производные 8-оксихинолина в качестве модуляторов рецептора в2 брадикинина

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I)



или его фармакологически приемлемая соль, где

А представляет собой 6-членный гетероарил, имеющий 1 атом азота в качестве гетероатома, где указанный 6-членный гетероарил замещен 2-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из:

атома галогена,

атома кислорода,

гидрокси,

C₁-С₆алкила, необязательно замещенного 1-2 группами, выбранными из C₁-С₆ алкокси, ОН, CN, атома кислорода;

С₂-С ₆алкенила, замещенного ОН, CN;

гетероалкила, представляющего собой C₁-С₆алкокси или одну из групп: -S-Y ^a-L, -S-Y^a-CO-NR^aR^b, -Y ^a-NR^c-СО-NR^aR^b, -Y ^a-NR^c-CO-R^c, -Y^a-CO-NR ^a-R^b, -Y^a-NR^c-CO-L, -Y ^a-L, R^a-NR^b-Y^a- (необязательно замещенный гетероалкилом, выбранным из группы: -Y^a -NR^c-CO-R^c, -Y^a-CO-NR^a R^b, R^a-NR^b-Y^a- или одной из групп: ОН, C₁-C₆ алкокси, NH ₂), R^c-S-Y³-, R^c-О-СО-Y ^a-, R^c-SO-Y^a-, R^c-SO ₂-Y^a, -Y^a-NR^c-SO₂ -R^c;

5-6-членного гетероалкилциклоалкила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, О, необязательно замещенного группой, выбранной из циано, NH₂ или =O;

гетероалкилгетероциклоалкила, где гетероалкил выбран из групп: R^c-O-CO-Y^a-, -Y^a-CO-NR ^aR^b, R^b-NR^b-Y^a ; гетероциклоалкил является 4-6-членным гетероциклоалкилом, содержащим атом N в качестве гетероатома;

5-членного гетероарила, содержащего атом О в качестве гетероатома;

где

R^a представляет собой атом водорода, C₁ -С₆алкил, необязательно замещенный NH₂;

R^b представляет собой атом водорода, C₁ -С₆алкил, или R^b, взятый вместе с R ^a, образует 4-10-членный циклоалкил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, представляющими собой ОН или C₁ -С₆алкил;

R^c представляет собой атом водорода, C₁-С₆алкил, необязательно замещенный CN; и

L представляет собой 5-9-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, S, О, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из C₁-С ₆алкила, фенила, =O, атома галогена и CN, или 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О, и

Y^a представляет собой связь, C₁ -С₆алкиленовую или С₂-С₆алкениленовую группу;

R⁵ представляет собой атом галогена, циано или C₁-С₆алкил, необязательно замещенный атомом галогена;

R⁶ представляет собой C ₁-С₆ алкил, необязательно замещенный ОН группой; C₁-С₃ алкенил; 5-членный гетероарил, имеющий 2-4 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из N, О, или S, где указанный 5-членный гетероарил замещен 0-2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из атома галогена, атома кислорода, гидрокси, циано, C₁-С₆ алкила, необязательно замещенного атомом галогена или одной из групп: ОН или NH₂, фенила, гетероалкила, представляющего собой C₁-С₆ алкоксикарбонил, C₁ -С₆алкокси, алкилкарбамоил или одной из групп: R ^c-O-Y^a, -Y^a-NR^c-CO-R ^c, -Y^a-NR^c-SO₂-R^c , R_c-O-CO-Y^a, -Y^a-CO-NR ^aNR^b, -Y^a-NR-CO-NR^aR ^b, -Y^a-NR^c-СО-L, где R^a и R^b представляют собой атом водорода, R^c представляет собой C₁-С₆ алкил, необязательно замещенный ОН, NH₂ или фенил, L представляет собой фенил, и Y_a представляет собой связь, C₁ -С₆ алкиленовую группу; или -S-R¹⁰;

R¹⁰ представляет собой 5-членный гетероарил, имеющий 2-3 гетероатома, каждый из которых выбран из N, О или S, где указанный 5-членный гетероарил замещен 0-2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из C₁-С₃ алкила;

R⁷ представляет собой атом водорода или атом галогена;

R⁸ представляет собой атом водорода или атом галогена;

и

R¹⁷ представляет собой атом водорода или атом галогена.

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где

А представляет собой

3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R⁶ представляет собой

4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R⁵ представляет собой метил или этил.

5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R⁶ выбран из групп

6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R⁷, R⁸ и R¹⁷ представляют собой Н.

7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение обнаруживает IC₅₀ 500 нМ или меньше в стандартном анализе in vitro опосредуемого В2-рецептором ВК.

8. Соединение по п.1, которое представляет собой 1-{3-[4-(5-хлортиазол-4-ил)-2-метил-хинолин-8-илоксиметил]-4-метилпиридин-2-илметил}-3-трифторметил-1Н-пиридин-2-он,

1-{4-хлор-3-[4-(5-хлортиазол-4-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]-6-метилпиридин-2-илметил}-3-трифторметил-1H-пиридин-2-он,

1-{4-хлор-3-[4-(5-хлортиазол-4-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]-6-метилпиридин-2-илметил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

1-{4-метил-3-[2-метил-4-(4-метил-2Н-пиразол-3-ил)хинолин-8-илоксиметил]пиридин-2-илметил}-3-трифторметил-1H-пиридин-2-он,

1-{4-хлор-3-[4-(5-хлор-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]пиридин-2-илметил}-3-трифторметил-1Н-пиридин-2-он,

1-{5-хлор-2-метокси-4-[2-метил-4-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)хинолин-8-илоксиметил]пиридин-3-илметил}-3-трифторметил-1H-пиридин-2-он,

1-(3-{4-[4-(2-аминоэтокси)-1H-пиразол-3-ил]-2-метилхинолин-8-илоксиметил}-4-метилпиридин-2-илметил)-3-трифторметил-1H-пиридин-2-он,

1-{4-хлор-3-[4-(1,5-диметил-1Н-имидазол-2-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]пиридин-2-илметил}-3-трифторметил-1H-пиридин-2-он,

1-{3-[4-(4-гидроксиметил-2Н-пиразол-3-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]-4-метилпиридин-2-илметил}-3-трифторметил-1H-пиридин-2-он,

N-(3-{2-метил-8-[4-метил-2-(2-оксо-3-трифторметил-2Н-пиридин-1-илметил)пиридин-3-илметокси]хинолин-4-ил}-1H-пиразол-4-илметил)ацетамид,

1-{3-[4-(4-аминометил-1Н-пиразол-3-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]-4-метилпиридин-2-илметил}-3-трифторметил-1H-пиридин-2-он,

N-(5-{8-[4-хлор-2-(2-оксо-3-трифторметил-2Н-пиридин-1-илметил)пиридин-3-илметокси]-2-метилхинолин-4-ил}-1Н-пиразол-4-илметил)ацетамид,

2-{8-[4-хлор-6-метил-2-(2-оксо-3-трифторметил-2Н-пиридин-1-илметил)пиридин-3-илметокси]-2-метилхинолин-4-ил}-3-метил-3Н-имидазол-4-карбонитрил,

1-{4-хлор-6-метил-3-[2-метил-4-(4-метил-2Н-пиразол-3-ил)хинолин-8-илоксиметил]пиридин-2-илметил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

1-{4-хлор-6-метил-3-[2-метил-4-(4-метил-1Н-пиразол-3-ил)хинолин-8-илоксиметил]пиридин-2-илметил}-3-трифторметил-1H-пиридин-2-он,

5-{8-[4-хлор-2-(2-оксо-3-трифторметил-2Н-пиридин-1-илметил)пиридин-3-илметокси]-2-метилхинолин-4-ил}-3-метил-3Н-имидазол-4-карбонитрил,

1-{4-хлор-3-[4-(4-хлортиазол-5-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]-6-метилпиридин-2-илметил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

1-{4-хлор-3-[4-(5-циано-1-метил-1Н-пиррол-2-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]-6-метилпиридин-2-илметил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

1-{3-[4-(5-хлортиазол-4-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]-4-метоксипиридин-2-илметил}-3-трифторметил-1Н-пиридин-2-он,

1-{4-хлор-3-[4-(5-циано-1-метил-1Н-пиррол-2-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]пиридин-2-илметил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

амид 5-{8-[4-хлор-6-метил-2-(2-оксо-3-трифторметил-2Н-пиридин-1-илметил)пиридин-3-илметокси]-2-метилхинолин-4-ил}-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты,

амид 5-{8-[4-хлор-2-(3-циано-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил)-6-метилпиридин-3-илметокси]-2-метилхинолин-4-ил}-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты,

1-{4-хлор-3-[4-(4-гидроксиметил-2Н-пиразол-3-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]пиридин-2-илметил}-3-трифторметил-1H-пиридин-2-он,

1-{4-хлор-3-[4-(4-гидрокси-1Н-пиразол-3-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]-6-метилпиридин-2-илметил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

1-{4-хлор-3-[4-(4-гидрокси-1Н-пиразол-3-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]-6-метилпиридин-2-илметил}-3-трифторметил-1H-пиридин-2-он,

1-{4-хлор-3-[4-(4-фторпиразол-1-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]-6-метилпиридин-2-илметил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

1-{3-[4-(5-хлортиазол-4-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]-4-метоксипиридин-2-илметил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

2-{8-[5-фтор-2-метокси-3-(2-оксо-3-трифторметил-2Н-пиридин-1-илметил)пиридин-4-илметокси]-2-метилхинолин-4-ил}-3-метил-3Н-имидазол-4-карбонитрил,

1-{4-хлор-6-метил-3-[2-метил-4-(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)хинолин-8-илоксиметил]пиридин-2-илметил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

1-(1-{4-хлор-3-[2-метил-4-(4-метил-1Н-пиразол-3-ил)хинолин-8-илоксиметил]пиридин-2-ил}этил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

1-(1-{4-хлор-3-[4-(4-гидрокси-1Н-пиразол-3-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]пиридин-2-ил}этил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

амид 5-{8-[4-хлор-2-(3-циано-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил)пиридин-3-илметокси]-2-метилхинолин-4-ил}-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты,

1-{4-хлор-3-[4-(4-фторпиразол-1-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]пиридин-2-илметил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

1-(1-{4-хлор-3-[4-(4-гидрокси-1Н-пиразол-3-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]-6-метилпиридин-2-ил}этил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

1-{4-хлор-6-метил-3-[2-метил-4-(3-метилизоксазол-4-ил)хинолин-8-илоксиметил]пиридин-2-илметил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

1-{5-хлор-4-[4-(5-циано-1-метил-1Н-пиррол-2-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]-2-гидроксипиридин-3-илметил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

1-{4-метокси-6-метил-3-[2-метил-4-(4-метил-1Н-пиразол-3-ил)хинолин-8-илоксиметил]пиридин-2-илметил}-3-трифторметил-1H-пиридин-2-он,

1-{4-хлор-3-[4-(4-гидроксиметил-1Н-пиразол-3-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]-6-метилпиридин-2-илметил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

1-{4-хлор-3-[4-(5-фтортиазол-2-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]-6-метилпиридин-2-илметил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.

9. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении рецептора В2 ВК, которая содержит одно или несколько соединений по любому из пп.1-8 или их фармацевтически приемлемую соль в терапевтически эффективном количестве и необязательно по меньшей мере одно вещество-носитель, эксципиент и/или адъювант.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, изготовленная в виде аэрозоля, крема, геля, пилюли, капсулы, сиропа, раствора, чрескожного пластыря или устройства для доставки фармацевтического средства.

11. Способ ингибирования связывания ВК с рецептором В2 ВК in vitro, включающий контактирование рецептора В2 ВК по меньшей мере с одним соединением согласно любому из пп.1-8 или его солью в условиях и в количестве, достаточном для поддающегося обнаружению ингибирования связывания ВК или любого другого вещества с рецептором В2 ВК.

12. Способ локализации или детектирования рецептора В2 ВК в ткани, предпочтительно в срезе ткани, in vitro, включающий

(а) контактирование образца ткани, содержащего рецептор В2 ВК, с поддающимся обнаружению меченым соединением согласно любому из пп.1-8 в условиях, которые позволяют соединению связываться с рецептором В2 ВК, и

(b) детектирование связанного соединения.

13. Способ по п.12, где соединение является меченым радиоактивным изотопом, меченым маркером флуоресценции или меченым маркером люминесценции или меченым антителом.

14. Применение соединения или фармацевтической композиции по любому из пп.1-8 для изготовления лекарственного средства, проявляющего антагонистическую активность в отношении рецептора В2 ВК.

15. Применение по п.14, где лекарственное средство предназначено для лечения и/или предупреждения заболевания или состояния, которые представляют собой кожные нарушения; глазные заболевания; ушные заболевания, заболевания полости рта, горла и респираторные заболевания; желудочно-кишечные заболевания; заболевания печени, желчного пузыря и поджелудочной железы; заболевания мочевых путей и почек; заболевания мужских половых органов и женских половых органов; заболевания гормональной системы; метаболические заболевания; сердечно-сосудистые заболевания; заболевания крови; лимфатические заболевания; нарушения центральной нервной системы; нарушения головного мозга; заболевания костно-мышечной системы; аллергические нарушения; боль; инфекционные заболевания; воспалительные нарушения; травмы; иммунологические нарушения; раковые заболевания; наследственные заболевания или отек.

16. Способ ингибирования активности рецептора ВК В2 у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение соединения по любому из пп.1-8.

17. Способ лечение воспалительного заболевания у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий ведение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-8.

18. Способ по п.17, где воспалительное заболевание представляет собой наследственный ангионевротический отек.

19. Соединение формулы:



или его фармацевтически приемлемая соль.

20. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении рецептора В2 ВК, которая содержит соединение по п.19 или его фармацевтически приемлемую соль в терапевтически эффективном количестве и необязательно по меньшей мере одно вещество-носитель, эксципиент и/или адъювант.

21. Фармацевтическая композиция по п.20, изготовленная в виде аэрозоля, крема, геля, пилюли, капсулы, сиропа, раствора, чрескожного пластыря или устройства для доставки фармацевтического средства.

