лизобактинамиды

Формула изобретения

1. Соединение формулы



в которой

R¹ обозначает 2-метилпроп-1-ил, 2,2-диметилпроп-1-ил, бензил, 2-пиридилметил или 3-пиридилметил,

R² обозначает 2-метилпроп-1-ил, 2,2-диметилпроп-1-ил, триметилсилилметил или бензил,

R³ обозначает водород, С₁-С₄ -алкил, фенил или пиридил, где фенил может содержать 1-4 заместителя, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей С ₁-С₄-алкоксигруппу и С₁-С₄ -алкиламиногруппу,

R⁴ обозначает C₁ -С₆-алкил, где алкил может быть замещенным 1-3 гидроксигруппами,

R⁵ обозначает C₁-С₆-алкил или триметилсилилметил,

R⁶ обозначает C ₁-С₆-алкил, где алкил содержит заместитель, выбранный из группы, включающей аминогруппу и [амино(имино)метил] аминогруппу,

R⁷ обозначает C₁-С ₆-алкил, бензил или триметилсилилметил,

R⁸ обозначает C₁-С₆-алкил, где алкил может быть замещенным 1-3 гидроксигруппами,

R⁹ обозначает водород или C₁-С₆-алкил, где алкил может быть замещенным 1-3 гидроксигруппами,

R¹⁰ обозначает водород, C₁-С₆-алкил, бензил, 2-амино-2-оксоэтил, 2-амино-1-гидрокси-2-оксоэтил или пиридинилметил, где алкил может содержать заместитель, выбранный из группы, включающей гидроксигруппу и аминогруппу,

R¹¹ обозначает С₁-С₆-алкил, где алкил может быть замещенным гидроксигруппой,

или одна из его физиологически приемлемых солей,

за исключением соединения формулы

,

в которой

R¹ обозначает 2-метилпроп-1-ил, 2,2-диметилпроп-1-ил, 2,2-диметилбут-1-ил, триметилсилилметил, бензил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 2-тиенилметил, 3-тиенилметил или 1,3-тиазол-4-илметил,

где бензил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 2-тиенилметил, 3-тиенилметил и 1,3-тиазол-4-илметил могут содержать 1 или 2 заместителя, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, метил и метоксигруппу,

R² обозначает 2-метилпроп-1-ил, 2,2-диметилпроп-1-ил, 2,2-диметилбут-1-ил, триметилсилилметил, бензил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 2-тиенилметил, 3-тиенилметил или 1,3-тиазол-4-илметил,

где бензил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 2-тиенилметил, 3-тиенилметил и 1,3-тиазол-4-илметил могут содержать 1 или 2 заместителя, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, метил и метоксигруппу,

и

R¹² обозначает водород или метил,

или одной из его солей, его сольватов или сольватов его солей.

2. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что R¹⁰ обозначает C₁-С₆ -алкил, бензил, 2-амино-2-оксоэтил, 2-амино-1-гидрокси-2-оксоэтил, где алкил может содержать заместитель, выбранный из группы, включающей гидроксигруппу и аминогруппу, или одна из его физиологически приемлемых солей.

3. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что

R¹ обозначает 2-метилпроп-1-ил, 2,2-диметилпроп-1-ил, бензил, 2-пиридилметил или 3-пиридилметил,

R² обозначает 2-метилпроп-1-ил, 2,2-диметилпроп-1-ил, триметилсилилметил или бензил,

R³ обозначает С₁-C ₄-алкил, фенил, 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил, где фенил может содержать 1-4 заместителя, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей С₁-С₄-алкоксигруппу и C₁-C₄-алкиламиногруппу,

R ⁴ обозначает C₁-С₆-алкил, где алкил может быть замещенным гидроксигруппой,

R⁵ обозначает C₁-С₆-алкил или триметилсилилметил,

R⁶ обозначает C₁-С₆-алкил, где алкил содержит заместитель, выбранный из группы, включающей аминогруппу и [амино(имино)метил] группу,

