, пиридинил-N-оксид, тиено-(2,3-d-пиримидинил, пирролил (возможно монозамещенный C1-C4-алкилом), изоксазолил (монозамещенный C1-C4-алкилом), 1,3,4-тиадиазолил, пиразолил (замещенный галогеном и двумя C1-C4-алкильными группами) или 1,2,4-триазинил (монозамещенный фенилом), при условии, что, когда Z - незамещенный фенил, а X и K-оба кислород, то А не водород.

или их стереоизомеры.

Приоритет по признакам:

15.09.87 при А - Н, галоген, C1-C4-алкил, C1-C4-алкокси; К - кислород, Х - S, S(O), S(O)2, NH, N(C1-C4-алкил), CH2, CO, CH2CH2, CH=CH, OCH2, CH2O, SCH2, S(O)CH2, S(O)2CH2, CON(C1-C4-алкил); N(C1-C4-алкил)CH2, CO2, O2C,

S(O)2O, CONH, NHCO, NHS(O)2, CH(C1-C4-алкил)O, COS, SCO, N=CH, CH2CH2O, N(C1-C4-алкил)N=CH, CH=CHCH2O, O, N=N, N(C1-C4-алкил)CO, S(O)2NH;

Z - фенил, монозамещенный C1-C6-алкилом, C1-C4-алкокси, C1-C4-галоидалкилом, фенокси, фенилом, амином, OH, 1-(C1-C4-алкоксикарбонил) -2-(C1-C4-алкокси)винилом, C1-C4-галоидалкокси, C1-C4-алкоксикарбонилом, моно или дизамещенный галогеном, нитро, C1-C4-алкилом, циано; нафтил, хинолинил, пиридинил, монозамещенный C1-C4-алкилом, C1-C4-алкоксикарбонилом, амино, галогеном, нитро, C1-C4-алкилкарбониламино, ди(C1-C4-алкилсульфонил)амино, CH(O)NH, моно- или дизамещенный C1-C4-галоидалкилом, циано, дизамещенный амино и циано, галогеном, C1-C4-алкокси, нитро и циано, ди(C1-C4-алкил)амино, C1-C4-алкокси, замещенный циано и двумя C1-C4-алкильными группами, пиримидинил, монозамещенный C1-C4-алкилом, C1-C4-галоидалкилом, C1-C4-галоидалкилом, C1-C4-алкилтио, циано, нитро, фенилом, HO2C, C1-C4-алкоксикарбонилом, C1-C4-алкилсульфонилом, моно- или дизамещенный C1-C4-алкокси, моно-, ди- или тризамещенный галогеном, дизамещенный галогеном и C1-C4-алкилом, C1-C4-галоидалкилом, C1-C4-алкилом и C1-C4алкилом и C1-C4-алкилтио; пиразинил, монозамещенный галогеном, циано, дизамещенный C1-C4-алкилом, пиридазинил, монозамещенный C1-C4-алкокси, фенилом, аминокарбонилом, моно- или дизамещенный галогеном, дизамещенный галогеном и C1-C4-алкилом; бензотиазолил, тиенил, монозамещенный пиразолилом, дизамещенным, в свою очередь, C1-C4-алкилом и C1-C4-галоидалкилом, пиридинил, возможно замещенный нитро или дизамещенный галогеном, 1,2,3-триазолил, хиноксалинил, монозамещенный галогеном, 1,3,5-триазинил, дизамещенный галогеном или галогеном и C1-C4-алкокси, тиазолил, возможно монозамещенный нитро, моно- или дизамещенный C1-C4-алкокси, бензоксазолил, пиридинил-N-оксид, тиено(2,3-o)пиримидинил, пирролил, возможно монозамещенный C1-C4-алкилом, изоксазолил, дизамещенный C1-C4-алкилом, 1,3,4-тиадиазолил, пиразолил, замещенный галогеном и двумя C1-C4-алкилами, 1,2,4-триазинил, монозамещенный фенилом;

22.01.88 при А - ОН, фенокси, C1-C4-алкилкарбонил,

Х - CH(C6H5), C(O)CH2O, CH(OH), CO2CH2, COCH(C1-C4-алкил)O, SCH2O;

21.06.88 при Х -(C6H5)2P+CH2(галоген)-,,

CH2OC(O), CH2NHC(O), CH2SCO.

Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07C69/734 простые эфиры

Патенты РФ в классе C07C69/734:
четырехзамещенные бензолы -  патент 2527177 (27.08.2014)
соединение для лечения метаболических расстройств -  патент 2521284 (27.06.2014)
альфа-замещенные омега-3 липиды, которые являются активаторами или модуляторами рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (ppar) -  патент 2507193 (20.02.2014)
соединения для лечения метаболических заболеваний -  патент 2502723 (27.12.2013)
способ синтеза мандипропамида и его производных -  патент 2470914 (27.12.2012)
производные докозагексаеновой кислоты и их применение в качестве лекарственных средств -  патент 2441061 (27.01.2012)
получение производных глицерола и соответствующих промежуточных продуктов -  патент 2392264 (20.06.2010)
гексафторизопропанол-замещенные производные простых эфиров -  патент 2383524 (10.03.2010)
производные индануксусной кислоты и фармацевтическая композиция -  патент 2314298 (10.01.2008)
бета-арил-альфа-оксизамещенные алкилкарбоновые кислоты, способы их получения, промежуточные соединения, способы их получения, фармацевтическая композиция, способы лечения или предупреждения заболеваний на основе новых соединений -  патент 2235094 (27.08.2004)

Наверх