фармацевтический состав для инъекций

Формула изобретения

1. Фармацевтический состав для инъекций, содержащий водный раствор 2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцината и вспомогательное вещество, отличающийся тем, что он в качестве последнего содержит натрия метабисульфит при следующем соотношении компонентов, мас.%:

2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцинат	5,0-6,0
Натрия метабисульфит	0,05-1,25
Вода для инъекций	До 100,0

2. Фармацевтический состав для инъекций по п.1, отличающийся тем, что он имеет лучшие показатели цветности и стабильности.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области фармакологии и медицины, конкретно к препаратам на основе 2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцината (мексидола), для профилактики и лечения различных форм патологий и заболеваний. Препараты мексидола обладают уникальными фармакологическими свойствами, обусловленными, прежде всего, их выраженной антиоксидантной и антигипоксантной активностью. Препараты имеют широкий спектр фармакологических эффектов, достаточно большую широту терапевтического действия, малотоксичны и нашли эффективное применение в клинической практике в различных областях медицины.

Предполагается, что в основе антиоксидантного действия производных 3-оксипиридина лежит их способность ингибировать стадию инициации (СРР) (свободнорадикальных реакций) перекисного окисления липидов, во многом обусловленную образованием активных форм кислорода и появлением каталитически активных ионов железа (см, например, Вопросы медицинской химии № 3, 2001, Г.И.Клебанов, О.Б.Любицкий и др. «Антиоксидантные свойства производных 3-оксипиридина: мексидола, эмоксипина и проксипина»).

Мексидол сочетает антиоксидантные свойства основания с антигипоксической активностью сукцината, но он также облегчает транспорт сукцината через мембраны. Сукцинатоксидазное звено - это ФАД-зависимое звено цикла Кребса. Механизм противогипоксического действия мексидола связан с его специфическим влиянием на энергетический обмен. Считают, что антиоксидантная и антигипоксическая активность мексидола способствует одновременному включению нескольких защитных механизмов в организме при гипоксии и, тем самым, повышает эффективность его действия.

Уровень техники

Известны фармацевтические составы на основе 2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцината в различных лекарственных формах: растворы для инъекций, гранулированные порошки, капсулы, таблетки для перорального применения, гели, перевязочные материалы (например, патенты РФ № № 2065299, 2144822, 2145855, 2149648, 2293558, 2205640, заявка на патент РФ № 2006111065).

В ряде случаев инъекционные растворы имеют преимущественные медицинские показания, например они показаны при острых нарушениях и для устранения синдромов, требующих ударной высокой дозы препарата.

Известна инъекционная форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцината в виде его 5% водного раствора. Композиция содержит 5 г воды для инъекций до 100 мл (Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд. 13, 1997, т.2, с.197).

Недостатком этой лекарственной формы 2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцината является нестабильное качество, в частности цветность раствора (соответствует эталону цветности 66, ГФ XI, вып.1, с.194).

Известен также фармацевтический состав для инъекций (патент РФ № 2205640 принят в качестве прототипа) на основе водного раствора 2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцината, который в качестве стабилизатора дополнительно содержит янтарную кислоту при следующем соотношении компонентов, мас.%:

2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцинат	5,0-6,0
Янтарная кислота	0,5-5,0
Трилон Б	0,0-0,2
Вода для инъекций	До 100,0

Необходимо отметить, что препарат может содержать также известный стабилизатор окислительного процесса Трилон-Б в количестве до 0,2 мас.%, используемый в твердых лекарственных формах мексидола (см., например, патент РФ № 2259816), который оказался не обязательным для стабилизации водного раствора 2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцината при стабилизации его янтарной кислотой. Механизм стабилизации соединения не описан, однако можно предположить, что добавление избытка янтарной кислоты предотвращает гидролиз субстанции, являющейся солью янтарной кислоты, что способствует стабильности лекарственной формы.

Как указано в описании к патенту, состав обладает лучшей стабильностью, в том числе лучшей цветностью раствора (соответствует эталону цветности в течение всего срока годности 6в, ГФ XI, вып.1, с.194). Срок годности препатрата не менее двух лет.

