соединения 2,4-пиримидиндиаминов и их применение

Формула изобретения

1. Соединение 2,4-пиримидиндиамина, соответствующее структурной формуле (I):

и его фармацевтически приемлемые соли, где

R² выбран из группы, состоящей из фенила монозамещенного в 3- или 5-положении группой

R ⁸, фенила ди- или тризамещенного одной или более одинаковыми или различными R⁸ группами и 5-6-членного гетероарила, включающего 1-2 гетероатома, выбранного из N, S или О, необязательно замещенного одной или несколькими одинаковыми или разными R⁸ группами;

R ⁴ выбран из группы, состоящей из фенила, замещенного одной или несколькими одинаковыми или разными R⁸ группами, и 5-6-членного гетероарила, включающего 1-2 гетероатома, выбранного из N, S или О, необязательно замещенного одной или несколькими одинаковыми или разными R⁸ группами;

R⁵ выбран из группы, состоящей из -CN, фтора, CF₃, -C(O)OR ^a;

R⁸ выбран из группы, состоящей из R^e, R^b, R ^e, замещенного одной или несколькими одинаковыми или разными R^a или R^b, -OR ^a, замещенного одной или несколькими одинаковыми или разными R^a или R^b, -(CH ₂)_m-R^b, -(CHR ^a)_m-R^b, -О-(CH ₂)_m-R^b, -S-(CH ₂)_m-R^b, -O-CHR ^aR^b, -O-CR^a (R^b)₂, -O-(CHR ^a)_m-R^b, -O-(CH ₂)_m-CH[(CH₂ )_mR^b]R ^b, -S-(CHR^a)_m -R^b, -C(O)NH-(CH₂ )_m-R^b, -C(O)NH-(CHR ^a)_m-R^b, -O-(CH ₂)-C(O)NH-(CH₂)_m -R^b, -S-(CH₂) _m-C(O)NH-(CH₂)_m -R^b, -O-(CHR^a) _m-C(O)NH-(CHR^a)_m -R^b, -S-(CHR^a) _m-C(O)NH-(CHR^a)_m -R^b, -NH-(CH₂) _m-R^b, -NH-(CH₂ )_m-R^b, -NH-[(CHR ^a)_mR^b], -NH[(CH ₂)_mR^b], -N[(CH ₂)_mR^b] ₂, -NH-C(O)-NH-(CH₂) _m-R^b, -NH-C(O)-(CH ₂)_m-CHR^bR ^b и -NH-(CH₂)_m -C(O)-NH-(CH₂)_m-R ^b;

каждый R^a независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С₁-С ₆)алкила, фенила, бензила, морфолинила, пиперазинила, гомопиперазинила, пиперидинила; каждый R^b - подходящая группа, независимым образом выбранная из группы, состоящей из =O, -OR ^d, (С₁-С₃)галогеналкилокси, -OCF₃, =S, -SR^d, =NOR^d, -NR^cR ^c, галогена, -CF₃, -CN, -NO, -NO ₂, -C(NOH)R^a, -C(NOH)NR ^cR^c, -ОС(O)R^d , -OC(O)OR^d, -ОС(O)NR^c R^c, -OC(NH)NR^cR ^c, -[NHC(O)]_nR^d , -[NR^aC(O)]_nR ^d, -[NHC(O)]_nOR^d , -[NR^aC(O)_nOR ^d, -[NHC(O)]_nNR^c R^c, -[NR^aC(O)] _nNR^cR^c;

каждый R^c независимо является R ^a, либо альтернативно два R^c вместе с атомом азота, с которым он связан, образует 5-6-членный циклогетероалкил или гетероарил, которые могут необязательно включать один или несколько одинаковые или разные дополнительные гетероатомы, выбранные из азота или кислорода, и могут необязательно замещаться одной или несколькими одинаковыми или разными R^a группами;

каждый R^d независимо является R^a;

каждый R^e независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С ₁-С₆)алкила, (С₃ -С₈)циклоалкила, циклогексила, (С ₅-С₁₀)арила, фенила, бензила, морфолинила, пиперазинила, гомопиперазинила, пиперидинила, 4-11-членного циклогетероалкилалкила, 5-10-членного гетероарила и 5-6-членного гетероарилалкила, при этом каждое из указанных гетероциклических колец может содержать от 1 до 4 атомов азота;

каждый m независимо является целым числом от 1 до 3; и

каждый n независимо является целым числом от 0 до 3,

при условии, что

(1) когда R ² представляет замещенный фенил, а R⁵ иной, чем цианогруппа;

(2) когда R² и R⁴ каждый независимо представляет замещенный или незамещенный пиррол или индол, то R² и R⁴ присоединены к остальной части молекулы с помощью атома углерода кольца; и

(3) соединение не является одним из нижеперечисленных:

N2,N4-бис(3-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R092788);

N2,N4-бис(3-хлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R067962);

N2,N4-бис(2,5-диметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R067963);

N2,N4-бис(3,4-диметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R067964);

N2,N4-бис(2,4-диметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R070791);

N2,N4-бис(3-бромфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R008958);

и N2,N4-бис[(3-хлор-4-метоксифенил)]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин.

2. Соединение по п.1, в котором R² выбирается из группы, состоящей из 5-6-членного гетероарила, включающего 1-2 гетероатома, выбранного из N, S или О, пирролила и пиррол-(1 или 2)-ила, каждый из которых может быть необязательно замещен одной или несколькими одинаковыми или разными R ⁸ группами, где R⁸ соответствует определению по п.1.

3. Соединение по п.1, где R ² представляет необязательно замещенный гетероарил, присоединенный к остальной части молекулы с помощью атома углерода кольца.

4. Соединение по п.1, где R⁴ представляет необязательно замещенный гетероарил, присоединенный к остальной части молекулы через атом углерода кольца.

5. Соединение по п.1, где R² и R⁴ , каждый независимо друг от друга, представляют фенил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами R⁸ , где R⁸ соответствует определению, приведенному в п.1.

6. Соединение по п.5, где каждый R ² и R⁴ представляет одинаковые или разные необязательно замещенные фенилы.

7. Соединение по п.5, где необязательно замещенный фенил является монозамещенным.

8. Соединение по п.7, где заместитель R⁴ находится в орто-, мета- или пара-положении.

9. Соединение по п.8, где R⁸ выбран из группы, состоящей из (С₁-С₆)алкила, (C₁-С₆)разветвленного алкила, -OR^d, -O-(CH₂ )_m-NR^cR ^c, -O-C(O)NR^cR^c , -O-C(CH₂)_m-C(O)NR ^cR^c, -O-C(O)OR^a , -O-(CH₂)_m-C(O)OR ^a, -O-C(NR)NR^cR^c , -O-(CH₂)_m-C(NH)NR ^cR^c, -NH-(CH₂ )_m-NR^cR ^c, -NH-C(O)NR^cR^c и -NH-(CH₂)_m-C(O)NR ^cR^c, где m, R^a , R^c и R^d соответствуют определениям, приведенным в п.1.

10. Соединение по п.5, где необязательно замещенный фенил является дизамещенным фенилом.

11. Соединение по п.10, где заместители R⁸ находятся в 2,3-; 2,4-; 2,5-; 2,6-; 3,4-; или 3,5-положении.

12. Соединение по п.10, где каждый R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из (С ₁-С₆)алкила, (С₁ -С₆) разветвленного алкила, -OR ^a, необязательно замещенного одной или несколькими одинаковыми или разными R^a или R^b группами, -O-(CH₂)_m -NR^cR^c, -O-C(O)NR ^cR^c, -O-(CH₂ )_m-C(O)NR^cR ^c, -O-C(O)OR^a, -O-(CH ₂)_m-C(O)OR^a , -O-C(NH)NR^cR^c, -O-(CH₂)_m-C(NH)NR ^cR^c, -NH-(CH₂ )_m-NR^cR ^c, -NH-C(O)NR^cR^c и -NH-(CH₂)_m-C(O)NR ^cR^c, где m, R^a , R^b и R^c соответствуют определению по п.1.

13. Соединение по п.5, где фенил является трехзамещенным.

14. Соединение по п.13, где заместители R⁸, находятся в 2,3,4-; 2,3,5-; 2,3,6-; 2,4,5-; 2,4,6-; 2,5,6- или 3,4,5-положении.

15. Соединение по п.14, где каждый R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из (С₁-С ₆)алкила, (C₁-С₆ ) разветвленного алкила, -OR^a, необязательно замещенного одной или несколькими одинаковыми или разными R ^a или R^b группами, -O-(CH ₂)_m-NR^cR ^c, -O-C(O)NR^cR^c , -O-(СН₂)_m-С(O)NR ^cR^c, -O-C(O)OR^a , -O-C(NH)-NR^cR^c, -O-(CH₂)_m-C(O)OR ^a, -O-(СН₂)_m -C(NH)NR^cR^c, -NH-(CH ₂)_m-NR^cR ^c, -NH-C(O)NR^cR^c и -NH-(CH₂)_m-C(O)NR ^cR^c, где m, R^a , R^b и R^c соответствуют определению, приведенному в п.1.

16. Соединение по п.13, в котором фенил соответствует формуле:

где R³¹ представляет метил или (С₁-С₆)алкил; R³² представляет водород, метил или (С ₁-С₆)алкил; и R³³ представляет галогенгруппу.

17. Соединение по п.6, где R² и R⁴ одинаковы.

18. Соединение по п.1, соответствующее структурной формуле (Ib):

и его фармацевтически приемлемые соли, где R ¹¹ и R¹⁴, каждый независимо друг от друга, выбраны из группы, состоящей из гидрокси, (С ₁-С₆)алкокси, и -NR ^cR^c; R⁵ и R ^c соответствуют определению, приведенному в п.1.

19. Соединение по п.1, соответствующее структурной формуле (Ic):

и его фармацевтически приемлемые соли, где

R¹⁴ представляет фенил, замещенный от одной до трех одинаковыми или разными группами

R ⁸ или 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный от 1 до 4 одинаковыми или разными группами R⁸ , где R⁸ определен в п.1;

R ⁵ определен в п.1; и

R¹⁸ представляет -O(CH₂)_m-R ^b, где m и R^b соответствуют определению, приведенному по п.1.

20. Соединение по п.19, где R ¹⁴ представляет необязательно замещенный гетероарил.

21. Соединение по п.19, где R¹⁸ представляет -O-СН₂-С(O)-NHCH₃ .

22. Соединение 2,4-пиримидиндиамина структурной формулы (II):

и его фармацевтически приемлемые соли, где

Х выбирается из группы, состоящей из СН и N;

Y выбран из группы, состоящей из О, NH, NR³⁵ и NR ³⁷;

Z выбран из группы, состоящей из О, NH, NR ³⁵ и NR³⁷;

R ² выбран из группы, состоящей из (С₁ -С₆)алкила, фенила, необязательно замещенного одной или несколькими одинаковыми или разными R ⁸ группами, и 5-15-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими одинаковыми или разными R ⁸ группами;

R⁵ выбран из группы, состоящей из F, CN, -C(O)OR⁸, где R ⁸ имеет значения, указанные в п.1, (С₁ -С₆)алкила;

каждый R ⁶ означает водород;

R³⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C ₁-С₆алкила или альтернативно два R³⁵, связанные с одним и тем же атомом углерода, вместе образуют оксо (=O) группу;

R ³⁷ представляет собой водород.

23. Соединение по п.22, в котором Y и Z каждый независимо выбраны из группы, состоящей из О и NH.

24. Соединение по п.23, в котором Х представляет собой СН.

25. Соединение по п.24, в котором Y и Z каждый представляет О.

26. Соединение по п.25, в котором каждый R³⁵ представляет собой водород.

27. Соединение по п.25, в котором Y представляет О и Z представляет NH.

28. Соединение по п.27, в котором два R ³⁵, связанные с одним и тем же атомом углерода, вместе образуют оксогруппу.

29. Соединение по п.28, в котором два другие R³⁵ каждый представляют собой водород, метил или фтор.

30. Соединение по п.22, в котором R² представляет фенил, замещенный одним или более одинаковыми или разными R⁸.

31. Соединение по п.30, в котором фенил является монозамещенным R⁸.

32. Соединение по п.30, в котором фенил является дизамещенным двумя одинаковыми или разными R ⁸.

33. Соединение по п.30, в котором фенил является тризамещенным тремя одинаковыми или разными R ⁸.

34. Соединение по п.33, в котором R ⁸ группы располагаются в 3-, 4- и 5-положениях фенильного кольца.

35. Соединение по п.34, в котором R ⁸ группы каждая независимо выбраны из группы, состоящей (С₁-С₆)алкил и (С ₁-С₆)алкокси.

36. Соединение по п.22, которое выбрано из группы, состоящей из соединений (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (IIk), (IIl), (IIm) и (IIn):

(IIa)		(IIh)
(IIb)		(III)
(IIc)		(IIj)
(IId)		(IIk)
(IIe)		(IIl)
(IIf)		(IIm)
(IIg)		(IIn)

37. Соединение по п.36, в котором каждый R³⁵ представляет собой водород.

38. Соединение по любому из пп.22-37, в котором каждый R ⁶ представляет собой водород.

39. Соединение по любому из пп.1-38, в котором каждый R⁵ выбран из группы, состоящей из фтора, -CF₃ и -OCF ₃.

40. Соединение по п.39, в котором R ⁵ представляет фтор.

41. Соединение по любому из пп.1-40, ингибирующее дегрануляцию тучных или базофильных клеток при IC₅₀ около 20 мкМ или менее.

42. N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин или его фармацевтически приемлемые соли.

43. N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин или его фармацевтически приемлемые соли.

44. N4-[(2,2-дифтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин или его фармацевтически приемлемые соли.

45. N4-[(2,2-диметил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин или его фармацевтически приемлемые соли.

46. N4-[(2,2-дифтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(гидроксифенил)]-2,4-пиримидиндиамин или его фармацевтически приемлемые соли.

47. N4-[2Н-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-3(4Н)-он-6-ил]-5-фтор-N2-(3-метиламинокарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин или его фармацевтически приемлемые соли.

48. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибирования дегрануляции клеток, включающая соединение по любому из пп.1-47 и/или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель и/или растворитель.

49. Композиция по п.48, где соль представляет собой гидрохлорид, гидросульфат, сульфат, фосфат, алкансульфонат, метансульфонат, этансульфонат или п-толуолсульфонат.

50. Способ ингибирования дегрануляции клеток in vitro, включающий контакт клетки, поддающейся дегрануляции, с эффективным для ингибирования дегрануляции количеством соединения по любому одному из пп.1-47 и/или его фармацевтически приемлемой солью.

51. Способ по п.50, где клетка является мастоцитом человека, базофилом, нейтрофилом или эозинофилом.

52. Применение соединения по любому из пп.1-47 и/или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для ингибирования дегрануляции клетки животного, поддающейся дегрануляции.

53. Применение по п.52, где клетка является мастоцитом человека, базофилом, нейтрофилом или эозинофилом.

54. Способ ингибирования Syk киназы in vitro, включающий контакт Syk киназы или ее активного фрагмента с эффективным количеством соединения по любому из пп.1-47 и/или его фармацевтически приемлемой соли.

55. Применение соединения по любому из пп.1-47 и/или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для ингибирования Syk киназы.

56. Способ ингибирования каскада передачи сигнала Fc RI-рецептора, включающий контакт клетки, включающей Fc RI-рецептор, у которого имеется гамма-гомодимер, с эффективным для ингибирования сигнального каскада передачи количеством соединения по любому из пп.1-47 и/или его фармацевтически приемлемой соли.

57. Применение соединения по любому из пп.1-47 и/или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для ингибирования каскада передачи сигнала Fc RI-рецептора.

58. Применение соединения по любому из пп.1-47 и/или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для лечения заболеваний, характеризующихся, или вызванных, или связанных с дегрануляцией мастоцитов или базофилов.

59. Применение по п.57, где заболевание является аллергическим заболеванием.

60. Применение по п.59, где аллергическое заболевание выбрано из группы, состоящей из конъюктивита, ринита, астмы, атопического дерматита и аллергических реакций на продукты питания.

61. Применение по любому из пп.58-60, где соединение представляет собой N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин или его фармацевтически приемлемую соль.

62. Применение по любому из пп.59 и 60, где соединение представляет собой N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин или его фармацевтически приемлемую соль.

63. Применение по п.59, где заболевание представляет собой анафилактическую или гиперчувствительную реакцию.

64. Применение по п.59, где заболевание представляет собой астму.

65. Применение по любому из пп.63 и 64, где соединение представляет собой N4-[(2,2-дифтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин или его фармацевтически приемлемую соль.

66. Соединение 4-пиримидинамина общей структурной формулы (III):

включая его фармацевтически приемлемые соли, где X, Y, Z, R⁵, R⁶, R³⁵ определены в п.22 и LG является галогеном.

67. Соединение по п.66, где LG является хлором.

68. Соединение по п.67, где R⁵ является фтором.

69. Соединение по п.66, где Y и Z каждый независимо выбран из группы, состоящей из О и NH.

70. Соединение по п.69, где Х представляет СН.

71. Соединение по п.69, где Х представляет N.

72. Соединение по п.70 или 71, где Y и Z каждый представляет О.

73. Соединение по п.72, где каждый R ³⁵ является водородом.

74. Соединение по п.70 или 71, где Y является О, а Z представляет NH.

75. Соединение по п.74, где два R³⁵, связанные с одним и тем же атомом углерода, вместе образуют оксогруппу.

76. Соединение по п.75, где два других R³⁵ каждый является водородом, метилом или фтором.

77. Соединение по п.66, которое выбрано из группы, состоящей из соединений (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg), (IIIh), (IIIi), (IIIj), (IIIk), (IIIl), (IIIm) и (IIIn):

(IIIa)		(IIIh)
(IIIb)		(IIIi)
(IIIc)		(IIIj)
(IIId)		(IIIk)
(IIIe)		(IIIl)
(IIIf)		(IIIm)
(IIIg)		(IIIn)

78. Соединение по п.76, выбранное из группы, состоящей из 2-хлор-N4-[(2,2-дифтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-[(2,2-дифтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамина и 2-хлор-N4-(2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамина и их фармацевтически приемлемой соли.

79. Соединение 4-пиримидинамина общей структурной формулы (IV):

и его фармацевтически приемлемые соли,

где R⁴ выбран из группы, состоящей из фенила, монозамещенного в 3-положении группой R⁸ , фенила, дизамещенного в 3,4- или 3,5-положениях одинаковыми или различными группами R⁸ или фенила, тризамещенного в 2,3,4-, 2,3,5-, 3,4,5-положениях одинаковыми или различными группами R⁸;

R ⁸ определен в п.1; и

LG является галогеном.