22. Способ лечение наследственного ангионевротического отека у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий ведение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по п.19.

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение относится к новым производным 8-(гетероарилметокси)хинолина, содержащим их композициям и применению указанных соединений. Эти соединения действуют в качестве селективных модуляторов рецепторов В2 брадикинина (ВК), и поэтому их можно применять в фармацевтических композициях для лечения состояний, восприимчивых к модуляции рецептора В2 ВК. Соединения изобретения являются также применимыми в качестве зондов для локализации рецепторов В2 ВК и в качестве стандартов в анализах связывания рецептора В2 ВК.

Брадикинин (ВК) является вазоактивным нонапептидом, H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH, образованным действием различных ферментов плазмы, таких как калликреин, на кининогены. В некоторых аспектах он обладает некоторыми действиями, аналогичными действиям гистамина, и подобно гистамину высвобождается из венул, а не из артериол.

У млекопитающих идентифицировано два типа рецепторов ВК, В1 и В2 (Leeb-Lundberg, et al. Pharmacol. Rev. 2005, 57, 27-77). Действия ВК, опосредуемые рецептором В2, являются важными физиологическими функциями, такими как повышения в васкулярной проницаемости, модуляции воспалительных реакций и боли, а также вазоактивные действия (вазодилация, вазоконстрикция). Эти действия у рецептора В2 являются ответственными за роль ВК в многочисленных заболеваниях, таких как воспаление, сердечно-сосудистое заболевание и боль. Поэтому средства, которые блокируют связывание ВК с его рецептором В2, могут ингибировать или по меньшей мере ослаблять патогенные случаи.

Многочисленные пептидные и непептидные антагонисты рецептора В2 ВК описаны в известном уровне техники. Например, в WO 2006/40004, WO 03/103671, WO 03/87090, WO 00/23439, WO 00/50418, WO 99/64039, WO 97/41104, WO 97/28153, WO 97/07115, WO 96/13485, EP 0795547, EP 0796848, EP 0867432 и EP 1213289 описаны производные хинолина, которые являются антагонистами рецептора В2 ВК.

Ввиду тяжелых состояний, связанных с патофизиологическим уровнем брадикинина, как острых, так и хронических, все же существует потребность в высокоселективных модуляторах рецептора В2, обладающих улучшенными свойствами.

Следовательно, проблемой, лежащей в основе настоящего изобретения, является предложение высокоселективных модуляторов рецептора В2, предпочтительно обладающих улучшенными свойствами.

Проблема, лежащая в основе настоящего изобретения, разрешается посредством соединения, охарактеризованного прилагаемой формулой изобретения.

В первом аспекте проблема, лежащая в основе настоящей заявки, разрешается посредством соединением формулы (I)

или его фармакологически приемлемой соли, сольвата или гидрата, где

А представляет собой 6-членный гетероарил, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N или О, где указанный 6-членный гетероарил замещен от 2 до 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из атома галогена, атома кислорода, гидрокси, циано, амино, нитро, меркапто, алкила, алкенила, алкинила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, алкилциклоалкила, гетероалкилциклоалкила, арила, гетероарила, аралкила или гетероаралкила;

R⁵ представляет собой атом галогена, гидрокси, циано, нитро, меркапто, алкил, алкенил, алкинил или гетероалкил;

R⁶ представляет собой необязательно замещенный алкил; необязательно замещенный алкенил; 5-членный гетероциклоалкил, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, O или S, или циклоалкил, где указанный 5-членный гетероциклоалкил или циклоалкил замещен от 0 до 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из атома галогена, атома кислорода, гидрокси, циано, амино, нитро, меркапто, алкила, алкенила, алкинила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, алкилциклоалкила, гетероалкилциклоалкила, арила, гетероарила, аралкила или гетероаралкила; 5-членный гетероарил, имеющий от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, O или S, где указанный 5-членный гетероарил замещен от 0 до 3 заместителями, каждый их которых независимо выбран из атома галогена, атома кислорода, гидрокси, циано, амино, нитро, меркапто, алкила, алкенила, алкинила, гетероалкила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероарила; или -S-R¹⁰;

R¹⁰ представляет собой 5-членный гетероциклоалкил, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, O или S, или циклоалкил, где указанный 5-членный гетероциклоалкил или циклоалкил замещен от 0 до 4 заместителями, каждый их которых независимо выбран из атома галогена, атома кислорода, гидрокси, циано, амино, нитро, меркапто, алкила, алкенила, алкинила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, алкилциклоалкила, гетероалкилциклоалкила, арила, гетероарила, аралкила или гетероаралкила; или 5-членный гетероарил, имеющий от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, O или S, где указанный 5-членный гетероарил замещен от 0 до 4 заместителями, каждый их которых независимо выбран из атома галогена, атома кислорода, гидрокси, циано, амино, нитро, меркапто, алкила, алкенила, алкинила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, алкилциклоалкила, гетероалкилциклоалкила, арила, гетероарила, аралкила или гетероаралкила;

R⁷ представляет собой атом водорода, атом галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, алкил или гетероалкил;

R⁸ представляет собой атом водорода или атом галогена и

R¹⁷ представляет собой атом водорода или атом галогена.

В варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения гетероарил А соединения содержит от 1 до 3 атомов азота.

В варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения А представляет собой

где

W представляет собой N, NO или CR⁹;

Y представляет собой N, NO или CR²;

Z представляет собой N, NO или CR³;

с условием, что по меньшей мере один из W, Y или Z представляет собой N или NO;

R¹ представляет собой атом галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, меркапто, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил или гетероалкилциклоалкил;

R² представляет собой атом водорода, гидроксил, атом галогена, циано, нитро, меркапто, алкил, алкенил, алкинил или гетероалкил;

R³ представляет собой атом водорода, атом галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, меркапто, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, алкилциклоалкил, гетероалкилциклоалкил, арил, гетероарил, аралкил или гетероаралкил;

R ⁴ представляет собой атом галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, меркапто, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, алкилциклоалкил, гетероалкилциклоалкил, арил, гетероарил, аралкил или гетероаралкил и

R ⁹ представляет собой атом водорода, атом галогена или С ₁-С₆алкил.

В варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения R⁶ представляет собой

где

А¹, А ², А³, А⁴ и А⁵, каждый независимо, выбраны из O, S, N, N-H, NO, C или C-H и

R¹¹ и R¹², каждый независимо, выбран из атома водорода, атома галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, меркапто, алкила, алкенила, алкинила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, алкилциклоалкила, гетероалкилциклоалкила, арила, гетероарила, аралкила или гетероаралкила.

В варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения R⁶ представляет собой

где

А¹, А ², А³, А⁴ и А⁵, каждый независимо, выбраны из O, S, N, N-H, NO, C или C-H и

R¹¹ и R¹², каждый независимо, выбраны из атома водорода, атома галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, меркапто, алкила, алкенила, алкинила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, алкилциклоалкила, гетероалкилциклоалкила, арила, гетероарила, аралкила или гетероаралкила.

В варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения

R⁴ выбран из гетероалкила, гетероциклоалкила, гетероалкилциклоалкила, аралкила или гетероаралкила;

W представляет собой CR⁹;

Y представляет собой N, NO или CR²;

Z представляет собой N, NO или CR³;

с условием, что по меньшей мере один из Y или Z представляет собой N или NO;

R¹ представляет собой атом галогена, гидрокси, циано, -О-С₁-С₆алкил или С₁-С ₆алкил;

R² представляет собой атом водорода, атом галогена, гидрокси, циано, -О-С₁ -С₆алкил или С₁-С₆алкил и

R³ представляет собой атом водорода, атом галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, -О-алкил или алкила.

В одном варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения R⁴ выбран из групп -S-Y^a-L, -S-Y^a-CO-NR^aR^b, -Y^a -NR^c-CO-NR^aR^b, -Y^a -NR^c-CO-O-R^e, -Y^a-NR^c -CO-R^e, -Y^a-O-CO-NR^aR^b , -Y^a-CO-NR^aR^b, -Y^a -CO-NR^cL, -O-Y^a-CO-NR^aR ^b, -Y^a-NR^c-CO-L, -Y^a-L, -Y^a-O-CO-O-R^c, -Y^a-O-CO-R ^c, -Y^a-NR^c-SO₂-NR ^aR^b, -Y^a-SO₂-NR^a R^b или -Y^a-NR^c-SO₂ -R^e,

где

Y^a представляет собой связь, С₁-С₆алкилен, С₂-С₆алкенилен или С₂-С ₆алкинилен;

R^a представляет собой атом водорода, С₁-С₆алкил, С₂ -С₆алкенил, С₂-С₆алкинил или соединяется с R^b с образованием 4-10-членного циклоалкила или гетероциклоалкила;

R^b представляет собой атом водорода, С₁-С₆алкил, С ₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил или R^b, взятый вместе с R^a, образует 4-10-членный циклоалкил или гетероциклоалкил;

R^c и R^e, каждый независимо, выбраны из атома водорода, необязательно замещенного С₁-С₆алкила, необязательно замещенного С₂-С₆алкенила или необязательно замещенного С₂-С₆алкинила; и

L представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, алкилциклоалкил, гетероалкилциклоалкил, арил, необязательно замещенный гетероарил, аралкил или гетероаралкил.

В варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения R⁴ представляет собой

где

X^a представляет собой N, O или CH;

X^b представляет собой C, S или S=O;

X^c представляет собой N, O или CH;

R¹³, если присутствует, представляет собой С₁-С₆алкил;

R¹⁴, если присутствует, представляет собой С₁ -С₆алкил, С₂-С₆алкенил или R ¹⁴ соединен с R¹⁵ с образованием

(i) 5-10-членного циклоалкила;

(ii) 5-10-членного гетероциклоалкила;

(iii) 5-10-членного гетероарила или

(iv) 6-10-членного арила;

R ¹⁵ представляет собой алкил, алкенил или соединен с R ¹⁴ с образованием

(i) 5-10-членного циклоалкила;

(ii) 5-10-членного гетероциклоалкила;

(iii) 5-10-членного гетероарила или

(iv) 6-10-членного арила; и/или

R¹⁵ взят вместе с R ¹⁶ с образованием

(i) 4-10-членного циклоалкила;

(ii) 4-10-членного гетероциклоалкила;

(iii) 5-10-членного гетероарила или

(iv) 6-10-членного арила и

R¹⁶ представляет собой водород, алкил, алкенил, арил, гетероарил или R¹⁶, взятый вместе с R¹⁵, образует

(i) 4-10-членный циклоалкил;

(ii) 4-10-членный гетероциклоалкил;

(iii) 5-10-членный гетероарил или

(iv) 6-10-членный арил.

В варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения R⁴ представляет собой

где

R¹³ представляет собой атом водород или С₁-С₆алкил;

R¹⁸ и R¹⁹, каждый независимо, выбраны из атома водорода, атома галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, С₁-С₆алкила, -О-С₁-С₆ алкила, -СО-NR^aR^b или -SO₂-NR ^aR^b, где

R^a и R ^b, каждый независимо, выбраны из атома водорода или С ₁-С₆алкила.

В варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения R⁵ представляет собой атом галогена, циано или С₁-С₆алкил.

В варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения R⁷, R⁸ и R¹⁷, каждый независимо, выбраны из Н или F.

В варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения R⁵ представляет собой метил или этил.

В варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения R⁶ выбран из групп

В варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения

R¹ представляет собой метил, Cl, F, CN или О-СН₃;

W представляет собой СН;

Y представляет собой N, NO, CH, C-CH₃, C-OH или C-OCH₃;

Z представляет собой N, NO, CH, C-CH₃, C-OH или C-OCH ₃ и

с условием, что по меньшей мере один из Y или Z представляет собой N или NO.

В варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения R⁴ представляет собой

где

R¹³ представляет собой атом водорода или метил;

R²⁰ представляет собой Cl, F, циано или CF₃ и

R²¹ представляет собой атом водорода или F.

В варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения R⁷, R⁸ и R¹⁷ представляют собой Н.

В варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения соединение согласно настоящему изобретению или его соль или сольват проявляет IC₅₀ 500 нМ или меньше в стандартном анализе in vitro опосредуемого В2-рецептором ВК.

