новые фосфорсодержащие тиромиметики

Формула изобретения

1. Соединение формулы VIII:



где G выбран из группы, включающей -O-, -S(=O) ₂-, -CH₂-;

Т выбран из группы, включающей -(CR^a ₂)_k-, -CR^b=CR^b -(CR^a ₂)_n-, -(CR^a ₂)_n-CR^b=CR^b , -(CR^a ₂)-CR^b=CR^b-(CR^a ₂)-, -O(CR^a ₂)(CR^a ₂)_n-, -S(CR^a ₂)(CR^a ₂)_n-, -N(R^c)(CR^b ₂)(CR^a ₂)_n-,

-N(R^b)C(O)(CR ^a ₂)_n-, -(CR^a ₂)_nCH(NR^bR^c )-, -C(O)(CR^a ₂)_m-, -(CR^a ₂)_mC(O)-,

-(CR^a ₂)C(O)(CR^a ₂)_n-, -(CR^a ₂)_nC(O)(CR^a ₂)- и -C(O)NH(CR^b ₂)(CR^a ₂)_p-;

k представляет собой целое число от 1 до 4;

m представляет собой целое число от 0 до 3;

n представляет собой целое число от 0 до 2;

р представляет собой целое число от 0 до 1;

каждый R^a независимо выбран из группы, включающей водород, C₁-C₄ алкил и галоген; с условием, что если один R^a присоединен к С через атом O, S или N, то другой R^a, присоединенный к тому же атому С, представляет собой водород либо присоединен через атом углерода;

каждый R^b независимо выбран из группы, включающей водород и C₁-C₄ алкил;

каждый R^c независимо выбран из группы, включающей водород и C₁ -C₄ алкил;

каждый R¹ и R² независимо выбран из группы, включающей галоген, -C₁ -C₄ алкил, -CF₃, -OCF₃, -O-C ₁-С₃ алкил и циано;

R⁶, R ⁷, R⁸ и R⁹ независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген и

-С₁-С ₄алкил;

или R⁶ и Т вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо из 5-6 атомов, содержащее от 0 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из -NRⁱ-, -О- и -S-, при условии, что если в кольце имеется 2 гетероатома и оба указанных гетероатома отличны от атомов азота, то оба гетероатома должны быть разделены по меньшей мере одним атомом углерода; при этом Х присоединен к указанному кольцу посредством прямой связи с атомом углерода кольца или через -(CR^a ₂)- или -С(O)-, связанных с атомом углерода кольца или атомом азота кольца;

Rⁱ выбран из группы, включающей водород, -C(O)C₁-C₄ алкил, -C₁-C₄ алкил и -С₆-С ₈-арил;

R³ и R⁴ независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, -С₁ -С₁₂ алкил, -(CR^a ₂)_m-С₆-С₈ арил, возможно содержащий в качестве заместителей один или более атомов галогена, -(CR^a ₂)_m-С₅-С₁₀ циклоалкил, -SR^d, -S(=O)R^e, -S(=O) ₂R^e, -S(=O)₂NR^fR^g , -C(O)NR^fR^g, -С(O)OR^h, -C(O)R ^e, -N(R^b)C(O)R^e, -N(R^b )S(=O)₂R^e и -NR^fR^g ;

каждый R^d представляет собой -C₁ -C₄ алкил;

каждый R^e выбран из группы, включающей -C₁-C₄ алкил, возможно содержащий в качестве заместителей один или более атомов галогена, -(CR^a ₂)_n-С₆-С₈ арил, -(CR^a ₂)_n-С₅-С₁₀ циклоалкил и -(CR^a ₂)_n-C₅-C₁₀ гетероциклоалкил;

каждый R^f и R^g независимо выбран из группы, включающей водород, -C₁ -C₄ алкил, -(CR^b ₂)_n-С₆-С₈ арил, -(CR^b ₂)_n-С₅-С₁₀ циклоалкил и -(CR^b ₂)_n-C₅-C₁₀ гетероциклоалкил, или R^f и R^g совместно могут образовывать возможно замещенное 5-10-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать вторую гетерогруппу, выбранную из группы, включающей О, NR^c и S, при этом указанное возможно замещенное гетероциклическое кольцо может содержать от 0 до 4 заместителей, выбранных из группы, включающей -C ₁-C₄ алкил, -OR^b, оксо, циано, -CF ₃, фенил, возможно содержащий в качестве заместителей один или более атомов галогена, и -C(O)OR^h;

каждый R^h представляет собой -C₁-C₄ алкил или, в случае, если соединение формулы VIII представляет собой [3,5-диметил-4-(3'-карбоксил-4'-гидроксибензил)фенокси]метилфосфоновую кислоту, R^h представляет собой водород;