80. Соединение по п.79, где LG является хлором.

81. Соединение по п.79, где LG является хлором и R является фенилом, монозамещенным в 3-положении группой -OR^d, где R ^d определена в п.1.

82. Соединение по п.81, где R ^d представляет водород, ацетил, этил, бутил, гексил, трифторметил или бензил.

83. Соединение по п.79, выбранное из группы, состоящей из 2-хлор-N4-(3-гидроксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-4-(3-трифторметоксифенил)-4-пиримидинамина и 2-хлор-N4-(3-бензилоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина.

84. Соединение по п.79, выбранное из группы, состоящей из 2-хлор-N4-(3-гидроксифенил)-5-фтор-4-пиримидиндиамина.

85. Соединение по п.79, где LG является хлором и R ⁴ является фенилом, дизамещенным в 3,4- или 3,5-положениях одинаковыми или различными группами R⁸.

86. Соединение по п.85, выбранное из группы, состоящей из 2-хлор-N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, N4-(3-(N-трет.бутоксикарбонил-N-изопропиламинометилен)-4-метоксифенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидин-амина, 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метиламинокарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамина, N2-хлор-5-фтор-N4-(3(N-морфолинометилен)-4-метоксифенил)-4-пиримидинамина, N4-(3-(N-трет.бутоксикарбонил-N-изопропиламинометилен)-4-метоксифенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(3-карбокси-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидинамина, 2-хлор-N4-(3-гидроксиметилен-4-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидрокси-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-4-пиримидинамина и 2-хлор-N4-(3-амино-4-этоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина.

87. Соединение по п.79, где LG является хлором и R ⁴ является фенилом, тризамещенным в 2,3,4-, 2,3,5- или 3,4,5-положениях одинаковыми или различными группами R ⁸.

88. Соединение по п.87, представляющее собой 2-хлор-N4-(2,3-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин.

89. Способ получения соединения 2,4-пиримидиндиамина по п.1, где R⁴ выбран из группы, состоящей из фенила, монозамещенного в 3-положении группой R⁸ , фенила, дизамещенного в 3,4- или 3,5-положениях одинаковыми или различными группами R⁸, или фенила, тризамещенного в 2,3,4- или 2,3,5-, 3,4,5-положениях одинаковыми или различными группами R⁸, причем R ⁸ определен в п.1, взаимодействием соединения 4-пиримидинамина по любому из пп.78-88 с амином формулы H₂ N-R², где R² определен в п.1 и необязательно защищен, в условиях, при которых амин и соединение 4-пиримидинамина взаимодействуют с получением соединения 2,4-пиримидиндиамина.

90. Способ получения соединения 2,4-пиримидиндиамина по пп.22-64 взаимодействием соединения 4-пиримидинамина по любому из пп.65-77 с амином формулы H₂N-R ², где R² определен в п.22 и необязательно защищен, в условиях, при которых амин и соединение 4-пиримидинамина взаимодействуют с получением соединения 2,4-пиримидиндиамина.

91. Способ получения соединения 2,4-пиримидиндиамина по п.1 взаимодействием соединения 4-пиримидинамина общей формулы (V):

и его фармацевтически приемлемой соли,

где R⁴ и R⁵ определены в п.1 и, необязательно, защищены и LG является уходящей группой, такой как галоген,

с амином формулы H₂ N-R², где R² определен в п.1 и необязательно защищен, в условиях, при которых амин и соединение 4-пиримидинамина взаимодействуют с получением соединения 2,4-пиримидиндиамина по п.1.

Приоритет по пунктам:

01.02.2002 и 29.07.2002 - в равной степени относятся к пп.2-52, 53-58, 65-71, 75, 91;

01.02.2002 - пп.47, 48, 72, 73;

29.07.2002 - пп.77;

17.12.2002 - пп.59-63.

Описание изобретения к патенту

Согласно § 119(e) части 35 Свода Законов США (United States Code-U.S.C.), настоящая заявка является превалирующей по отношению к следующим заявкам: регистрационный номер 60/353333, дата подачи 1 февраля 2002; регистрационный номер 60/353267, дата подачи 1 февраля 2002; регистрационный номер 60/399673, дата подачи 29 июля 2002; и регистрационный номер 60/434277, дата подачи 17 декабря 2002.

Настоящее изобретение относится в целом к соединениям 2,4-пиримидиндиаминов, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, промежуточным соединениям и синтетическим способам получения указанных соединений и методам использования этих соединений и композиций в различных областях.

Сшивание Fc-рецепторов, таких как, например, рецептор с высоким сродством к IgE (Fc RI) и/или рецептор с высоким сродством к IgG (Fc RI), активирует сигнальный каскад в мастоцитах, базофилах и других иммунных клетках, в результате чего происходит высвобождение химических медиаторов, ответственных за различные неблагоприятные события. Например, такое сшивание приводит к высвобождению преформированных медиаторов реакций анафилактической гиперчувствительности I типа (немедленная реакция), таких как гистамин, из зон накопления в гранулах посредством дегрануляции. Оно также приводит к синтезу и высвобождению других медиаторов, включая лейкотриены, простагландины и факторы активации тромбоцитов (PAF), которые играют важную роль в протекании воспалительных реакций. Дополнительные медиаторы, которые синтезируются и высвобождаются в результате сшивания Fc-рецепторов, включают цитокины и оксид азота.

Сигнальный каскад или каскады, активированные в результате сшивания Fc-рецепторов, как, например, Fc RI и/или Fc RI, состоят из набора клеточных протеинов. Одними из наиболее важных распространителей межклеточных сигналов являются тирозинкиназы. Важной тирозинкиназой, участвующей в установлении сигнальных путей трансдукции, связанных со сшиванием рецепторов Fc RI и/или Fc RI, а также других сигнальных трансдукционных каскадов, является Syk-киназа (см. обзор в Valent et al., 2002, Intl. J. Hematol. 75(4):257-362).

Поскольку медиаторы, высвобожденные в результате сшивания рецепторов Fc RI и Fc RI, являются ответственными или играют важную роль в проявлении многочисленных неблагоприятных явлений, крайне желательно иметь в наличии соединения, способные ингибировать сигнальный каскад или каскады, ответственные за их высвобождение. Более того, ввиду критической роли Syk-киназы в сигнальном каскаде (каскадах) этих и других рецепторов наличие соединений, способных ингибировать Syk-киназу, также очень желательно.

Один из аспектов настоящего изобретения относится к новым соединениям 2,4-пиримидиндиаминов, которые, как будет подробно описано ниже, проявляют биологическую активность в ряде направлений. Эти соединения в целом состоят из 2,4-пиримидиндиаминного «ядра», которое имеет следующую структуру и систему нумерации:

Указанные соединения согласно настоящему изобретению замещаются в месте присоединения азота (N2) к атому C2 с целью образования вторичного амина, и могут необязательно замещаться дополнительно в одном или нескольких положениях: в месте присоединения азота (N4) к атому C4, C5 и/или C6. При замещении в N4 заместитель образует вторичный амин. Заместитель в N2, а также необязательные заместители в других положениях, могут сильно отличаться по природе и физико-химическим свойствам. Например, заместитель (заместители) может представлять собой разветвленный, неразветвленный или циклический алкил, разветвленный, неразветвленный или циклический гетероалкил, моно- или полициклический арил, моно- или полициклический гетероарил или комбинацию этих групп. Эти заместители могут в дальнейшем замещаться, как подробно описано ниже.

Заместители N2 и/или N4 могут присоединяться непосредственно к соответствующим атомам азота или быть отделенными от соответствующих атомов азота посредством линкеров, которые могут быть одинаковыми или различными. Природа линкеров может широко варьироваться и может включать практически любую композицию атомов или групп, подходящую для отделения одной части молекулы от другой. Например, линкером может являться мост из ациклического углеводорода (например, насыщенный или ненасыщенный алкилен-, как, например, метан-, этан-, этен-, пропан-, проп-1-ен-, бутан-, бут-1-ен-, бут-2-ен, бута-1,3-диен-, и им подобные), моноциклический или полициклический углеводородный мостик (например, 1,2-бензол-, 2,3-нафталин- и им подобные), простой ациклический гетероатомный мостик или гетероалкилдиильный мостик (например, -О-, -S-, -S-O-, -NH-, -PH-, -C(O)-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O) ₂-, -S(O)NH-, -S(O)₂NH-, -O-CH ₂-, -CH₂-O-CH₂ -, -O-CH=CH-CH₂-, и им подобные), моноциклический или полициклический гетероарильный мостик (например, 3,4-фуран-, пиридин-, тиофен-, пиперидин-, пиперазин-, пиразидин-, пирролидин-, и им подобные) или композиции перечисленных мостиков.

Заместители в положениях N2, N4, C5 и/или C6, а также необязательные линкеры могут в дальнейшем замещаться одной или несколькими одинаковыми или различными группами замещения. Природа этих заместителей может меняться в широких пределах. Неограниченный ряд примеров подходящих заместителей включает разветвленные, неразветвленные и циклические алкилы, моно- и полициклические арилы, разветвленные, неразветвленные и циклические гетероалкилы, моно- и полициклические гетероарилы, галогены, разветвленные, неразветвленные и циклические галогеналкилы, гидроксилы, оксогруппы, тиоксогруппы, разветвленные, неразветвленные и циклические алкоксигруппы, разветвленные, неразветвленные и циклические галогеналкоксигруппы, трифторметоксигруппы, моно- и полициклические арилоксигруппы, моно- и полициклические гетероарилоксигруппы, простые эфиры, спирты, сульфиды, тиоэфиры, сульфанилы (тиолы), имины, азогруппы, азиды, амины (первичные, вторичные и третичные), нитрилы (любые изомеры), цианаты (любые изомеры), тиоцианаты (любые изомеры), нитрозогруппы, нитрогруппы, диазогруппы, сульфоксиды, сульфонилы, сульфоновые кислоты, сульфамиды, сульфоноамиды, эфиры сульфаминовой кислоты, альдегиды, кетоны, карбоновые кислоты, сложные эфиры, амиды, амидины, формамидины, аминокислоты, ацетилены, карбаматы, лактоны, лактамы, глюкозиды, глюконуриды, сульфоны, кетали, ацетали, тиокетали, оксимы, оксаминовые кислоты, эфиры оксаминовых кислот и т.д., а также комбинации указанных групп. Заместители, имеющие реакционноспособные группы, могут быть защищены или незащищены, что известно из уровня техники.

В одном из иллюстрационных примеров соединения 2,4-пиримидиндиаминов согласно настоящему изобретению представляют собой соединения с нижеприведенной структурной формулой (I):

включая их соли, гидраты, сольваты и N-оксиды, в которой:

L¹ и L ² каждый независимо друг от друга выбирают из группы, содержащей прямую связь и линкер;

R² выбирается из группы, содержащей (C1-C6)алкил, необязательно замещенный одной или несколькими идентичными или различными группами R ⁸; (C3-C8)циклоалкил, необязательно замещенный одной или несколькими идентичными или различными группами R ⁸; циклогексил, необязательно замещенный одной или несколькими идентичными или различными группами R⁸; циклогетероалкил с 3-8 членами, необязательно замещенный одной или несколькими идентичными или различными группами R ⁸; (C5-C15)арил, необязательно замещенный одной или несколькими идентичными или различными группами R⁸; фенил, необязательно замещенный одной или несколькими идентичными или различными группами R⁸, и гетероарил с 5-15 членами, необязательно замещенный одной или несколькими идентичными или различными группами R⁸;

R⁴ выбирается из группы, содержащей водород, (C1-C6)алкил, необязательно замещенный одной или несколькими идентичными или различными группами R⁸; (C3-C8)циклоалкил, необязательно замещенный одной или несколькими идентичными или различными группами R⁸; циклогексил, необязательно замещенный одной или несколькими идентичными или различными группами R⁸; циклогетероалкил с 3-8 членами, необязательно замещенный одной или несколькими идентичными или различными группами R⁸; (C5-C15)арил, необязательно замещенный одной или несколькими идентичными или различными группами R⁸; фенил, необязательно замещенный одной или несколькими идентичными или различными группами R⁸, и гетероарил с 5-15 членами, необязательно замещенный одной или несколькими идентичными или различными группами R⁸;

R⁵ выбирается из группы, содержащей R⁶, (C1-C6)алкил, необязательно замещенный одной или несколькими идентичными или различными группами R ⁸; (C1-C4)алканил, необязательно замещенный одной или несколькими идентичными или различными группами R⁸; (C2-C4)алкенил, необязательно замещенный одной или несколькими идентичными или различными группами R⁸, и (C2-C4)алкинил, необязательно замещенный одной или несколькими идентичными или различными группами R⁸;

Каждая из групп R⁶ выбирается независимо из группы, содержащей водород, электроотрицательную группу, -OR ^d, -SR^d, (C1-C3)галогеналкилоксигруппу, (C1-C3)пергалогеналкилоксигруппу, -NR^cR ^c, галоген, (C1-C3)галогеналкил, (C1-C3)пергалогеналкил, -CF₃, -CH₂CF ₃, -CF₂CF₃, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, -N ₃, -S(O)R^d, -S(O) ₂R^d, -S(O)₂ OR^d, -S(O)NR^cR ^c; -S(O)₂NR^c R^c, -OS(O)R^d, -OS(O) ₂R^d, -OS(O)₂ OR^d, -OS(O)NR^cR ^c, -OS(O)₂NR^c R^c, -C(O)R^d, -C(O)OR ^d, -C(O)NR^cR^c , -C(NH)NR^cR^c, -OC(O)R ^d, -SC(O)R^d, -OC(O)OR ^d, -SC(O)OR^d, -OC(O)NR ^cR^c, -SC(O)NR^c R^c, -OC(NH)NR^cR ^c, -SC(NH)NR^cR^c , -[NHC(O)]_nR^d, -[NHC(O)] _nOR^d, -[NHC(O)]_n NR^cR^c и -[NHC(NH)] _nNR^cR^c, (C5-C10)арил, необязательно замещенный одной или несколькими идентичными или различными группами R⁸, фенил, необязательно замещенный одной или несколькими идентичными или различными группами R⁸, (C6-C16)арилалкил, необязательно замещенный одной или несколькими идентичными или различными группами R ⁸, 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими идентичными или различными группами R ⁸ и 6-16-членный гетероарилалкил, необязательно замещенный одной или несколькими идентичными или различными группами R ⁸;

R⁸ выбирается из группы, содержащей R^a, R^b , в которой группа R^a может быть замещена одной или несколькими идентичными или различными группами R ^a или R^b, группа -OR ^a может быть замещена одной или несколькими идентичными или различными группами R^a или R ^b, -B(OR^a)₂ , -B(NR^cR^c) ₂, -(CH₂)_m-R ^b, -(CHR^a)_m -R^b, -O-(CH₂) _m-R^b, -S-(CH₂ )_m-R^b, -O-CHR ^aR^b, -O-CR^a (R^b)₂, -O-(CHR ^a)_m-R^b, -O-(CH ₂)_m-CH[(CH₂ )_mR^b]R ^b, -S-(CHR^a)_m -R^b, -C(O)NH-(CH₂ )_m-R^b, -C(O)NH-(CHR ^a)_m-R^b, -O-(CH ₂)_m-C(O)NH-(CH₂ )_m-R^b, -S-(CH ₂)_m-C(O)NH-(CH₂ )_m-R^b, -O-(CHR ^a)_m-C(O)NH-(CHR^a )_m-R^b, -S-(CHR ^a)_m-C(O)NH-(CHR^a )_m-R^b, -NH-(CH ₂)_m-R^b, -NH-(CHR ^a)_m-R^b, -NH[(CH ₂)_mR^b], -N[(CH ₂)_mR^b] ₂, -NH-C(O)-NH-(CH₂) _m-R^b, -NH-C(O)-(CH ₂)_m-CHR^bR ^b и -NH-(CH₂)_m -C(O)-NH-(CH₂)_m-R ^b;

каждая из групп R^a независимо выбирается из группы, содержащей водород, (C1-C6)алкил, (C3-C8)циклоалкил, циклогексил, (C4-C11)циклоалкилалкил, (C5-C10)арил, фенил, (C6-C16)арилалкил, бензил, 2-6-членный гетероалкил, 3-8-членный циклогетероалкил, морфолинил, пиперазинил, гомопиперазинил, пиперидинил, 4-11-членный циклогетероалкилалкил, 5-10-членный гетероарил и 6-16-членный гетероарилалкил;

каждая из групп R^b представляет собой подходящую группу, которая выбирается из группы, содержащей =O, -OR^d, (C1-C3)галогеналкилоксигруппу, -OCF₃, =S, -SR^d, =NR^d, =NOR^d, -NR ^cR^c, галоген, -CF ₃, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂ , =N₂, -N₃, -S(O)R ^d, -S(O)₂R^d , -S(O)₂OR^d, -S(O)NR ^cR^c, -S(O)₂ NR^cR^c, -OS(O)R ^d, -OS(O)₂R^d , -OS(O)₂OR^d, -OS(O) ₂NR^cR^c, -C(O)R ^d, -C(O)OR^d, -C(O)NR ^cR^c, -C(NH)NR^c R^c, -C(NR^a)NR ^cR^c, -C(NOH)R^a , -C(NOH)NR^cR^c, -OC(O)R ^d, -OC(O)OR^d, -OC(O)NR ^cR^c, -OC(NH)NR^c R^c, -OC(NR^a)NR ^cR^c, -[NHC(O)]_n R^d, -[NR^aC(O)] _nR^d, -[NHC(O)]_n OR^d, -[NR^aC(O)] _nOR^d, -[NHC(O)]_n NR^cR^c, -[NR ^aC(O)]_nNR^cR ^c, -[NHC(NH)]_nNR^c R^c и -[NR^aC(NR ^a)]_nNR^cR ^c;

каждая из групп R^c независимо является защитной группой или R^a или, наоборот, каждая из групп R^c совместно с атомом азота, к которому она присоединена, образует 5-8-членный циклогетероалкил или гетероарил, которые могут включать один или несколько идентичных или различных дополнительных гетероатомов и которые могут замещаться одной или несколькими одинаковыми или разными группами R ^a или подходящими группами R^b;

каждая R^d группа независимо является защитной группой или R^a;

каждый параметр m независимо является целым числом от 1 до 3; и

каждый параметр n независимо является целым числом от 0 до 3.