Во втором аспекте проблема, лежащая в основе настоящего изобретения, разрешается посредством соединения, причем таким соединением предпочтительно является соединение согласно первому аспекту настоящего изобретения, которое представляет собой

1-{3-[4-(5-хлортиазол-4-ил)-2-метил-хинолин-8-илоксиметил]-4-метилпиридин-2-илметил}-3-трифторметил-1H-пиридин-2-он,

1-{4-хлор-3-[4-(5-хлортиазол-4-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]-6-метилпиридин-2-илметил}-3-трифторметил-1H-пиридин-2-он,

1-{4-хлор-3-[4-(5-хлортиазол-4-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]-6-метилпиридин-2-илметил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

1-{4-метил-3-[2-метил-4-(4-метил-2H-пиразол-3-ил)хинолин-8-илоксиметил]пиридин-2-илметил}-3-трифторметил-1H-пиридин-2-он,

1-{4-хлор-3-[4-(5-хлор-1-метил-1H-имидазол-2-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]пиридин-2-илметил}-3-трифторметил-1H-пиридин-2-он,

1-{5-хлор-2-метокси-4-[2-метил-4-(2-метил-2H-[1,2,4]триазол-3-ил)хинолин-8-илоксиметил]пиридин-3-илметил}-3-трифторметил-1H-пиридин-2-он,

1-(3-{4-[4-(2-аминоэтокси)-1H-пиразол-3-ил]-2-метилхинолин-8-илоксиметил}-4-метилпиридин-2-илметил)-3-трифторметил-1H-пиридин-2-он,

1-{4-хлор-3-[4-(1,5-диметил-1H-имидазол-2-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]пиридин-2-илметил}-3-трифторметил-1H-пиридин-2-он,

1-{3-[4-(4-гидроксиметил-2H-пиразол-3-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]-4-метилпиридин-2-илметил}-3-трифторметил-1H-пиридин-2-он,

N-(3-{2-метил-8-[4-метил-2-(2-оксо-3-трифторметил-2H-пиридин-1-илметил)пиридин-3-илметокси]хинолин-4-ил}-1H-пиразол-4-илметил)ацетамид,

1-{3-[4-(4-аминометил-1H-пиразол-3-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]-4-метилпиридин-2-илметил}-3-трифторметил-1H-пиридин-2-он,

N-(5-{8-[4-хлор-2-(2-оксо-3-трифторметил-2H-пиридин-1-илметил)пиридин-3-илметокси]-2-метилхинолин-4-ил}-1H-пиразол-4-илметил)ацетамид,

2-{8-[4-хлор-6-метил-2-(2-оксо-3-трифторметил-2H-пиридин-1-илметил)пиридин-3-илметокси]-2-метилхинолин-4-ил}-3-метил-3H-имидазол-4-карбонитрил,

1-{4-хлор-6-метил-3-[2-метил-4-(4-метил-2H-пиразол-3-ил)хинолин-8-илоксиметил]пиридин-2-илметил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

1-{4-хлор-6-метил-3-[2-метил-4-(4-метил-1H-пиразол-3-ил)хинолин-8-илоксиметил]пиридин-2-илметил}-3-трифторметил-1H-пиридин-2-он,

5-{8-[4-хлор-2-(2-оксо-3-трифторметил-2H-пиридин-1-илметил)пиридин-3-илметокси]-2-метилхинолин-4-ил}-3-метил-3H-имидазол-4-карбонитрил,

1-{4-хлор-3-[4-(4-хлортиазол-5-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]-6-метилпиридин-2-илметил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

1-{4-хлор-3-[4-(5-циано-1-метил-1H-пиррол-2-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]-6-метилпиридин-2-илметил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

1-{3-[4-(5-хлортиазол-4-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]-4-метоксипиридин-2-илметил}-3-трифторметил-1H-пиридин-2-он,

1-{4-хлор-3-[4-(5-циано-1-метил-1H-пиррол-2-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]пиридин-2-илметил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

амид 5-{8-[4-хлор-6-метил-2-(2-оксо-3-трифторметил-2H-пиридин-1-илметил)пиридин-3-илметокси]-2-метилхинолин-4-ил}-1-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты,

амид 5-{8-[4-хлор-2-(3-циано-2-оксо-2H-пиридин-1-илметил)-6-метилпиридин-3-илметокси]-2-метилхинолин-4-ил}-1-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты,

1-{4-хлор-3-[4-(4-гидроксиметил-2H-пиразол-3-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]пиридин-2-илметил}-3-трифторметил-1H-пиридин-2-он,

1-{4-хлор-3-[4-(4-гидрокси-1H-пиразол-3-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]-6-метилпиридин-2-илметил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

1-{4-хлор-3-[4-(4-гидрокси-1H-пиразол-3-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]-6-метилпиридин-2-илметил}-3-трифторметил-1H-пиридин-2-он,

1-{4-хлор-3-[4-(4-фторпиразол-1-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]-6-метилпиридин-2-илметил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

1-{3-[4-(5-хлортиазол-4-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]-4-метоксипиридин-2-илметил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

2-{8-[5-фтор-2-метокси-3-(2-оксо-3-трифторметил-2H-пиридин-1-илметил)пиридин-4-илметокси]-2-метилхинолин-4-ил}-3-метил-3H-имидазол-4-карбонитрил,

1-{4-хлор-6-метил-3-[2-метил-4-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)хинолин-8-илоксиметил]пиридин-2-илметил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

1-(1-{4-хлор-3-[2-метил-4-(4-метил-1H-пиразол-3-ил)хинолин-8-илоксиметил]пиридин-2-ил}этил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

1-(1-{4-хлор-3-[4-(4-гидрокси-1H-пиразол-3-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]пиридин-2-ил}этил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

амид 5-{8-[4-хлор-2-(3-циано-2-оксо-2H-пиридин-1-илметил)пиридин-3-илметокси]-2-метилхинолин-4-ил}-1-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты,

1-{4-хлор-3-[4-(4-фторпиразол-1-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]пиридин-2-илметил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

1-(1-{4-хлор-3-[4-(4-гидрокси-1H-пиразол-3-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]-6-метилпиридин-2-ил}этил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

1-{4-хлор-6-метил-3-[2-метил-4-(3-метилизоксазол-4-ил)хинолин-8-илоксиметил]пиридин-2-илметил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

1-{5-хлор-4-[4-(5-циано-1-метил-1H-пиррол-2-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]-2-гидроксипиридин-3-илметил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

1-{4-метокси-6-метил-3-[2-метил-4-(4-метил-1H-пиразол-3-ил)хинолин-8-илоксиметил]пиридин-2-илметил}-3-трифторметил-1H-пиридин-2-он,

1-{4-хлор-3-[4-(4-гидроксиметил-1H-пиразол-3-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]-6-метилпиридин-2-илметил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил,

1-{4-хлор-3-[4-(5-фтортиазол-2-ил)-2-метилхинолин-8-илоксиметил]-6-метилпиридин-2-илметил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил.

В третьем аспекте проблема, лежащая в основе настоящего изобретения, разрешается посредством фармацевтической композиции, которая содержит одно или несколько соединений согласно первому и/или второму аспекту настоящего изобретения и необязательно по меньшей мере одно вещество-носитель, эксципиент и/или адъювант.

В варианте осуществления третьего аспекта фармацевтическую композицию изготовляют в виде аэрозоля, крема, геля, пилюли, капсулы, сиропа, раствора, чрескожного пластыря или устройства для доставки фармацевтического средства.

В четвертом аспекте проблема, лежащая в основе настоящего изобретения, разрешается посредством способа ингибирования связывания ВК с рецептором В2 ВК in vitro, причем способ включает контактирование рецептора В2 ВК по меньшей мере с одним соединением согласно первому и/или второму аспекту настоящего изобретения или его солью в условиях и в количестве, достаточном для поддающегося обнаружению ингибирования связывания ВК или любого другого вещества с рецептором В2 ВК.

В пятом аспекте проблема, лежащая в основе настоящего изобретения, разрешается посредством способа локализации или детектирования рецептора В2 ВК в ткани, предпочтительно части ткани, in vitro, включающего

(а) контактирование образца ткани, содержащего рецептор В2 ВК, с поддающимся обнаружению меченым соединением согласно первому и/или второму аспекту настоящего изобретения в условиях, которые позволяют соединению связываться с рецептором В2 ВК, и

(b) детектирование связанного соединения.

В варианте осуществления пятого аспекта соединение является меченым радиоактивным изотопом, меченым маркером флуоресценции или меченым маркером люминесценции или меченым антителом.

В шестом аспекте проблема, лежащая в основе настоящего изобретения, разрешается за счет применения соединения согласно первому и/или второму аспекту настоящего изобретения или фармацевтической композиции согласно третьему аспекту настоящего изобретения для изготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения заболевания или состояния.

В варианте осуществления шестого аспекта настоящего изобретения состояние или заболевание является восприимчивым к модуляции рецептора В2 ВК.

В варианте шестого аспекта состоянием являются кожные нарушения, глазные заболевания; ушные заболевания, заболевания полости рта, горла и респираторные заболевания; желудочно-кишечные заболевания; заболевания печени, желчного пузыря и поджелудочной железы; заболевания мочевых путей и почек; заболевания мужских половых органов и женских половых органов; заболевания гормональной системы; метаболические заболевания; сердечно-сосудистые заболевания; болезни крови; лимфатические заболевания; нарушения центральной нервной системы; нарушения головного мозга; заболевания костно-мышечной системы; аллергические нарушения; боль; инфекционные заболевания; воспалительные нарушения; травмы; иммунологические нарушения; раковые заболевания; наследственные заболевания; или отек.

В седьмом аспекте проблема, лежащая в основе настоящего изобретения, разрешается за счет способа лечения субъекта, который нуждается в таком лечении, включающем введение соединения согласно первому и/или второму аспекту настоящего изобретения или фармацевтической композиции согласно третьему аспекту.

Предложенные здесь модуляторы рецептора В2 ВК проявляют высокую активность в отношении рецептора В2 ВК человека (т.е. имеют константу ингибирования (IC₅₀) для конкуренции со связыванием меченого ВК с рецептором В2 ВК человека меньше чем 5 микромоль) или очень высокую активность в отношении рецептора В2 ВК человека (т.е. имеют IC₅₀ для конкуренции со связыванием меченого ВК с рецептором В2 ВК человека предпочтительно меньше чем 50 наномоль). В некоторых вариантах осуществления такие модуляторы проявляют высокую активность в отношении рецепторов В2 ВК других, чем человек, видов, например крысы, мыши, песчанки, морской свинки, кролика, собаки, кошки, свиньи или собакоподобной обезьяны.

Активность и более определенно фармакологическая активность модуляторов рецептора В2 согласно настоящему изобретению можно анализировать с применением подходящих in vitro анализов. Например, величины IC₅₀ модуляторов согласно настоящему изобретению для рецептора В2 можно определить с помощью анализа связывания радиолиганда, такого как анализ, представленный в примере 754, который, таким образом, является вариантом осуществления стандартного анализа in vitro опосредуемого рецептором В2 ВК. Ингибирующие действия модуляторов рецептора В2, предложенные здесь для рецептора В2, можно определить, например, с помощью анализа мобилизации кальция, такого как анализ, предложенный в примере 755.

Предпочтительные соединения изобретения имеют IC₅₀ (полумаксимальная ингибирующая концентрация) приблизительно 5 микромоль или меньше, еще более предпочтительно IC₅₀ приблизительно 500 нМ или меньше или даже 50 нМ или меньше, даже более предпочтительно IC₅₀ приблизительно 10 нМ или меньше или даже 1 наномоль или меньше в указанных выше анализах.

Настоящее изобретение дополнительно относится в других аспектах к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере один модулятор рецептора В2 ВК, как здесь описано, в комбинации с физиологически приемлемым носителем или эксципиентом. Предложены также способы получения таких фармацевтических композиций. Такие композиции являются особенно применимыми при лечении опосредуемых рецептором В2 заболеваний, описываемых ниже.

Эти и другие аспекты настоящего изобретения станут очевидными после обращения к нижеследующему подробному описанию.

Соединения в общем описаны здесь с применением стандартной номенклатуры. В случае соединений, имеющих асимметричные центры, должно быть понятно (если не оговорено особо), что включены все оптические изомеры и их смеси. Соединения с двумя или более асимметричными элементами могут также присутствовать в виде смесей диастереомеров. Кроме того, соединения с углерод-углеродной двойной связью могут присутствовать в Z- и Е-формах, причем в настоящее изобретение включены все изомерные формы соединений, если не оговорено особо. Когда соединение существует в различных таутомерных формах, описанное соединение не ограничивается каким-либо одним определенным таутомером, но скорее предназначено для включения всех таутомерных форм. Далее предполагается, что описанные соединения включают в себя соединения, у которых один или несколько атомов заменены изотопом (т.е. атомом, имеющим такой же порядковый номер, но другое массовое число). В качестве общего примера и без ограничения указанным изотопы водорода включают в себя тритий и дейтерий и изотопы углерода включают в себя ¹¹С, ¹³С и ¹⁴С.

Соединения согласно формулам, представленным здесь, которые имеют один или несколько стереогенных центров, имеют энантиомерный избыток по меньшей мере 50%. Например, такие соединения могут иметь энантиомерный избыток по меньшей мере 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95% или 98%. В некоторых вариантах осуществления соединения имеют энантиомерный избыток по меньшей мере 99%. Должно быть очевидно, что индивидуальные энантиомеры (оптически активные формы) можно получить асимметричным синтезом, синтезом из оптически чистых предшественников или разделением рацематов. Разделение рацематов можно выполнить, например, общепринятыми способами, такими как кристаллизация в присутствии разделяющего агента или хроматография с применением, например, ВЭЖХ с хиральной колонкой.

Некоторые соединения здесь описаны с применением общей формулы, которая включает в себя символы (например, А, R¹-R¹², W, Y, Z). Если не оговорено особо, каждый символ в такой формуле имеет значение, независимое от любого другого символа, и любой символ, который встречается в формуле более чем один раз, имеет значение независимо для каждого случая. Так, например, если показано, что группа замещена 0-2 R*, группа может быть незамещенной или замещенной группами R* до двух и R* в каждом случае выбран независимо от определения R*. Кроме того, комбинации заместителей и/или символов являются допустимыми, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям (т.е. соединениям, которые можно выделить, характеризовать и испытать на биологическую активность).

Термин 8-(гетероарилметокси)хинолин , применяемый здесь, относится к представленным здесь соединениям формулы (I), а также их солям и предпочтительно фармацевтически приемлемым солям. Должно быть очевидно, что такие соединения могут быть, как указано, дополнительно замещены.

Фармацевтически приемлемой солью описанного здесь соединения является соль кислоты или основания, которая обычно, как считается в данной области, является подходящей для применения в контакте с тканями людей или животных без избыточной токсичности или карциногенности и предпочтительно без раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения. Такие соли включают в себя соли с минеральными и органическими кислотами основных остатков, таких как амины, а также соли с щелочными металлами или органическими основаниями кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты.

Подходящие фармацевтические соли включают, но не ограничиваются перечисленным, соли кислот, таких как хлористоводородная, фосфорная, бромистоводородная, яблочная, гликолевая, фумаровая, серная, сульфаминовая, сульфаниловая, муравьиная, толуолсульфоновая, метансульфоновая, бензолсульфоновая, этандисульфоновая, 2-гидроксиэтилсульфоновая, азотная, бензойная, 2-ацетоксибензойная, лимонная, винная, молочная, стеариновая, салициловая, глутаминовая, аскорбиновая, памоевая, янтарная, фумаровая, малеиновая, пропионовая, гидроксималеиновая, иодистоводородная, фенилуксусная, алкановые кислоты, такие как уксусная, HOOC-(CH₂)_n-COOH, где n равно любому целому числу от 0 до 4 (т.е. 0, 1, 2, 3, или 4), и тому подобное. Аналогично этому,, фармацевтически приемлемые катионы включают, но не ограничиваются перечисленным, натрий, калий, кальций, алюминий, литий и аммоний. Средний специалист в данной области должен знать дальнейшие фармацевтически приемлемые соли для предложенных здесь соединений. В общем, фармацевтически приемлемую соль кислоты или основания можно синтезировать из родительского соединения, которое содержит основную или кислотную часть, любым общепринятым химическим способом. Вкратце, такие соли можно получить реакцией этих соединений в формах свободных кислот или оснований со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или смеси двух. Обычно предпочтительным является применение неводных сред, таких как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил.

