способ получения сульфатированных производных арабиногалактана

Формула изобретения

Способ получения сульфатированных производных арабиногалактана путем взаимодействия арабиногалактана с сульфатирующими комплексом SO₃-пиридин при непрерывном перемешивании и нагревании с последующим выделением продукта, отличающийся тем, что арабиногалактан предварительно подвергают механохимической обработке в пиридине при соотношении массы арабиногалактана к объему пиридина 1:10 в течение 10 мин, а сульфатирование проводят при температуре 50-55°С в течение 40-60 мин, при этом выделение продукта проводят нейтрализацией водным раствором щелочи с последующим высаживанием в этиловый спирт.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается получения сульфатированных биополимеров на основе арабиногалактана, обладающих антикоагулянтной и гиполипидемической активностью.

Известен способ получения сульфатированных производных арабиногалактана, выделенного из лиственницы сибирской, путем его взаимодействия с сульфатирующей смесью в присутствии свежеперегнанного диметилсульфоксида (ДМСО) в течение 30 минут при температуре 20°С с дальнейшей его нейтрализацией или упариванием и высаживанием в этиловый спирт. Сульфатирующая смесь представляет собой комплекс SO₃-диметилформамид, полученный путем перегонки газообразного триоксида серы (SO₃) из олеума в свежеперегнанный диметилформамид (ДМФА). Содержание SO₃ в ДМФА составляет не менее 18%. Количественный анализ полученных этим способом препаратов показал, что в зависимости от формы (кислотной или солевой) сульфатированного производного арабиногалактана степень замещения макромолекулы биополимера в пересчете на количественное содержание серы составляет 8,1-12,65% [Патент RU 2319707, опубл. 20.03.2008].

Способ технологически сложен. Так, операция получения серного ангидрида путем перегонки из олеума весьма трудоемка и требует большой осторожности при выполнении, т.к. олеум и серный ангидрид - крайне едкие и опасные вещества. Кроме того, серный ангидрид в процесс перегонки может превращаться в твердый полимер. К недостаткам этого способа следует отнести и длительный процесс очистки целевого продукта диализом.

Другой известный в литературе способ получения сульфатированного производного AG [Kamitakahara H., Mikawa Y., Hori M., Tsujihata S., Minato К., Nakatsubo F. Syntheses, characterization, and biological activities of sulfated polysaccharides // 10th Int. Symp.on Wood Pulp Chem. Yokohama, Japan. 1999. Vol.2. P.238-241] заключается в сульфатировании арабиногалактана комплексом SO₃-пиридин в присутствии диметилформамида при температуре 20°С в течение нескольких дней. Затем реакционную смесь нейтрализуют 2N NaOH, очищают полученный продукт гельпроникающей хроматографией или диализом в течение нескольких дней.

К недостаткам способа следует отнести длительный процесс сульфатирования, что приводит к деградации молекулы арабиногалактана, а также трудоемкие и продолжительные процессы очистки целевого продукта.

Известен способ получения сульфата арабиногалактана [CN 01054420, опубл. 17.10.2007], заключающийся в сульфатировании арабиногалактана комплексом SO ₃-пиридин, который образуется из хлорсульфоновой кислоты в присутствии диметилформамида при температуре 65, 85, 95°С в течение 0,5-1,5 ч.

Способ имеет следующие недостатки: высокую температуру процесса, что может привести к деградации полисахарида, использование в процессе сульфатирования большого избытка сульфатирующего агента, длительный процесс очистки конечного продукта диализом, невысокое содержание серы в целевом продукте.

Известен способ получения сульфатированного производного арабиногалактана как в кислотной, так и в солевой формах (Chemical Abstracts 1968, vol.69, № 11, 44182q). В качестве сульфатирующей смеси используют комплекс SO₃-триэтиламин. Сульфатирование проводят в формамиде в течение 3 часов при 50-55°С, затем 2 часа при 20°С.

Основными недостатками этого способа являются длительность процесса сульфатирования, приводящая к деградации молекулы полисахарида, использование очень токсичного комплекса SO₃-триэтиламин, применение для очистки сульфатированного арабиногалактана диализа.

Наиболее близким по технологической сущности и достигаемому результату к предлагаемому способу является способ получения сульфатированного производного арабиногалактана как в кислотной, так и в солевой формах [Chemical Abstracts 1968, vol.69, № 11, 44182q). В качестве сульфатирующей смеси используют комплекс SO₃-пиридин, который получают путем добавления хлорсульфоновой кислоты к пиридину при температуре менее 10°С. Полученную смесь перемешивают в течение 1 часа, затем медленно нагревают до 50°С и добавляют к этой смеси арабиногалактан, дальнейшее сульфатирование осуществляют в течение 3 часов при 70°С.

Недостатками способа являются длительность процесса и высокая температура, которые могут привести к деградации молекулы полисахарида.

Задачей изобретения является повышение эффективности процесса сульфатирования за счет предварительной механохимической обработки исходного арабиногалактана.

Технический результат изобретения - повышение эффективности процесса сульфатирования, в результате чего сокращена продолжительность процесса и температура реакции.

Технический результат достигается тем, что в способе получения сульфатированных производных арабиногалактана путем взаимодействия арабиногалактана с сульфатирующим комплексом SO₃-пиридин при непрерывном перемешивании и нагревании с последующим выделением продукта, согласно изобретению, арабиногалактан предварительно подвергают механохимической обработке в пиридине при соотношении массы арабиногалактана к объему пиридина 1:10 в течение 10 минут, при этом сульфатирование проводят при температуре 50-55°С в течение 40-60 минут, при этом выделение продукта проводят нейтрализацией водным раствором щелочи с последующим высаживанием в этиловый спирт.