Другой аспект настоящего изобретения относится к пролекарствам соединений 2,4-пиримидиндиаминов. Подобные пролекарства могут быть активными в их пролекарственной форме или же неактивными до момента превращения в активную лекарственную форму при определенных физиологических или иных условиях применения. В пролекарствах согласно настоящему изобретению одна или несколько функциональных групп соединений 2,4-пиримидиндиаминов включены в прокомпоненты (promoieties), которые отщепляются от молекулы в условиях применения обычно путем гидролиза, ферментативного расщепления или другого механизма расщепления с образованием функциональных групп. Например, первичные или вторичные аминогруппы могут быть включены в амидный прокомпонент, который расщепляется в условиях применения с образованием первичной или вторичной аминогруппы. Таким образом, пролекарства согласно настоящему изобретению включают особые виды защитных групп, которые называются «прогруппы» ("progroups") и защищают одну или несколько функциональных групп соединений 2,4-пиримидиндиаминов, которые расщепляются в условиях применения с образованием активных лекарственных соединений 2,4-пиримидиндиаминов. Функциональные группы, входящие в состав соединений 2,4-пиримидиндиаминов, которые могут быть защищены с помощью прогрупп с целью включения в прокомпонент, включают, но не ограничиваются следующими: амины (первичные и вторичные), гидроксилы, сульфанилы (тиолы), карбоксилы, карбонилы, фенолы, катехолы, диолы, алкины, фосфаты и пр. В настоящее время известно огромное количество прогрупп, подходящих для защиты указанных функциональных групп с целью образования прокомпонентов, способных расщепляться в условиях применения. Все эти прогруппы, сами по себе или в композициях могут быть включены в пролекарства согласно настоящему изобретению. Конкретные примеры прокомпонентов, образующих первичные или вторичные аминогруппы, которые могут быть включены в пролекарства согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются следующими группами: амиды, карбаматы, имины, мочевины, фосфенилы, фосфорилы и сульфенилы. Конкретные примеры прокомпонентов, образующих сульфанильные группы, которые могут быть включены в пролекарства согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются следующими группами: тиоэфиры, например, S-метил-производные (монотио-, дитио-, окситио-, аминотиоацетали), силиловые тиоэфиры, сложные тиоэфиры, тиокарбонаты, тиокарбаматы, асимметричные дисульфиды и т.д. Конкретные примеры прокомпонентов, образующих в результате расщепления гидроксильные группы, которые могут быть включены в пролекарства согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются следующими группами: сульфонаты, сложные эфиры и карбонаты. Конкретные примеры прокомпонентов, образующих карбоксильные группы, которые могут быть включены в пролекарства согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются следующими группами: сложные эфиры (включая сложные силиловые эфиры, эфиры оксаминовой кислоты и тиоэфиры), амиды и гидразиды.

В одном из иллюстративных примеров пролекарства согласно настоящему изобретению представляют собой соединения со структурной формулой (I), в которой защитная группа R ^c и R^d является прогруппой.

Замещение атомов водорода, присоединенных к N2 и N4 в 2,4-пиримидиндиаминах, имеющих структурную формулу (I), заместителями оказывает неблагоприятное воздействие на активность соединений. Однако, и это будет оценено специалистами, эти атомы азота могут быть включены в прокомпоненты, которые в условиях применения расщепляются и образуют 2,4-пиримидиндиамины согласно структурной формуле (I). Таким образом, как показано в другом иллюстративном примере, пролекарства согласно настоящему изобретению представляют собой соединения со следующей структурной формулой (II):

включая их соли, гидраты, сольваты и N-оксиды, в которых:

R², R⁴ , R⁵, R⁶, L ¹ и L² - группы, указанные ранее при описании формулы (I); и

каждая из групп R ^2b и R^4b независимо одна от другой является прогруппой.

Следующий аспект настоящего изобретения относится к композициям, содержащим одно или несколько соединений и/или пролекарств согласно настоящему изобретению, а также соответствующий носитель, наполнитель или разбавитель. Точная природа носителя, наполнителя или разбавителя будет зависеть от желаемого использования данной композиции в зависимости от ее применения в ветеринарной практике, или для лечения людей.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к промежуточным соединениям, используемым в синтезе соединений 2,4-пиримидиндиамина и пролекарств согласно настоящему изобретению. В одном из примеров промежуточные соединения представлены 4-пиримидинаминами со структурной формулой (III):

включая их соли, гидраты, сольваты и N-оксиды, в которых R⁴, R⁵, R⁶ и L² представляют собой группы, описанные ранее при определении структурной формулы (I); LG представляет собой уходящую группу, например -S(O) ₂Me, -SMe или галогены (т.е. F, Cl, Br, I); и R ^4c представляет собой водород или прогруппу.

В другом варианте промежуточные соединения представлены 2-пиримидинаминами согласно структурной формуле (IV):

включая их соли, гидраты, сольваты и N-оксиды, в которых R², R⁵, R⁶ и L¹ представляют собой группы, описанные ранее при определении структурной формулы (I); LG представляет собой уходящую группу, например -S(O) ₂Me, -SMe или галогены (т.е. F, Cl, Br, I); и R ^2c представляет собой водород или прогруппу.

В еще одном варианте промежуточные соединения представлены 4-амино- или 4-гидрокси-2-пиримидинаминами в соответствии со структурной формулой (V):

включая их соли, гидраты, сольваты и N-оксиды, в которых R², R⁵, R⁶ и L¹ представляют собой группы, описанные ранее при определении структурной формулы (I); R⁷ представляет собой амино- или гидроксильную группу и R^2c представляет собой водород или прогруппу.

В последующем варианте промежуточные соединения представлены N4-замещенными цитозинами в соответствии со структурной формулой (VI):

включая их соли, гидраты, сольваты и N-оксиды, в которых R⁴, R⁵, R⁶ и L² представляют собой группы, описанные ранее при определении структурной формулы (I) и R^4c представляет собой водород или прогруппу.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способам получения соединений 2,4-пиридиндиамина и пролекарств согласно настоящему изобретению. В одном из вариантов указанный метод предполагает реакцию 4-пиримидинамина со структурной формулой (III) с амином, имеющим формулу HR^2cN-L ¹-R², где L¹ , R² и R^2c представляют собой группы, указанные ранее при описании структурной формулы (IV), с образованием 2,4-пиримидиндиамина, имеющего структурную формулу (I), или пролекарства в соответствии со структурной формулой (II).

В другом варианте указанный способ предполагает реакцию 2- пиримидинамина со структурной формулой (IV) с амином, имеющим формулу R⁴-L²-NHR ^4c, в которой L⁴, R ⁴ и R^4c представляют собой группы, указанные ранее при описании структурной формулы (III), с образованием 2,4-пиримидиндиамина, имеющего структурную формулу (I), или пролекарства в соответствии со структурной формулой (II).

В еще одном варианте указанный способ предполагает реакцию 4-амино-2-пиримидинамина со структурной формулой (V) (в которой R⁷ является аминогруппой) с амином, имеющим формулу R ⁴-L²-NHR^4c, в которой L², R⁴ и R^4c представляют собой группы, указанные ранее при описании структурной формулы (III), с образованием 2,4-пиримидиндиамина, имеющего структурную формулу (I), или пролекарства в соответствии со структурной формулой (II). В альтернативном варианте 4-амино-2-пиримидинамин может реагировать с соединением, имеющим формулу R⁴-L² -LG, в которой R⁴ и L² представляют собой группы, указанные ранее при описании структурной формулы (I), и LG представляет уходящую группу.

В еще одном варианте указанный способ предполагает реакцию галогенирования 4-гидрокси-2-пиримидинамина со структурной формулой (V) (R ⁷ является гидроксильной группой) с образованием 2-пиримидинамина со структурной формулой (IV) с последующей реакцией указанного пиримидинамина с соответствующим амином, как указано выше.

В еще одном варианте указанный способ предполагает реакцию галогенирования N4-замещенного цитозина со структурной формулой (VI) с образованием 4-пиримидинамина со структурной формулой (III) с последующей реакцией указанного пиримидинамина с соответствующим амином, как указано выше.

Соединения 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению являются мощными ингибиторами дегрануляции имунных клеток, таких как мастоциты, базофилы, нейтрофилы и/или эозинофилы. Таким образом, еще один аспект настоящего изобретения относится к способам регулирования и, в частности, ингибирования дегрануляции таких клеток. Предлагаемый способ в целом заключается в контакте дегранулируемой клетки с соединением 2,4-пиримидиндиамина или пролекарства согласно настоящему изобретению либо соответствующей соли, гидрата, сольвата, N-оксида указанного соединения и/или композиции, включающей его в количестве, достаточном для эффективного регулирования или ингибирования дегрануляции клетки. Указанный способ может применяться in vitro или in vivo как тактика лечения или профилактики болезней, характеризуемых, вызванных или связанных с клеточной дегрануляцией.

Не претендуя на связь с какой-либо теорией, объясняющей принцип действия, имеющиеся биохимические данные подтверждают, что соединения 2,4-пиримидиндиамина оказывают ингибирующий эффект на дегрануляцию, по крайней мере частично, за счет блокирования и ингибирования сигнального трансдукционного каскада (каскадов), инициированного в результате сшивания Fc-рецепторов с высокой степенью сродства к IgE ("Fc RI") рецепторам и/или IgG ("Fc RI") рецепторам. На самом деле, соединения 2,4-пиримидиндиамина являются мощными ингибиторами дегрануляции, опосредованной и Fc RI- и Fc RI-рецепторами. Как следствие этого, соединения 2,4-пиримидина могут использоваться для ингибирования сигнальных каскадов указанных Fc-рецепторов в клетках любых типов, экспрессирующих такие Fc RI- и/или Fc RI-рецепторы, включая, но не ограничиваясь следующими клетками: макрофаги, мастоциты, базофилы, нейтрофилы и/или эозинофилы.

Указанные способы также позволяют регулировать и, в частности, ингибировать процессы, протекающие в прямом направлении, которые являются результатом активации таких сигнальных каскадов Fc-рецепторов. Такие прямые процессы включают, но не ограничиваются следующими: Fc RI- и/или Fc RI- опосредованная дегрануляция, производство цитокинов и/или производство и/или высвобождение медиаторов липидов, таких как лейкотриены и простагландины. Указанный способ в целом заключается в контакте клетки, экспрессирующей Fc-рецептор с соединением 2,4-пиримидиндиамина или пролекарства согласно настоящему изобретению, либо соответствующей соли, гидрата, сольвата, N-оксида указанных соединений и/или композиции на их основе в количестве, достаточном для эффективного регулирования или ингибирования сигнального каскада Fc-рецепторов и/или прямого процесса, затронутого активацией этого сигнального каскада. Указанный способ может применяться in vitro или in vivo в качестве тактики лечения или профилактики болезней, характеризуемых, вызванных или связанных с сигнальным каскадом Fc-рецепторов, как, например, болезней, обусловленных высвобождением химических медиаторов гранул в процессе дергануляции, высвобождением и/или синтезом цитокинов и/или высвобождением и/или синтезом медиаторов липидов, таких как, например, лейкотриенов и простагландинов.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способам лечения и/или профилактики болезней, характеризуемых, вызванных или связанных с высвобождением химических медиаторов в результате активирования сигнальных каскадов Fc-рецепторов, таких как, например, сигнальные каскады Fc RI- и/или Fc RI-рецепторов. Эти способы могут применяться как на животных, так и на людях. Указанные способы в целом заключаются в введении животным или человеку соединения 2,4-пиримидиндиамина или пролекарства согласно настоящему изобретению либо соответствующей соли, гидрата, сольвата, N-оксида указанных соединений и/или их композиции в количестве, достаточном для эффективного лечения или предотвращения заболевания. Как обсуждалось выше, активация сигнального каскада Fc RI- или Fc RI-рецепторов в определенных имунных клетках приводит к высвобождению и/или синтезу различных химических веществ, которые являются фармакологическими медиаторами широкого диапазона болезней. Любые из этих болезней могут лечиться или быть предотвращены в соответствии со способами согласно настоящему изобретению.

Например, в мастоцитах и базофилах активация сигнального каскада Fc RI- или Fc RI-рецепторов приводит к немедленному (т.e. в течение 1-3 мин с момента активации рецепторов) высвобождению предварительно образованных медиаторов атопических реакций и/или реакций гиперчувствительности I типа (например, гистамина, протеаз, как, например, триптазы, и т.д.) посредством процесса дегрануляции. Такие атопические реакции и/или реакции гиперчувствительности I типа включают, но не ограничиваются следующими: анафилактические реакции на окружающую среду и другим аллергенам (например, пыльца, яд насекомых и/или животных, пища, лекарства, контрастная краска и т.д.), анафилактоидная реакция, сенная лихорадка, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит, аллергическая астма, атопический дерматит, экзема, крапивница, нарушение функции слизистой оболочки, тканей, а также ряд желудочно-кишечных расстройств.

Вслед за немедленным высвобождением предварительно полученных медиаторов посредством дегрануляции происходит высвобождение и/или синтез ряда других химических медиаторов, включающих среди прочих фактор активации тромбоцитов (PAF), простагландины и лейкотриены (например, LTC4), а также de novo синтез и высвобождение цитокинов, как, например, TNF , IL-4, IL-5, IL-6, IL-13 и т.д. Первый их этих двух процессов происходит примерно через 3-30 мин после активации рецепторов; последующий - примерно через 30 мин - 7 ч после активации рецепторов. Эти медиаторы "поздней стадии" считаются частично ответственными за хронические симптомы вышеперечисленных атопической реакции и реакции гиперчувствительности I типа и вдобавок являются химическими медиаторами воспалений и воспалительных заболеваний (т.е. остеоартрит, воспалительная болезнь кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, идиопатическая воспалительная болезнь кишечника, синдром повышенной раздражимости желудка, спастический колит и т.д.), слабое рубцевание (т.е. склеродерма, выраженный фиброз, образование келоидов, послеоперационные рубцы, фиброз легких, спазм сосудов, мигрень, реперфузионная травма и пост-инфаркт миокарда) и синдром Шегрена. Все эти заболевания могут лечиться или быть предотвращены в соответствии со способами согласно настоящему изобретению.

Дополнительные болезни, которые можно лечить или предотвратить с помощью способов согласно настоящему изобретению, включают болезни, связанные с патологией базофильных и/или мастоцитных клеток. Примеры таких заболеваний включают, но не ограничиваются следующими: болезни кожи, как, например, склеродерма, болезни сердца, как, например, инфаркт миокарда, болезни легких, как, например, изменения или преобразования мышц легких или хроническое обструктивное заболевание легких (COPD) и болезни кишечника, как, например, синдром воспаления кишечника (спастический колит).

Соединения 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению также являются мощными ингибиторами тирозинкиназы и, в частности, Syk-киназы. Таким образом, еще один аспект настоящего изобретения относится к способам регулирования и, в частности, ингибирования активности Syk-киназы. Способ в целом заключается в приведении Syk-киназы или клетки, содержащей Syk-киназу, в контакт с соединением 2,4-пиримидиндиамина или пролекарства согласно настоящему изобретению, либо соответствующей соли, гидрата, сольвата, N-оксида указанных соединений и/или их композиции в количестве, достаточном для эффективного регулирования или ингибирования активности Syk-киназы. В одном из вариантов Syk-киназа представлена в качестве изолированной или рекомбинантной Syk-киназы. В другом варианте Syk-киназа представлена в качестве эндогенной или рекомбинантной Syk-киназы, экспрессированной клеткой, как, например, в случае мастоцита или базофила. Способ может применяться in vitro или in vivo в качестве тактики лечения или профилактики болезней, характеризуемых, вызванных или связанных с активностью Syk-киназы.

Не ограничиваясь какой-либо одной теорией, объясняющей принцип действия, считается, что соединения 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению оказывают ингибирующий эффект на дегрануляцию клеток и/или высвобождение других химических медиаторов преимущественно за счет ингибирования Syk-киназы, которая активируется посредством гомодимера гамма-цепи рецептора Fc RI (см. например Фиг.2). Этот гомодимер гамма-цепи является общим для других Fc-рецепторов, включая Fc RI, Fc RIII и Fc RI. Для всех этих рецепторов процесс внутриклеточной сигнальной трансдукции опосредован общим гомодимером гамма-цепи. Связывание и аггрегация этих рецепторов приводит к рекрутингу и активации тирозинкиназ, как, например, Syk-киназы. В результате этих общих сигнальных действий указанные соединения 2,4-пиримидиндиамина могут использоваться для регулирования и, в частности, ингибирования сигнальных каскадов Fc-рецепторов с гомодимерами гамма-цепи, как, например, Fc RI, Fc RI, Fc RIII и Fc RI, а также реакций клеток, полученных посредством этих рецепторов.

Известно, что Syk-киназа играет критическую роль в других сигнальных каскадах. Например, Syk-киназа является эффектором сигналов рецепторов В-клеток (BCR) (Turner et al., 2000, Immunology Today 21:148-154), и является существенным компонентом сигнального пути бэта(1), бэта(2) и бэта(3) интегрина в нейтрофилах (Mocsai et al., 2002, Immunity 16:547-558). Поскольку указанные соединения 2,4-пиримидиндиамина являются мощными ингибиторами Syk-киназы, их можно использовать для регулирования и, в частности, ингибирования любых сигнальных каскадов, в которых Syk-киназа играет роль, например, в сигнальных каскадах Fc-рецепторов, BCR и интегрина, а также реакций клеток, полученных посредством этих рецепторов. Регулирование или ингибирование конкретной реакции клетки частично зависит от конкретного типа клетки и сигнального каскада рецепторов и хорошо известно в литературе. Некоторые из примеров реакций клеток, которые можно регулировать или ингибировать посредством соединений 2,4-пиримидиндиамина, включают респираторный всплеск, клеточную адгезию, дегрануляцию клеток, распространение клеток, миграцию клеток, фагоцитоз (например, в макрофагах), поток ионов кальция (например, в мастоцитах, базофилах, нейтрофилах, эозинофилах и B-клетках), агрегацию тромбоцитов и созревание клеток (например, в B-клетках).

Таким образом, еще один аспект настоящего изобретения относится к способам регулирования и, в частности, ингибирования каскадов сигнальной трансдукции, в которых участвует Syk-киназа. Способ в целом заключается в контакте Syk-зависимого рецептора или клетки, экспрессирующей Syk-зависимый рецептор, с соединением 2,4-пиримидиндиамина или пролекарства согласно настоящему изобретению либо соответствующей соли, гидрата, сольвата, N-оксида указанных соединений и/или их композиции в количестве, достаточном для эффективного регулирования или ингибирования сигнального трансдукционного каскада. Указанные способы могут также использоваться для регулирования и, в частности, ингибирования прямых процессов или реакций клеток, полученных в результате активации конкретного Syk-зависимого каскада сигнальной трансдукции. Способы можно использовать для регулирования любых каскадов сигнальной трансдукции, в которых роль Syk-киназы неизвестна или же установлена позже. Способы могут использоваться in vitro или in vivo в качестве тактики лечения и профилактики болезней, характеризуемых, вызванных или связанных с активацией Syk-зависимого каскада сигнальной трансдукции.