Должно быть очевидно, что каждое соединение формулы (I) может, если необходимо, присутствовать в виде гидрата, сольвата или нековалентного комплекса. Кроме того, в объеме настоящего изобретения имеются различные кристаллические формы и полиморфы, так же как пролекарства предложенных здесь соединений формулы (I).

Пролекарство является соединением, которое может не полностью удовлетворять структурные требования предложенных здесь соединений, но модифицируется in vivo после введения субъекту или пациенту с образованием предложенного здесь соединения формулы (I). Например, пролекарством может быть ацилированное производное предложенного здесь соединения. Пролекарства включают в себя соединения, у которых гидрокси, карбокси, амин или сульфгидрильные группы связаны с любой группой, которая при введении субъекту-млекопитающему отщепляется с образованием свободной гидрокси, карбокси, амино или сульфгидрильной группы соответственно. Примеры пролекарств включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, ацетатные, формиатные, фосфатные и бензоатные производные спиртовых и аминовых функциональных групп в предложенных здесь соединениях. Пролекарства предложенных здесь соединений можно получить модификацией функциональных групп, присутствующих в соединениях, таким путем, чтобы модифицирующие группы отщеплялись in vivo с образованием родительских соединений.

Термин заместитель , применяемый здесь, относится к молекулярной части, которая ковалентно связана с атомом в представляющей интерес молекуле. Например, заместителем кольца может быть такая часть, как галоген, алкильная группа, галогеналкильная группа, гидрокси, циано, амино, нитро, меркапто или другой описанный здесь заместитель, который ковалентно связан с атомом (предпочтительно атомом углерода или азота), который является членом кольца. Термин замещенный , применяемый здесь, означает, что любой один или несколько атомов водорода на указанном атоме заменены с выбором из указанных заместителей, при условии что нормальная валентность указанного атома не превышена и что замещение приводит к образованию стабильного соединения (т.е. соединения, которое можно выделить, характеризовать и испытать на биологическую активность). Когда заместителем является оксо (т.е. =О), то на атоме заменяются 2 атома водорода. Оксогруппа, которая является заместителем ароматического атома углерода, приводит к превращению -СН- в -С(=О)- и потере ароматичности. Например, пиридильной группой, замещенной оксо, является пиридон.

Выражение алкил относится к насыщенной углеводородной группе с неразветвленной или разветвленной цепью, которая содержит от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, например метильной, этильной, пропильной, изопропильной, н-бутильной, изобутильной, втор-бутильной, трет-бутильной, н-пентильной, н-гексильной, 2,2-диметилбутильной или н-октильной группе.

Выражения алкенил и алкинил относятся по меньшей мере к частично ненасыщенным углеводородным группам с неразветвленной или разветвленной цепью, которые содержат от 2 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 12 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода, например этенильной, аллильной, ацетиленильной, пропаргильной, изопренильной или гекс-2-енильной группе. Алкенильные группы предпочтительно имеют одну или две (более предпочтительно одну) двойные связи и алкинильные группы имеют одну или две (более предпочтительно одну) тройные связи.

Кроме того, термины алкил, алкенил и алкинил относятся к группам, в которых один или несколько атомов водорода заменены, каждый независимо от других, атомом галогена (предпочтительно F или Cl), таким как 2,2,2-трихлорэтильная или трифторметильная группа.

Выражение гетероалкил относится к алкильной, алкенильной или алкинильной группе (например, гетероалкенильной, гетероалкинильной), в которой один или несколько (предпочтительно 1, 2 или 3) атомов углерода заменены, каждый независимо от других, атомом кислорода, азота, фосфора, бора, селена, кремния или серы (предпочтительно кислорода, серы или азота). Кроме того, выражение гетероалкил относится к карбоновой кислоте или группе, образованной из карбоновой кислоты, такой как, например, ацил, ацилалкил, алкоксикарбонил, ацилокси, ацилоксиалкил, карбоксиалкиламид, алкилкарбамоилалкил, алкилкарбамоилоксиалкил, алкилуреидоалкил или алкоксикарбонилокси.

Примерами гетероалкильных групп являются группы формул -S-Y^a-L, -S-Y^a-CO-NR^a R^b, -Y^a-NR-CO-NR^aR^b , -Y^a-NR^c-CO-O-R^c, -Y^a -NR^c-CO-R^c, -Ya-O-CO-NR^aR ^b, -Y^a-CO-NR^aR^b, -O-Y ^a-CO-N^aR^b, -Y^a-NR ^c-CO-L, -Y^a-L, -Y^a-O-CO-O-R^c , -Y^a-O-CO-R^c, R^c-O-Y^a -, R^c-S-Y^a-, R^a-N(R^b )-Y^a-, R^c-CO-Y^a-, R^c -O-CO-Y^a-, R^c-CO-O-Y^a-, R ^c-CO-N(R^b)-Y^a-, R^a-N(R ^b)-CO-Y^a-, R^c-SO-Y^a-, R^c-SO₂-Y^a-, -Y^a-NR ^c-SO₂-NR^aR^b, -Y^a -SO₂-NR^aR^b, -Y^a-NR ^c-SO₂-R^c, R^a-O-CO-N(R ^b)-Y^a-, R^a-N(R^b)-C(=NR ^d)-N(R^c)-Y^a-, R^c-S-CO-Y ^a-, R^c-CO-S-Y^a-, R^c-S-CO-N(R ^b)-Y^a-, R^a-N(R^b)-CO-S-Y ^a-, R^c-S-CO-O-Y^a-, R^c-O-CO-S-Y ^a-, R^c-S-CO-S-Y^a-; причем R^a представляет собой атом водорода, С₁-С₆ алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С ₆алкинкил или соединен с R^b с образованием 4-10-членного циклоалкила или гетероциклоалкила; R^b представляет собой атом водорода, С₁-С₆алкил, С ₂-С₆алкенил или С₂-С₆алкинкил, или R^b, взятый вместе с R^a, образует 4-10-членный циклоалкил или гетероциклоалкил; R^c представляет собой атом водорода, необязательно замещенный С₁-С₆ алкил, необязательно замещенный С₂-С₆алкенил или необязательно замещенный С₂-С₆алкинил; R^d представляет собой атом водорода, С₁ -С₆алкил, С₂-С₆алкенил или С ₂-С₆алкинил; L представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, алкилциклоалкил, гетероалкилциклоалкил, арил, необязательно замещенный гетероарил, аралкил или гетероаралкил и Y^a представляет собой связь, С₁-С ₆алкиленовую, С₂-С₆алкениленовую или С₂-С₆алкиниленовую группу; каждая гетероалкильная группа содержит по меньшей мере один атом углерода и, возможно, один или несколько атомов водорода, которые заменены атомами фтора или хлора. Определенными примерами гетероалкильных групп являются метокси, трифторметокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси, трет-бутилокси, метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, изопропилэтиламино, метиламинометил, этиламинометил, диизопропиламиноэтил, простой эфир енола, диметиламинометил, диметиламиноэтил, ацетил, пропионил, бутирилокси, ацетилокси, метоксикарбонил, этоксикарбонил, изобутириламинометил, N-этил-N-метилкарбамоил и N-метилкарбамоил. Следующими примерами гетероалкильных групп являются нитрильная, изонитрильная, цианатная, тиоцианатная, изоцианатная, изотиоцианатная и алкилнитрильная группы. Примером гетероалкиленовой группы является группа формулы -СН₂ -СН(ОН)- или -CONH-.

Выражение циклоалкил относится к насыщенной или частично ненасыщенной циклической группе, которая содержит одно или несколько колец (предпочтительно 1 или 2), содержащих от 3 до 14 атомов углерода кольца, предпочтительно от 3 до 10 (более предпочтительно 3, 4, 5, 6 или 7) атомов углерода кольца. В варианте осуществления частично ненасыщенная циклическая группа имеет одну, две или более двойных связей, например является циклоалкенильной группой. Выражение циклоалкил, кроме того, относится к группам, в которых один или несколько атомов водорода заменены, каждый независимо от других, атомами фтора, хлора, брома или иода или группами ОН, =О, SH, =S, NH₂, =NH, CN или NO₂, так, например, циклическим кетоном, таким как, например, циклогексанон, 2-циклогексенон или циклопентанон. Следующими конкретными примерами циклоалкильной группы являются циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, спиро[4,5]деканильная, норборнильная, циклогексильная, циклопентенильная, циклогексадиенильная, декалинильная, бицикло[4.3.0]нонильная, тетралинильная, циклопентилциклогексильная, фторциклогексильная или циклогекс-2-енильная группа.

Выражение гетероциклоалкил относится к циклоалкильной группе, определение которой указывается выше и в которой один или несколько (предпочтительно 1, 2 или 3) атомов углерода кольца заменены, каждый независимо от других, атомом кислорода, азота, кремния, селена, фосфора или серы (предпочтительно кислорода, серы или азота). Гетероциклоалкильная группа предпочтительно имеет 1 или 2 кольца, содержащих от 3 до 10 (более предпочтительно 3, 4, 5, 6 или 7) атомов углерода кольца. Кроме того, выражение гетероциклоалкил относится к группам, у которых один или несколько атомов водорода заменены, каждый независимо от других, атомами фтора, хлора, брома или иода или группами ОН, =О, SH, =S, NH₂, =NH, CN или NO₂. Примерами являются пиперидильная, пиперазинильная, морфолинильная, уротропинильная, пирролидинильная, тетрагидротиофенильная, тетрагидропиранильная, тетрагидрофурильная или 2-пиразолинильная группа, а также лактам, лактон, циклический имид и циклический ангидрид.

Выражение алкилциклоалкил относится к группе, содержащей как циклоалкильную, так также и алкильную, алкенильную или алкинильную группу согласно указанным выше определениям, например, алкилциклоалкильной, циклоалкилалкильной, алкилциклоалкенильной, алкенилциклоалкильной и алкинилциклоалкильной группам. Алкилциклоалкильная группа предпочтительно содержит циклоалкильную группу, которая содержит системы одного или двух колец, имеющие от 3 до 10 (предпочтительно 3, 4, 5, 6 или 7) атомов углерода, и одну или две алкильные, алкенильные или алкинильные группы, имеющие от 1 или 2 до 6 атомов углерода, причем циклические группы являются необязательно замещенными.

Выражение гетероалкилциклоалкил относится к алкилциклоалкильным группам, определения которых указываются выше и у которых один или несколько (предпочтительно 1, 2 или 3) атомов углерода заменены, каждый независимо от других, атомом кислорода, азота, кремния, селена, фосфора или серы (предпочтительно кислорода, серы или азота). Гетероалкилциклоалкильная группа предпочтительно содержит системы 1 или 2 колец, имеющие от 3 до 10 (предпочтительно 3, 4, 5, 6 или 7) атомов кольца, и одну или две алкильные, алкенильные, алкинильные или гетероалкильные группы, имеющие от 1 или 2 до 6 атомов углерода. Примерами таких групп являются алкилгетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкенил, алкенилгетероциклоалкил, алкинилгетероциклоалкил, гетероалкилциклоалкил, гетероалкилгетероциклоалкил и гетероалкилгетероциклоалкенил, причем циклические группы являются необязательно замещенными и насыщенными или моно-, ди- или триненасыщенными.

Выражение арил или Ar относится к ароматической группе, которая содержит одно или несколько колец, содержащих от 6 до 14 атомов углерода кольца, предпочтительно от 6 до 10 (более предпочтительно 6) атомов углерода кольца. Кроме того, выражение арил (или Ar) относится к группам, в которых один или несколько атомов водорода заменены, каждый независимо от других, атомами фтора, хлора, брома или иода или группами ОН, SH, NH₂, CN или NO ₂. Примерами являются фенильная, нафтильная, бифенильная, 2-фторфенильная, анилинильная, 3-нитрофенильная или 4-гидроксифенильная группа.

Выражение гетероарил относится к ароматической группе, которая содержит одно или несколько колец, содержащих от 5 до 14 атомов кольца, предпочтительно от 5 до 10 (более предпочтительно 5 или 6) атомов кольца, и содержит один или несколько (предпочтительно 1, 2, 3 или 4) атомов кислорода, азота, фосфора или серы кольца (предпочтительно O, S или N). Кроме того, выражение гетероарил относится к группам, у которых один или несколько атомов водорода заменены, каждый независимо от других, атомами фтора, хлора, брома или иода или группами ОН, =О, SH, NH₂, =NH, CN или NO₂. Примерами являются 4-пиридил, 2-имидазолил, 3-фенилпирролил, тиазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, индазолил, индолил, бензимидазолил, пиридазинил, хинолинил, пуринил, карбазолил, акридинил, пиримидил, 2,3'-бифурил, 3-пиразолил и изохинолинил.

Выражение аралкил относится к группе, содержащей как арильную, так также и алкильную, алкенильную, алкинильную и/или циклоалкильную группы согласно указанным выше определениям, такой как, например, арилалкильная, арилалкенильная, арилалкинильная, арилциклоалкильная, арилциклоалкенильная, алкиларилциклоалкильная и алкиларилциклоалкенильная группы. Конкретными примерами аралкилов являются толуол, ксилол, мезитилен, стирол, бензилхлорид, о-фтортолуол, 1Н-инден, тетралин, дигидронафталин, инданон, фенилциклопентил, кумол, циклогексилфенил, флуорен и индан. Аралкильная группа предпочтительно содержит системы одной или двух ароматических колец (1 или 2 кольца), содержащие от 6 до 10 атомов углерода, и одну или две алкильные, алкенильные и/или алкинильные группы, содержащие от 1 или 2 до 6 атомов углерода, и/или циклоалкильную группу, содержащую 5 или 6 атомов углерода кольца.

