производные бензамидов и гетероаренов

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I:

,

а также к их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей активностью в отношении белка-переносчика холестерилового эфира (БПХЭ), к способу их получения, фармацевтической композиции на их основе и к их применению для приготовления лекарственных средств. Значения заместителей R¹, R², R⁴, R⁵, а также А, В, D и n указаны в формуле изобретения. 4 н. и 10 з.п. ф-лы.

Формула изобретения

1. Соединение формулы I

,

в которой R¹ обозначает C₁ -С₆алкил, галоген-С₁-С₆алкил, галоген-С₁-С₆алкоксигруппу, С₃ -С₈циклоалкил, галоген-С₃-С₈ циклоалкил или три-C₁-С₆алкилсилил;

R² обозначает водород или группу

или ,

в которой R⁶ и R⁷ независимо обозначают галоген-С₁-С₆алкил или галоген;

R⁸ и R⁹ независимо обозначают водород, C₁-С₆алкил, галоген-С₁-С ₆алкил, галоген, С₃-С₈циклоалкил, ОН или галоген-С₁-С₆алкоксигруппу;

Х обозначает CR¹² или N;

Y обозначает СН или N;

причем Х и Y одновременно не обозначают N;

R¹² обозначает водород, C₁-С₆ алкил, галоген-С₁-С₆алкил, галоген, С ₃-С₈циклоалкил или ОН;

R⁵ обозначает водород, галоген-С₁-С₆алкил, галоген, С₃-С₈циклоалкил или ОН;

R⁴ обозначает водород, C₁-С₆ алкил, галоген-С₁-С₆алкил, галоген, С ₃-С₈циклоалкил или ОН, причем по меньшей мере один из R³, R⁵, R¹⁰ и R ¹¹ не обозначает водород;

А обозначает CR¹⁰ или N;

В обозначает CR¹¹ или N;

D обозначает CR³ или N;

где -В=А- и -A=D- не обозначают -N=N-;

R³ обозначает водород, галоген-С ₁-С₆алкил, галоген или ОН;

R¹⁰ обозначает водород, C₁-С₆алкил, галоген-С ₁-С₆алкил или галоген, причем по меньшей мере один из R³, R⁴, R⁵ и R¹¹ не обозначает водород;

R¹¹ обозначает водород или галоген, причем по меньшей мере два из R³, R ⁴, R⁵ и R¹⁰ не обозначают водород;

где по меньшей мере два из R³, R⁴, R⁵, R¹⁰ и R¹¹ не обозначают водород; и n равно 1, 2 или 3;

и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, в котором R ¹ обозначает C₁-С₆алкил, галоген-C ₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, галоген-С₃-С₈циклоалкил или три-С₁ -С₆алкилсилил.

3. Соединение по п.1, в котором R² обозначает группу (а).

4. Соединение по п.1, в котором R² обозначает группу (b).

5. Соединение по п.1, в котором

R¹ обозначает C₁ -С₆алкил, галоген-С₁-С₆алкил, галоген-C₁-С₆алкоксигруппу, С₃ -С₈циклоалкил, галоген-С₃-С₈ циклоалкил или три-С₁-С₆алкилсилил;

R² обозначает водород или группу

или ,

в которой R⁶ и R⁷ независимо обозначают галоген-С₁-С₆алкил или галоген;

R⁸ и R⁹ независимо обозначают водород, C₁-С₆алкил, галоген-С₁-С ₆алкил, галоген, С₃-С₈циклоалкил, ОН или галоген-С₁-С₆алкоксигруппу;

Х обозначает CR¹² или N;

Y обозначает СН или N;

причем Х и Y одновременно не обозначают N;

R¹² обозначает водород, C₁-С₆ алкил, галоген-С₁-С₆алкил, галоген, С ₃-С₈циклоалкил или ОН;

R⁵ обозначает водород, галоген-С₁-С₆алкил, галоген, С₃-С₈циклоалкил или ОН;

R⁴ обозначает водород, C₁-С₆ алкил, галоген-С₁-С₆алкил, галоген, С ₃-С₈циклоалкил или ОН, причем по меньшей мере один из R³, R⁵, R¹⁰ и R ¹¹ не обозначает водород;

А обозначает CR¹⁰ ;

В обозначает CR¹¹ или N;

D обозначает CR³ или N;

R³ обозначает водород, галоген-С₁-С₆алкил, галоген или ОН;

R¹⁰ обозначает водород, C₁-С₆ алкил, галоген-С₁-С₆алкил или галоген, причем по меньшей мере один из R³, R⁴, R⁵ и R¹¹ не обозначает водород;

R¹¹ обозначает водород или галоген, причем по меньшей мере два из R³, R⁴, R⁵ и R ¹⁰ не обозначают водород;

где по меньшей мере два из R³, R⁴, R⁵, R¹⁰ и R¹¹ не обозначают водород; и n равно 1, 2 или 3;

и его фармацевтически приемлемые соли.