R ⁵ выбран из группы, включающей -ОН, -OC₁-С ₆ алкил, -OC(O)R^e,

-OC(O)OR^h , -F, -NHC(O)R^e, -NHS(=O)R^e, -NHS(=O) ₂R^e, -NHC(S)NH(R^h) и -NHC(O)NH(R ^h);

X представляет собой P(O)YR¹¹Y'R ¹¹;

Y и Y' каждый независимо выбраны из группы, включающей -О- и -NR^v-;

если Y и Y' представляют собой -O-, то R¹¹, присоединенный к -O-, независимо выбран из группы, включающей -Н, -C₁-C₄ алкил, -C(R^z)₂-OC(O)R^y, -C(R ^z)₂-O-C(O)OR^y, -C(R^z) ₂OC(O)SR^y, -алкил-S-С(O)R^y;

при этом

если Y и Y' представляют собой -NR^v -, то R¹¹, присоединенный к -NR^v-, независимо выбран из группы, включающей -Н, -[C(R^z)₂ ]_q-COOR^y и -циклоалкилен-COOR^y ;

если Y представляет собой -O-, а Y' представляет собой NR^v, то R¹¹, присоединенный к -О- независимо выбран из группы, включающей -Н, -C₁-C ₄ алкил, -C(R^z)₂-OC(O)R^y , -C(R^z)₂-O-C(O)OR^y и -алкил-S-C(O)R ^y и -С₆-C₈ арил, возможно содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей низший алкил, низший алкокси, низший пергалогеналкил, галоген, гидрокси и амино; a R¹¹, присоединенный к -NR^v-, независимо выбран из группы, включающей -Н,

-C(R ^x)₂COOR^y, -[C(R^z) ₂]_q-COOR^y и -циклоалкилен-COOR ^y;

или если Y и Y' независимо выбраны из -О- и -NR^v-, то вместе R¹¹ и R¹¹ представляют собой -алкил-S-S-алкил-, образуя циклическую группу, или R¹¹ и R¹¹ вместе представляют собой группу:



где V, W и W независимо выбраны из группы, включающей водород, -C₁-C₄ алкил, -С₆-C₈ арил, возможно содержащий в качестве заместителей один или более атомов галогена, -С₆-C₈ гетероарил, возможно содержащий в качестве заместителей один или более атомов галогена, при условии, что по меньшей мере один из V, W и W не представляет собой водород или -C₁-C ₄ алкил;

Z представляет собой -Н;

q представляет собой целое число, равное 2 или 3;

каждый R^z выбран из группы, включающей R^y и -Н;

каждый R^y представляет собой -С₁-С₆ алкил;

каждый R^x независимо выбран из группы, включающей -Н и -С₁-С₆ алкил, или R ^x и R^x вместе образуют циклическую алкильную группу;

каждый R^v выбран из группы, включающей -Н и -C₁-С₆ алкил;

при условии, что

а) если G представляет собой -O-, Т представляет собой -CH₂-, каждый из R¹ и R² представляет собой бром, R³ представляет собой изопропил, R⁴ представляет собой водород, a R⁵ представляет собой -ОН, то Х не представляет собой Р(O)(ОН)₂ или Р(O)(ОСН₂СН₃)₂;

b) V, Z, W, W одновременно не представляют собой -Н; и

c) если G представляет собой -O-, Т представляет собой -(CH₂ )_0-4-, R¹ и R² независимо представляют собой галоген, алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, и циклоалкил, содержащий от 3 до 5 атомов углерода, R³ представляет собой алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или С₃-С₇ циклоалкил, R⁴ представляет собой водород, а R⁵ представляет собой -ОН, то Х не представляет собой -Р(O)(ОН)₂ или -Р(O)(O низший алкил) ₂; и

d) если G представляет собой -O-, R⁵ представляет собой -NHC(O)R^e, -NHS(=O)_1-2 R^e, -NHC(S)NH(R^h), или -NHC(O)NH(R ^h), Т представляет собой -(СН₂)_m-, -СН=СН-,

-O(CH₂)_1-2-, или -NH(CH ₂)_1-2-, то Х не представляет собой -Р(O)(ОН) ₂ или -P(O)(OH)NH₂;

и фармацевтически приемлемые соли указанного соединения.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R⁵ выбран из группы, включающей

-ОН и -F, при этом R⁶ и Т совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, не могут образовывать кольцо.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что каждый из R ¹ и R² независимо выбран из группы, включающей галоген, -C₁-C₄ алкил и циано;

R⁵ выбран из группы, включающей -ОН и -F, а R ⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород.

4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что

каждый из R¹ и R² независимо выбран из группы, включающей галоген, -C₁-C₄ алкил и циано;

R³ представляет собой -C ₁-C₁₂ алкил;

R⁴ представляет собой водород;

R⁵ выбран из группы, включающей -ОН и -F; и

R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород.