Некоторые примеры таких заболеваний включают болезни, описанные ранее.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

Фиг.1 приводит наглядную иллюстрацию производства IgE под действием аллергенов и последующее высвобождение предварительно полученных и прочих химических медиаторов мастоцитов;

Фиг.2 приводит наглядную иллюстрацию сигнального трансдукционного каскада рецепторов Fc R1, что приводит к дегрануляции мастоцитов и/или базофилов;

Фиг.3 приводит наглядную иллюстрацию предполагаемых участков действия соединений, которые выборочно ингибируют дегрануляцию в обратном направлении, опосредованную Fc RI-рецепторами, и соединений, которые ингибируют дегрануляцию, опосредованную Fc RI-рецепторами и вызванную иономицинами;

Фиг.4 приводит графическую иллюстрацию эффектов определенных соединений 2,4-пиримидиндиамина, ДМСО (контроль) и иономицинов на поток Ca²⁺ в культивированных тучных клеток человека (КТКЧ);

Фиг.5 приводит графическую иллюстрацию быстроты ингибирующего воздействия соединений R921218 и R926495;

Фиг.6 приводит графическую иллюстрацию эффекта вымывания на ингибирующее воздействие соединений R921218 и R921302;

Фиг.7 приводит данные, показывающие, что переменная концентрация соединений R921218 (A) и R921219 (B) ингибирует фосфорилирование различных протеинов в прямом направлении от Syk-киназы в сигнальном трансдукционном каскаде рецепторов IgE в активированных клетках костномозговых мастоцитов (BMMC клетках);

Фиг.8 приводит данные, демонстрирующие ингибирование фосфорилирования эндогенного субстрата (LAT) и пептидного субстрата в зависимости от дозы Syk-киназы при возрастающих концентрациях соединений R921218 (X), R921219 (Y) и R921304 (Z);

Фиг.9 приводит данные, демонстрирующие конкурирующий по отношению к АТФ характер ингибирования Syk-киназы соединением R921219;

Фиг.10 приводит данные, показывающие, что переменная концентрация соединений R921219 (A) и R218218 (B) ингибирует фосфорилирование протеинов в прямом направлении от Syk-киназы, но не LYN-киназы, в сигнальном трансдукционном каскаде Fc RI-рецепторов в активированных КТКЧ клетках; на фигуре также показано ингибирование фосфорилирования протеинов в прямом направлении от LYN-киназы, но не Syk-киназы в присутствии известного ингибитора LYN-киназы (PP2); и

Фиг.11A-D приводят данные, демонстрирующие ингибирование фосфорилирования протеинов в прямом направлении от Syk-киназы в сигнальном трансдукционном каскаде Fc RI-рецепторов в BMMC-клетках.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Следующие термины, используемые в настоящем тексте, имеют приведенные ниже значения:

" Алкил" самостоятельно или как часть другого соединения относится к насыщенному или ненасыщенному моновалентному углеводородному радикалу с разветвленной, неразветвленной или циклической структурой и установленным числом атомов углерода (например, C1-C6 означает количество атомов углерода от одного до шести), полученному путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкана, алкена или алкина. Типичные алкиловые группы включают, но не ограничиваются следующими: метил; этилы, как, например, этанил, этенил, этинил; пропилы, такие как, например, пропан-1-ил, пропан-2-ил, циклопропан-1-ил, проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил, циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т.д.; бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метил-пропан-1-ил, 2-метил-пропан-2-ил, циклобутан-1-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т.д.; и им подобные. Если предполагаются заданные уровни насыщения, используется термин "алканил", "алкенил" и/или "алкинил", как указано ниже. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения алкилные группы представляют собой (C1-C6)алкил.

"Алканил" самостоятельно или как часть другого соединения относится к насыщенному алкилу с разветвленной, неразветвленной или циклической структурой, полученному путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкана. Типичные алканильные группы включают, как минимум, метанил; этанил; пропанилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил (изопропил), циклопропан-1-ил и т.д.; бутанилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил (втор-бутил), 2-метил-пропан-1-ил (изобутил), 2-метил-пропан-2-ил (трет-бутил), циклобутан-1-ил и т.д.; и им подобные. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения алкильные группы представляют собой (C1-C6)алканил.

"Алкенил" самостоятельно или как часть другого соединения относится к ненасыщенному алкилу с разветвленной, неразветвленной или циклической структурой, имеющему, по крайней мере, одну двойную углерод-углеродную связь, полученную путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкена. Группа может иметь цис- или транс-конфигурацию около двойной связи (двойных связей). Типичные алкиловые группы включают, но не ограничиваются следующими: этенил; пропенилы как, например, проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил, проп-2-ен-2-ил, циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил; бутенилы, как, например бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил и т.д.; и им подобные. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения алкильные группы представляют собой (C2-C6)алкенил.

"Алкинил" самостоятельно или как часть другого соединения относится к ненасыщенному алкилу с разветвленной, неразветвленной или циклической структурой, имеющему, по крайней мере, одну тройную углерод-углеродную связь, полученную путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкина. Типичные алкинильные группы включают, но не ограничиваются следующими: этинил; пропинилы как, например, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т.д.; бутинилы, как, например, бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т.д.; и им подобные. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения алкинильная группа представляет собой (C2-C6)алкинил.

"Алкилдиил" самостоятельно или как часть другого соединения относится к насыщенной или ненасыщенной двухвалентной углеводородной группе с разветвленной, неразветвленной или циклической структурой и установленным числом атомов углерода (т.е. C1-C6 означает количество атомов углерода от одного до шести), полученной путем удаления одного атома водорода от каждого из двух обособленных атомов углерода исходного алкана, алкена или алкина или путем удаления двух атомов водорода от одного атома углерода исходного алкана, алкена или алкина. Два центра моновалентных радикалов или каждая валентность центра двухвалентного радикала могут формировать связи с одним и тем же или с разными атомами. Типичные алкилдииловые группы включают, как минимум, метандиил; этилдиилы, такие как этан-1,1-диил, этан-1,2-диил, этен-1,1-диил, этен-1,2-диил; пропилдиилы, такие как пропан-1,1-диил, пропан-1,2-диил, пропан-2,2-диил, пропан-1,3-диил, циклопропан-1,1-диил, циклопропан-1,2-диил, проп-1-ен-1,1-диил, проп-1-ен-1,2-диил, проп-2-ен-1,2-диил, проп-1-ен-1,3-диил, циклопроп-1-ен-1,2-диил, циклопроп-2-ен-1,2-диил, циклопроп-2-ен-1,1-диил, проп-1-ин-1,3-диил и т.д.; бутилдиилы, такие как бутан-1,1-диил, бутан-1,2-диил, бутан-1,3-диил, бутан-1,4-диил, бутан-2,2-диил, 2-метил-пропан-1,1-диил, 2-метил-пропан-1,2-диил, циклобутан-1,1-диил; циклобутан-1,2-диил, циклобутан-1,3-диил, бут-1-ен-1,1-диил, бут-1-ен-1,2-диил, бут-1-ен-1,3-диил, бут-1-ен-1,4-диил, 2-метил-проп-1-ен-1,1-диил, 2-метанилиден-пропан-1,1-диил, бута-1,3-диен-1,1-диил, бута-1,3-диен-1,2-диил, бута-1,3-диен-1,3-диил, бута-1,3-диен-1,4-диил, циклобут-1-ен-1,2-диил, циклобут-1-ен-1,3-диил, циклобут-2-ен-1,2-диил, циклобута-1,3-диен-1,2-диил, циклобута-1,3-диен-1,3-диил, бут-1-ин-1,3-диил, бут-1-ин-1,4-диил, бута-1,3-диин-1,4-диил и т.д.; и им подобные. Если предполагаются заданные уровни насыщения, используется термин "алканилдиил", "алкенилдиил" и/или "алкинилдиил". Если предполагается, что задействованы две валентности одно и того же атома углерода, используется термин «алкилиден». В предпочтительных вариантах осуществления изобретения алкилдиильная группа представляют собой (C1-C6)алкилдиил. Также предпочтительны насыщенные нециклические алканилдиильные группы, в которых центры радикалов находятся в крайних атомах углерода, например, метандиил (метан-); этан-1,2-диил (этан-); пропан-1,3-диил (пропан-); бутан-1,4-диил (бутан-); и им подобные (также именуемые как алкилены, определение которым дано ниже).

" Алкилен-" самостоятельно или как часть другого соединения относится к неразветвленной насыщенной или ненасыщенной алкилдиильной группе с двумя крайними центрами моновалентных радикалов, полученных путем удаления одного атома водорода от каждого из двух крайних атомов углерода неразветвленного исходного алкана, алкена или алкина. Обозначение двойной или тройной связи, если она существует, в отдельной алкиленгруппе указано в квадратных скобках. Типичные алкиленгруппы включают, но не ограничиваются следующими: метан-; этиленгруппы, как, например, этан-, этен-, этин-; пропиленгруппы, как например пропан-, проп[1]ен-, пропа[1,2]диен-, проп[1]ин- и т.д.; бутиленгруппы, как например бутан-, бут[1]ен-, бут[2]ен-, бута[1,3]диен-, бут[1]ин-, бут[2]ин-, бута[1,3]диин- и т.д.; и им подобные. Если предполагаются заданные уровни насыщения, используется термин "алкан-," "алкен-" и/или "алкин-". В предпочтительных вариантах осуществления изобретения группа алкилен- представляет собой (C1-C6)алкилен- или (C1-C3)алкилен-. Также предпочтительны неразветвленные насыщенные алкангруппы-, например метан-, этан-, пропан-, бутан- и им подобные.

«Гетероалкил», «Гетероалканил» , «Гетероалкенил», «Гетероалкинил », «Гетероалкилдиил» и «Гетероалкилен » самостоятельно или как часть других соединений относятся к группам алкилов, алканилов, алкенилов, алкинилов, алкилдиилов или алкиленов соответственно, в которых один или более атомов углерода независимо друг от друга заменены идентичными или различными гетероатомами или гетероатомными группами. Типичные гетероатомы и/или гетероатомные группы, которые могут заменить атомы углерода, включают, но не ограничиваются следующими: -O-, -S-, -S-O-, -NR'-, -PH-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)NR'-, -S(O) ₂NR'- и им подобными, включая их комбинации, в которых каждый R' радикал отдельно является атомом водорода или алкильной группой (C1-C6).

«Циклоалкил» и « Гетероциклоалкил» самостоятельно или как часть другого соединения относятся к циклическим версиям «алкил»- и «гетероалкил»-групп соответственно. В случае гетероалкильной группы гетероатом может занимать положение, в котором он примыкает к остальной части молекулы. Типичные группы циклоалкилов включают, но не ограничиваются следующими: циклопропил; циклобутилы, как, например, циклобутанил или циклобутенил; циклопентилы, как, например, циклопентанил и циклопентенил; циклогексилы, как, например, циклогексанил и циклогексенил; и им подобные. Типичные группы гетероциклоалкилов включают, но не ограничиваются следующими: тетрагидрофуранил (например, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил и т.д.), пиперидинил (например, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил и т.д.), морфолинил (например, морфолин-3-ил, морфолин-4-ил и т.д.), пиперазинил (например, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил и т.д.) и им подобные.

«Ациклический гетероатомный мостик» относится к двухвалентному мостику, в котором атомы основной цепи представляют собой исключительно гетероатомы и /или гетероатомные группы. Типичные нецикличные гетероатомные мостики включают, но не ограничиваются следующими: -O-, -S-, -S-O-, -NR'-, -PH-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)NR'-, -S(O)₂NR'- и им подобными, включая их комбинации, в которых каждый R' радикал отдельно является атомом водорода или алкильной группой (C1-C6).

«Исходная ароматическая кольцевая система» относится к ненасыщенной циклической или полициклической кольцевой системе, имеющей сопряженную -электронную систему. В определение «исходной ароматической кольцевой системы» конкретно включены конденсированные кольцевые системы, в которых одно или несколько колец являются ароматическими, и одно или несколько колец являются насыщенными или ненасыщенными, такими как, например, флуорен, индан, инден, фенален, тетрагидронафталин и т.д. Типичные исходные ароматические кольцевые системы включают, но не ограничиваются следующими: ацеантрилен, аценафтилен, ацефенантрилен, антрацен, азулен, бензол, хризен, коронен, флуорантен, флуорен, гексацен, гексафен, гексален, индацен, s-индацен, индан, инден, нафталин, октацен, октафен, октален, овален, пента-2,4-диен, пентацен, пентален, пентафен, перилен, фенален, фенантрен, пицен, плеиаден, пирен, пирантрен, рубицен, тетрагидронафталин, трифенилен, тринафталин и им подобные, а также различные гидроизомеры указанных соединений.

«Арил» самостоятельно или как часть другого соединения относится к моновалентной ароматической углеводородной группе с установленным количеством атомов углерода (например, C5-C15 означает количество атомов углерода от 5 до 15), полученных путем удаления одного атома водорода от обособленного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Типичные арильные группы включают, но не ограничиваются следующими: группы, полученные из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, коронена, флуорантена, флуорена, гексацена, гексафена, гексалена, а-индацена, с-индацена, индана, индена, нафталина, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4-диена, пентацена, пенталена, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пицена, плеиадена, пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена, тринафталина и им подобных, а также различные гидроизомеры указанных соединений. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения арильная группа представляет собой (C5-C15)арил с наиболее предпочтительной (C5-C10) структурой. Наиболее предпочтительными арилами являются циклопентадиенил, фенил и нафтил.

«Ариларил » самостоятельно или как часть другого соединения относится к моновалентной углеводородной группе, полученной путем удаления одного атома водорода от обособленного атома углерода кольцевой системы, в которой две или более идентичных или неидентичных исходных ароматических кольцевые системы объединены непосредственно друг с другом с помощью одинарной связи, в которой количество упомянутых прямых кольцевых соединений на единицу меньше, чем количество задействованных исходных ароматических кольцевых систем. Типичные ариларильные группы включают, но не ограничиваются следующими: бифенил, трифенил, фенил-нафтил, бинафтил, бифенил-нафтил и им подобные. Если ариларильная группа имеет заданное число атомов углерода, то это число относится к атомам углерода, составляющим каждое исходное ароматическое кольцо. Например, (C5-C15)ариларил представляет собой ариларильную группу, в которой каждое ароматическое кольцо состоит из 5-15 атомов углерода, например, бифенил, трифенил, бинафтил, фенилнафтил и т.д. Предпочтительно, чтобы каждая исходная ароматическая кольцевая система ариларильной группы была независимой ароматической системой (C5-C15), более предпочтительно - ароматической системой (C5-C10). Также предпочтительными являются ариларильные группы, в которых все исходные ароматические кольцевые системы являются идентичными, например бифенил, трифенил, бинафтил, тринафтил и т.д.

«Биарил » самостоятельно или как часть другого соединения относится к ариларильной группе, имеющей две идентичные исходные ароматические кольцевые системы, которые соединены непосредственно друг с другом с помощью одинарной связи. Типичные биарильные группы включают, но не ограничиваются сдедующими: бифенил, бинафтил, биантрацил и им подобные. Предпочтительно, чтобы ароматические кольцевые системы представляли собой ароматические кольца (C5-C15), более предпочтительно - ароматические кольца (C5-C10). Особенно предпочтительно, чтобы биарильная группа представляла собой бифенил.

« Арилалкил» самостоятельно или как часть другого соединения относится к ациклической алкильной группе, в которой один из атомов водорода, связанный с атомом углерода, обычно - концевым или sp³ атомом углерода, замещен арильной группой. Типичные арилалкильные группы включают, но не ограничиваются следующими: бензил, 2-фенилэтан-1-ил, 2-фенилэтен-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтен-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и им подобные. В случае алкильных соединений используются следующие термины: арилалканил, арилалкенил и /или арилалкинил. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения арилалкильная группа представляет собой (C6-C21)арилалкил, например, алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент арилалкильной группы представляет собой (C1-C6) структуру, а арильный фрагмент - (C5-C15) структуру. В наиболее предпочтительных вариантах осуществления изобретения арилалкильная группа имеет структуру (C6-C13), например алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент арилалкильной группы имеет структуру (C1-C3), а арильный фрагмент - (C5-C10).

«Исходная гетероароматическая кольцевая система» относится к исходной ароматической кольцевой системе, в которой один или несколько атомов углерода независимо друг от друга замещены такими же или отличающимися гетероатомами или гетероатомными группами. Типичные гетероатомы или гетероатомные группы, замещающие атомы углерода, включают, но не ограничиваются следующими: N, NH, P, O, S, S(O), S(O)₂, Si и т.д. В определение «исходных гетероароматических кольцевых систем» конкретно включены конденсированные кольцевые системы, в которых одно или несколько колец являются ароматическими и одно или несколько колец являются насыщенными или ненасыщенными, такими как, например, бензодиоксан, бензофуран, хроман, хромен, индол, индолин, ксантен и т.д. В определение «исходные гетероароматические кольцевые системы» также включены известные кольца, содержащие общие группы замещения, как, например, бензопирон и 1-метил-1,2,3,4-тетразол. Из определения «исходных гетероароматических кольцевых систем» конкретно исключены бензольные кольца, конденсированные с образованием циклических полиалкиленгликолей, таких как циклический полиэтиленгликоль. Типичные исходные гетероароматические кольцевые системы включают, но не ограничиваются следующими: акридин, бензимидазол, бензисоксазол, бензодиоксан, бензодиоксол, бензофуран, бензопирон, бензотиадиазол, бензотиазол, бензотриазол, бензоксаксин, бензоксазол, бензоксазолин, карбазол, -карболин, хроман, хромен, циннолин, фуран, имидазол, индазол, индол, индолин, индолизин, изобензофуран, изохромен, изоиндол, изоиндолин, изохинолин, изотиазол, изоксазол, нафтиридин, оксадиазол, оксазол, перимидин, фенантридин, фенантролин, феназин, фталазин, птеридин, пурин, пиран, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиррол, пирролизин, хиназолин, хинолин, хинолизин, хиноксалин, тетразол, тиадиазол, тиазол, тиофен, триазол, ксантен и им подобные.

