способ получения оптически активного циклобутанона и производные циклобутанона

Формула изобретения

1. Способ получения оптически активного циклобутанона формулы I



путем взаимодействия двух непредельных соединений в присутствии катализатора Льюиса-ди (низшего) алкилалюминийхлорида, где низший алкил содержит 2 - 4 атома углерода, при перемешивании и охлаждении с использованием стадии восстановления диэфира с помощью гидрида металла с образованием соответствующего диола, введением защиты гидроксильных групп и с последующим проведением гидролиза, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве непредельных соединений используют соединение общей формулы II

R₁O₂C

и соединение общей формулы III

H₂CC

и процесс проводят в интервале -80 . . . -40^oС, причем соединение общей формулы III присутствует в количестве 1 - 2 эквивалента на эквивалент соединения общей формулы II, а катализатор Льюиса - в количестве 1,5 - 2,5 эквивалента на эквивалент соединения общей формулы II с получением смеси диастереоизомеров общей формулы IVа и IVв



где R₁ - группа, полученная путем удаления гидроксильной группы из гомохирального спирта формулы R₁OH, и представляющая собой замещенный C₃- C₁₀-циклоалкил:

R₂ - низший C₁ - C₅-алкил;

с последующей кристаллизацией и получением очищенного диэфира формулы IVа, которое подвергают восстановлению с образованием диола общей формулы V



затем осуществляют защиту гидроксильных групп соединения общей формулы V группой R₃ с образованием соединения общей формулы VI



где

R

и гидролиз соединения общей формулы VI проводят в присутствии минеральной кислоты с получением соединения общей формулы I.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что R₁ является остатком



3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что R₁ остаток (-)-ментола, R₂- метил, кислотный катализатор Льюиса представляет собой диэтилалюминийхлорид или диизобутилалюминийхлорид, соединение общей формулы III используется в количестве 11 эквивалента на 1 эквивалент соединения общей формулы II, процесс проводят при -78^oС и восстанавливают с помощью литийалюминийгидрид

4. Соединение общей формулы



где абсолютная стереохимия у циклобутана представляет собой (1S, 2R), а R₁ является группой, полученной путем удаления гидроксильной группы из гомохирального спирта общей формулы R₁OH, и представляет собой замещенный C₃ - C₁₀-циклоалкил, а R₂ - низший C₁ - C₅-алкил, в качестве промежуточного соединения для получения оптически активного циклобутана формулы I

5. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что R₁ является



а R₂ - метил, при этом указанное соединение представляет собой ди(-) ментиловый эфир (1S, 2R)-3,3-диметокси-1,2-циклобутандикарбоновой кислоты, в качестве промежуточного соединения для получения оптически активного циклобутана формулы I.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способам получения оптически активного циклобутанового соединения формулы 1, где R₃ является защитной группой.

где - R₃ - бензоил

Изобретение относится к новым промежуточным соединениям, используемым в указанном способе, и к способу получения этих промежуточных соединений.

Соединение оптически активного циклобутанона формулы I является промежуточным соединением в синтезе оптически активного аналога циклобутан-нуклеозида IR-(I , 2 , 2 )-2-амино-9-/2,3-бис(гидроксиметил)циклобутил/-1,9-дигидро-6Н-пу-рин-6-он, , представленного формулой 2. Указанное соединение и его фармацевтически приемлемые соли обладают противовирусной активностью. Соединения 1 и 2 являются оптически активными (если это не оговорено особо) и их абсолютная стереохимия

представлена (2S, 3S) и 1R, 2R, 3 ) на приведенных рисунках.

Полученное соединение I в оптически активной форме и его конверсия в оптически активное соединение 2 описаны в работе Iehikawa, T. et al. , Chem. Soc. Chem. Commun. 1989, 1919-21 [1] .

Получение соединения 1 в оптически неактивной форме (т. е. в виде рацемической смеси) и его конверсия в оптически неактивное соединение 2 ( + ) - (1 , 2 3 ) - 2-амино-9-/2, 3-бис(гидроксиметил)циклобутил/-1,9-дигидро-6Н-пурин-6-он, описаны в [2-3] .

Кроме того получение оптически неактивного соединения (1) описано в работе [3] , [4] .