5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что

Т выбран из группы, включающей -(CR^a ₂)_k-, -O(CR^b ₂)(CR^a ₂)_n-, -C(O)(CR^a ₂)_m-,

-(CR^a ₂)_mC(O)-, -(CR^a ₂)C(O)(CR^a ₂)_n, -(CR^a ₂)_nC(O)(CR^a ₂)- и -C(O)NH(CR^b ₂)(CR^a ₂)_p-;

каждый из R¹ и R² независимо выбран из группы, включающей галоген, -C₁-C₄ алкил и циано;

R⁶ , R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород;

R³ представляет собой -C₁ -C₁₂ алкил;

R⁴ представляет собой водород;

R⁵ выбран из группы, включающей -ОН и -F;

каждый из Y и Y' независимо выбран из группы, включающей -О- и -NR^v-;

при этом если Y и Y' представляют собой -O-, R¹¹, присоединенный к -O-, независимо выбран из группы, включающей -Н, -C(R^z )₂-OC(O)R^y и -C(R^z)₂ -O-C(O)OR^y;

если Y и Y представляют собой -NR^v-, то R¹¹ , присоединенный к -NR^v-, независимо выбран из группы, включающей -Н и -C(R^x)₂COOR^y ;

если Y представляет собой -О- и Y представляет собой NR^v, то R¹¹, присоединенный к -O-, независимо выбран из группы, включающей -Н и -С₆-C₈ арил, возможно содержащий в качестве заместителей один или более атомов галогена; а R ¹¹, присоединенный к -NR^v-, независимо выбран из группы, включающей Н и

-C(R^x)₂ COOR^y;

или, если Y и Y' независимо выбраны из -О- и -NR^v-, то R¹¹ и R¹¹ совместно представляют собой группу:



где V независимо выбран из группы, включающей -С₆-C₈ арил, возможно содержащий в качестве заместителей один или более атомов галогена, и -С₆ -С₈ гетероарил, возможно содержащий в качестве заместителей один или более атомов галогена;

и W, W и Z представляют собой Н.

6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что

G представляет собой -CH₂ -;

Т выбран из группы, включающей CH₂, CH ₂CH₂, OCH₂, C(O)CH₂ и СН₂С(О);

каждый из R¹ и R² независимо выбран из группы, включающей галоген, -C₁ -C₄ алкил и циано;

R⁶, R⁷ , R⁸ и R⁹ представляют собой водород;

R³ представляет собой -C₁-C₁₂ алкил;

R⁴ представляет собой водород;

R⁵ выбран из группы, включающей -ОН и -F;

каждый из Y и Y' независимо выбран из группы, включающей -О- и -NR^v-;

при этом

если Y и Y' представляют собой -O-, R¹¹, присоединенный к -O-, независимо выбран из группы, включающей -Н, -C(R^z) ₂-OC(O)R^y и -C(R^z)₂-O-C(O)OR ^y;

если Y и Y' представляют собой -NR^v -, то R¹¹, присоединенный к -NR^v, независимо выбран из группы, включающей -Н, -C(R^x)₂ COOR^y и -циклоалкилен-COOR^y;

если Y представляет собой -O-, и Y представляет собой NR^v, то R¹¹, присоединенный к -O-, независимо выбран из группы, включающей -Н и -С₆-С₈ арил, возможно содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей низший алкил, низший алкокси, низший пергалогеналкил, галоген, гидрокси и амино; а R¹¹, присоединенный к -NR^v-, независимо выбран из группы, включающей Н,

-C(R^x) ₂COOR^y и -циклоалкилен-COOR^y;

или если Y и Y' независимо выбраны из -О- и -NR ^v-, то R¹¹ и R¹¹ совместно представляют собой группу:



где V независимо выбран из группы, включающей -С₆-C₈ арил, возможно содержащий в качестве заместителей один или более атомов галогена, и -С₆ -C₈ гетероарил, возможно содержащий в качестве заместителей один или более атомов галогена;

и W, W и Z представляют собой Н.

7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что G представляет собой -СН₂;

R⁵ выбран из группы, включающей -ОН и -F; a R ⁶ и Т совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, не могут образовывать кольцо.

8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что G представляет собой -СН₂-; каждый из R ¹ и R² независимо выбран из группы, включающей галоген, -C₁-С₄ алкил и циано; R⁵ выбран из группы, включающей -ОН и -F; и R⁶, R ⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород.

9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что G представляет собой -СН₂-;

каждый из R¹ и R ² независимо выбран из группы, включающей галоген, -C ₁-C₄ алкил и циано;

R³ представляет собой -C₁-C₁₂ алкил;

R⁴ представляет собой водород;

R⁵ выбран из группы, включающей -ОН и -F; и

R⁶, R⁷ , R⁸ и R⁹ представляют собой водород.