«Гетероарил» самостоятельно или как часть другого соединения относится к моновалентной гетероароматической группе с установленным количеством кольцевых атомов (например , «5-14-членный» означает количество кольцевых атомов от 5 до 14), полученных в результате удаления одного атома водорода от обособленного атома исходной гетероароматической кольцевой системы. Типичные гетероарильные группы включают, но не ограничиваются следующими: группы, полученные на основе акридина, бензимидазола, бензизоксазола, бензодиоксана, бензодиаксола, бензофурана, бензопирона, бензотиадиазола, бензотиазола, бензотриазола, бензоксазина, бензоксазола, бензоксазолина, карбазола, -карболина, хромана, хромена, циннолина, фурана, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изобензофурана, изохромена, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оказола, перимидина, фенантридина, фенантролина, феназина, фталазина, птеридина, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола, ксантена и им подобного, а также различных гидроизомеров указанных соединений. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа представляет собой 5-14-членный гетероарил, в то время как наиболее предпочтительным является 5-10-членный гетероарил.

«Гетероарил-гетероарил » самостоятельно или как часть другого соединения относится к моновалентной гетероароматической группе, полученной в результате удаления одного атома водорода от обособленного атома кольцевой системы, в которой две или несколько идентичные или неидентичные исходные гетероароматические системы непосредственно связаны друг с другом одинарной связью, в которой количество таких прямых кольцевых соединений на единицу меньше количества задействованных исходных гетероароматических кольцевых систем. Типичные гетероарил-гетероарильные группы включают, но не ограничиваются следующими: бипиридил, трипиридил, пиридилпиринил, бипиринил и т.д. При заданном числе атомов указанные числа относятся к количеству атомов, составляющих каждую из исходных гетероароматических кольцевых систем. Например, 5-15-членный гетероарил-гетероарил представляет собой гетероарил-гетероарильную группу, в которой каждая из исходных гетероароматических кольцевых систем состоит из 5-15 атомов, например бипиридил, трипиридил и т.д. Предпочтительно, чтобы каждая исходная гетероароматическая кольцевая система представляла собой независимую 5-15-членную гетероароматическую систему, более предпочтительно - 5-10-членную гетероароматическую систему. Также предпочтительны гетероарил-гетероарильные группы, в которых все исходные гетероароматические кольцевые системы являются идентичными.

«Бигетероарил » самостоятельно или как часть другого соединения относится к гетероарил-гетероарильной группе, включающей две идентичные исходные гетероароматические кольцевые системы, соединенные непосредственно друг с другом одинарной связью. Типичные бигетероарильные группы включают, но не ограничиваются следующими: бипиридил, бипиринил, бихинолинил и им подобные. Предпочтительно, чтобы гетероароматические кольцевые системы представляли собой 5-15-членные гетероароматические кольца, более предпочтительно - 5-10-членные гетероароматические кольца.

«Гетероарилалкил» самостоятельно или как часть другого соединения относится к ациклической алкильной группе, в которой один из атомов водорода, связанный с атомом углерода, обычно - концевым или sp³ атомом углерода, замещен гетероарильной группой. В случае алкильных соединений используются обозначения «гетероарилалканил», «гетероарилалкенил» и/или «гетероарилалкинил». В предпочтительных вариантах осуществления изобретения гетероарилалкильная группа представляет собой 6-21-членный гетероарилалкил, например алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент гетероарилалкила представляет собой (C1-C6)алкил, а гетероарильный компонент - 5-15-членный гетероарил. В наиболее предпочтительных вариантах осуществления изобретения гетероарилалкил представляет собой 6-13-членный гетероарилалкил, например алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент гетероарилалкила представляет собой (C1-C3)алкил, а гетероарильный компонент - 5-10-членный гетероарил.

«Галоген » или «Гало» самостоятельно или как часть другого соединения в общем случае относятся к фтор-, хлор-, бром- и иодгруппам.

«Галогеналкил» самостоятельно или как часть другого соединения относится к алкильной группе, в которой один или несколько атомов водорода замещаются галогеном. Таким образом, термин «галогеналкил» подразумевает моногалогеналкилы, дигалогеналкилы, тригалогеналкилы и т.д., включая пергалогеналкилы. Например, выражение «(C1-C2)галогеналкил» включает фторметил, дифторметил, трифторметил, 1-фторэтил, 1,1-дифторэтил, 1,2-дифторэтил, 1,1,1-трифторэтил, перфторэтил и т.д.

Вышерассмотренные группы могут включать префиксы и/или суффиксы, которые широко используются при создании дополнительных хорошо известных замещающих групп. Например, «алкилокси» или «алкокси» относится к группе формулы -OR", «алкиламин» относится к группе формулы -NHR" и «диалкиламин» относится к группе формулы -NR"R", где каждый R" представляет собой независимый алкил. В качестве другого примера «галогеналкокси» или «галогеналкилокси» относится к группе формулы -OR''', где R''' представляет собой галогеналкил.

« Защитная группа» относится к группе атомов, которые, будучи присоединенными к реактивной функциональной группе в молекуле, маскируют, снижают или предотвращают реактивность функциональной группы. Обычно защитная группа может быть по желанию выборочно исключена в процессе синтеза. Примеры защитных групп можно найти в книге Грина и Ватса «Защитные группы в органической химии », 3-е издание, 1999 г., издательство Дж. Уайли и сыновья, Нью-Йорк (Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry , 3^rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY), а также в книге Харрисона и др. «Краткий обзор методов синтетической органики», т. 1-8, 1971-1996, издательство Дж. Уайли и сыновья, Нью-Йорк (Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY). Типичные аминосодержащие защитные группы включают, но не ограничиваются следующими: формил, ацетил, трифторацетил, бензил, бензилоксикарбонил ("CBZ"), трет-бутоксикарбонил («ВОС»), триметилсилил («ТМС»), 2-триметилсилил-этансульфонил («TEC), тритил и замещенные тритиловые группы, аллилоксикарбонил, 9-фторенилметилоксикарбонил («FMOC»), нитровератрилоксикарбонил («NVOC») и им подобные. Примеры гидроксильных защитных групп включают, но не ограничиваются теми из них, где гидроксильная группа является ацилированной или алкилированной, как, например, бензиловый или тритиловый эфиры, а также алкильные эфиры, тетрагидропираниловые эфиры, триалкилсилиловые эфиры (например, группы TMC или ТИППС) и аллиловые эфиры.

«Пролекарство» относится к производному активного соединения 2,4-пиримидиндиамина (лекарства), которое требует преобразования в условиях применения как, например, внутри тела, с целью выделения активного 2,4-пиримидиндиамина. Пролекарства часто, но необязательно фармакологически неактивны, пока их не превращают в активные лекарства. Пролекарства обычно получают путем маскирования функциональной группы, входящей в состав лекарства 2,4-пиримидиндиамина с целью активирования прогруппы (определение дано ниже) для формирования прокомпонента, который затем подвергается преобразованию, как, например, расщеплению, в заданных условиях применения с целью выделения функциональной группы и, следовательно, активного лекарства 2,4-пиримидиндиамин. Расщепление прокомпонента может происходить самопроизвольно, как, например, в результате реакции гидролиза, под воздействием катализатора или другого агента, как, например, фермента, света, кислоты или основания, а также в результате изменения или воздействия какого-либо физического параметра или окружающей среды, например температуры. Агент может быть эндогенным (внутренним) с точки зрения условий применения, как, например, фермент, присутствующий в клетках, для которых пролекарство предназначено, или кислотные условия в желудке, или он может вводиться экзогенно (наружно).

Широкое разнообразие прогрупп и прокомпонентов, пригодных для маскирования функциональных групп в активных компонентах, содержащих соединения 2,4-пиримидиндиаминов для получения пролекарств, хорошо известны в практике. Например, гидроксильная функциональная группа может быть маскирована как сульфонат, сложный эфир или прокомпонент углекислой соли, который может быть гидролизован in vivo для получения гидроксильной группы. Аминосодержащая функциональная группа может быть маскирована как амид, карбамат, имин, мочевина, фосфенил, фосфорил или прокомпонент сульфенила, который может быть гидролизован in vivo для получения аминосодержащей группы. Карбоксильная группа может быть маскирована как сложный эфир (включающий силиловые эфиры и тиоэфиры), прокомпонент амида или гидразида, который может быть гидролизован in vivo для получения карбоксильной группы. Прочие характерные примеры подходящих прогрупп и соответствующих им прокомпонентов являются очевидными для специалистов в данной области.

« Прогруппа» относится к типу защитной группы, которая при использовании с целью маскирования функциональной группы в активном лекарстве, содержащем 2,4-пиримидиндиамин, для формирования прокомпонента, превращает лекарство в пролекарство. Прогруппы обычно присоединяются к функциональной группе лекарства посредством связей, которые могут расщепляться при заданных условиях применения. Таким образом, прогруппа является той частью прокомпонента, которая расщепляется для высвобождения функциональной группы при заданных условиях применения. В качестве конкретного примера можно привести амидосодержащий прокомпонент, имеющий формулу -NH-C(O)CH ₃, который содержит прогруппу -C(O)CH₃ .

«Fc-рецептор» относится к члену семейства молекул клеточной поверхности, который связывает Fc-часть иммуноглобулина (содержащую специфическую константную область). Каждый Fc-рецептор связывает иммуноглобулин определенного типа. Например, Fc -рецептор ("Fc R") связывает IgA, Fc R-рецептор связывает IgE, а Fc R-рецептор связывает IgG.

Семейство Fc R включает полимерный рецептор Ig, участвующий в эпителиальном переносе IgA/IgM, миклоидный специфический Rc RI-рецептор (также именуемый CD89), Fc / R-рецептор и, по крайней мере, два альтернативных IgA-рецептора (в качестве последнего обзора см. Монтейро и ван де Винкель, 2003 г., Ежегодное обозрение иммунологии, современные электронные публикации (Monteiro & van de Winkel, 2003, Annu. Rev. Immunol, advanced e-publication)). Рецептор Fc RI проявляется на нейтрофилах, эозинофилах, моноцитах/макрофагах, дендритных клетках и купферовых клетках. Fc RI включает одну альфа-цепочку и FcR гамма-гомодимер, который несет мотив активации (ITAM) в цитоплазматическом домене и фосфорилирует Syk-киназу.

Семейство Fc R включает два типа рецепторов: названные Fc RI и Fc RII (также известный как CD23). Fc RI представляет собой рецептор с высоким сродством (связывает IgE со сродством порядка 10¹⁰M ^-1), которое обнаруживается на мастоците, базофильных и эозинофильных клетках, что прикрепляют мономерный IgE к поверхности клетки. Fc RI имеет одну альфа-цепочку, одну бета-цепочку и гомодимер гамма-цепочки, рассмотренный выше. Fc RII представляет собой рецептор с низким сродством, экспресированный на мононуклеарных фагоцитах, в лимфоцитах, эозинофилах и тромбоцитах. Fc RII составляет одиночную полипептидную цепочку и не содержит гомодимер гамма-цепочки.

Семейство Fc R включает три типа: названные Fc RI (также известный как CD64), Fc RII (также известный как CD32) и Fc RIII (также известный как CD16). Fc RI представляет собой рецептор с высоким сродством (связывает IgG1 со сродством порядка 10⁸M ^-1), который обнаруживается на мастоците, базофильных, мононуклеарных, нейтрофильных, эозинофильных, дендритных и фагоцитных клетках, что прикрепляет монометрический IgG к поверхности клетки. Fc RI включает одну альфа-цепочку и димер гамма-цепочки, который входит в Fc RI и в Fc RI.

Fc RII представляет собой рецептор с низким сродством, экспрессированный на нейтрофилах, моноцитах, эозинофилах, тромбоцитах и B лимфоцитах. Fc RII включает одну альфа-цепочку и не содержит гомодимер гамма-цепочки, рассмотренный выше.

The Fc RIII представляет собой рецептор с низким сродством (связывает IgG1 со сродством порядка 5x10⁵M ^-1), экспрессированный на NK, эозинофиловых, макрофаговых, нейтрофильных клетках и мастоцитах. Он образует одну альфа-цепочку и гамма-гомодимер, который входит в Fc RI, Fc RI и в Fc RI.

Специалисты в данной области согласятся, что предложенная структура субъединицы и связывающие свойства этих разнообразных Fc-рецепторов, а также типы клеток, экспрессируемые ими, охарактеризованы неполностью. Вышеприведенная дискуссия главным образом отражает текущее состояние вопроса относительно этих рецепторов (см, например, Иммунобиология: Иммунная система в здоровом состоянии и при болезнях, 5-е издание, Джейнвэй и др., 2001 г., Фиг.9.30 на стр. 371 (Immunobiology: The Immune System in Health & Disease, 5^th Edition, Janeway et al., Eds, 2001, ISBN 0-8153-3642-x, Figure 9.30 at pp. 371)) и не ставит целью ограничиться множеством сигнальных каскадов рецепторов, которые могут регулироваться конпонентами, описанными в данной заявке.

«Дегрануляция посредством Fc-рецептора» или «Дегрануляция, обусловленная Fc-рецептором» относится к дегрануляции, которая осуществляется посредством каскада трансдукции сигнала Fc-рецептора, инициированного сшиванием Fc-рецептора.

«Дегрануляция, обусловленная IgE » или «Дегрануляция посредством Fc RI» относится к дегрануляции, которая осуществляется посредством каскада трансдукции сигнала IgE-рецептора, инициированного сшиванием IgE, связанного с помощью Fc R1. Сшивание может быть вызвано аллерген-специфическим IgE или многовалентным связывающим агентом, таким как анти-IgE антитело. На Фиг.2 мастоциты и/или базофильные клетки показывают, что сигнальный каскад Fc RI, ведущий к дегрануляции, может быть разбит на две стадии: обратную и прямую. Обратная стадия включает все процессы, которые происходят до мобилизации ионов кальция (показаны как "Ca ²⁺" на Фиг.2; см. также Фиг.3). Прямая стадия включает мобилизацию ионов кальция и все ее последующие прямые процессы. Соединения, которые ингибируют дегрануляции посредством Fc RI, могут действовать в любой точке вдоль каскада трансдукции сигнала, посредником которого является Fc RI. Соединения, которые избирательно ингибируют дегрануляции посредством Fc RI в обратном направлении, действуют так, чтобы ингибировать эту часть сигнального каскада Fc RI в обратном направлении от точки, в которой возбуждается мобилизация ионов кальция. В клеточных пробах соединения, которые избирательно ингибируют дегрануляцию посредством Fc RI в обратном направлении, препятствуют дегрануляции клеток, таких как мастоциты или базофильные клетки, которые активируются или стимулируются аллергеном, характерным для IgE, или связывающим агентом (таким как анти-IgE антитело), но заметно не ингибируют дегрануляции клеток, которые активируются или стимулируются дегранулирующими агентами, обходящими сигнальный путь Fc RI, такими как, например, кальциевый ионофорез иономицина и A23187.

«Дегрануляция, обусловленная IgG » или «Дегрануляция посредством Fc RI» относится к дегрануляции, которая осуществляется посредством каскада трансдукции сигнала, инициированного сшиванием IgG, связанного с помощью Fc RI. Сшивание может быть вызвано аллерген-специфическим IgG или другим многовалентным связывающим агентом, таким как анти-IgG антитело или частичное антитело. Как и сигнальный каскад Fc RI, сигнальный каскад Fc RI в мастоцитах и базофильных клетках также ведет к дегрануляции, которая может быть разбита на те же две стадии: обратную и прямую. Подобно дегрануляции посредством Fc RI, соединения, которые избирательно ингибируют дегрануляцию посредством Fc RI в обратном направлении, действуют в обратном направлении от точки, в которой возбуждается мобилизация ионов кальция. В клеточных пробах соединения, которые избирательно ингибируют дегрануляцию посредством Fc RI в обратном направлении, ингибируют дегрануляцию клеток, таких как мастоциты или базофильные клетки, которые активируются или стимулируются аллерген-специфическими IgG, или связывающим агентом (таким как анти-IgG антитело или его часть), но заметно не ингибируют дегрануляцию клеток, которые активируются или стимулируются дегранулирующими агентами, обходящими сигнальный путь Fc RI, такими как, например, кальциевые ионофорез иомицина и A23187.

«Дегрануляция, обусловленная ионофором » или «Дегрануляция посредством ионофора» относится к дегрануляции клетки, такой как мастоцит или базофильная клетка, которая появляется при воздействии на кальциевый ионофор, такой как, например, иономицин или A23187.

«Syk-киназа » относится к хорошо известной тирозинкиназе протеина селезенки нерецептора 72 кДа (цитоплазматического), экспрессируемой в B-клетке и других гематопоэтических клетках. Syk-киназа состоит из двух последовательных консенсусных доменов Src-гомологии 2 (SH2), которые связываются с фосфорилированными мотивами иммунорецепторов, основанных на тирозине, линкерные домены и каталитические домены (обзор структуры и функции Syk-киназы приведены в Sada et al., 2001, J. Biochem. (Tokyo) 130:177-186); а также Turner et al., 2000, Immunology Today 21:148-154). Syk-киназа интенсивно изучалась как эффектор сигналов рецептора В-клетки (BCR) (см. выше Turner et al., 2000). Syk-киназа является также критической для фосфорилирования тирозина мультидоменных протеинов, которые регулируют важные пути, ведущие от иммунорецепторов, таких как каскады мобилизации Ca²⁺ и активированной митогеном протеинкиназы (MAPK) (см., например, Фиг.2) и дегрануляция. Syk-киназа также играет критическую роль в сигнализировании интегрина в нейтрофилях (см., например, Мочаи и др., 2002 г., Иммунитет, т. 16, стр. 547-558 (Mocsai et al. 2002, Immunity 16:547-558)).

Как принято в настоящей работе, Syk-киназа включает киназу любых видов животных, включая, но не ограничиваясь людьми, обезьянами, коровам, свиньями, грызунами и т.д., принадлежащую семейству Syk. В эту группу конкретно включены изоформы, варианты сплайсинга, аллельные варианты, мутанты как естественного, так и искусственного происхождения. Аминокислотные последовательности таких Syk-киназ хорошо известны и имеются в GENBANK (банк генетического материала). Характерные примеры mRNA-кодирования различных изоформ человеческой Syk-киназы можно найти в GENBANK под № gi|21361552|ref|NM__003177.2|, gi|496899|emb|Z29630.1|HSSYKPTK[496899] и gi|15030258|gb|BC011399.1|BC011399[15030258], которые включены в настоящую работу в качестве ссылки.

