способ получения 2-гетарилпроизводных бензотиазола и бензоксазола

Формула изобретения

Способ получения 2-гетарилпроизводных бензотиазола и бензоксазола общей формулы



с использованием амина общей формулы



и хлорангидридов общей формулы

,

где R=2-фурил или 2-тиенил, Х=S или О, отличающийся тем, что взаимодействие происходит при кипячении в 1-метил-2-пирролидоне.

Описание изобретения к патенту

Изобретение может найти применение в фармакологии и для получения новых фотолюминесцентных препаратов.

Известен способ получения 2-(2'-фурил)бензотиазола (Bogert M.T., Stull А. // J.Am.Chem.Soc., 1926, Vol.48, p.248-253).

а) К 2,74 г (21 ммоль) хлорангидрида пирослизевой кислоты добавляют 2,5 г (10 ммоль) 2,2'-диаминодифенилдисульфида. Реакция начинается немедленно. Смесь нагревают 1 час при 100°С, затем охлаждают, продукт промывают избытком гидроксида натрия и кристаллизуют из 95%-ного этилового спирта. Получают 2,3 г (66%) 2,2'-дифуроиламинодифенилдисульфида с Т_пл 160,5°С.

б) Смесь 0,8 г 2,2'-дифуроиламинодифенилдисульфида, 5 мл концентрированной соляной кислоты, 45 мл воды и 5 г гранулированного олова кипятят 30 мин. Образуется прозрачный раствор, к нему добавляют избыток шестинормального гидроксида натрия и выдерживают 1 час при 100°С. По охлаждении отделяют 2-(2'-фурил)бензотиазол и кристаллизуют его из 50%-ного спирта. Выход 0,37 г (42%).

Т_пл 105°С.

Наиболее близким является способ получения 2-(5'-метил-2'-фурил)- и 2-(5'-бром-2'-тиенил)бензотиазолов (Киприанов А.И., Шулежко А.А. // ЖОХ, 1964, 34, № 2, С.3932-3936).

Смесь 4,4 г хлорангидрида 5-метил-2-фуранкарбоновой кислоты и 2,75 г о-аминотиофенола в 20 мл бензола нагревали на водяной бане 1 час. После промывки раствором едкого натра бензол был отогнан, твердый остаток перекристаллизован из спирта. После повторной кристаллизации получено 4,6 г (71%) продукта.

По аналогичной методике в диметилформамиде были получены 2-(2'-фурил)- и 2-(2'-тиенил)бензотиазолы с выходами 69 и 64% соответственно (Корнилов М.Ю., Рубан Е.М., Федчук В.Н. и др. // ЖОрХ, 1973, т.9, № 12, C.2577-2582).

Однако эти способы не являются достаточно общими, продолжительны во времени, имеют большую себестоимость, экологически небезопасны и не имеют преимуществ по сравнению с предлагаемым с точки зрения технологичности и чистоты.

Задача изобретения - расширение ассортимента целевых продуктов при упрощении и экологическом очищении процесса получения известных и новых 2-гетарилбензоксазолов и 2-гетарилбензотиазолов.

Задача решается так, что 2-гетарилпроизводные бензотиазола и бензоксазола общей формулы

в отличие от структурного аналога получают с использованием амина общей формулы

и хлорангидридов общей формулы

где R=2-фурил или 2-тиенил, Х=S или О

при кипячении в 1-метил-2-пирролидоне.

Эти условия значительно повышают экологическую чистоту и технологичность процесса в связи с тем, что ранее в качестве растворителя применялся диметилформамид, в котором выходы 2-гетарилбензотиазолов составляют ~60% (Киприанов А.И., Шулежко А.А. // ЖОХ, 1964, 34, № 2, С.3932-3936), а 2-гетарилбензоксазолы в этих условиях не получены. Их трехстадийный фотохимический синтез осуществлен с выходами 35-45% (Tauer E., Grellmann K.H. // J.Org. Chem., 1981, 46, p.4252-4258).

Диметилформамид, как известно, канцерогенное высокоопасное вещество 2 класса с очень низкой (0,03 мг/м³) ПДК, в то время как 1-метил-2-пирролидон является малоопасным соединением 4 класса и ПДК 100 мг/м ³.

Пример получения 2-(2'-фурил)бензотиазола. К раствору 10 ммоль о-аминотиофенола в 10 мл 1-метил-2-пирролидона прибавляют 10 ммоль хлорангидрида 2-фуранкарбоновой кислоты. Смесь кипятят в колбе с обратным холодильником в течение 0,5-1 часа и выливают предварительно охлажденную реакционную массу в 50 мл воды. Выпавший осадок отделяют, тщательно промывают холодной водой, кристаллизуют из этилового спирта и сушат при комнатной температуре. Выход 85%.

Пример получения 2-(2'-тиенил)бензоксазола. К раствору 10 ммоль о-аминофенола в 10 мл 1-метил-2-пирролидона прибавляют 10 ммоль хлорангидрида 2-тиофенкарбоновой кислоты. Смесь кипятят в колбе с обратным холодильником в течение 0,5-1 часа и выливают предварительно охлажденную реакционную массу в 50 мл воды. Выпавший осадок отделяют, тщательно промывают холодной водой, кристаллизуют из этилового спирта и сушат при комнатной температуре. Выход 90%.

Предлагаемый метод позволяет синтезировать соединения, обладающие биологической активностью. Так, например, 2-(5'-нитро-2'-тиенил)- и 2-(5'-нитро-2'-пирролил)бензотиазол и бензоксазол обладают антигельминтной активностью на мышах против Pinworm infection (Dunn G.Z., Actor P., Di Pasquo V.J. // J.Med. Chem., 1966, V.9, № 5, p.751-753).

Кроме того, они являются синтонами для получения большой серии препаратов с фунгицидной и антимикробной активностью (Ельчанинов М.М. и др. // Авт. свид. № 1072434, 1983) и люминофоров (Корнилов М.Ю. // ЖОрХ, 1973, т.9, № 12, С.2577-2582).

Физико-химические константы соединений представлены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1
2-Гетарилпроизводные бензотиазола и бензоксазола
Соединение	R	Х	Т пл, °С (из спирта)	Найдено, %	Брутто-формула	Вычислено, %	Выход, %
С	Н	N	С	Н	N
1	2-фурил	S	106-107	65,3	3,5	6,7	C11 H7NOS	65,7	3,5	7,0	85
2	2-тиенил	S	99-100	61,1	3,2	6,2	C11 H7NS2	60,8	3,3	6,4	88
3	2-фурил	O	86-87	69,9	3,5	7,7	C11H7NO2	71,3	3,8	7,6	78
4	2-тиенил	O	104-105	65,9	3,7	7,1	C11 H7NOS	65,7	3,5	7,0	90

Таблица 2
Спектры ЯМР 1Н.
Соединение	Спектр ЯМР 1Н, , м.д. (СОСl3)
H'5	Н'4	Н'3	Ароматические протоны
1	7,61 д	6,61 м	7,20 д	7,38 т (Н-6); 7,49 т (Н-5); 7,90 д (Н-7); 8,05 д (Н-4)
2	7,63 д	7,12 т	7,57 д	7,33 т (Н-6); 7,44 т (Н-5); 7,83 д (Н-7); 8,02 д (Н-4)
3	7,67 д	6,62 м	7,28 д	7,35 т (Н-6); 7,36 т (Н-5); 7,56 м (Н-7); 7,76 м (Н-4)
4	7,57 д	7,19 т	7,35 д	7,33 т (Н-6); 7,54 т (Н-5); 7,73 м (Н-7); 7,91 м (Н-4)