Выражение гетероаралкил относится к аралкильной группе, определение которой указывается выше, у которой один или несколько (предпочтительно 1, 2, 3 или 4) атомов углерода заменены, каждый независимо от других, атомом кислорода, азота, кремния, селена, фосфора, бора или серы (предпочтительно кислорода, серы или азота), то есть группам, содержащим как арильную или гетероарильную, так также и алкильную, алкенильную, алкинильную и/или гетероалкильную, и/или циклоалкильную, и/или гетероциклоалкильную группы согласно указанным выше определениям. Гетероаралкильная группа предпочтительно содержит системы одного или двух ароматических колец (1 или 2 кольца), содержащих от 5 или 6 до 10 атомов кольца, и одну или две алкильные, алкенильные и/или алкинильные группы, содержащие от 1 или 2 до 6 атомов углерода, и/или циклоалкильную группу, содержащую 5 или 6 атомов углерода кольца, причем 1, 2, 3 или 4 этих атомов углерода заменены, каждый независимо от других, атомами кислорода, серы или азота.

Примерами гетероалкильных групп являются арилгетероалкильная, арилгетероциклоалкильная, арилгетероциклоалкенильная, арилалкилгетероциклоалкильная, арилалкенилгетероциклоалкильная, арилалкинилгетероциклоалкильная, арилалкилгетероциклоалкенильная, гетероарилалкильная, гетероарилалкенильная, гетероарилалкинильная, гетероарилгетероалкильная, гетероарилциклоалкильная, гетероарилциклоалкенильная, гетероарилгетероциклоалкильная, гетероарилгетероциклоалкенильная, гетероарилалкилциклоалкильная, гетероарилалкилгетероциклоалкенильная, гетероарилгетероалкилциклоалкильная, гетероарилгетероалкилциклоалкенильная, гетероалкилгетероарилалкильная и гетероарилгетероалкилгетероциклоалкильная группы, причем циклические группы являются насыщенными или моно-, ди- или триненасыщенными. Конкретными примерами являются тетрагидроизохинолинильная, бензоильная, 2- или 3-этилиндолильная, 4-метилпиридино, 2-, 3- или 4-метоксифенильная, 4-этоксифенильная, 2-, 3- или 4-карбоксифенилалкильная группа.

Выражения циклоалкил, гетероциклоалкил, алкилциклоалкил, гетероалкилциклоалкил, арил, гетероарил, аралкил и гетероаралкил относится к группам, в которых один или несколько атомов водорода таких групп заменены, каждый независимо от других, атомами фтора, хлора, брома или иода или группами ОН, =О, SH, =S, NH₂, =NH, CN или NO₂.

Выражение необязательно замещенный относится к группам, в которых один или несколько атомов водорода заменены, каждый независимо от других, атомами фтора, хлора, брома или иода или группами ОН, =О, SH, =S, NH₂ , =NH, CN или NO₂. Кроме того, это выражение относится к группам, в которых один или несколько атомов водорода заменены, каждый независимо от других, незамещенной С₁-С ₆алкильной, незамещенной С₂-С₆алкенильной, незамещенной С₂-С₆алкинильной, незамещенной С₁-С₆гетероалкильной, незамещенной С ₃-С₁₀циклоалкильной, незамещенной С₂ -С₉гетероциклоалкильной, незамещенной С₆ -С₁₀арильной, незамещенной С₁-С₉ гетероарильной, незамещенной С₇-С₁₂аралкильной или незамещенной С₂-С₁₁гетероаралкильной группой.

Применяемое здесь выражаемое словами определение ограничивает диапазон длины цепи, такой диапазон, как например, от 1 до 5 , означает любое целое число от 1 до 5, т.е. 1, 2, 3, 4 и 5. Другими словами предполагается, что любой диапазон, определяемый двумя точно указанными целыми числами, содержит и описывает любое целое число, определяемое указанными пределами, и любое целое число, включенное в указанный диапазон.

Настоящее изобретение содержит также все изотопы атомов описанных соединений. Изотопами являются атомы, имеющие одинаковый атомный номер, но разные массовые числа. Например, тритий и дейтерий являются изотопами водорода. Примерами изотопов углерода являются ¹¹С, ¹³С и ¹⁴С.

Терапевтическое применение соединений формулы (I), их фармакологически приемлемых солей, сольватов или гидратов, а также содержащих их препаратов и фармацевтических композиций находится в объеме настоящего изобретения. Настоящее изобретение относится также к применению этих соединений формулы (I) в качестве активных ингредиентов при получении или изготовлении лекарственного средства.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат по меньшей мере одно соединение формулы (I) и, необязательно, одно или несколько веществ-носителей, эксципиентов и/или адъювантов. Фармацевтические композиции могут дополнительно содержать, например, один или несколько компонентов из воды, буферов (например, нейтральный, забуференный физиологический раствор или забуференный фосфатом физиологический раствор), этанола, минерального масла, растительного масла, диметилсульфоксида, углеводов (например, глюкозу, маннозу, сахарозу или декстраны), маннита, белков, адъювантов, полипептидов или аминокислот, таких как глицин, антиоксидантов, хелатирующих агентов, таких как EDTA или глутатион и/или консервантов. Кроме того, в предложенные здесь фармацевтические композиции могут быть включены (но не обязательно) один или несколько других активных ингредиентов. Например, соединения изобретения можно подходящим образом применять в комбинации с антибиотиком, противогрибковым или противовирусным агентом, антигистамином, нестероидным противовоспалительным лекарственным средством, модифицирующим заболевание антиревматическим лекарственным средством, цитостатическим лекарственным средством, лекарственным средством с активностью, модулирующей активность гладких мышц, или смесями вышеуказанных компонентов.

Фармацевтические композиции можно изготовить в форме, подходящей для любого способа введения, включающего, например, местное (например, чрескожное или глазное), пероральное, трансбуккальное, назальное, вагинальное, ректальное или парентеральное введение. Применяемый здесь термин парентеральное введение включает в себя подкожную, внутрикожную, внутрисосудистую (например, внутривенную), внутримышечную, спинальную, внутричерепную, подоболочечную, внутриглазную, окологлазную, внутриглазничную, внутрисуставную и внутрибрюшинную инъекцию, а также любой подобный способ инъекции или инфузии. В некоторых вариантах осуществления предпочтительными являются композиции в форме, подходящей для перорального применения. Такие формы включают в себя, например, таблетки, пастилки, лепешки, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсию, твердые или мягкие капсулы, или сиропы или эликсиры. В следующих других вариантах осуществления представленные здесь композиции могут быть изготовлены в виде лиофилизата. Для некоторых состояний (например, при лечении таких состояний кожи, как ожоги или зуд) может быть предпочтительным препарат для местного введения.

Композиции, предназначенные для перорального применения, могут дополнительно содержать один или несколько компонентов, таких как подслащивающие агенты, корригенты, окрашивающие агенты и/или консерванты для получения привлекательных по виду и приятных на вкус препаратов. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с физиологически приемлемыми эксципиентами, которые являются подходящими для изготовления таблеток. Такие эксципиенты включают в себя, например, инертные разбавители (например, карбонат кальция, карбонат натрия, лактозу, фосфат кальция или фосфат натрия), гранулирующие или дезинтегрирующие агенты (например, кукурузный крахмал или альгиновую кислоту), связывающие агенты (например, крахмал, желатин или аравийскую камедь) и смазывающие агенты (например, стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк). Таблетки могут быть без покрытия или могут быть покрыты известными способами для замедления дезинтеграции и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечения стойко поддерживаемого действия на протяжении более продолжительного периода времени. Можно применять, например, вещество для временной задержки, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.

Препараты для перорального применения можно также представить в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем (например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином) или мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой (например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом).

Водные суспензии содержат активный ингредиент(ы) в смеси с эксципиентами, подходящими для изготовления водных суспензий. Такие эксципиенты включают в себя суспендирующие агенты (например, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь и аравийскую камедь) и диспергирующие или смачивающие агенты (например, существующие в природе фосфатиды, такие как лецитин, продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, такие как полиоксиэтиленстеарат, продукты конденсации этиленоксида с алифатическими спиртами с длинной цепью, такие как гептадекаэтиленоксицетанол, продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, образованными из жирных кислот и гексита, такие как моноолеат полиоксиэтиленсорбит, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, образованными из жирных кислот и ангидридов гексита, такие как моноолеат полиоксиэтиленсорбитана). Водные суспензии могут содержать также один или несколько консервантов, например, этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат, один или несколько окрашивающих агентов, один или несколько корригентов и один или несколько подслащивающих агентов, таких как сахароза или сахарин.

Масляные суспензии можно изготовить суспендированием активных ингредиентов в растительном масле (например, арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле) или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загущающий агент, такой как пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подслащивающие агенты, такие как агенты, указанные выше, и/или корригент(ы), можно добавлять для обеспечения получения приятных по вкусу пероральных препаратов. Такие препараты можно предохранять от порчи добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.

Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии добавлением воды, содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или несколькими консервантами. Подходящие диспергирующие или смачивающие агенты и суспендирующие агенты иллюстрируются такими агентами, уже указанными выше. Могут также присутствовать дополнительные эксципиенты, такие как подслащивающие, окрашивающие агенты и корригенты.

Фармацевтические композиции могут быть также в форме эмульсий типа масло в воде. Масляной фазой может быть растительное масло (например, оливковое масло или арахисовое масло), минеральное масло (например, жидкий парафин) или их смесь. Подходящие эмульгирующие агенты включают в себя существующие в природе камеди (например, аравийская камедь или трагакантовая камедь), присутствующие в природе фосфатиды (например, соевый лецитин и эфиры или неполные эфиры, образованные из жирных кислот и гексита), ангидриды (например, моноолеат сорбитана) и продукты конденсации неполных эфиров, образованных из жирных кислот и гексита, с этиленоксидом (например, моноолеат полиоксиэтиленсорбитана). Эмульсия может содержать также один или несколько подслащивающих агентов и/или корригентов.

Сиропы и эликсиры могут быть изготовлены с подслащивающим агентами, такими как глицерин, пропиленгликоль, сорбит или сахароза. Такие препараты могут содержать также один или несколько деэмульгирующих агентов, консервантов, корригентов и/или окрашивающих агентов.

Соединения могут быть сформулированы в препараты для локального или местного введения, такого как местное нанесение на кожу или слизистые оболочки, такие как в глазах. Препараты для местного введения обычно содержат местный наполнитель, комбинированный с активным ингредиентом(ами), с дополнительными необязательными компонентами или без них. Подходящие местные наполнители и дополнительные компоненты являются хорошо известными в данной области и должно быть очевидно, что выбор наполнителя будет зависеть от конкретной физической формы и способа доставки. Местные наполнители включают в себя воду; органические растворители, такие как спирты (например, этанол или изопропиловый спирт) или глицерин; гликоли (например, бутилен-, изопрен- или пропиленгликоль); алифатические спирты (например, ланолин); смеси воды и органических растворителей и смеси органических растворителей, такие как спирт и глицерин; вещества на основе липидов, такие как жирные кислоты, ацилглицерины (в том числе масла, такие как минеральное масло, и жиры природного или синтетического происхождения), фосфоглицериды, сфинголипиды и воски; вещества на основе белков, такие как коллаген и желатин; вещества на основе силиконов (как нелетучие, так и летучие) и вещества на основе углеводородов, такие как микрогубки и полимерные матрицы. Композиция может дополнительно включать в себя одно или несколько компонентов, адаптированных для повышения стабильности или эффективности нанесенного препарата, такие как стабилизирующие агенты, суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, регуляторы вязкости, гелеобразующие агенты, консерванты, антиоксиданты, агенты, повышающие проникновение через кожу, увлажняющие агенты и вещества, обеспечивающие стойко поддерживаемое высвобождение. Примеры таких компонентов описаны в Martindale-The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press, London 1993) и Martin (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences. Препараты могут содержать микрокапсулы, такие как микрокапсулы гидроксиметилцеллюлозы или желатина, липосомы, микросферы альбумина, микроэмульсии, наночастицы или нанокапсулы.

Препарат для местного применения можно получить в различных физических формах, включающих в себя, например, твердые формы, пасты, кремы, пены, лосьоны, гели, порошки, водные жидкости, эмульсии, спреи и кожные пластыри. Физический вид и вязкость таких форм можно регулировать присутствием и количеством эмульгатора(ов) и агента(ов), регулирующего вязкость, присутствующего в препарате. Твердые формы обычно являются плотными и не пригодными для наливания, их обычно изготавливают в форме пластин или палочек, или в форме частиц; твердые формы могут быть непрозрачными или прозрачными и необязательно могут содержать растворители, эмульгаторы, увлажнители, мягчители, отдушки, красители/окрашивающие агенты, консерванты и другие активные ингредиенты, которые повышают или усиливают эффективность конечного продукта. Кремы и лосьоны часто являются похожими друг на друга, различаясь в основном их вязкостью; как лосьоны, так и кремы могут быть непрозрачными, прозрачными или светлыми и часто содержат эмульгаторы, растворители и регулирующие вязкость агенты, а также увлажнители, умягчители, отдушки, красители/окрашивающие агенты, консерванты и другие активные ингредиенты, которые повышают или усиливают эффективность конечного продукта. Гели можно получить с диапазоном вязкости от высокой вязкости или вязкости, придающей густоту, до низкой вязкости или вязкости, делающей гель разжиженным. Эти препараты подобно лосьонам и кремам могут содержать также растворители, эмульгаторы, увлажнители, умягчители, отдушки, красители/окрашивающие агенты, консерванты и другие активные ингредиенты, которые повышают или усиливают эффективность конечного продукта. Жидкости являются более подвижными, чем кремы, лосьоны или гели и часто не содержат эмульгаторы. Жидкие местные продукты часто содержат растворители, эмульгаторы, увлажнители, умягчители, отдушки, красители/окрашивающие агенты, консерванты и другие активные ингредиенты, которые повышают или усиливают эффективность конечного продукта.