Опытные практики оценят то, что тирозинкиназы, принадлежащие к другим семействам, могут иметь активные участки или связывающие карманы с трехмерной структурой, подобной структуре Syk. В результате этого структурного подобия считается, что такие киназы, иминуемые в данной заявке «Syk-имитаторами», могут служить катализаторами фосфорилирования подложек, которые фосфорилируются с помощью Syk-киназы. Таким образом, становится понятно, что такие Syk-имитаторы, каскады трансдукции сигналов, на которые оказывают влияние такие Syk, и биологические реакции от воздействия таких Syk-имитаторов и сигнальных каскадов, зависящих от Syk-имитаторов, можно регулировать и даже ингибировать с помощью соединений 2,4-пиримидиндиамина, описанных в данной заявке.

«Сигнальный каскад, зависящий от Syk» относится к каскаду трансдукции сигналов, на который оказывает влияние Syk-киназа. Некоторые примеры таких сигнальных каскадов, зависящих от Syk, включают Fc RI, Fc RI, Fc RI, Fc RIII, BCR и сигнальные каскады интегрина.

Структуры 2,4-пиримидиндиаминов

Структуры, представляющие суть изобретения, являются, в основном, соединениями 2,4-пиримидиндиамина, которые соответствуют структурной формуле (I):

включающей их соли, гидраты, сольваты и N-оксиды, в которой:

L¹ и L ² каждый независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из одной прямой связи и одного линкера;

R ² выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, необязательно замещенного одной или несколькими идентичными или различными R⁸ группами, (C3-C8)циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими идентичными или различными R⁸ группами, циклогексила, необязательно замещенного одной или несколькими одинаковыми или различными R⁸ группами, 3-8-членного циклогетероалкила, необязательно замещенного одной или несколькими одинаковыми или различными R⁸ группами, (C5-C15)арила, необязательно замещенного одной или несколькими одинаковыми или различными R⁸ группами, фенила, необязательно замещенного одной или несколькими одинаковыми или различными R⁸ группами, и 5-15-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими одинаковыми или различными R⁸ группами;

R ⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)алкила, необязательно замещенного одной или несколькими идентичными или различными R⁸ группами, (C3-C8)циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими идентичными или различными R⁸ группами, циклогексила, необязательно замещенного одной или несколькими идентичными или различными R⁸ группами, 3-8-членного циклогетероалкила, необязательно замещенного одной или несколькими идентичными или различными R⁸ группами, (C5-C15)арила, необязательно замещенного одной или несколькими идентичными или различными R⁸ группами, фенила, необязательно замещенного одной или несколькими идентичными или различными R⁸ группами, и 5-15-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими идентичными или различными R⁸ группами;

R ⁵ выбран из группы, состоящей из R⁶ , (C1-C6)алкила, необязательно замещенного одной или несколькими идентичными или различными R⁸ группами, (C1-C4)алканила, необязательно замещенного одной или несколькими идентичными или различными R⁸ группами, (C2-C4)алкенила, необязательно замещенного одной или несколькими идентичными или разными R⁸ группами, и (C2-C4)алкинила, необязательно замещенного одной или несколькими идентичными или различными R⁸ группами;

каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, электроотрицательной группы, -OR ^d, -SR^d, (C1-C3)галогеналкилокси, (C1-C3)пергалогеналкилокси, -NR^cR ^c, галогена, (C1-C3)галогеналкила, (C1-C3)пергалогеналкила, -CF₃, -CH₂CF ₃, -CF₂CF₃, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, -N ₃, -S(O)R^d, -S(O) ₂R^d, -S(O)₂ OR^d, -S(O)NR^cR ^c, -S(O)₂NR^c R^c, -OS(O)R^d, -OS(O) ₂R^d, -OS(O)₂ OR^d, -OS(O)NR^cR ^c, -OS(O)₂NR^c R^c, -C(O)R^d, -C(O)OR ^d, -C(O)NR^cR^c , -C(NH)NR^cR^c, -OC(O)R ^d, -SC(O)R^d, -OC(O)OR ^d, -SC(O)OR^d, -OC(O)NR ^cR^c, -SC(O)NR^c R^c, -OC(NH)NR^cR ^c, -SC(NH)NR^cR^c , -[NHC(O)]_nR^d, -[NHC(O)] _nOR^d, -[NHC(O)]_n NR^cR^c и -[NHC(NH)] _nNR^cR^c, (C5-C10) арила, необязательно замещенного одной или несколькими идентичными или различными R⁸ группами, фенила, необязательно замещенного одной или несколькими идентичными или различными R⁸ группами, (C6-C16)арилалкила, необязательно замещенного одной или несколькими идентичными или различными R⁸ группами, 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими идентичными или различными R⁸ группами, и 6-16-членного гетероарилалкила, необязательно замещенного одной или несколькими идентичными или различными R⁸ группами;

R⁸ выбран из группы, состоящей из R ^a, R^b, R^a, замещенных одним или несколькими идентичными или различными R ^a или R^b, -OR^a , замещенного одним или несколькими идентичными или различными R^a или R^b, -B(OR ^a)₂, -B(NR^c R^c)₂, -(CH ₂)_m-R^b, -(CHR ^a)_m-R^b, -O-(CH ₂)_m-R^b, -S-(CH ₂)_m-R^b, -O-CHR ^aR^b, -O-CR^a (R^b)₂, -O-(CHR ^a)_m-R^b, -O-(CH ₂)_m-CH[(CH₂ )_mR^b]R ^b, -S-(CHR^a)_m -R^b, -C(O)NH-(CH₂ )_m-R^b, -C(O)NH-(CHR ^a)_m-R^b, -O-(CH ₂)_m-C(O)NH-(CH₂ )_m-R^b, -S-(CH ₂)_m-C(O)NH-(CH₂ )_m-R^b, -O-(CHR ^a)_m-C(O)NH-(CHR^a )_m-R^b, -S-(CHR ^a)_m-C(O)NH-(CHR^a )_m-R^b, -NH-(CH ₂)_m-R^b, -NH-(CHR ^a)_m-R^b, -NH[(CH ₂)_mR^b], -N[(CH ₂)_mR^b] ₂, -NH-C(O)-NH-(CH₂) _m-R^b, -NH-C(O)-(CH ₂)_m-CHR^bR ^b и -NH-(CH₂)_m -C(O)-NH-(CH₂)_m-R ^b;

каждый R^a независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)алкила, (C3-C8)циклоалкила, циклогексила, (C4-C11)циклоалкилалкила, (C5-C10)арила, фенила, (C6-C16)арилалкила, бензила, 2-6-членного гетероалкила, 3-8-членного циклогетероалкила, морфолинила, пиперазинила, гомопиперазинила, пиперидинила, 4-11-членного циклогетероалкилалкила, 5-10-членного гетероарила и 6-16-членного гетероарилалкила;

каждый R ^b представляет собой подходящую группу, независимо выбранную из группы, состоящей из =O, -OR^d, (C1-C3)галогеналкилокси, -OCF₃, =S, -SR^d, =NR^d, =NOR^d, -NR ^cR^c, галогена, -CF ₃, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂ , =N₂, -N₃, -S(O)R ^d, -S(O)₂R^d , -S(O)₂OR^d, -S(O)NR ^cR^c, -S(O)₂ NR^cR^c, -OS(O)R ^d, -OS(O)₂R^d , -OS(O)₂OR^d, -OS(O) ₂NR^cR^c, -C(O)R ^d, -C(O)OR^d, -C(O)NR ^cR^c, -C(NH)NR^c R^c, -C(NR^a)NR ^cR^c, -C(NOH)R^a , -C(NOH)NR^cR^c, -OC(O)R ^d, -OC(O)OR^d, -OC(O)NR ^cR^c, -OC(NH)NR^c R^c, -OC(NR^a)NR ^cR^c, -[NHC(O)]_n R^d, -[NR^aC(O)] _nR^d, -[NHC(O)]_n OR^d, -[NR^aC(O)] _nOR^d, -[NHC(O)]_n NR^cR^c, -[NR ^aC(O)]_nNR^cR ^c, -[NHC(NH)]_nNR^c R^c и -[NR^aC(NR ^a)]_nNR^cR ^c;

каждый R^c независимо представляет собой R^a или, альтернативно, каждый R ^c вместе с атомом азота, с которым он связан, образует 5-8-членный циклогетероалкил или гетероарил, который дополнительно может включать один или несколько таких же или других дополнительных гетероатомов и который необязательно замещен одной или несколькими идентичными или различными R^a или подходящими R^b группами;

каждый R ^d независимо представляет собой R^a ;

каждый m независимо представляет собой целое число от 1 до 3; и

каждый n независимо представляет собой целое число 0 до 3.

В соединениях согласно структурной формуле (I) L¹ и L² независимо друг от друга представляют одну прямую связь и один линкер. Таким образом, как будет понятно квалифицированным специалистам, заместители R² и/или R⁴ могут быть связаны как непосредственно со своими соответствующими атомами азота, так и, альтернативно, дистанционированы от своих соответствующих атомов азота с помощью линкера. Тождественность линкера некритична, и типичные подходящие линкеры включают (но не ограничиваются перечисленным) (C1-C6)алкилдиилы, (C1-C6)алканы и (C1-C6)гетероалкилдиилы, каждый из которых может быть необязательно замещен одной или несколькими одинаковыми или разными R ⁸ группами, где R⁸ соответствует, как было предварительно определено, структурной формуле (I). В конкретных вариантах осуществления изобретения L ¹ и L², каждый независимо друг от друга, выбраны из группы, состоящей из одной прямой связи, (C1-C3)алкилдиила, необязательно замещенного одним или несколькими идентичными или различными R^a, подходящих R ^b или R⁹ групп и 1-3-членного гетероалкилдиила, необязательно замещенных одним или несколькими идентичными или различными R^a, подходящих R ^b или R⁹ групп, где R ⁹ выбран из группы, состоящей из (C1-C3)алкила, -OR ^a, -C(O)OR^a, (C5-C10)арила, необязательно замещенного одним или несколькими идентичными или различными галогенами, фенила, необязательно замещенного одним или несколькими идентичными или различными галогенами, 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими идентичными или различными галогенами, и 6-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими идентичными или различными галогенами; и R^a и R^b соответствуют, как было предварительно определено, структурной формуле (I). Специфические R⁹ группы, которые могут быть использованы для замены L¹ и L², включают -OR^a , -C(O)OR^a, фенил, галогенфенил и 4-галогенфенил, где R^a соответствует, как было предварительно определено, структурной формуле (I).

В другом конкретном варианте осуществления изобретения L¹ и L², каждый независимо друг от друга, выбраны из группы, состоящей из метан-, этан- и пропан-, каждый из которых может быть дополнительно монозамещен группой R ⁹, в которой R⁹ соответствует вышеприведенному предварительному определению.

Во всех вышеприведенных вариантах осуществления изобретения конкретные R^a группы, которые можно включить в R⁹ группы, выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)алкила, фенила и бензила.

Еще в одном конкретном варианте осуществления изобретения каждый из L¹ и L ² представляет одну прямую связь, такую, что соединение 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению соответствует структурной формуле (Ia):

включающей их соли, гидраты, сольваты и N-оксиды, в которой:

R², R⁴ , R⁵ и R⁶ соответствуют, как было предварительно определено, структурной формуле (I). Дополнительные конкретные варианты внедрения соединения 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению изложены ниже.

В первой реализации элементов структурных формул (I) и (Ia) R ², R⁴, R⁵, R⁶, L¹ и L ² представляют собой группы, описанные ранее при определении структурных формул (I) и (Ia) при условии, что R ² не является 3,4,5-триметоксифенилом, 3,4,5-три(C1-C6)алкоксифенилом или

где R²¹, R ²² и R²³ соответствуют определению для R¹, R² и R ³ согласно патенту США № 6235746, раскрытие которого включено в ссылки. В конкретной реализации этого первого осуществления изобретения R²¹ представляет собой водород, галоген, неразветвленный или разветвленный (C1-C6)алкил, необязательно замещенный одной или несколькими идентичными или различными R ²⁵ группами, гидроксил, (C1-C6)алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или несколькими идентичными или различными фенилом или R²⁵ группами, тиол (-SH), (C1-C6)алкилтио, необязательно замещенный одним или несколькими идентичными или различными фенилом или R²⁵ группами, амин-(-NH ₂), -NHR²⁶ или -NR ²⁶R²⁶; R²² и R²³ являются все независимо друг от друга неразветвленным или разветвленным (C1-C6)алкилом, необязательно замещенным одной или несколькими идентичными или различными R ²⁵ группами; R²⁵ выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, (C1-C6)алкоксигруппы, тиола, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкиламин- и (C1-C6)диалкиламин-; и каждый R²⁶ независимо является (C1-C6)алкилом, необязательно замещенным одним или несколькими идентичными или различными фенилом или R²⁵ группами или -C(O)R²⁷, где R²⁷ представляет собой (C1-C6)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими идентичными или различными фенилом или R ²⁵ группами.

В другом конкретном варианте реализации первого варианта осуществления изобретения R²¹ представляет собой метокси, необязательно замещенный одной или несколькими идентичными или различными галогенгруппами и/или R²² и R²³, каждый независимо друг от друга, представляют собой метил или этил, необязательно замещенные одной или несколькими идентичными или различными галогенгруппами.

Во втором варианте осуществления изобретения состава структурных формул (I) и (Ia) R ², R⁴, R⁵ и L² представляют собой группы, описанные ранее при определении структурных формул (I) и (Ia), L ¹ представляет собой одну прямую связь, а R ⁶ представляет собой водород при условии, что R ² не является 3,4,5-триметоксифенилом, 3,4,5-три(C1-C6)алкоксифенилом или

где R²¹, R ²² и R²³, как определено выше, связаны с первым вариантом изобретения.

В третьем варианте изобретения соединение 2,4-пиримидиндиамина исключает из структурных формул (I) и (Ia) одно или несколько следующих соединений:

N2,N4-бис(4-этоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R070790);

N2,N4-бис(2-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R081166);

N2,N4-бис(4-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R088814);

N2,N4-бис(2-хлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R088815);

N2,N4-бисфенил-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R091880);

N2,N4-бис(3-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R092788);

N2,N4-бис(3-хлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R067962);

N2,N4-бис(2,5-диметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R067963);

N2,N4-бис(3,4-диметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R067964);

N2,N4-бис(4-хлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R0707153);

N2,N4-бис(2,4-диметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R070791);

N2,N4-бис(3-бромфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R008958);

N2,N4-бис(фенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин;

N2,N4-бис(морфолино)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин; и

N2,N4-бис[(3-хлор-4-метоксифенил)]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин.

В четвертом варианте изобретения из соединений структурных формул (I) и (Ia) исключаются соединения в соответствии со следующей структурной формулой (Ib):

в которой R²⁴ - (C1-C6)алкил, а R²¹, R²² и R ²³, как определено выше, связаны с первым вариантом изобретения.

В пятом варианте изобретения из соединений структурных формул (I) и (Ia) исключаются соединения, описанные в примерах 1-141 патента США № 6235746, которое включено в виде ссылки.

В шестом варианте изобретения из соединений структурных формул (I) и (Ia) исключаются соединения, которые определяются формулой (1) или формулой 1(a) этого патента США № 6235746 (см., например, описание от столбца 1, линии 48 до столбца 7, линии 49 и столбца 8, линий 9-36, которое включено в качестве ссылки).

В седьмом варианте изобретения из соединений структурных формул (I) и (Ia) исключаются соединения, в которых R⁵ - циан- или -C(O)NHR, где R - водород или (C1-C6)алкил, когда R ² замещен фенилом; R4 - замещенный или незамещенный (C1-C6)алкил, (C₃-C₈)циклоалкил, 3-8-членный циклогетероалкил или 5-15-членный гетероарил; и R ⁶ - водород.

В восьмом варианте изобретения из соединений структурных формул (I) и (Ia) исключаются соединения, которые определяются формулами (I) и (X) WO 02/04429 или любого соединения, изложенного в WO 02/04429, раскрытие которого включено в ссылки.

В девятом варианте соединений структурных формул (I) и (Ia), когда R⁵ - циано или -C(O)NHR, где R - водород или (C1-C6)алкил; и R⁶ - водород, тогда R² не является замещенной фенильной группы.

В десятом варианте из соединений формул (I) и (Ia) исключены те соединения, в которых R² и R⁴, каждый независимо друг от друга, представляют собой замещенное или незамещенное кольцо пиррола или индола, которое присоединено к остальной части молекулы посредством ее кольцевого атома азота.

В одиннадцатом варианте из соединений структурных формул (I) и (Ia) исключаются соединения, которые определяются формулами (I) и (IV), приведенными в патенте США № 4983608, или любым соединением, описанным в патенте США № 4983608, которые включены в качестве ссылки.

Специалистам в данной области будет понятно, что в соединениях формул (I) и (Ia) R² и R⁴ могут быть одинаковыми или различными и при этом степень различия может меняться в широких пределах. Когда R² и/или R⁴ представляют собой необязательно замещенные кольца, такие как необязательно замещенные циклоалкилы, циклогетероалкилы, арилы и гетероарилы, кольцо может быть присоединено к остальной части молекулы с помощью любого доступного атома углерода или гетероатома. Необязательные заместители могут быть присоединены к любым доступным атомам углерода и/или гетероатомам.