Наиболее близким по технической сущности и достигаемым результатам является способ получения оптически активного циклобутанона формулы 1

путем взаимодействия аллена с диэфиром метиловым фумаровой кислоты в присутствии катализатора - кислоты Льюиса-ди/низшего/алкилалюминий хлорида, где низший алкил содержит 2-4 атома углерода, при перемешивании и охлаждении, после чего полученное производное, содержащее циклобутановое кольцо и диэфир, содержащий циклобутановое кольцо, подвергают восстановлению с помощью гидрида металла с образованием соответствующего диола, в котором производят защиту ОН-групп, а затем проводят кислотный гидролиз с образованием целевого продукта (5).

Недостатком указанного способа является сложность процесса, а также недоступность используемых в нем веществ.

Цель изобретения заключается в разработке более простого способа получения оптически активного соединения формулы (1).

Изобретение иллюстрируется следующей схемой:

где R₁ является группой, полученной в результате удаления гидроксильной группы из гомохирального спирта формулы R₁OH, и может быть замещенным циклоалкилом с 3-20 атомами углерода, R₂ является низшим алкилом с 1-5 атомами углерода, R₃ является защитной группой.

Соединения 5а и 5в является диастереомерами относительно друг друга, и на рисунках, изображающих вышеуказанную реакционную схему, показана абсолютная стереохимия соединений 5а и (1S, 2R) и 5в (IR, 2S) в I-положении и 2-положении циклобутана. Соединения 6 и 7 (если это не оговорено особо) являются оптически активными и их абсолютная стереохимия (1S, 2S) изображена на рисунках, представляющих вышеуказанную реакционную схему.

Получение соединений 6 и 7 в оптически неактивной форме было описано в работе [2] .

Термин "низший алкил" относится к прямым и разветвленным алкильным группам, содержащим от 1 до 5 атомов углерода. Термин "низший алкокси" относится к указанным низшим алкильным группам, связанным с кислородом. Термин "галоген" относится к Br, Cl, и I.

Подходящими защитными группами R₃ могут быть затрудненные силильные группы, ацильные группы, в частности, бензоил, а также бензильные и замещенные бензильные группы.

В частности, подходящими R₁ группами являются группы:



Указанные R₁-группы получают из оптически активных спиртов, в частности (+) - или (-)-метанола.

Предпочтительными R₂-группами являются метил и этил.

Соединение формулы 5а получают при помощи реакции соединения формулы 3 с соединением формулы 4 в присутствии кислоты Льюиса. Примерами указанных кислот Льюиса являются алюминиевые соединения, такие как хлорид диэтилалюминия, хлорид диизобутилалюминия, дихлорид этилалюминия, дихлорид изопроксиалюминия, трихлорид алюминия и т. п. Соединение 3 и соединение 4 используют в соотношении: 0,1-5 эквивалентов соединения 4 на один эквивалент соединения 3. Кислота Льюиса может быть использована в качестве катализатора в количестве 0,5-5 эквивалентов на один эквивалент соединения 3. Реакцию проводят в растворителе, таком, как метиленхлорид, толуол, гексан, петролейный эфир, смеси толуола и гексана и т. п. Реакционную смесь размешивают примерно в течение времени от 1 мин до 24 ч, при температуре в интервале приблизительно от -100^оС до 25^оС. При этом следует указать, что если кислотой Льюиса является тетрахлорид титана, тетрахлорид олова, этерат трифторида бора, или трибромид бора, то R₁ не может происходить от (-)-метанола, а R₂ не может быть метилом. Помимо 5а, в указанной реакции могут быть также получены различные количества его диастереоизомера 5в. Относительные количества 5а и 5в, продуцированных в этой реакции, будут зависеть от реагентов, и условий реакции, в частности, относительные количества 5а и 5в будут зависеть от абсолютной стереохимии выбранной R₁-группы. Сырое соединение 5а, полученное в описанной реакции, может быть путем кристаллизации или хроматографии.