Подходящие эмульгаторы для применения в препаратах для местного введения включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, ионогенные эмульгаторы, цетеариловый спирт, неионогенные эмульгаторы, подобные олеиловому эфиру полиоксиэтилена, стеарат ПЭГ-40, цетеарет-12, цетеарет-20, цетеарет-30, цетеарет-спирт, стеарат ПЭГ-100 и глицерилстеарат. Подходящие регулирующие вязкость агенты включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, защитные коллоиды или неионогенные камеди, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, ксантановая камедь, силикат магния-алюминия, диоксид кремния, микрокристаллический воск, пчелиный воск, парафин и цетилпальмитат. Гелевую композицию можно получить добавлением гелеобразующего агента, такого как хитозан, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, поливиниловый спирт, поликватернии, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбомер или аммонизированный глицирризинат. Подходящие поверхностно-активные вещества включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, неионогенные, амфотерные, ионогенные и анионогенные поверхностно-активные вещества. Например, в местных препаратах можно применять один или несколько компонентов из диметиконсополиола, полисорбата 20, полисорбата 40, полисорбата 60, полисорбата 80, лаурамида DEA, кокамида DEA и кокамида МЕА, олеилбетаина, хлорида кокамидопропилфосфатидил-PG-димония и сульфата аммонийлаурета.

Подходящие консерванты включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, противомикробные агенты, такие как метилпарабен, пропилпарабен, сорбиновую кислоту, бензойную кислоту и формальдегид, а также физические стабилизаторы и антиоксиданты, такие как витамин Е, смесь аскорбат натрия/аскорбиновая кислота и пропилгаллат. Подходящие увлажнители включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, молочную кислоту и другие гидроксикислоты и их соли, глицерин, пропиленгликоль и бутиленгликоль. Подходящие умягчители включают в себя ланолиновый спирт, ланолин, производные ланолина, холестерин, петролатум, изостеарилнеопентаноат и минеральные масла. Подходящие ароматизирующие агенты и окрашивающие средства включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, FD&C красный № 40 и FD&C желтый № 5. Другие подходящие дополнительные ингредиенты, которые можно включить в местный препарат, включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, абразивы, абсорбенты, противослеживающие агенты, противопенящие агенты, антистатические агенты, вяжущие средства (например, экстракт лещины, спирт и экстракты растений, такие как экстракт ромашки), связывающие вещества/эксципиенты, буферные агенты, хелатирующие агенты, агенты, образующие пленку, кондиционирующие агенты, пропелленты, агенты, придающие непрозрачность, рН-регуляторы и вещества-протекторы.

Примером подходящего местного наполнителя для препарата в виде геля является система гидроксипропилцеллюлозы (2,1%); смеси 70/30 изопропиловый спирт/вода (90,9%); пропиленгликоля (5,1%) и полисорбата 80 (1,9%). Примером подходящего местного наполнителя для препарата в виде пены является смесь цетилового спирта (1,1%); стеарилового спирта (0,5%); кватерния 52 (1,0%); пропиленгликоля (2,0%); этанола 95 PGF3 (61,05%); деионизированной воды (30,05%); углеводородного пропеллента Р75 (4,30%). Все проценты являются массовыми.

Типичные способы доставки местных композиций включают в себя нанесение их с применением пальцев; нанесение с применением физического аппликатора, такого как материя, ткань, тампон, палочка или щеточка; разбрызгивания (в том числе разбрызгивания с образованием легкого тумана, аэрозоля или пены); нанесение каплями; посыпание; пропитывание и промывание. Можно также применять наполнители для регулируемого высвобождения и можно изготовить композиции для чрескожного введения, такие как чрескожный пластырь.

Фармацевтическую композицию можно изготовить в виде препаратов для ингаляции, включающих в себя спреи, легкие туманы или аэрозоли. Такие препараты являются особенно применимыми для лечения астмы или других респираторных состояний. Для ингаляционных препаратов соединения, предложенные здесь, можно доставить посредством любых способов ингаляции, известных специалисту в данной области. Такие способы и устройства для ингаляции включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, ингаляторы с подачей измеренной дозы, содержащие такие пропелленты, как CFC или HFA, или пропелленты, которые являются физиологически приемлемыми и приемлемыми для окружающей среды. Другими подходящими устройствами являются ингаляторы для вдыхания, ингаляторы со многими дозами сухого порошка и аэрозольные распылители. Аэрозольные препараты для применения в рассматриваемом способе обычно включают в себя пропелленты, поверхностно-активные вещества и сорастворители, ими можно заполнять общепринятые аэрозольные контейнеры, которые закрывают подходящим дозирующим клапаном.

Композиции лекарственных форм для ингаляции могут содержать жидкие или порошкообразные композиции, содержащие активный ингредиент, который является подходящим для распыления и внутрибронхиального применения, или аэрозольные композиции, вводимые при помощи аэрозольного устройства, подающего измеренные дозы. Подходящие жидкие композиции содержат активный ингредиент в водном, фармацевтически приемлемом, вдыхаемом растворителе, например изотоническом физиологическом растворе или бактериостатической воде. Растворы вводят при помощи насоса или активируемого сдавливанием устройства для разбрызгивания или любым другим общепринятым способом, который вызывает подачу или делает возможным подачу требуемого дозированного количества жидкой композиции, которая ингаляцией вводится в легкие пациента. Препараты, в которых носителем является жидкость и которые являются подходящими для введения в виде, например, назального спрея или в виде назальных капель, включают в себя водные или масляные растворы активного ингредиента.

Препараты или композиции, подходящие для назального введения, в которых носитель является твердым, включают в себя крупнозернистый порошок, имеющий размер частиц, например, в диапазоне 20-500 микронов, который вводят способом, в котором лекарственный порошок вдыхают через нос (т.е. быстрой ингаляцией через носовой ход порошка из контейнера, который удерживают близко к носу). Подходящие порошкообразные композиции включают в себя, в качестве иллюстрации, порошкообразные препараты активного ингредиента, тщательно смешанного с лактозой или другими инертными порошками, приемлемыми для внутрибронхиального введения. Порошкообразные композиции можно вводить при помощи аэрозольного ингалятора или можно включать в разрушаемую капсулу, которую пациент может вставить в устройство, которое разбивает капсулу и продувает порошок в равномерном потоке, подходящем для ингаляции.

Фармацевтические композиции можно также получить в форме суппозиториев (например, для ректального введения). Такие композиции можно получить смешиванием лекарственного средства с подходящим не вызывающим раздражение эксципиентом, который является твердым при обычных температурах, но становится жидким при ректальной температуре и поэтому будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Подходящие эксципиенты включают в себя, например, какао-масло и полиэтиленгликоли.

Фармацевтические композиции можно изготовить в виде препаратов со стойко поддерживаемым высвобождением (т.е. такого препарата, как капсула, которая осуществляет медленное высвобождение модулятора после введения). Твердые препараты обычно получают с применением хорошо известной технологии и вводят, например, пероральной, ректальной или подкожной имплантацией или имплантацией у требуемого места-мишени. Носители для применения в таких препаратах являются биосовместимыми и могут быть также биоразрушаемыми; препарат предпочтительно обеспечивает относительно постоянный уровень высвобождения модулятора. Количество модулятора, содержащегося в препарате со стойко поддерживаемым высвобождением, зависит, например, от места имплантации, скорости и ожидаемой продолжительности высвобождения и природы состояния, которое подвергают лечению или появление которого предотвращают.

Для предупреждения и/или лечения заболеваний, опосредуемых ВК или его аналогами, дозу биологически активного соединения согласно изобретению можно варьировать в широких пределах и можно регулировать для отдельных требований. Активные соединения согласно настоящему изобретению обычно вводят в терапевтически эффективном количестве. Предпочтительные дозы составляют от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 140 мг на килограмм массы тела в день (от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 7 г на пациента в день). Суточную дозу можно вводить в виде одной дозы или в виде многих доз. Количество активного ингредиента, которое можно комбинировать с веществами-носителями для получения одной лекарственной формы, будет варьировать в зависимости от подвергаемого терапии хозяина и конкретного способа введения. Дозированные лекарственные формы обычно содержат от приблизительно 1 мг до приблизительно 500 мг активного ингредиента.

Должно быть понятно, однако, что определенный уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от различных факторов, включающих в себя активность определенного применяемого соединения, возраст, массу тела, общее состояния здоровья, пол, питание пациента, время введения, путь введения и скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств (т.е. комбинацию с другими лекарственными средствами, которые применяют для лечения пациента) и тяжести конкретного заболевания, подвергаемого терапии.

Предпочтительные соединения изобретения будут иметь определенные фармакологические свойства. Такие свойства включают в себя, но не ограничиваются указанным, пероральную биологическую доступность, так что предпочтительные пероральные лекарственные формы, обсуждаемые выше, могут обеспечить терапевтически эффективные уровни соединения in vivo.

8-(Гетероарилметокси)хинолины, предложенные здесь, можно использовать в качестве агонистов или (предпочтительно) антагонистов рецепторов В2 ВК при различных применениях, как in vitro, так и in vivo. Антагонисты рецептора В2 согласно настоящему изобретению можно применять для ингибирования связывания лигандов рецептора В2 ВК (например, ВК) с рецептором В2 ВК in vitro или in vivo. Модулятор(ы) рецептора В2 ВК, предложенный здесь, предпочтительно вводят пациенту (например, человеку) перорально или местно, и он присутствует по меньшей мере в одной жидкости или ткани тела пациента при модуляции активности рецептора В2 ВК.

Модуляторы рецептора В2 ВК согласно настоящему изобретению являются особенно применимыми для лечения, и/или предотвращения, и/или профилактики состояний или заболеваний, которые восприимчивы к модуляции рецептора В2 ВК, в том числе кожных заболеваний; ушных заболеваний; глазных заболеваний, заболеваний полости рта, горла и респираторных заболеваний; желудочно-кишечных заболеваний; заболеваний печени, желчного пузыря и поджелудочной железы; заболеваний мочевых путей и почек; заболеваний мужских половых органов и женских половых органов; заболеваний гормональной системы; метаболических заболеваний; сердечно-сосудистых заболеваний; болезней крови; лимфатических болезней; нарушений центральной нервной системы; нарушений головного мозга; заболеваний костно-мышечной системы; аллергических нарушений; боли; инфекционных болезней; воспалительных нарушений; травм; иммунологических нарушений; раковых заболеваний; наследственных заболеваний, отека или синдрома(ов) просачивания капилляров, и для применения в определенной методологии. В настоящем изобретении соединения согласно изобретению применяют в качестве диагностического агента или для изготовления диагностического агента, в результате чего такой диагностический агент пригоден для диагностики заболеваний и состояний, которые можно детектировать соединениями настоящего изобретения для описанных здесь терапевтических целей.

Ниже дополнительно описываются различные заболевания и состояния, которые являются восприимчивыми к модуляции рецептора В2 ВК, и применение соединений согласно настоящему изобретению в специальной методологии и диагностиках.

Кожные нарушения. В настоящей заявке термин кожные нарушения включает в себя, но не ограничивается перечисленным, такие нарушения, как старение кожи, гиперемия кожи, включая намины, пролежни, раздраженная, чувствительная и неэстетическая кожа, эритема, сыпь, отек кожи, псориаз, экзема, лишай, инфекционные заболевания кожи, индуцированные бактериями, вирусами, грибами и паразитами, включая фурункул, абсцесс, флегмону, рожистое воспаление, фолликулит и импетиго, педикулез, чесотка и простой герпес, акне, экзантема, дерматит, включая атопический дерматит, аллергический контактный дерматит (Scholzen, T.E.; Luger. T.A. Exp Dermatol. 2004; 13 Suppl 4:22-6) нейродерматит, радиационное повреждение, солнечный ожог, зуд, зудневая чесотка, крапивница (EP 0622361; Frigas, E.; Park, M. Immunol. Allergy Clin. North Am. 2006, 26, 739-51; Luquin, E.; Kaplan, A.P.; Ferrer, M. Clin. Exp. Allergy 2005, 35, 456-60; Kaplan, A.P.; Greaves, M.W.J. Am. Acad. Dermatol. 2005, 53, 373-88; quiz 389-92), псориаз, микоз, образование язвы на ткани, врожденный буллезный эпидермолиз, раны, в том числе заживление атипичных ран, ожоги (Nwariaku, F.E.; Sikes, P.J.; Lightfoot, E.; Mileski, W.J.; Baxter, C. Burns 1996, 22, 324-7; Neely, A.N.; Imwalle, A.R.; Holder, I.A. Burns 1996, 22, 520-3), отморожение, воспаление и отек кожи, вызванные ядом, алопеция, чешуйки волос, мозоль, бородавка и паронихия.

Заболевания глаз. В настоящей заявке термин заболевания глаз включает в себя, но не ограничивается перечисленным, воспалительные нарушения, такие как склерит, конъюнктивит, хемоз, ирит, иридоциклит, увеит, хориретинит, а также такие нарушения, как ретинохориоидальные циркуляторные нарушения, бактериальные инфекционные заболевания глаз, неспецифический конъюнктивит и раздражения глаз, ретинопатия раннего развития, пролиферативная витреоретинопатия, пятнистая дегенерация (включая связанную с возрастом пятнистую дегенерацию и включая как мокрые, так и сухие формы), заболевания роговицы, включающие в себя отторжение корнеального трансплантата, корнеальное повреждение, корнеальное рубцевание, корнеальная язва, корнеальное затемнение, кератоконус, глаукому (предпочтительно открытоугольную глаукому), миопию, глазную гипертензию, повреждение глазных сосудов, ангиогенез, глазной фиброз (например, передний субкапсулярный фиброз, задние субкапсулярные помутнения, задние капсулярные помутнения, корнеальное затемнение после лазерной хирургии, субконъюнктивальное рубцевание после хирургии глаукомы), пролиферативную витреоретинопатию (PVR), бактериальные глазные инфекционные заболевания, включающие в себя ячмень и птилоз.

Заболевания ушей. В настоящей заявке термин заболевания ушей включает в себя, но не ограничивается перечисленным, такие нарушения, как болезнь Миньера, воспаление среднего уха, воспаление наружного слухового прохода и острая тугоухость.