В двенадцатом варианте в соединениях структурных формул (I) и (Ia) R² и/или R⁴ представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный (C5-C15)арил, при условии, что: (1) если R⁶ представляет водород, тогда R² не является 3,4,5-триметоксифенилом или 3,4,5-три(C1-C6)алкоксифенилом; (2) если R² - 3,4,5-тризамещенный фенил, тогда заместители при 3- и 4-положениях не являются одновременно метокси- или (C1-C6)алкоксигруппами; или (3) если R⁶ - водород и R⁴ - (C1-C6)алкил, (C ₃-C₈)циклоалкил, 3-8-членный циклогетероалкил или 5-15-членный гетероарил, тогда R⁵ не является цианом. В альтернативном случае R² подлежит оговорке, приведенной в связи с первым или вторым вариантами. Необязательно замещенная группа арила или фенила может быть присоединена к остальной части молекулы с помощью любого доступного атома углерода. Конкретные примеры необязательно замещенных фенилов включают фенилы, которые необязательно являются одно-, два- или тризамещенными одинаковыми или разными R⁸ группами, где R⁸ соответствует его ранее установленному значению для структурной формулы (I) и вышеприведенным оговоркам. Если фенил является монозамещенным, заместитель R ⁸ может находиться либо в орто-, мета- или в пара- положении. При нахождении в орто-, мета- или в пара- положении R⁸ предпочтительно выбирается из группы, состоящей из (C1-C10)алкила, (C1-C10)разветвленного алкила, -OR^a, необязательно замещенного, с одной или несколькими идентичными или различными R ^b группами, -O-C(O)OR^a, -O-(CH ₂)_m-C(O)OR^a , -C(O)OR^a, -O-(CH₂ )_m-NR^cR ^c, -O-C(O)NR^cR^c , -O-(CH₂)_m-C(O)NR ^cR^c, -O-C(NH)NR^c R^c, -O-(CH₂) _m-C(NH)NR^cR^c и -NH-(CH₂)_m-NR ^cR^c, где m, R ^a и R^c соответствуют обозначениям, установленным ранее для структурной формулы (I). В одном варианте в этих соединениях -NR^cR ^c представляет собой 5-6-членный гетероарил, который необязательно включает один или несколько идентичных или различных дополнительных гетероатомов. Конкретные примеры таких 5-6-членных гетероарилов включают, но не ограничиваются следующими: оксадиазолил, триазолил, тиазолил, оксазолил, тетразолил и изоксазолил.

В другом варианте в этих соединениях -NR^cR ^c представляет собой 5-6-членное насыщенное кольцо циклогетероалкила, которое необязательно включает один или несколько идентичных или различных гетероатомов. Конкретные примеры таких циклогетероалкилов включают, но не ограничиваются следующими: пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил и морфолинил.

В еще одном варианте в этих соединениях каждый R ^a независимо представляет собой (C1-C6)алкил и/или каждый -NR^cR^c представляет собой -NHR^a, где R^a является (C1-C6)алкилом. В одном конкретном варианте R ⁸ представляет собой -O-CH₂-C(O)NHCH ₃ группу. В другом конкретном варианте R ⁸ представляет собой -OH группу.

Если фенил является дву- или тризамещенным, заместители R⁸ могут находиться в любой комбинации положений. Например, заместители R⁸ могут располагаться в положениях 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6-, 2,5,6- или 3,4,5-. В одном из вариантов в соединениях, включающих двузамещенный фенил, заместители располагаются иначе, чем в 3,4-положениях. В другом варианте они располагаются в положениях 3,4. В одном из вариантов в соединениях, включающих тризамещенный фенил, заместители располагаются иначе, чем в положениях 3,4,5 или, в альтернативном случае, ни один из двух заместителей не располагаются в положениях 3,4. В другом варианте заместители располагаются в положениях 3,4,5.

Конкретные примеры заместителей R⁸ в таких дву- и тризамещенных фенилах включают различные заместители R⁸, описанные выше в связи с орто-, мета- и пара-замещенными фенилами.

В другом варианте конкретной реализации заместители R⁸, пригодные для замещения таких дву- и тризамещенных фенилов, включают (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкоксигруппу, метоксигруппу, галоген, хлор, (C1-C6)пергалогеналкил, -CF ₃, (C1-C6)пергалогеналкоксигруппу и -OCF ₃. В предпочтительном варианте такие заместители R ⁸ размещаются в положениях 3,4 или 3,5. Конкретные примеры предпочтительных колец двузамещенного фенила включают 3-хлор-4-метоксифенил, 3-метокси-4-хлорофенил, 3-хлор-4-трифторметоксифенил, 3-трифторметокси-4-хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,4-диметоксифенил и 3,5-диметоксифенил при условии, что: (1) если R⁴ представляет собой один из вышеуказанных фенилов и каждый из R ⁵ и R⁶ представляет собой водород, то R² не является 3,4,5-три(C1-C6)алкоксифенилом или 3,4,5-триметоксифенилом; (2) если R² представляет собой 3,4-диметоксифенил, а каждый из R ⁵ и R⁶ представляет собой водород, то R⁴ не является 3-(C1-C6)алкоксифенилом, 3-метоксифенилом, 3,4-ди-(C1-C6)алкоксифенилом или 3,4-диметоксифенилом; (3) если R⁴ представляет собой 3-хлор-4-метоксифенил и R⁵ представляет собой галоген или фторгруппу и необязательно R⁶ представляет собой водород, то R² не является 3-хлор-4-(C1-C6)алкоксифенилом или 3-хлор-4-метоксифенилом; (4) если R⁴ представляет собой 3,4-дихлорфенил, R⁵ представляет собой водород, (C1-C6)алкил, метил, галоген- или хлор- и необязательно R⁶ представляет собой водород, то R² не является фенилом, монозамещенным в пара-положении (C1-C6)алкоксигруппой, которая необязательно замещена одной или несколькими идентичными или различными группами R^b, -OH или -NR^cR ^c, где R^b и R^c соответствуют их ранее установленным обозначениям для структурной формулы (I); и/или (5) R² и/или R ⁴ не является 3,4,5-три(C1-C6)алкоксифенилом или 3,4,5-триметоксифенилом, в особенности если каждый из R⁵ и R ⁶ представляет собой водород.

В другом варианте в предлагаемых соединениях, включающих тризамещенный фенил, последний имеет формулу:

в которой: R³¹ представляет собой метил или (C1-C6)алкил; R³² представляет собой водород, метил или (C1-C6)алкил; и R³³ представляет собой галоген.

В тринадцатом варианте предлагаемых соединений со структурными формулами (I) и (Ia) R ² и/или R⁴ представляют собой необязательно замещенный гетероарил. Типичные группы гетероарила, соответствующие этому тринадцатому варианту, содержат от 5 до 15, а более типичные - от 5 до 11 кольцевых атомов и включают один, два, три или четыре одинаковых или разных герероатомов или групп гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, NH, O, S, S(O) и S(O) ₂. Необязательно замещенный гетероарил может быть присоединен к своему соответствующему атому азота C2 или C4 или к линкеру L¹ или L² посредством любого доступного атома углерода или гетероатома, но обычно он присоединяется посредством атома углерода. Необязательные заместители могут быть одинаковыми или разными и могут быть присоединены к любому доступному атому углерода или гетероатома. В одном из вариантов соединений R⁵ не является бром-, нитро-, или трифторметилом, а также циано- или -C(O)NHR группой, где R - водород или (C1-C6)алкил. В другом варианте соединений, если каждый из R² и R⁴ представляет собой замещенный или незамещенный пиррол или индол, то кольцо присоединяется к остальной части молекулы посредством кольцевого атома углерода. В еще одном варианте предлагаемых соединений, включающих необязательно замещенную группу гетероарила, гетероарил не является незамещенным или замещенным одинаковыми или разными группами R⁸ в количестве от одной до четырех, где R⁸ соответствует ранее определенному его значению в структурной формуле (I). Конкретные примеры таких необязательно замещенных гетероарилов включают, но не ограничиваются следующими группами гетероарилов:

в которых:

p - целое число от одного до трех;

каждый символ - - - независимо представляет одинарную или двойную связь;

R³⁵ - водород или R⁸, где R ⁸ соответствует его значению, предварительно определенному для структурной формулы (I);

X выбран из группы, состоящей из CH, N и N-O;

каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из O, S и NH;

каждый Y¹ независимо выбран из группы, состоящей из O, S, SO, SO₂ , SONR³⁶, NH и NR³⁷ ;

каждый Y² независимо выбран из группы, состоящей из CH, CH₂, O, S, N, NH и NR³⁷;

R³⁶ - водород или алкил;

R³⁷ выбран из группы, состоящей из водорода и прогруппы, предпочтительно из водорода или прогруппы, выбранных из группы, состоящей из арила, арилалкила, гетероарила, R^a, R ^b-CR^aR^b-O-C(O)R ⁸, -CR^aR^b-O-PO(OR ⁸)₂, -CH₂-O-PO(OR ⁸)₂, -CH₂-PO(OR ⁸)₂, -C(O)-CR^a R^b-N(CH₃) ₂, -CR^aR^b-O-C(O)-CR ^aR^b-N(CH₃) ₂, -C(O)R⁸, -C(O)CF ₃ и -C(O)-NR⁸-C(O)R ⁸;

A выбран из группы, состоящей из O, NH и NR ³⁸;

R³⁸ выбран из группы, состоящей из алкила и арила;

R⁹, R ¹⁰, R¹¹ и R¹² , каждый независимо друг от друга, выбран из группы, состоящей из алкила, алкокси, галогена, галогеналкокси, аминоалкила и гидроксиалкила или, в альтернативном случае, R⁹ и R ¹⁰ и/или R¹¹ и R¹² взяты вместе из кеталя;

каждый Z выбран из группы, состоящей из гидроксила, алкоксигруппы, арилоксигруппы, сложного эфира, карбамата и сульфонила;

Q выбран из группы, состоящей из -OH, OR⁸, -NR^cR ^c, -NHR³⁹-C(O)R⁸ , -NHR³⁹-C(O)OR⁸, -NR³⁹-CHR⁴⁰-R ^b, -NR³⁹-(CH₂ )_m-R^b и -NR ³⁹-C(O)-CHR⁴⁰-NR^c R^c;

R³⁹ и R ⁴⁰, каждый независимо друг от друга, выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, арила, алкиларила; арилалкила и NHR⁸; и

R^a , R^b и R^c соответствуют их обозначениям, предварительно определенным для структурной формулы (I). Предпочтительные заместители R^b для Q выбраны из -C(O)OR⁸, -O-C(O)R ⁸, -O-P(O)(OR⁸)₂ и -P(O)(OR⁸)₂.

В одном из вариантов в вышепредставленных гетероарилах, а также других 5-15-членных гетероарилах, соответствующих этому варианту изобретения, каждый R⁸ является независимо выбранным из группы, состоящей из R ^d, -NR^cR^c, -(CH₂)_m-NR ^cR^c, -C(O)NR^c R^c, -(CH₂) _m-C(O)NR^cR^c , -C(O)OR^d, -(CH₂ )_m-C(O)OR^d и -(CH ₂)_m-OR^d, где m, R^c и R^d соответствуют их обозначениям, предварительно определенным для структурной формулы (I).

В конкретном варианте R ^d и/или R^c выбираются из группы, состоящей из R^a и (C3-C8)циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими такими же или другими группами гидроксила, аминогруппы или карбоксила.

В другом варианте вышепредставленных гетероарилов каждый R³⁵ представляет водород или (C1-C6) этил или метил.

В еще одном варианте в вышепредставленных гетероарилах связь ароматического кольца находится в положении 5 или 6. Важно понимать, что любой из R² или R⁴ может использовать группы гетероарила, указанные в настоящей заявке.

В четырнадцатом варианте в соединениях структурных формул (I) и (Ia) каждый R² и R ⁴ независимо друг от друга представляет собой необязательно замещенный фенил, арил или гетероарил при условии, что: (1) если L¹ представляет собой одинарную связь и R⁶ и необязательно R⁵ представляет собой водород, то R² не является 3,4,5-триметоксифенилом или 3,4,5-три(C1-C6)алкоксифенилом; (2) если и L¹, и L² представляют собой одинарную связь, R⁶ представляет собой водород и R⁵ представляет галогенгруппу, то и R², и R⁴ не являются одновременно 3,4,5-триметоксифенилом или 3,4,5-три(C1-C6)алкоксифенилом; (3) если R⁴ представляет собой 3-метоксифенил или 3-(C1-C6)алкоксифенил и R² - 3,4,5-тризамещенный фенил, то заместители, размещенные в положениях 3 и 4, не являются одновременно метокси- или (C1-C6)алкоксигруппой; (4) если R ² представляет собой замещенный фенил и R ⁶ представляет собой водород, то R⁵ не является циано- или -C(O)NHR группой, где R - представляет собой водород или (C1-C6)алкил; и/или (5) если R ² и R⁴ представляют собой, каждый независимо друг от друга, замещенный или незамещенный пиррол или индол, то последние присоединяются к остальной части молекулы посредством кольцевого атома углерода. В альтернативном варианте на R² распространяются замечания, изложенные в связи с первым или вторым вариантами настоящего изобретения.

В данном четырнадцатом варианте настоящего изобретения заместители R² и R ⁴ могут быть одинаковыми или различными. Конкретные необязательно замещенный фенил, арил и/или гетероарилы включают те из них, которые проиллюстрированы выше в двенадцатом и тринадцатом вариантах.

В пятнадцатом варианте в соединениях структурных формул (I) и (Ia), включающих вышеописанные варианты с первого по четырнадцатый, R⁶ представляет собой водород и R ⁵ представляет собой электроотрицательную группу. Как будет понятно специалистам в данной области, электротрицательные группы - это атомы или группы атомы с относительно сильной способностью притягивать к себе электроны. Конкретные примеры электроотрицательных групп в соответствии с рассмотренным четырнадцатым вариантом включают, но не ограничиваются следующими: -CN, -NC, -NO ₂, галоген-, бром-, хлор-, фторгруппы, (C1-C3)галогеналкил, (C1-C3)пергалогеналкил, (C1-C3)фторалкил, (C1-C3)перфторалкил, -CF₃, (C1-C3)галогеналкоксигруппа, (C1-C3)пергалогеналкоксигруппа, (C1-C3)фторалкоксигруппа, (C1-C3)перфторалкоксигруппа, -OCF ₃, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)CF₃ и -C(O)OCF₃ группы. В данном конкретном случае электроотрицательная группа - это электроотрицательная группа, содержащая галоген, как, например, -OCF ₃, -CF₃, бром-, хлор- или фторгруппы. В другом конкретном случае R⁵ представляет собой фторгруппу при условии, что в соответствии с третьим вариантом соединение не является любым соединением.

В шестнадцатом варианте соединения со структурными формулами (I) и (Ia) соответствуют соединениям, имеющим структурную формулу (Ib):

и ее солям, гидратам, сольватам и N-оксидам, где R¹¹, R¹², R ¹³ и R¹⁴, все независимо друг от друга, выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксигруппы, (C1-C6)алкоксигруппы и -NR^cR ^c; и R⁵, R⁶ и R^c соответствуют ранее определенному значению для структурной формулы (I) при условии, что, если каждый из R¹³, R⁵ и R ⁶ - водород, то R¹¹ и R ¹² одновременно не являются метоксигруппой, (C1-C6)алкоксигруппой или (C1-C6)галогеналкоксигруппой.

В семнадцатом варианте соединения со структурными формулами (I) и (Ia) представляет собой соединения, соответствующие структурной формуле (Ic):

и ее солям, гидратам, сольватам и N-окидам, где:

R⁴ выбран из группы, состоящей из 5-10-членного гетероарила и 3-гидроксифенила;

R ⁵ представляет F или -CF₃; и

R⁸ представляет -O(CH₂ )_m-R^b, где m и R^b соответствуют ранее определенному значению для структурной формулы (I). В конкретной реализации R⁸ представляет -O-CH₂ -C(O)NH-CH₃ и/или R⁴ представляет гетероарил, соответствующий тринадцатому варианту настоящего изобретения.

В восемнадцатом варианте соединения со структурными формулами (I) и (Ia) включают любые соединения, выбранные из Таблицы 1, которые подавляют каскад трансдукции сигнала рецептора Fc, активность Syk-киназы, каскад трансдукции сигнала рецептора, зависящего от Syk-киназы, или дегрануляцию клеток, измеренную in vitro, при условии, что соединения с указанными структурными формулами не являются соединениями, исключенными выше при описании третьего и/или других вариантов. В данном конкретной случае такие соединения имеют IC ₅₀ порядка 20 мкМ или меньше по результатам измерений дегрануляции клеток в процессе анализа in vitro, как, например, анализ дегрануляции, описанный в разделе «Примеры».

В девятнадцатом варианте соединения со структурными формулами (I) и (Ia) включают любые соединения, выбранные из Таблицы 1, которые подавляют каскад рецепторов Fc R1 или Fc R1 с IC₅₀ порядка 20 мкМ или меньше по результатам анализа in vitro, как, например, анализ дегрануляции, описанный в разделе «Примеры», при необязательном условии, что соединения с указанными структурными формулами не являются соединениями, исключенными выше при описании третьего и/или других вариантов.

Также конкретно описаны комбинации вышеприведенных вариантов конкретных реализаций настоящего изобретения с первого по девятнадцатый.

Специалисты в данной области оценят то, что описанные в данной заявке соединения 2,4-пиримидиндиамина могут включать функциональные группы, которые могут быть маскированы прогруппами для создания пролекарств. Такие пролекарства обычно, но не обязательно фармакологически неактивны до тех пор, пока не переходят в свою активную лекарственную форму. Действительно, многие из соединений активного 2,4-пиримидиндиамина, описанные в Таблице 1 (см. ниже), включают просоединения, которые являются гидролизуемыми или иначе расщепляемыми в условиях применения. Например, группы сложного эфира обычно подвергаются катализируемому кислотой гидролизу для получения исходной карбоновой кислоты, если они находятся в условиях кислотной среды желудка, или подвергаются гидролизу, катализируемому основанием, если они находятся в условиях основной среды кишечника или крови. Таким образом, при назначении для орального применения 2,4-пиримидиндиамины, которые включают сложные эфиры, могут считаться пролекарствами соответствующей карбоновой кислоты независимо от того, имеет ли сложный эфир фармакологически активную форму. Исходя из данных Таблицы 1 многочисленные 2,4-пиримидиндиамины данного изобретения, содержащие сложный эфир, активны в форме их сложного эфира, в форме «пролекарства».

В пролекарствах данного изобретения любой имеющийся функциональный фрагмент можно маскировать с помощью прогруппы для получения пролекарства. Функциональные группы в соединениях 2,4-пиримидиндиамина, которые с помощью прогрупп могут быть маскированы для включения в прокомпонент, включают, но не ограничиваются следующими: амины (первичный и вторичный), гидроксилы, сульфанилы (тиолы), карбоксилы и т.д. В практике известны бесчисленные прогруппы, пригодные для маскирования таких функциональных групп для получения прокомпонентов, которые расщепляются при предпочтительных условиях применения. Все эти прогруппы, отдельно или в композициях, могут быть включены в пролекарства согласно настоящему изобретению.

В одном из иллюстративных вариантов пролекарства согласно настоящему изобретению представляют собой соединения, соответствующие структурной формуле (I), в которой R^c и R ^d могут представлять собой прогруппу в дополнение к ранее описанным альтернативным вариантам.