R⁷ обозначает C₁-С₆-алкил, бензил или триметилсилилметил,

R⁸ обозначает С₁-С₆-алкил, где алкил может быть замещен гидроксигруппой,

R⁹ обозначает водород или C₁-С₆-алкил, где алкил может быть замещенным гидроксигруппой,

R¹⁰ обозначает водород, C₁-С₆-алкил, 2-амино-2-оксоэтил, 2-амино-1-гидрокси-2-оксоэтил, где алкил может содержать заместитель, выбранный из группы, включающей гидроксигруппу и аминогруппу,

R¹¹ обозначает метил или этил, где метил и этил могут быть замещенными гидроксигруппой,

или одна из его физиологически приемлемых солей,

за исключением соединений формулы (1а), в которой

R¹ обозначает 2-метилпроп-1-ил, 2,2-диметилпроп-1-ил, 2,2-диметилбут-1-ил, триметилсилилметил, бензил, 2-пиридилметил или 3-пиридилметил, где бензил, 2-пиридилметил и 3-пиридилметил могут содержать 1 или 2 заместителя, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил и метил,

R² обозначает 2-метилпроп-1-ил, 2,2-диметилпроп-1-ил, 2,2-диметилбут-1-ил, триметилсилилметил, бензил, 2-пиридилметил или 3-пиридилметил,

где бензил, 2-пиридилметил и 3-пиридилметил могут содержать 1 или 2 заместителя, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил и метил,

и

R¹² обозначает водород или метил, или одной из его солей, его сольватов или сольватов его солей.

4. Соединение по п.3, характеризующееся тем, что R¹ обозначает 2-метилпроп-1-ил, 2,2-диметилпроп-1-ил или бензил, или одна из его физиологически приемлемых солей.

5. Соединение по п.3, характеризующееся тем, что R³ обозначает фенил, 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил, где фенил может содержать 1-4 заместителя, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей С₁-С₄-алкоксигруппу и С ₁-С₄-алкиламиногруппу, или одна из его физиологически приемлемых солей.

6. Соединение по п.3, характеризующееся тем, что R¹⁰ обозначает С₁-С₆ -алкил, 2-амино-2-оксоэтил, 2-амино-1-гидрокси-2-оксоэтил, где алкил может содержать заместитель, выбранный из группы, включающей гидроксигруппу и аминогруппу, или одна из его физиологически приемлемых солей.

7. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что

R¹ обозначает 2,2-диметилпроп-1-ил или 3-пиридилметил,

R² обозначает 2,2-диметилпроп-1-ил или триметилсилилметил,

R³ обозначает С ₁-С₄-алкил, 3-пиридил или фенил, где фенил может содержать заместитель, выбранный из группы, включающей метоксигруппу, диметиламино и диэтиламиногруппу,

R⁴ обозначает -СН(ОН)-С₁-С₅-алкил,

R⁵ обозначает C₁-С₆-алкил или триметилсилилметил,

R⁶ обозначает линейный С₂-С₄ -алкил, где алкил содержит заместитель, выбранный из группы, включающей аминогруппу и [амино(имино)метил]аминогруппу,

R⁷ обозначает C₁-С₆-алкил, бензил или триметилсилилметил,

R⁸ обозначает С ₁-С₄-алкил, -СН₂-ОН, -СН(ОН)-С ₁-С₅-алкил, и

R⁹ обозначает водород, C₁-С₆-алкил или гидроксиметил,

R¹⁰ обозначает водород, С₁-С₄ -алкил, 2-амино-2-оксоэтил или 2-амино-1-гидрокси-2-оксоэтил, где С₁-С₄-алкил может содержать заместитель, выбранный из группы, включающей аминогруппу и гидроксигруппу, за тем исключением, что R¹⁰ не обозначает 4-аминобут-1-ил,

R¹¹ обозначает метил, где метил может быть замещенным гидроксигруппой,

или одна из его физиологически приемлемых солей,

за исключеним соединений формулы (Ia), в которой

R¹ обозначает 2,2-диметилпроп-1-ил, 2,2-диметилбут-1-ил, триметилсилилметил или 3-пиридилметил,

R² обозначает 2,2-диметилпроп-1-ил, 2,2-диметилбут-1-ил, триметилсилилметил или 3-пиридилметил,

и

R¹² обозначает водород или метил,

или одной из его солей, его сольватов или сольватов его солей.