10. Соединение по п.1, отличающееся тем, что G представляет собой -СН₂-;

Т выбран из группы, включающей -(CR^a ₂)_k, -O(CR^b ₂)(CR^a ₂)_n-, -C(O)(CR^a ₂)_m-,

-(CR^a ₂)_mC(O)-, -(CR^a ₂)C(O)(CR^a ₂)_n, -(CR^a ₂)_nC(O)(CR^a ₂)- и -C(O)NH(CR^b ₂)(CR^a ₂)_p-;

каждый из R¹ и R² независимо выбран из группы, включающей галоген, -C₁-C₄ алкил и циано;

R⁶ , R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород;

R³ представляет собой -C₁ -C₁₂ алкил;

R⁴ представляет собой водород;

R⁵ выбран из группы, включающей -ОН и -F;

каждый из Y и Y' независимо выбран из группы, включающей -О- и -NR^v-;

если Y и Y' представляют собой -O-, то R¹¹, присоединенный к -O-, независимо выбран из группы, включающей -Н, -C(R^z)₂ -OC(O)R^y и -C(R^z)₂-O-C(O)OR ^y;

если Y и Y' представляют собой -NR^v -, то R¹¹, присоединенный к -NR^v, независимо выбран из группы, включающей -Н, -С(R^z)₂ COOR^y и -циклоалкилен-COOR^y;

если Y представляет собой -O-, и Y' представляет собой NR ^v, то R¹¹, присоединенный к -O-, независимо выбран из группы, включающей -Н и -С₆-C₈ арил; а R¹¹, присоединенный к -NR^v-, независимо выбран из группы, включающей Н,

-C(R^z) ₂COOR^y и -циклоалкилен-COOR^y;

или если Y и Y' независимо выбраны из -О- и -NR ^v-, то R¹¹ и R¹¹ совместно представляют собой группу:



где V независимо выбран из группы, включающей -С₆-C₈ арил, возможно содержащий в качестве заместителей один или более атомов галогена, и -С₆ -C₈ гетероарил, возможно содержащий в качестве заместителей один или более атомов галогена;

и W, W и Z представляют собой Н.

11. Соединение формулы VIII:



где G представляет собой -СН₂-;

Т представляет собой -OCH₂-;

каждый из R¹ и R² независимо выбран из группы, включающей -Cl, -Br, -I-, -СН₃,

-CF₃ и CN;

R⁴, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород;

R⁶ представляет собой водород или -СН₃;

R³ выбран из группы, включающей -C₁-С₆ алкил, -С ₃-С₆ циклоалкил и -CH₂-фенил, возможно замещенный по фенильному кольцу галогеном;

R⁵ представляет собой -ОН;

Х представляет собой P(O)YR ¹¹Y'R¹¹;

Y и Y' представляют собой -O-, а R¹¹ и R¹¹ совместно представляют собой группу:



где V независимо выбран из группы, включающей -С₆-C₈ арил, возможно содержащий в качестве заместителей один или более атомов галогена, и -С₆ -C₈ гетероарил, возможно содержащий в качестве заместителей один или более атомов галогена; и

W, W и Z представляют собой Н;

или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.

12. Соединение по п.11, отличающееся тем, что каждый из R¹ и R² представляет собой -СН₃.

13. Соединение по п.11, отличающееся тем, что V представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителей одну или две группы, выбранные из фторо и хлоро.

14. Соединение по п.11, отличающееся тем, что V представляет собой 3-хлорфенил.

15. Цис-(S)-2-[(3,5-диметил-4-(4'-гидрокси-3'-изопропилбензил)фенокси]метил-4-(3-хлорфенил)-2-оксо-2 ⁵-[1,3,2]-диоксафосфинан, имеющий структуру:



или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.

16. Фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения связанного с тироидным гормоном нарушения обмена веществ, содержащая фармацевтически приемлемое количество соединения по любому из пп.1-15.

17. Способ лечения или предотвращения связанного с тироидным гормоном нарушения обмена веществ, включающий введение животному фармацевтически эффективного количества содержащего фосфоновую кислоту соединения по любому из пп.1-15, причем указанное содержащее фосфоновую кислоту соединение связывается с тироидным рецептором.

18. Способ по п.17, отличающийся тем, что указанное нарушение обмена веществ выбрано из группы, включающей ожирение, гиперхолестеринемию, гиперлипидемию, атеросклероз, коронарную болезнь сердца, гипертонию, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), нарушение толерантности к глюкозе, диабет и метаболический синдром X.

19. Способ активирования тироидного рецептора у животного, включающий введение содержащего фосфоновую кислоту соединения по любому из пп.1-15, при этом указанная активация обеспечивает увеличение более чем на 50% экспрессии мРНК гена, выбранного из группы, включающей рецептор LDL, АСС, FAS, spot-14, СРТ-1, CYP7A, аро Al и мГФДГ.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.