6. Соединение по п.1, в котором

R¹ обозначает C₁ -С₆алкил, галоген-С₁-С₆алкил, галоген-C₁-С₆алкоксигруппу, С₃ -С₈циклоалкил, галоген-С₃-С₈ циклоалкил или три-C₁-С₆алкилсилил;

R² обозначает водород или группу

или ,

в которой R⁶ и R⁷ независимо обозначают галоген-С₁-С₆алкил или галоген;

R⁸ и R⁹ независимо обозначают водород, C₁-С₆алкил, галоген-С₁-С ₆алкил, галоген, С₃-С₈циклоалкил, ОН или галоген-С₁-С₆алкоксигруппу;

Х обозначает CR¹² или N;

Y обозначает СН или N;

причем Х и Y одновременно не обозначают N;

R¹² обозначает водород, C₁-С₆ алкил, галоген-С₁-С₆алкил, галоген, С ₃-С₈циклоалкил или ОН;

R⁵ обозначает водород, галоген-С₁-С₆алкил, галоген, С₃-С₈циклоалкил или ОН;

R⁴ обозначает водород, C₁-С₆ алкил, галоген-С₁-С₆алкил, галоген, С ₃-С₈циклоалкил или ОН, причем по меньшей мере один из R³, R⁵ и R¹¹ не обозначает водород;

А обозначает N;

В обозначает CR ¹¹;

D обозначает CR³;

R ³ обозначает водород, галоген-С₁-С₆ алкил, галоген или ОН;

R¹¹ обозначает водород или галоген, причем по меньшей мере два из R³, R ⁴, R⁵, R¹⁰ и R¹¹ не обозначают водород; и

n равно 1, 2 или 3;

и его фармацевтически приемлемые соли.

7. Соединение по п.1, в котором

R¹ обозначает C₁-С₆алкил, галоген-С ₁-С₆алкил, галоген-C₁-С₆ алкоксигруппу, С₃-С₈циклоалкил, галоген-С ₃-С₈циклоалкил или три-C₁-С₆ алкилсилил;

R² обозначает водород или группу

или ,

в которой R⁶ и R⁷ независимо обозначают галоген-С₁-С₆алкил или галоген;

R⁸ и R⁹ независимо обозначают водород, C₁-С₆алкил, галоген-С₁-С ₆алкил, галоген, С₃-С₈циклоалкил, ОН или галоген-С₁-С₆алкоксигруппу;

Х обозначает CR¹² или N;

Y обозначает СН или N;

причем Х и Y одновременно не обозначают N;

R¹² обозначает водород, C₁-С₆ алкил, галоген-С₁-С₆алкил, галоген, С ₃-С₈циклоалкил или ОН;

R⁵ обозначает водород, галоген-С₁-С₆алкил, галоген, С₃-С₈циклоалкил или ОН;

R⁴ обозначает водород, C₁-С₆ алкил, галоген-С₁-С₆алкил, галоген, С ₃-С₈циклоалкил или ОН, причем по меньшей мере один из R³, R⁵, R¹⁰ и R ¹¹ не обозначает водород;

А обозначает CR¹⁰ ;

В обозначает CR¹¹ или N;

D обозначает CR³;

R³ обозначает водород, галоген-С ₁-С₆алкил, галоген или ОН;

R¹⁰ обозначает водород, C₁-С₆алкил, галоген-С ₁-С₆алкил или галоген, причем по меньшей мере один из R³, R⁴, R⁵ и R¹¹ не обозначает водород;

R¹¹ обозначает водород или галоген, причем по меньшей мере два из R³, R ⁴, R⁵ и R¹⁰ не обозначают водород;

где по меньшей мере два из R³, R⁴, R⁵, R¹⁰ и R¹¹ не обозначают водород; и

n равно 1, 2 или 3;

и его фармацевтически приемлемые соли.

8. Соединение по п.1, в котором

R¹ обозначает С₁-С₆алкил;

R² обозначает группу

,

в которой R⁸ и R⁹ независимо обозначают водород, галоген-С₁-С₆алкил, галоген, С₃-С₈циклоалкил или галоген-С ₁-С₆алкоксигруппу;

Х обозначает CR ¹²;

Y обозначает СН;

R¹² обозначает водород, галоген или С₃-С₈циклоалкил;

R⁵ обозначает водород или галоген;

R ⁴ обозначает С₁-С₆алкил, галоген-С ₁-С₆алкил или галоген;

А обозначает CR¹⁰;

В обозначает CR¹¹ или N;

D обозначает CR³;

R³ обозначает водород;

R¹⁰ обозначает галоген-С₁ -С₆алкил или галоген;

R¹¹ обозначает водород; и

n равно 1, 2 или 3;

и его фармацевтически приемлемые соли.

9. Способ получения соединения формулы I по п.1, включающий взаимодействие производного кислоты формулы II

,

где R⁴, R⁵, А, В и D имеют значения, определенные в п.1, a W обозначает гидроксигруппу, OLi, ONa, OK или галоген,

с производным вторичного амина формулы III

,

где R¹, R² и n имеют значения, определенные в п.1, и необязательно превращение полученного соединения в фармацевтически приемлемую соль.

10. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении белка-переносчика холестерилового эфира (БПХЭ), включающая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-8, а также фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.

11. Фармацевтическая композиция по п.10, предназначенная для лечения и/или профилактики заболеваний, опосредуемых БПХЭ (белок-переносчик холестерилового эфира).

12. Соединения по любому из пп.1-8, обладающие ингибирующей активностью в отношении белка-переносчика холестерилового эфира (БПХЭ).

13. Соединения по любому из пп.1-8, предназначенные для применения в качестве терапевтически активных веществ для лечения и/или профилактики заболеваний, опосредуемых БПХЭ.

14. Применение соединений по любому из пп.1-8 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики заболеваний, опосредуемых БПХЭ.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.