Предпочтительно, если R₁-группа для соединения 3 происходит из (-)-метанола, т. е. R₁ является

а кислотой Льюиса является ди(низший алкил) алюминия хлорид, особенно, если каждая группа низшего алкила содержит от 2 до 4 атомов углерода. Если R₁-группа в соединении 3 происходит от (-)-метанола, а кислотой Льюиса является ди(низший алкил) алюминия хлорид, то в указанной реакции, используемое количество соединения 4 составляет предпочтительно 1-2 эквивалента на 1 эквивалент соединения 3, а используемое количество кислоты Льюиса составляет предпочтительно 1,5-2,5 эквивалентов на 1 эквивалент 3, при этом, реакционную смесь размешивают предпочтительно от около 5 минут до 2 ч при температуре предпочтительно в интервале примерно от -80^оС до -40^оС.

Наиболее предпочтительно, если R₁-группа в соединении 3 происходит от (-)-метанола, кислотой Льюиса является хлорид диэтилалюминия или хлорид диизобутилалюминия, а R₂ является метилом. Например, если соединение 3, в котором R₁-группа происходит от (-)-метанола, реагирует с 1,1 эквивалентами соединения 4, в котором R₂ является метилом, в присутствии 2 эквивалентов хлорида диизобутилалюминия при температуре около -78^оС, в течение 30 мин, в толуоле, то соединение 5а может быть получено с высоким выходом и в значительном избытке относительно его диастереомера 5в. Полученное в результате сырое соединение 5в очищают путем хроматографии на силикагеле или путем кристаллизации из метанола или смеси метанола с водой.

Соединение формулы 3, в котором R₁-группа определена выше, может быть получено в виде коммерческого готового продукта (например, соединение 3, где R₁ является группой, происходящей от оптически активного спирта (-)-метанола, поставляется фирмой Oldrich Chemical Company) или может быть легко получено стандартными способами (см. например, Heatheock C. H. и др. I. Med. Chem. 1989, 32, 197-202, Scharf H. D. и др. Chem. Bex. 1086, 119, 3492-3497, Helmchen, G. et al, DE 3702084). Соединение формулы 4, в котором R₂ имеет значения, определенные выше, также является коммерчески доступным (например, поставляется фирмой Wiley Organic Inx. или оно может быть получено стандартными способами (см, например, Organic Synthesis Collective Vol. Soc. III, стр. 506, S. M. Me Elvain I. Amer. Chem. 1955, 77, 5601-5606).

Кислоты Льюиса являются коммерчески доступными либо они могут быть получены стандартными способами, хорошо известными специалистам.

Соединение формулы 6 получают при помощи реакции соединения формулы 5а с восстановительным агентом, таким как алюмогидрид лития, борогидрид лития и т. п. , в растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и т. п. Реакционную смесь размешивают в течение 30 мин - 4 ч при температуре в интервале от 0^оС до температуры перегонки растворителя. Соединение 6 затем выделяют и очищают стандартными способами.

Соединение формулы 7, в котором R₃ является защитной группой, получают при помощи реакции соединения 6 с соответствующим предшественником защитной группы. В частности, соединение формулы 7, где R₃ является ацильной группой, такой, как ацетил или бензоил, получают путем обработки соединения формулы 6 соответствующим ацилангидридом или ацилгалогенидом, предпочтительно, бензоилхлоридом или ангидридом бензойной кислоты в растворителе, таком как пиридин тетрагидрофуран (триэтилацетат) триэтиламин, предпочтительно этилацетат/триэтиламин. Необязательно к реакционной смеси может быть добавлен катализатор, такой как 4,4-диметиламинопиридин. Реакцию бензоилирования осуществляют при -10-35^оС, а предпочтительно -5-25^оС и в течение 1/4 - 48 ч, а предпочтительно 1/2 - 24 ч. К реакционной смеси добавляют воду, реакционную смесь размешивают, полученный продукт экстрагируют и необязательно очищают, например с помощью хроматографии.

Соединение формулы 1 получают путем обработки соединения формулы 7 кислотным катализатором, таким как серная кислота, соляная кислота, и т. п. , предпочтительно серной кислотой, в растворителе или смеси растворителей, например в воде, в смеси воды и ацетонитрила, воды и диоксана, в ацетоне, и т. п. , а предпочтительно в смеси воды и ацетонитрила. Реакционную смесь размешивают при 0-60^оС, а предпочтительно при 15-30^оС, в течение 1/2 ч - 48 ч, а предпочтительно в течение 2-24 ч. Затем реакционную смесь нейтрализуют, а полученный пpодукт экстрагируют и необязательно очищают, например путем хроматографии или кристаллизации.