Заболевания полости рта, носа и респираторные заболевания. В настоящей заявке термин заболевания полости рта, носа и респираторные заболевания включает в себя, но не ограничивается перечисленным, такие нарушения, как воспаление слизистой оболочки и десен полости рта, включающее в себя афту и стоматит, пародонтит, эпиглоттит, фарингит, ларинготрахеит, тонзиллит, насморк, ангину, ринит, включая сезонный аллергический ринит или перенниальный аллергический ринит, ринорею, синусит любого типа, этиологии или патогенеза или синусит, который является синуситом, выбранным из группы, состоящей из гнойного или негнойного синусита, острого и хронического синусита и синусита пазухи решетчатой кости, лобной, верхнечелюстной или клиновидной пазухи, отхаркивание, пневмокониоз любого типа или генеза, включающий в себя, например, алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, сидероз, силикоз, табачный пневмокониоз и особенно биссиноз, бронхит, кашель, трахеит, застой, пневмонию, эозинофильный легочный инфильтрат, хроническую эозинофильную пневмонию, идиопатический легочный фиброз и другие фиброзные легочные заболевания, связанное с лечением фибротическое легочное заболевание, например, связанное с излучением, терапией метотрексатом, химиотерапией, терапией амиодароном или нитрофурантоином, саркоидоз, острый респираторный дистресс-сидром (ARDS), астму любого типа (Akbary, A.M.; Wirth, K.J.; Scholkens, B.A. Immunopharmacology 1996, 33, 238-42; WO 00/75107 A2), этиологии или патогенеза или астму, которая является астмой, выбранной из группы неинфекционно-аллергической бронхиальной (атопической) астмы, неатопической астмы, аллергической и неаллергической астмы, приобретенной бронхиальной астмы, вызванной факторами окружающей среды, наследственной бронхиальной астмы, вызванной патофизиологическими нарушениями, бронхиальной астмы, IgE-опосредуемой астмы, эссценциальной астмы и эссенциальной астмы неизвестной или инаппарентной причины, истинной астмы, эмфизематозной астмы, астмы напряжения, профессиональной астмы, инфекционной астмы, вызванной бактериальной, грибковой, протозойной или вирусной инфекцией, начинающаяся астма, синдром стридорозного дыхания младенцев, бронхиальную повышенную реактивность, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), заболевание COPD, которое характеризуется необратимой закупоркой дыхательных путей, острый респираторный дистресс-синдром (ARDS) и обострение повышенной реактивности дыхательных путей вследствие другой лекарственной терапии, одышку, гипероксическое альвеолярное повреждение, легочную эмфизему, плеврит, туберкулез, воздействие высокогорья, т.е. острое болезненное состояние на высокогорье и предпочтительно отек легких на высокогорье (НАРЕ).

Желудочно-кишечные заболевания. В настоящей заявке термин желудочно-кишечные заболевания включает в себя, но не ограничивается перечисленным, нарушения, включающие в себя эзофагит, гастрит, раздражимый желудок, язву желудка и двенадцатиперстной кишки, илеус, синдром раздраженной толстой кишки, воспалительные заболевания кишечника, в том числе болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, энтерит, гипертензивная гастро- и колопатия, колит, перитонит, аппендицит, проктит, желудочно-кишечное кровотечение, вызванное портальной гипертензий, коллатеральным кровообращением или гиперемией, синдром сбрасывания после гастрэктомии, дискомфорт усвоения пищи, диарею, геморрои, заболевания, вызванные гельминтами, абдоминальную спастическую боль и спастическую боль частей желудочно-кишечной системы.

Заболевания печени, желчного пузыря и поджелудочной железы (Cugno, M.; Salerno, F.; Nussberger, J.; Bottasso, B.; Lorenzano, E.; Agostoni, A. Clin. Sci. (Lond) 2001, 101, 651-7; WO 01/56995 Al; EP 0797997 Bl; Wirth, K.J.; Bickel, M.; Hropot, M.; Gunzler, V.; Heitsch, H.; Ruppert, D.; Scholkens, B.A. Eur J. Pharmacol. 1997, 337, 45-53). В настоящей заявке термин заболевания печени, желчного пузыря и поджелудочной железы включает в себя, но не ограничивается перечисленным, такие нарушения, как гепатит, цирроз печени, фиброз печени (например, вследствие вирусных (HBV/HCV) инфекций, токсинов (алкоголь), жирового перерождения печени, холестаза, гипоксии), портальная гипертензия, печеночно-почечный синдром, гепатогенный отек, холангит, холецистит, острый и хронический панкреатит и билиарная боль.

Заболевания мочевых путей и почек. В настоящей заявке термин заболевания мочевых путей и почек включает в себя, но не ограничивается перечисленным, инфекционные заболевания мочевых путей, такие как острый и хронический цистит, интерстициальный цистит (Campbell, D.J. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2001, 28, 1060-5; Meini, S.; Patacchini, R.; Giuliani, S.; Lazzeri, M.; Turini, D.; Maggi, C.A.; Lecci, A. Eur. J. Pharmacol. 2000, 388, 177-82; Zuraw, B. L.; Sugimoto, S.; Parsons, C.L.; Hugli, T.; Lotz, M.; Koziol, J.J. Urol. 1994, 152, 874-8; Rosamilia, A.; Clements, J.A.; Dwyer, P.L.; Kende, M.; Campbell, D.J.J. Urol. 1999, 162, 129-34), раздражимый желчный пузырь, гиперактивный мочевой пузырь (WO 2007003411 A2), недержание, включающее в себя, но не ограничивающееся перечисленным, стрессовое, императивное и рефлекторное недержание мочи, доброкачественную гиперплазию простаты (Srinivasan, D.; Kosaka, A.H.; Daniels, D.V.; Ford, A.P.; Bhattacharya, A. Eur J Pharmacol. 2004, 504(3):l55-67), уретрит, воспалительные заболевания почек, включающие в себя гломерулонефрит, гломерулярное заболевание почки, интерстициальный нефрит, пиелонефрит, диурез, протеинурию, натрийурез, кальцийурез, нарушение водного баланса, нарушения электролитного баланса, нарушения кислотно-основного равновесия и почечную колику, почечный фиброз и хроническую дисфункцию почечного аллотрансплантата.

Заболевания мужских половых органов и женских половых органов. В настоящей заявке термин заболевания мужских половых органов и женских половых органов включает в себя, но не ограничивается перечисленным, измененная подвижность спермы, мужская инфертильность, орхит, простатит, увеличение простаты, мастит, воспалительные заболевания таза, вагинальные инфекции и боль, аднексит, кольпит, мягкий шанр и боль, сифилис, гонорея и синдром гиперстимуляции яичников (Ujioka, T.; Matsuura, K.; Tanaka, N.; Okamura, H. Hum Reprod. 1998 Nov;13(11):3009-15).

Заболевания гормональной системы. В настоящей заявке термин заболевания гормональной системы включает в себя, но не ограничивается перечисленным, менструальные нарушения и боль, климактерическое нарушение, рвоту, преждевременные маточные сокращения и преждевременные роды, эндометриоз, эндометрит, миому.

Метаболические заболевания. В настоящей заявке термин метаболические заболевания включает в себя, но не ограничивается перечисленным, такие нарушения, как диабет, в том числе инсулиннезависимый сахарный диабет, диабетическую ретинопатию, диабетический макулярный отек (Speicher, M.A.; Danis, R.P.; Criswell, M.; Pratt, L. Expert Opin. Emerg. Drugs 2003, 8, 239-50; Gao, B.B.; Clermont, A.; Rook, S.; Fonda, S. J.; Srinivasan, V.J.; Wojtkowski, M.; Fujimoto, J.G.; Avery, R.L.; Arrigg, P.G.; Bursell, S.E.; Aiello, L.P.; Feener, E.P. Nat. Med. 2007, 13, 181-8; Tranos, P.G.; Wickremasinghe, S.S.; Stangos, N.T.; Topouzis, F.; Tsinopoulos, I; Pavesio, C.E. Surv. Ophthalmol 2004, 49, 470-90), диабетическую нефропатию и диабетическую нейропатию, инсулинорезистентность и диабетические язвы, нарушения белкового и пуринового метаболизма, такие как подагра, и нарушение липометаболизма.

Сердечно-сосудистые заболевания. В настоящей заявке термин сердечно-сосудистые заболевания включает в себя, но не ограничивается перечисленным, нарушения, включающие в себя васкулярную проницаемость, вазодилацию, нарушение периферического кровообращения, нарушения артериального кровообращения, включающие в себя аневризму аорты, аневризму абдоминальной аорты, аневризму аорты головного мозга, гипертензию и гипотензию, связанную с сепсисом, рестеноз после подкожной транслюминальной операции на коронарных сосудах, атеросклероз, включающий в себя разрыв атеросклеротических бляшек (Fernando, A.N.; Fernando, L.P.; Fukuda, Y.; Kaplan, A.P. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005 Jul; 289(l):H251-7), гемангиому, ангиофиброму, венозные нарушения, такие как тромбоз, варикоз, флебит, тромбофлебит, флеботромбоз, кардиопатию, застойную сердечную недостаточность, карциноидный синдром, стенокардию, сердечную аритмию, воспалительные заболевания сердца, включающие в себя эндокардит, перикардит и констриктивный перикардит, миокардит, инфаркт миокарда, синдром постмиокардиального инфаркта, левую вентрикулярную дилатацию, повреждение после ишемической реперфузии, шок и коллапс, в том числе септический, аллергический, послетравматический и гемодинамический шок, эмболию околоплодными водами (Robillard, J.; Gauvin, F.; Molinaro, G.; Leduc, L.; Adam, A.; Rivard, G.E. Am J Obstet Gynecol. 2005 Oct;193(4):1508-12), синдром системной воспалительной реакции (SIRS), включая SIRS, вызванный сердечным шунтированием во время хирургической операции, сепсисом и внутренними и наружными осложнениями во время хирургии с экстракорпоральным кровообращением (включающими в себя, но не ограничивающимися перечисленным, побочные гемодинамические действия после отмены действия гепарина сульфатом протамина (Pretorius, M.; Scholl, F.G.; McFarlane, J.A.; Murphey, L.J.; Brown, N.J., Clin Pharmacol Ther. 2005 Nov;78(5):477-85).

Болезни крови. В настоящей заявке термин болезни крови включает в себя, но не ограничивается перечисленным, такие нарушения, как коагуляция, диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия, кровоизлияние, геморрагический диатез, гиперхолестеринемия и гиперлипемия.

Лимфатические заболевания. В настоящей заявке термин лимфатические заболевания включает в себя, но не ограничивается перечисленным, спленомегалию, лимфангит, лимфаденит и гиперплазированные аденоиды.

Нарушения центральной нервной системы. В настоящей заявке термин нарушения центральной нервной системы включает в себя, но не ограничивается перечисленным, такие нарушения, как воспалительные заболевания центральной нервной системы, включающие в себя энцефалит, менингит, энцефаломиелит, менингоэнцефалит, гидроцефалия, боковой амиотрофический склероз, травма спинного мозга, отек спинного мозга, демиелинирующие заболевания нервной системы, рассеянный склероз, острые и хронические нейродегенеративные нарушения, включающие в себя болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, нейрит и периферическую невропатию, депрессии, анорексию, тревогу и шизофрению.

Нарушения головного мозга. В настоящей заявке термин нарушения головного мозга включает в себя, но не ограничивается перечисленным, нарушения, требующие улучшения ноотропной или познавательной способности, церебральную амилоидную ангиопатию, удар, травму головы и головного мозга, травматическое повреждение головного мозга (Marmarou, A.; Guy, M.; Murphey, L.; Roy, F.; Layani, L.; Combal, J.P.; Marquer, C.; American Brain Injury Consortium J Neurotrauma 2005 Dec; 22(12): 1444-55), церебральное тепловое повреждение, церебральную ишемию, кровоизлияние в головной мозг, послетравматический и послеишемический церебральный отек, общий отек головного мозга, острое болезненное состояние на высокогорье и предпочтительно церебральный отек на высокогорье (НАСЕ), цитотоксический отек головного мозга, вазогенный отек головного мозга, послехирургический отек головного мозга, отек головного мозга, связанный с метаболическими заболеваниями, повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера или гематоэнцефалического барьера опухоли.

Заболевания костно-мышечной системы. В настоящей заявке термин заболевания костно-мышечной системы включает в себя, но не ограничивается перечисленным, такие нарушения, как воспалительные костно-мышечные нарушения, артроз, остеоартроз, остеоартрит, хондропороз после травмы суставов или относительно длительной неподвижности сустава после повреждений мениска или коленной чашечки или разрывы связок, ревматоидный артрит любого типа, этиологии или патогенеза, включающий в себя острый артрит, острый подагрический артрит, хронический воспалительный артрит, дегенеративный артрит, инфекционный артрит, артрит Лайма, пролиферативный артрит, вертебральный артрит, септический артрит, псориатический артрит, хронический полиартрит, ревматизм, синдром Шегрена, люмбаго, спондилит, спондилартрит, анкилозирующий спондилит, остеомиелит, растяжение, тендосиновит, индуцированная воспалением резорбция, перелом кости или тому подобное, остеопороз, костно-мышечная боль и отвердение, синдром межпозвоночного диска.

Аллергические нарушения. В настоящей заявке термин аллергические нарушения включает в себя, но не ограничивается перечисленным, такие нарушения, как общие аллергические реакции, пищевая аллергия, анафилактический шок, аллергическая контактная повышенная чувствительность, аллергические реакции кожи, аллергическая астма, весенний конъюнктивит и сезонный или хронический аллергический ринит (Summers, C.W.; Pumphrey, R.S.; Woods, C.N.; McDowell, G.; Pemberton, P.W.; Arkwright, P.D.J Allergy Clin Immunol. 2008).