8. Соединение по п.7, характеризующееся тем, что R¹ обозначает 2,2-диметилпроп-1-ил, или одна из его физиологически приемлемых солей.

9. Соединение по п.7, характеризующееся тем, что R² обозначает 2,2-диметилпроп-1-ил, или одна из его физиологически приемлемых солей.

10. Соединение по п.7, характеризующееся тем, что R³ обозначает фенил, где фенил может содержать заместитель, выбранный из группы, включающей метоксигруппу, диметиламино и диэтиламиногруппу, или одна из его физиологически приемлемых солей.

11. Соединение по п.7, характеризующееся тем, что R⁸ обозначает -СН(ОН)-С ₁-С₅-алкил, или одна из его физиологически приемлемых солей.

12. Соединение по п.7, характеризующееся тем, что R¹⁰ обозначает метил, этил, 2-амино-2-оксоэтил или 2-амино-1-гидрокси-2-оксоэтил, где метил и этил могут быть замещены гидроксигруппой, или одна из его физиологически приемлемых солей.

13. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, характеризующийся тем, что соединение формулы

,

в которой R³, R⁴, R ⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ , R¹⁰ и R¹¹ имеют значения, указанные в п.1,

сначала вводят в реакцию с соединением формулы

,

в которой R¹ и R² имеют значения, указанные в п.1,

Y¹ обозначает трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, и

Х¹ обозначает галоген, предпочтительно бром, хлор или фтор, или гидроксигруппу,

и затем вводят в реакцию с кислотой и/или подвергают гидрогенолизу.

14. Способ по п.13, характеризующийся тем, что соединение формулы (II) получают по реакции соединения формулы

,

в которой R⁴, R⁵, R ⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ имеют значения, указанные в п.1, сначала с соединением формулы

,

в которой R³ имеет значения, указанные в п.1, и

R¹³ обозначает цианометил, п-нитрофенил, о-нитрофенил, 2,4-динитрофенил, 2,4,5-трихлорфенил, пентахлорфенил, пентафторфенил (Pfp), N-гидроксифталимидил, N-гидроксисукцинимидил (O-Su), 1-гидроксипиперидинил или 5-хлор-8-гидроксихинолинил,

и затем проводят 3-стадийный синтез

a) с кислотой,

b) с дегидратирующим реагентом, если это целесообразно, то в присутствии основания, и

c) проводят гидрогенолиз.

15. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, характеризующийся тем, что соединение формулы

,

в которой R⁴, R⁵, R ⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ имеют значения, указанные в п.1, сначала вводят в реакцию с соединением формулы



в которой R¹, R² и R ³ имеют значения, указанные в п.1, и

Y¹ обозначает трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил,

и затем проводят 4-стадийный синтез

a) с фторидным реагентом, таким как тетрабутиламмонийфторид,

b) с кислотой,

c) с дегидратирующим реагентом, если это целесообразно, то в присутствии основания, и

d) проводят гидрогенолиз.

16. Соединение по любому из пп.1-12, предназначенное для лечения и/или профилактики бактериальных инфекций.

17. Применение соединения по любому из пп.1-12 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для борьбы с бактериальными инфекциями и/или их профилактики.

18. Лекарственное средство, предназначенное для борьбы с бактериальными инфекциями и/или их профилактики, включающее соединение по любому из пп.1-12 в комбинации с инертным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным наполнителем.

19. Способ борьбы с бактериальными инфекциями путем введения по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-12 в антибактериально эффективном количестве, лекарственного средства по п.18 или лекарственного средства, полученного по п.17.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.