П р и м е р 1. (1S, 2R)-3,3-диметокси-1,2-циклобутан-дикарбоновая кислота, ди-(-)-ментиловый сложный эфир.

Ди-(-)-ментилфумарат (100 г) растворяли в 400 мл безводного толуола и охлаждали до -75^оС в присутствии аргона. К этому раствору, размешивая, в течение 15 мин добавляли хлорид диизобутилалюминия (99,5 мл). Полученную оранжевую смесь размешивали в течение 15 мин при -75^оС и в течение 15 мин добавляли 1,1-диметоксиэтилен (24,7 г). После 10-минутного размешивания реакционной смеси при -75^оС в течение 15 мин добавляли метанол (30 мл), и полученную смесь размешивали 30 мин. Затем в течение 5 мин добавляли гексан (250 мл) с последующим добавлением в течение 15 мин при (-60) - (-40^оС) 20% -ного водного гидроксида натрия (40 мл). После чего реакционную смесь оставляли медленно (в течение 45 мин) нагреваться до 10^оС, а затем добавляли безводный сульфат магния (40 г). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, затем фильтровали, а фильтрат концентрировали в вакууме, в результате чего получали маслянистый продукт (119,5), который подвергали отверждению в вакууме. Сырой продукт, содержащий смесь (1S, 2R)- и (1R, 2S)-транс-3,3-диметокси-1,2-циклобутандикарбоновой кислоты, ди-(-)-ментилового сложного эфира перекристаллизовывали из смеси метанола и воды (95: 5) и получали 102 г целевого соединения (изометрически чистого, что подтверждалось с помощью ВЭЖХ), в виде белого твердого вещества, т. пл. 89^оС ( )_D = -28,5^o (с = 1, CHCl₃).

Альтернативно целевое соединение может быть получено с использованием хлорида диэтилалюминия вместо хлорида диизобутилалюминия, как описано ниже.

Раствор хлорида диэтилалюминия (1М в гексане, 5,1 мл) по капле добавляли к размешанному раствору ди-(-)-ментилфумарат (1,0 г) в 5 мл толуола и в присутствии азота при -78^оС. Реакционную смесь размешивали при этой же температуре 15 мин, а затем добавляли 0,247 г 1,1-диметоксиэтилена. Полученную реакционную смесь размешивали 30 мин при -78^оС, после чего осторожно добавляли к смеси 50 мл гексана и 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу промывали дополнительным раствором бикарбоната магния и концентрировали в вакууме, в результате чего получали 1,23 г густого маслянистого вещества. Сырую смесь, содержащую (1S, 2R)- и (1R, 2S)-транс-3,3-диметокси-1,2-циклобутандикарбоновой кислоты, ди-(-)-ментилового сложного эфира, перекристаллизовывали из смеси метанола и воды (95: 5) и получали 0,98 г целевого соединения, чистоту которого подтверждали с помощью ВЭЖХ и ЯМР.

П р и м е р 2. (1S, 2R)-3,3-Диметокси-1,2-циклобутандиметанол.

Раствор (1S, 2R)-3,3-диметокси-1,2-циклобутандикарбоновой кислоты ди-(-)-ментилового сложного эфира (3,5 г) в 15 мл безводного тетрагидрофурана по капле в течение 5 мин добавляли к суспензии 420 мг алюмогидрида лития в 73 мл безводного тетрагидрофурана при комнатной температуре и в атмосфере аргона. Смесь нагревали в течение 1 ч при 55^оС, после чего проводили анализ с помощью тонкослойной хроматографии, который не обнаружил присутствие исходного материала. К реакционной смеси, охлажденной до 5^оС, последовательно добавляли 420 мкл воды, 420 мкл 15% -ного водного раствора гидроксида натрия и 1,28 мл воды. Полученную суспензию размешивали 15 мин при комнатной температуре, затем добавляли около 5 г безводного сульфата магния и размешивали еще 0,5 ч. Твердый продукт удаляли фильтрацией через целит и чистый, бесцветный фильтрат концентрировали до получения полутвердого остатка (3,7 г) (смесь целевого соединения и (-)-метанола). Этот осадок растворяли в смеси 35 мл воды, 3,5 мл метанола и 20 мл гептана. Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали дополнительным количеством гептана (3х10 мл). Объединенные водные фракции концентрировали в вакууме до получения 5 мл остатка, который насыщали хлоридом натрия, и экстрагировали этилацетатом (2х20 мл). Комбинированные экстракты этилацетата осушали безводным сульфатом магния и концентрировали до получения 1,33 г целевого соединения в виде чистого бесцветного маслянистого вещества.