Боль. В настоящей заявке термин боль включает в себя, но не ограничивается перечисленным, боль, опосредуемую центральной и периферической нервной системой, васкулярную боль, висцеральную боль, боль, опосредуемую воспалением, невралгическую боль, отраженную боль, ноцицептивную боль, рефлекторную боль, психосоматическую боль, острую боль, такую как боль, вызванная острым повреждением, травмой или хирургией костей, мышц, ткани, мягкой ткани, органов, боль после укусов насекомых, синдром боли после удара, боль после хирургической операции, боль, связанная с прогрессирующим заболеванием, хроническая боль, такая как боль, вызванная состояниями невропатической боли (включающей в себя, но не ограничивающейся синдромом комплексной локальной боли (WO 00/75107 A2; Yamaguchi-Sase, S.; Hayashi, L; Okamoto, H.; Nara, Y.; Matsuzaki, S.; Hoka, S.; Majima, M. Inflamm. Res. 2003, 52, 164-9; Petersen, M.; Eckert, A.S.; Segond von Banchet, G.; Heppelmann, B.; Klusch, A.; Kniffki, K.D. Neuroscience 1998, 83, 949-59; Birklein, F.; Schmelz, M.; Schifter, S.; Weber, M. Neurology 2001, 57, 2179-84; Weber, M.; Birklein, F.; Neundorfer, B.; Schmelz, M. Pain 2001, 91, 251-7), каузалгию, болезнь Судека, рефлекторную симпатическую дистрофию), диабетическую периферическую невропатию, послегерпетическую невралгию, невралгию тройничного нерва, боль, связанную с раком, боль, связанную с ревматоидным артритом, остеоартритом (Bond, A.P.; Lemon, M.; Dieppe, P.A.; Bhoola, K.D. Immunopharmacology 1997, 36, 209-16; Cassim, B.; Naidoo, S.; Ramsaroop, R.; Bhoola, K.D. Immunopharmacology 1997, 36, 121-5; Calixto, J.B.; Cabrini, D.A.; Ferreira, J.; Campos, M.M. Pain 2000, 87, 1-5; Kaneyama, K.; Segami, N.; Sato, J.; Fujimura, K.; Nagao, T.; Yoshimura, H. J. Oral. Maxillofac. Surg. 2007, 65, 242-7), тендосиновитом, подагрой, менструацией и ангиной, фибромиалгию, глазную боль, боль в спине, головную боль, гистаминовую головную боль, мигрень (Ebersberger, A.; Ringkamp, M.; Reeh, P.W.; Handwerker, H.O.J Neurophysiol. 1997 Jun; 77(6):3122-33), гипералгезией и лихорадкой. Кроме того, соединения изобретения являются применимыми в качестве аналгезирующего агента для применения во время общей и регулируемой анестезии.

Инфекционные заболевания. В настоящей заявке термин инфекционные заболевания включает в себя, но не ограничивается перечисленным, заболевания, включающие заболевания, опосредуемые бактериями, вирусами, грибами, паразитами, простейшими, прионами или микобактериальными инфекциями. В частности, настоящее изобретение является применимым для лечения бактериальных инфекций, вызванных Streptococcus, Escherichia, Salmonella, Staphylococcus, Klebsiella, Moracella, Haemophilus и Yersinia. Примеры бактериальных инфекций, предназначенных для включения в объем настоящего изобретения, включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, такие заболевания, как чума, сепсис, эпидемический тиф, пищевое отравление, столбняк, скарлатина, коклюш, дифтерия. Примеры вирусных инфекций, предназначенные для включения в объем настоящего изобретения, включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, такие заболевания, как ветряная оспа и опоясывающий лишай, СПИД, грипп, оспу и детские болезни, такие как корь, крапивница, эпидемический паротит, острый полиомиелит передних рогов спинного мозга. Настоящее изобретение является применимым для лечения протозойных и паразитарных инфекций, вызванных Schistosoma mansoni, Dermatofagoides farinae и Plasmodium, включающих в себя малярию. Примеры прионовых инфекций, предназначенные для включения в объем настоящего изобретения, включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, такие заболевания, как коровья губчатая энцефалопатия (BSE), болезнь Крейтцфельдта-Якоба и куру.

Воспалительные нарушения. В настоящей заявке термин воспалительные заболевания включает в себя, но не ограничивается перечисленным, такие нарушения, как воспаление в острой фазе, локальное и системное воспаление и воспаление, вызванное другими заболеваниями любого типа, этиологии или патогенеза и вызванное воспалительными заболеваниями, указанными в данной заявке.

Повреждения. В настоящей заявке термин повреждения включает в себя, но не ограничивается перечисленным, множественную травму, травму головы, повреждения легких, наружные, внутренние и хирургические раны.

Иммунологические нарушения. В настоящей заявке термин иммунологические нарушения включает в себя, но не ограничивается перечисленным, такие нарушения, как гиперестезия, аутоиммунные нарушения, отторжение трансплантата при трансплантации, токсичность трансплантата, гранулематозное воспаление/ремоделирование ткани, тяжелую миастению, иммуносупрессию, болезнь иммунных комплексов, сверхпродуцирование и недостаточное продуцирование антител, васкулит.

Раковые заболевания. В настоящей заявке термин раковые заболевания включает в себя, но не ограничивается перечисленным, такие нарушения, как рак типа солидной опухоли, включающий в себя рак молочной железы, рак легких (немелкоклеточный рак легких и мелкоклеточный рак легких), рак простаты, раковые заболевания полости рта и глотки (губы, языка, рта, глотки), пищевода, желудка, тонкой кишки, толстой кишки, ободочной кишки, прямой кишки, желчного пузыря и желчных путей, поджелудочной железы, гортани, легкого, кости, остеосаркому, рак соединительной ткани, рак кожи, включающий в себя синдром Капоши, меланому и метастаз кожи, эпидермоидный рак, карциному базальных клеток, рак шейки матки, тела эндометрия, рака яичника, яичка, мочевого пузыря, мочеточника и мочеиспускающего канала, почки, глаза, головного мозга и центральной нервной системы, ложную опухоль головного мозга, саркому, саркоид щитовидной железы и других эндокринных желез (включающий в себя, но не ограничивающийся карциноидными опухолями), болезнь Ходжкина, не-ходжкинскую лимфому, множественную миелому, гемопоэтические злокачественности, включающие в себя лейкозы, и лимфомы, включающие в себя лимфоцитные, гранулоцитные и моноцитные лимфомы, прорастание опухоли, метастаз, асциты, рост опухоли и ангиогенез.

Наследственные заболевания. В настоящей заявке термин наследственные заболевания включает в себя, но не ограничивается перечисленным, такие нарушения, как наследственный ангионевротический отек (Davis, A.E. et al., 3rd Transfus. Apher. Sci. 2003, 29, 195-203; Zuraw, B. L. Immunol. Allergy Clin. North Am. 2006, 26, 691-708; Bas, M. et al. Allergy 2006, 61, 1490-2) и ангионевротический отек, хондрокальциноз, болезнь Хантингтона, муковисцидоз.

Отек. В настоящей заявке термин отек включает в себя, но не ограничивается перечисленным, общий отек и отек, вызванный воспалением, другими лекарственными средствами, например, индуцированный лекарственным средством ангионевротический отек (Mathelier-Fusade, P. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2006, 30, 19-23; Finley, C.J. et al. Am. J. Emerg Med. 1992, 10, 550-2; Bielory, L. et al. Allergy Proc. 1992, 13, 85-7), особенно инфекцией, ожогами, повреждениями, травмой, обморожением, хирургией, искривлением, переломами, воздействием высокогорья (например, легочный отек на высокогорье (НАРЕ) и церебральный отек на высокогорье (НАСЕ)), наследственными, аутоиммунными и другими заболеваниями и нарушениями, особенно, но без ограничения указанным, нарушениями, указанными в данной заявке.

Синдром(ы) просачивания капилляров. В настоящей заявке термин синдром просачивания капилляров включает в себя, но не ограничивается перечисленным, синдром системного просачивания капилляров при сепсисе (Marx, G. Eur J Anaesthesiol. 2003 20(6):429-42; Traber, D.L. Crit Care Med. 2000, 28(3):882-3), ожоге (Jonkam, C.C; Enkhbaatar, P.; Nakano, Y.; Boehm, T.; Wang, J.; Nussberger, J. Esechie, A.; Traber, L.D.; Herndon, D.; Traber, D.L., Shock. 2007 Dec; 28(6):704-9), аллергии, состояниях, индуцированных лекарственным средством/токсином, трансплантацией органов и IL-2-цитокиновой терапией.

Методология и диагностики. Соединения изобретения можно метить изотопами, маркерами флуоресценции и люминесценции, антителами или фрагментами антител, любой другой меткой аффинности, подобной нанотелам, аптамерам, пептидами и т.д., ферментами или субстратами ферментов. Эти меченые соединения данного изобретения являются применимыми для картирования местоположения рецепторов брадикинина in vivo, ex vivo, in vitro и in situ (например, в срезах тканей при помощи ауторадиографии) и в качестве радиоактивных меток для получения изображения позитронной эмиссионной томографией (РЭТ), однофотонной эмиссионной компьютерной томографией (ОЭКТ) и тому подобное для характеризации этих рецепторов в живых субъектах или других материалах.

Настоящее изобретение относится также к способам для изменения сигнал-трансдуцирующей активности рецепторов брадикинина in vitro и in vivo. Например, соединения настоящего изобретения и их меченые производные можно применять в качестве стандарта и реагента при определении способности потенциального фармацевтического средства связываться с рецептором В2 ВК.

Настоящее изобретение относится также к способам локализации или детектирования рецептора В2 ВК в ткани, предпочтительно в срезе ткани, такие способы включают в себя контактирование тканевого образца, содержащего рецептор В2 ВК с поддающимся обнаружению меченым соединением согласно настоящему изобретению в условиях, которые позволяют соединению связываться с рецептором В2 ВК и позволяют детектировать связанное соединение. Такие способы и их соответствующие условия известны специалисту в данной области и включают в себя, например, анализ связывания радиолиганда, описанный в примере 754.

Настоящее изобретение относится также к способам ингибирования связывания ВК или любого другого лиганда рецептора В2 с рецептором В2 ВК, такие способы включают в себя контактирование раствора, содержащего описанное здесь соединение-антагонист рецептора В2 ВК, с клетками, экспрессирующими рецептор В2 ВК, в условиях и в количестве, достаточном для поддающегося обнаружению ингибирования связывания ВК или любого другого вещества с рецептором В2 ВК. Такие способы и их соответствующие условия известны специалисту в данной области и включают в себя, например, анализ мобилизации кальция, описанный в примере 755.

Настоящее изобретение далее относится к способам лечения пациентов, страдающих состояниями, восприимчивыми к модуляции рецептора В2 ВК, как указано выше. Применяемый здесь термин лечение включает в себя как модифицирующее заболевание лечение, так и симптоматическое лечение, любое из которых может быть профилактическим (т.е. перед началом появления симптомов, чтобы предотвратить, задержать появление или ослабить тяжесть симптомов) или терапевтическим (т.е. после начала появления симптомов, чтобы ослабить тяжесть и/или продолжительность проявления симптомов). Состояние является восприимчивым к модуляции рецептора В2 ВК , если модуляция активности рецептора В2 ВК приводит к облегчению состояния или его симптома. Пациенты могут представлять собой, но не ограничиваются перечисленным, приматов (особенно людей), домашних животных-компаньонов (таких как собаки, кошки, лошади) и домашний скот (такой как коровы, свиньи, овцы), для которых применяют описанные здесь дозы.

В настоящем изобретении соединения согласно изобретению применяют также в качестве диагностического средства или для изготовления диагностического средства, в результате чего такое диагностическое средство пригодно для диагностики заболеваний и состояний, которые можно детектировать соединениями настоящего изобретения для описанных здесь терапевтических целей.

Соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению обладают улучшенными свойствами по сравнению с антагонистами рецептора В2 ВК, известными в уровне техники, особенно повышенной селективностью, низкой токсичностью, низким взаимодействием лекарственное средство - лекарственное средство, повышенной биологической доступностью (особенно при пероральном введении), повышенной метаболической стабильностью, повышенной стабильностью в анализе микросомной деградации, и повышенной растворимостью.

Настоящее изобретение теперь далее иллюстрируется нижеследующими примерами, из которых можно понять дополнительные признаки, варианты осуществления и преимущества настоящего изобретения.

ПРИМЕРЫ

Получение соединений

Соединения настоящего изобретения можно получить рядом путей, хорошо известных специалисту в области органического синтеза. Соединения настоящего изобретения можно синтезировать с применением способов, описанных ниже, вместе с синтетическими способами, известными в области синтетической органической химии, или их вариантами, признаваемыми специалистом в данной области. Предпочтительные способы включают в себя, но не ограничиваются ими, способы, описанные ниже. Каждая из ссылок, цитированных ниже, таким образом, включается здесь в качестве ссылки.

Аббревиатуры, применяемые в нижеследующих примерах, являются следующими:

ACN означает ацетонитрил,

ВК означает брадикинин,

BSA означает альбумин бычьей сыворотки,

cpm означает число импульсов в минуту,

DCM означает дихлорметан,

DIBAL означает диизобутилалюминийгидрид,

DIPEA означает этилдиизопропиламин,

ДМФА означает диметилформамид,

ДМСО означает диметилсульфоксид,

ЕА означает этилацетат,

ELISA означает твердофазный иммуноферментный анализ,

HBTU означает гексафторфосфат бензотриазол-1-ил(бисдиметиламинометилен)оксония;

HBSS означает сбалансированный солевой раствор Хенкса,

НОАс означает ледяную уксусную кислоту,

ВЭЖХ означает высокоэффективную жидкостную хроматографию,

LDA означает диизопропиламид лития,

NMP означает 1-метилпирролидин-2-он,

Pd(OAc) ₂ означает ацетат палладия(II),

PBS означает забуференный фосфатом солевой раствор,

PIPES означает пиперазин-N,N'-бис-(2-этансульфоновую кислоту),

p-TsOH означает толуол-4-сульфоновую кислоту,

КТ означает комнатную температуру,

ТГФ означает тетрагидрофуран,

ТНР означает тетрагидропиранил,

TFA означает трифторацетат или трифторуксусную кислоту,

насыщ. означает насыщенный,

WSC означает гидрохлорид (3-диметиламинопропил)этилкарбодиимида,

Pd(dppf)Cl₂ означает (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладий(II)·DCM

Соединения, показанные в нижеследующей таблице 1, являются репрезентативными примерами соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению.

Таблица 1