Раскрытие изобретения

Задачей настоящего изобретения является расширение ассортимента стабильных фармацевтических составов для инъекций, содержащих 2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцинат, повышение стабильности таких готовых лекарственных форм (увеличение срока годности препарата и улучшение параметров цветности раствора в течение всего срока годности).

Поставленная задача решается введением в фармацевтическую композицию, содержащую водный раствор 2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцината, натрия метабисульфита при следующем соотношении компонентов, мас.%:

2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцинат	5,0-6,0
Натрия метабисульфит	0,05-1,25
Вода для инъекций	До 100,0

Введение не описанного ранее в составах 2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцината стабилизатора - натрия метабисульфита, а также предлагаемые соотношения компонентов позволили увеличить срок годности препарата до трех лет и более, улучшить параметры цветности раствора (соответствует эталону цветности 7а или 7б, ГФ XI, вып.1, с. 194 в течение всего срока действия) при сохранении других параметров качества (проверено на показателях острой токсичности и биодоступности препарата), что позволяет говорить об улучшении качества данной лекарственной формы 2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцината.

Натрия метабисульфит является коммерческим продуктом химической промышленности, достаточно широко используемый, как химический реагент, например, для нейтрализации таких окислителей, как хлор и озон, для очистки хромсодержащих сточных вод. Он также используется в рыбной и пищевой промышленности в качестве консерванта, в сельском хозяйстве для консервации кормосмесей, при обработке цветных фотоматериалов. Использование его в качестве стабилизатора лекарственных средств избирательно. Так, например, известно его использование в составе инъекционных растворов но-шпы (справочник Видаль 2008 года, стр.Б-886).

Предлагаемое соотношение компонентов является оптимальным, найдено экспериментально и обеспечивает улучшение параметров стабильности препарата по сравнению с прототипом: улучшение цветности раствора, стабильное качество препарата в течение 3-х и более лет и целевое терапевтическое действие. Заявителем было установлено также, что, например, дополнительное введение в состав препарата натрия сульфита, трилона Б или их комбинации не приводит к улучшению качества препарата.

Ниже приведены примеры конкретных новых композиций, содержащих 2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцината и способ их получения.

Осуществление изобретения

Пример 1. В предварительно простерилизованный мерный стакан вместимостью 1,0 л загружают 950 мл воды для инъекций. Воду барботируют азотом ОСЧ в течение 10 минут. Затем вносят при перемешивании 0,5 г натрия метабисульфита и 50,0 г 2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцината. После растворения объем доводят до 1,0 л водой для инъекций. Раствор фильтруют через фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в токе азота в ампулы светозащитного стекла по 2 мл, запаивают в токе азота и стерилизуют автоклавированием при 122±1°С в течение 8 минут. Получают 490 ампул, содержащих бесцветный, прозрачный раствор, не превышающий эталон цветности 7а или 7б в течение всего срока годности, стабильный при хранении в течение не менее 3 лет, соответствующий требованиям к фармацевтическому средству. По способу получают композицию следующего состава:

2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцинат	5,0
Натрия метабисульфит	0,05
Вода для инъекций	до 100,0

Пример 2. Получают аналогично примеру 1, исходя из 50,0 г 2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцината и 1,0 г натрия метабисульфита. Получают 490 ампул, содержащих прозрачный бесцветный раствор, не превышающий эталон цветности 7а или 7б в течение всего срока годности, стабильный при хранении в течение не менее 3 лет, соответствующий требованиям к фармацевтическому средству. По способу получают композицию следующего состава:

2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцинат	5,0
Натрия метабисульфит	0,1
Вода для инъекций	До 100,0

Пример 3. Получают аналогично примеру 1, исходя из 60,0 г 2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцината и 2,0 г натрия метабисульфита. Получают 490 ампул, содержащих прозрачный бесцветный раствор, не превышающий эталон цветности 7а или 7б в течение всего срока годности, стабильный при хранении в течение не менее 3 лет, соответствующий требованиям к фармацевтическому средству. По способу получают композицию следующего состава:

2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцинат	6,0
Натрия метабисульфит	0,2
Вода для инъекций	До 100,0