^IH-ЯМР (CDCl₃): 1,69 (ддд, IH, I = 1,2, 7,8, 12,3 Гц, Н-4), 2,1 (м, IH, H-3), 2,35 (М, 2Н, Н-2 и Н-4), 2,64 (с, 2Н, 2хОН), 3,184 (с, 3Н, ОСН₃), 3,188 (с, 3Н, ОСH₃), 3,51 (дд, IH, I = = 8,8; 10,5 Гц) и 3,75 (м, 3Н/2хОСН₂).

Альтернативно, описанная сырая полутвердая смесь целевого соединения и (-)-метанола может быть обработана следующим образом.

Сырую смесь, полученную в результате восстановления 17,5 г ди-(-)-ментилового сложного эфира (1S, 2R)-333,3-диметокси-1,2-циклобутандикарбоновой кислоты с использованием алюмогидрида лития, растворяли в 100 мл гептана и промывали водой (4х50 мл). Объединенные водные фракции промывали 25 мл гептана, насыщали сульфатом аммония (45 г) и экстрагировали этилацетатом (4х50 мл). Объединенные этилацетатные экстракты осушали безводным сульфатом магния и концентрировали до получения 6,3 г целевого соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.

П р и м е р 3. (1S, 2R)-3,3-диметокси-1,2-циклобутандиметанол, сложный дибензоатэфир.

К раствору 300 мг (1S, 2R)-3,3-диметокси-1,2-циклобутандиметанола в 3,4 мл безводного пиридина при 5^оС в атмосфере аргона по капле добавляли 494 мкл бензоилхлорида. Смесь размешивали при охлаждении еще 1,5 ч, после чего добавляли 100 мкл воды. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 10% -ной водной соляной кислотой, солевым раствором, насыщенным бикарбонатом и снова солевым раствором. Органический раствор осушали безводным сульфатом магния и концентрировали до получения 642 мг целевого соединения в виде прозрачного бесцветного масла. Аналитический образец целевого соединения получали с помощью полупрепаративной ВЭЖХ, [ ] _D= = 54,3^о (с = 0,94, CНCl₃).

Альтернативно, раствор 147,7 г (1S, 2R)-3,3-диметокси-1,2-циклобутандиметанола в 900 мл этилацетата, охлажденного в ледяной бане до внутренней температуры 8^оС, обрабатывали 410 г ангидрида бензойной кислоты, 211 г триэтиламина и 6,5 г 4,4-диметиламинопиридина. Размешанную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры на 15 ч. Затем эту смесь обрабатывали 45 мл воды и размешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. После чего смесь разбавляли 1 л этилацетата и промывали водой (2х1 л), IH, HCl (2x0,5 л), водой (0,5 л) 10% -ным бикарбонатом натрия (2х0,5 л), и солевым раствором (0,5 л). Органический раствор осушали безводным сульфатом магния и концентрировали, в результате чего получали 309,2 г целевого соединения.

П р и м е р 4. (2S, 3S)-2,3-бис/(бензоилокси)метил/циклобутанон.

Раствор сложного дибензоатэфира (1S, 2R)-3,3-диметокси-1,2-циклобутандиметанола (312 мг) и 12 мл ацетонитрила и 3,8 мл 0,5 н. водной серной кислоты размешивали при комнатной температуре в течение ночи. После чего добавляли еще 1,9 мл 0,5 н. водной серной кислоты и смесь продолжали размешивать еще 6 ч. Тонкослойная хроматография, проведенная после указанной процедуры, не обнаружила исходного материала. Раствор разбавляли этилацетатом и промывали солевым раствором, насыщенным водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. Органический раствор осушали безводным сульфатом магния и концентрировали, в результате чего получали 245 г целевого соединения в виде белого твердого вещества. Аналитический образец целевого соединения перекристаллизовывали из смеси метиленхлорида и эфира, т. пл. 95,5-97^оС, [ ] _D = 24,1^o (c = 1,31, CHCl₃).