В отличие от прототипа в предлагаемом способе сульфатированию подвергают арабиногалактан, предварительно подвергнутый механохимической обработке при соотношении массы арабиногалактана к объему пиридина, равном 1:10, в течение 10 мин. В результате механохимической обработки происходит измельчение исходного арабиногалактана до размера частиц 6-40 мкм. Механохимическая обработка сырья увеличивает площадь поверхности раздела между участками арабиногалактана и сульфатирующего комплекса, способствует повышению эффективности процесса, протекающего в гетерогенных условиях, что, в конечном счете, приводит к снижению температуры и продолжительности процесса сульфатирования. В предлагаемом изобретении сульфатирование проводят при температуре 50-55°С в течение 40-60 минут. В прототипе же сульфатирование проводят при 70°С в течение 3 часов. Снижение температуры процесса способствует сохранению структуры молекулы арабиногалактана. Кроме того, в предлагаемом изобретении очистку целевого продукта проводят путем высаживания его водного раствора в этанол и последующего промывания выпавшего сульфатированного продукта этанолом. В прототипе для очистки используют диализ, для проведения которого требуется длительное время. Таким образом, благодаря данным отличительным признакам удалось повысить эффективность процесса, сократить продолжительность и температуру реакции.

Способ осуществляют следующим образом.

Арабиногалактан, выделенный из древесины лиственницы сибирской, смешивают с пиридином при соотношении массы образца к объему пиридина, равном 1:10. Затем суспензию арабиногалактана в пиридине подвергают механохимической активации в течение 10 мин в активаторе типа АГО-2 при центробежном ускорении, развиваемом мелящими телами - 60 g. Сульфатирующий комплекс SO₃-пиридин готовят путем добавления хлорсульфоновой кислоты к пиридину при температуре 0-10°С. Полученную смесь затем медленно нагревают до 50°С и добавляют к этой смеси суспензию арабиногалактана в пиридине. Дальнейшее сульфатирование осуществляют в течение 40-60 минут при интенсивном перемешивании и температуре 50-55°С. Далее декантируют растворитель, а полученный вязкий продукт промывают несколько раз этанолом, затем переводят его в соль щелочного металла путем нейтрализации 6%-ным водным раствором гидроксида натрия (рН=7-8). Натриевую соль сульфатированного арабиногалактана выделяют из раствора высаживанием в этанол. Образовавшийся осадок - натриевую соль сульфатированного арабиногалактана - отфильтровывают, промывают на фильтре этанолом, высушивают в вакууме. В результате получают водорастворимый продукт, содержащий 8,5-12,0% мас. серы и 96-98% сульфатированного производного арабиногалактана. Степень превращения арабиногалактана в его сульфатированное производное составляет 90,2-95,4%.

Способ подтверждается конкретными примерами.

Пример 1. 2 г арабиногалактана, полученного из лиственницы сибирской, суспендируют в 20 мл обезвоженного пиридина и подвергают механо-химической обработке в активаторе типа АГО-2 при центробежном ускорении, развиваемом мелящими телами - 60 g, в течение 10 мин. Сульфатирующий комплекс SO₃ -пиридин получают путем добавления 4 мл хлорсульфоновой кислоты к 10 мл пиридина при перемешивании при температуре 0-10°С, полученную смесь затем медленно нагревают до 50°С и добавляют к этой смеси суспензию арабиногалактана в пиридине, дальнейшее сульфатирование осуществляют в течение 40 минут при интенсивном перемешивании и температуре 50°С. Затем декантируют растворитель, а полученный вязкий продукт промывают 3 раза порциями этанола по 10 мл, затем переводят его в натриевую соль путем нейтрализации 6%-ным водным раствором гидроксида натрия (рН=7-8). Натриевую соль сульфатированного арабиногалактана выделяют из раствора высаживанием в 100 мл этанола. Образовавшийся осадок - натриевую соль сульфатированного арабиногалактана отфильтровывают, промывают на фильтре 3 раза порциями этанола по 15 мл этанолом, высушивают в вакууме. В результате получают целевой продукт, содержащий 8,5% мас. серы и 96,0% сульфатированного производного арабиногалактана. Степень превращения арабиногалактана в его сульфтированное производное составляет 90,2%.

Примеры 2-5. Аналогично примеру 1, отличие в температуре и продолжительности реакции (см. таблицу)

Данные о содержании серы, степени превращении арабиногалактана, содержании сульфатированного производного арабиногалактана в образцах продуктов сульфатирования в зависимости от температуры и продолжительности реакции приведены в таблице.

Влияние условий реакции на характеристики сульфатированного арабиногалактана.

Таблица
№ опыта	Температура реакции, °С	Время реакции, мин	Степень превращения, %	Содержание сульфатированного арабиногалактана	Содержание серы, %
1	50	60	92,1	97,0	8,9
2	52	40	93,5	96,7	9,6
3	52	50	94,5	96,8	9,9
4	55	50	94,8	97,1	11,1
5	55	60	95.4	97,5	12,0

Таким образом, в предлагаемом способе повышена эффективность процесса сульфатирования, в результате чего сокращена продолжительность и температура реакции.