Замещение атомов водорода, присоединенных к N2 и N4 в 2,4-пиримидиндиаминах со структурной формулой (I), заместителями оказывает обратное влияние на активность компонентов. Однако, как оценят специалисты в этой области, эти атомы азота могут быть включены в прокомпонент, которые в условиях применения расщепляются с образованием 2,4-пиримидиндиаминов в соответствии со структурной формулой (I). Таким образом, в другом варианте пролекарства согласно настоящему изобретению являются соединениями, соответствующими структурной формуле (II):

включающей соли, гидраты, сольваты и N-оксиды, в которой:

R², R⁴ , R⁵, R⁶, L ¹ и L² соответствуют ранее определенному значению для структурной формулы (I); и

R ^2b и R^4b, каждый независимо друг от друга, являются прогруппой. Конкретные примеры прогрупп в соответствии с этим вариантом изобретения включают, но не ограничиваются следующими: (C1-C6)алкил, -C(O)CH₃, -C(O)NHR ³⁶ и -S(O)₂R³⁶ , где R³⁶ - (C1-C6)алкил, (C5-C15)арил и (C3-C8)циклоалкил.

В пролекарствах со структурной формулой (II) заместители могут выбираться в соответствии с указанными ранее при рассмотрении различных вариантов с первого по двадцатый для структурных формул (I) и (Ia) или комбинаций таких вариантов.

Понятно, что многие из соединений и пролекарств согласно настоящему изобретению, как и различных образцов соединений, конкретно описанных и/или проиллюстрированных здесь, могут демонстрировать явления таутомерии, конформационной изомерии, геометрической изомерии и/или оптической изомерии. Например, соединения и пролекарства согласно настоящему изобретению могут включать один или более хиральных центров и/или двойных связей и, как следствие, могут существовать как стереоизомеры, как, например, изомеры с двойными связями (то есть геометрические изомеры), энантиомеры и диастереоизомеры и их смеси, такие как рацемические смеси. В качестве другого примера можно рассматривать соединения и пролекарства согласно настоящему изобретению, которые могут существовать в нескольких таутомерных формах, включающих енольную форму, кетоформу и их смесь. В качестве различных названий формулы и структуры соединений в описании и формуле могут представлять только одну из возможных таутомерных форм, форм конформационной изомерии, оптической изомерии или геометрический изомерии. Следует понимать, что изобретение включает любые таутомерные формы, любые формы конформационной изомерии, оптической изомерии и/или геометрический изомерии соединений и пролекарств, имеющих одно или более преимуществ, описанных здесь, а также смеси этих разнообразных различных изомерных форм. В случаях ограниченной ротации вокруг структуры ядра 2,4-пиримидиндиамина становится возможным образование атропных изомеров, которые также конкретно включены в соединения согласно настоящему изобретению.

Кроме того, специалисты в данной области должны понимать, что при включении в списки альтернативных заместителей, которые ввиду валентности или по другим причинам нельзя использовать для замещения конкретной группы, следует использовать только те члены списка, которые пригодны для замены конкретной группы. Например, очевидно, что пока все перечисленные альтернативные заместители для R^b могут быть использованы для замены алкильной группы, некоторые из альтернативных заместителей, такие как =O, не могут быть использованы для замещения фенильной группы. Необходимо учесть, что имеются в виду только возможные композиции пар групп-заместителей.

Соединения и/или пролекарства согласно настоящему изобретению могут быть идентифицированы в соответствии с их химической структурой или химическим названием. Если химическая структура и химическое название противоречат друг другу, определяющей при идентификации конкретного соединения является химическая структура.

В зависимости от природы различных заместителей соединения и пролекарства 2,4-пиримидиндиамина по изобретению могут иметь форму солей. Такие соли включают соли, пригодные для фармацевтического применения («фармацевтически приемлемые соли»), соли, пригодные для ветеринарного применения и т.д. Такие соли могут быть получены из кислот или оснований, что хорошо известно в уровне техники.

В одном из вариантов соль является фармацевтически приемлемой. Обычно фармацевтически приемлемые соли - это те соли, которые сохраняют существенную часть одной или более желательных фармацевтических функций исходного компонента и которые пригодны для назначения людям. Фармацевтически приемлемые соли включают соли с кислотной добавкой, образованные с помощью неорганических кислот или органических кислот. Неорганические соли, пригодные для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, включают, к примеру, но не ограничиваются следующими: гидрогалоидные кислоты (например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота и т.д.), серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и им подобные. Органические кислоты, пригодные для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, включают, к примеру, но не ограничиваются следующими: уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, пропионовую кислоту, гексановую кислоту, циклопентанпропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, пировиноградную кислоту, молочную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, яблочную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, пальмитиновую (гексадекановую) кислоту, бензойную кислоту, 3-(4-гидроксибензоил)бензойную кислоту, коричную (В-фенилакриловую) кислоту, миндальную кислоту, алкилсульфоновые кислоты (например , метансульфокислота, этансульфокислота, 1,2-этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота и т.д.), арилсульфокислоту (например , бензолсульфоновую кислоту, 4-хлорбензолсульфоновую кислоту, 2-нафталинсульфоновую кислоту, 4-толуолсульфокислоту, камфорсульфокислоту и т.д.), 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоксильную кислоту, глюкогептонную кислоту, 3-фенилпропионовую кислоту, триметилуксусную кислоту, третичную бутилуксусную кислоту, лаурилсерную кислоту, глюконовую кислоту, глутаминовую кислоту, гидроксинафтойную кислоту, салициловую кислоту, стеариновую (октадекановую) кислоту, муконовую кислоту и им подобные.

Фармацевтически приемлемые соли также включают соли, образованные путем замещения протона кислоты, присутствующего в исходном соединении, ионом металла (например , ионом щелочного, щелочноземельного металла или алюминия) или путем согласования с органическим основанием (например , этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин, морфолин, пиперидин, диметиламин, диэтиламин и т.д.).

Соединения 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению, так же как и их соли, могут находиться в форме гидратов, сольватов и N-оксидов, известных в уровне техники.

Способы синтеза

Соединения и пролекарства данного изобретения можно синтезировать различными способами с использованием коммерчески доступных исходных материалов и/или исходных материалов, приготовленных обычными синтетическими методами. Различные способы, которые могут быть использованы для синтеза компонентов 2,4-пиримидиндиамина и пролекарств согласно настоящему изобретению, описаны в патенте США № 5958935, ссылка на который приведена в настоящей заявке. Конкретные примеры, описывающие синтез многочисленных компонентов и пролекарств согласно настоящему изобретению, так же как и их промежуточных соединений, представлены в разделе «Примеры». Все соединения, имеющие структурные формулы (I), (Ia) и (II), могут быть приготовлены посредством несложной модификации этих методов.

Разнообразие возможных путей синтеза, которые можно использовать для синтеза соединений 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению, описано ниже в схемах (I)-(XI). В схемах (I)-(XI) соединения с одинаковыми номерами имеют подобные структуры. Эти способы можно традиционно использовать для синтеза пролекарств, соответствующих структурной формуле (II).

В одном из вариантов соединения могут быть синтезированы из замещенных или незамещенных урацилов или тиоурацилов, как показано ниже на схеме (I):

Схема (I)

На схеме (I) R², R ⁴, R⁵, R⁶, L¹ и L² соответствуют ранее определенному значению для структурной формулы (I), X представляет собой галоген (например, F, Cl, Br или I), а Y и Y', каждый независимо друг от друга, выбраны из группы, содержащей O и S. Исходя из схемы (I) урацил или тиоурацил 2 дигалогенизирован в 2- и 4-положениях с помощью стандартного галогенизирующего вещества POX₃ (или другого стандартного галогенизирующего вещества) в стандартных условиях для получения 2,4-бисгалогенпиримидина 4. В зависимости от заместителя R ⁵ в пиримидине 4 галоген в положении C4 является более реактивным по отношению к электронно-донорным веществам, чем галоген в положении C2. Это различие в реактивности может быть использовано для синтеза 2,4-пиримидиндиаминов, соответствующих структурной формуле (I), посредством реакции 2,4-бисгалогенпиримидина 4 с одним эквивалентом амина 10, получая при этом 4N-замещенный-2-галоген-4-пиримидинамин 8 с последующим взаимодействием с амином 6 для получения 2,4-пиримидиндиамина, соответствующего структурной формуле (I). 2N,4N-бис(замещенные)-2,4-пиримидиндиамины 12 и 14 могут быть получены реакцией 2,4-бисгалогенпиримидина 4 с избытком компонентов 6 или 10 соответственно.

В большинстве случаев, как показано на схеме, галоген C4 более реактивен по отношению к электронно-донорным веществам. Однако, как должно быть понятно специалистам, свойства заместителя R ⁵ могут изменить эту реактивность. Например, если R ⁵ представляет собой трифторметил, то в результате реакции образуется смесь 50:50 4N-замещенного-4-пиримидинамина 8 и соответствующего 2N-замещенного-2-пиримидинамина. Независимо от того, что собой представляет заместитель R⁵, региоселективность реакции можно регулировать с помощью подбора растворителя и других условий синтеза (таких как температура), что хорошо известно из уровня техники.

Реакции, иллюстрированные на схеме (I), могут протекать быстрее в случае микроволнового нагрева реакционной смеси. В этом случае можно использовать следующие условия: нагрев до 175°C в этаноле в течение 5-20 мин в реакторе Смита (производства компании Personal Chemistry) в герметичной трубке (при давлении 20 бар).

Исходные материалы урацил или тиоурацил 2 можно приобрести на коммерческой основе или приготовить, используя стандартную методику, применяемую в органической химии. В качестве примера коммерческих урацилов и тиоурацилов, которые можно использовать как исходные материалы для реакций по схеме (I), можно использовать урацил, поставляемый компанией Aldrich (№ по каталогу 13078-8; CAS Registry 66-22-8); 2-тио-урацил (Aldrich, № 11558-4; CAS Registry 141-90-2); 2,4-дитиоурацил (Aldrich, № 15846-1; CAS Registry 2001-93-6); 5-ацетоурацил (Chem. Sources Int'l 2000 CAS, Registry 6214-65-9); 5-азидоурацил; 5-аминоурацил (Aldrich № 85528-6; CAS Registry 932-52-5); 5-бромурацил (Aldrich № 85247-3; CAS Registry 51-20-7); 5-(транс-2-бромвинил)-урацил (Aldrich № 45744-2; CAS Registry 69304-49-0); 5-(транс-2-хлорвинил)-урацил (CAS Registry 81751-48-2); 5-(транс-2-карбоксивинил)-урацил; урацил-5-карбоновая кислота (гидрат 2,4-дигидроксипиримидин-5-карбоновой кислоты; Aldrich № 27770-3; CAS Registry 23945-44-0); 5-хлорурацил (Aldrich № 22458-8; CAS Registry 1820-81-1); 5-цианоурацил (Chem. Sources Int'l 2000; CAS Registry 4425-56-3); 5-этилурацил (Aldrich № 23044-8; CAS Registry 4212-49-1); 5-этенилурацил (CAS Registry 37107-81-6); 5-фторурацсил (Aldrich № 85,847-1; Registry CAS 51-21-8); 5-иодурацил (Aldrich № 85785-8; CAS Registry 696-07-1); 5-метилурацил (тимин; Aldrich № 13199-7; CAS Registry 65-71-4); 5-нитроурацил (Aldrich № 85276-7; CAS Registry 611-08-5); урацил-5-сульфаминовая кислота (Chem. Sources Int'l 2000; CAS Registry 5435-16-5); 5-(трифторметил)урацил (Aldrich № 22,327-1; Registry CAS 54-20-6); 5-(2,2,2-трифторэтил)-урацил (CAS Registry 155143-31-6); 5-(пентафторэтил)-урацил (CAS Registry 60007-38-3); 6-аминоурацил (Aldrich № A5060-6; CAS Registry 873-83-6); урацил-6-карбоновая кислота (оротовая кислота; Aldrich № 0-840-2; CAS Registry 50887-69-9); 6-метилурацил (Aldrich № D11520-7; CAS Registry 626-48-2); урацил-5-амино-6-карбоновая кислота (5-аминооротовая кислота; Aldrich № 19121-3; CAS Registry #7164-43-4); 6-амино-5-нитрозоурацил (6-амино-2,4-дигидрокси-5-нитрозопиримидин; Aldrich № 27689-8; Registry CAS 5442-24-0); урацил-5-фтор-6-карбоновая кислота (5-фтороротовая кислота; Aldrich № 42513-3; CAS Registry 00000-00-0); и урацил-5-нитро-6-карбоновая кислота (5-нитрооротовая кислота; Aldrich № 18528-0; CAS Registry 600779-49-9). Дополнительные 5-, 6- и 5,6-замещенные урацилы и/или тиоурацилы можно приобрести в компаниях General Intermediates of Canada, Inc., (Эдмонтон, Канада) (www.generalintermediates.com) и/или Interchim, Cedex, (Франция) (www.interchim.com), производящих химические реактивы, или могут быть приготовлены, используя стандартную методику. Ниже представлено большое количество ссылок на учебники, в которых изложены подходящие синтетические методы.

Амины 6 и 10 можно приобрести в коммерческих источниках или, альтернативно, можно синтезировать, используя стандартную технику. Например, необходимые амины можно синтезировать из нитро-предшественников используя стандартные химические методы. Примеры конкретных реакций приведены в разделе «Примеры». См. также Vogel, 1989, Practical Organic Chemistry, Addison Wesley Longman, Ltd. and John Wiley & Sons, Inc.

Из практики известно, что в некоторых случаях амины 6 и 10 и/или заместители R⁵ и/или R⁶ на урациле или тиоурациле 2 могут включать функциональные группы, требующие защиты при синтезе. Конкретные особенности любой используемой защитной группы (групп) будет зависеть от особенностей функциональной группы, которую необходимо защитить, и это будет учтено специалистами в данной области. Руководство по отбору подходящих защитных групп, а также стратегий синтеза для их присоединения и удаления можно найти, например, в работе: Грин и Ватс, Защитные группы в органическом синтезе, 3-е издание, изд-во: Джон Уайли и сыновья, Нью Йорк, 1999 г. (Greene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis , 3d Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1999)) и в ссылках, упоминаемых далее в тексте (далее - «Грин и Ватс»).

Конкретный вариант реакции по Схеме (I), в которой в качестве исходного материала используется 5-фторурацил (Aldrich, № 32937-1), представлена ниже на Схеме (Ia):

Схема (Ia)

На схеме (Ia) R², R ⁴, L¹ и L² соответствуют их предыдущему определению для схемы (I). Согласно схеме (Ia) 5-фторурацил 3 галогенизирован с помощью POCl ₃ для получения 2,4-дихлор-5-фторпиридимина 5, который затем реагирует с избыточным амином 6 или 10 для получения N2,N4-бис замещенного 5-фтор-2,4-пиримидиндиамина 11 или 13 соответственно. Альтернативно асиммметричный 2N,4N-двузамещенный-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин 9 может быть получен в результате реакции 2,4-дихлоро-5-фторпиримидина 5 с одним эквивалентом амина 10 (с образованием 2-хлор-N4-замещенного-5-фтор-4-пиримидинамина 7), а затем - с одним или несколькими эквивалентами амина 6.

В другом варианте соединения 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы из замещенных или незамещенных цитозинов, представленных ниже на схемах (IIa) и (IIb):

Схема (IIa)

Схема (IIb)

На схемах (IIa) и (IIb) R² , R⁴, R⁵, R ⁶, L¹, L² и X соответствуют прежнему их определению для схемы (I), а PG представляет защитную группу. Исходя из схемы (IIa) экзоциклический амин C4 цитозина 20 сначала защищается подходящей защитной группой PG с образованием N4-защищенного цитозина 22. Для конкретного руководства относительно защитных групп, используемых в данном контексте, см. Vorbrüggen and Ruh-Pohlenz, 2001, Handbook of Nucleoside Synthesis, John Wiley & Sons, NY, pp. 1-631). Защищенный цитозин 22 галогенизирует в положении C2 в стандартных условиях с помощью стандартного реагента галогенизации с образованием 2-хлор-4N-защищенного-4-пиримидинамина 24. Реакция с амином 6, сопровождаемая снятием защиты с экзоциклического амина C4 и реакцией с амином 10, приводит к образованию 2,4-пиримидиндиамина, соответствующего структурной формуле (I).

В альтернативном случае исходя из схемы (IIb) цитозин 20 может вступать в реакцию с амином 10 или защищенным амином 21 для получения N4-замещенного цитозина 23 или 27 соответственно. Эти замещенные цитозины затем могут быть, как описано выше, галогенизированы, выведены из защиты (в случае N4-замещенного цитозина 27) и вступить в реакцию с амином 6 для получения 2,4-пиримидинамина, соответствующего структурной формуле (I).

Коммерчески доступные цитозины, которые могут быть использованы как исходные материалы в схемах (IIa) и (IIb), включают, но не ограничиваются перечисленными: цитозин (Aldrich № 14201-8; CAS Registry 71-30-7); N4-ацетилцитозин (Aldrich № 37791-0; CAS Registry 14631-20-0); 5-фторцитозин (Aldrich № 27159-4; CAS Registry 2022-85-7); и 5-(трифторметил)-цитозин. Другие подходящие цитозины, применимые как исходные материалы в схемах (IIa), можно приобрести в компаниях General Intermediates of Canada, Inc., (Эдмонтон, Канада) (www.generalintermediates.com) и/или Interchim, Cedex, (Франция) (www.interchim.com), или приготовить с помощью стандартной методики. Ниже дается большое количество ссылок на руководства по синтетическим методам их приготовления.

Еще в одном варианте соединения 2,4-пиримидиндиамина рассматриваемого изобретения могут быть синтезированы из замещенных или незамещенных 2-амино-4-пиримидинолов, как ниже показано на схеме (III):

Схема (III)

На схеме (III) R², R ⁴, R⁵, R⁶, L¹, L² и X соответствуют их описанию на схеме (I), а Z - замещаемая группа, ниже подробнее рассматриваемая в связи со схемой IV. Исходя из схемы (III) 2-амино-4-пиримидинол 30 вступает в реакцию с амином 6 (или необязательно - с защищенным амином 21) для получения N2-замещенного-4-пиримидинола 32, который затем подвергается галогенизации, как описано выше, для получения N2-замещенного-4-галоген-2-пиримидинамина 34. Необязательное снятие защиты (например, если защищенный амин 21 был использован на первом этапе), сопровождаемое реакцией с амином 10, приводит к образованию 2,4-пиримидинамина, соответствующего структурной формуле (I). В альтернативном случае пиримидинол 30 может вступить в реакцию с ацилирующим веществом 31.

Подходящие и коммерчески доступные 2-амино-4-пиримидинолы 30, которые можно использовать как исходные материалы в схеме (III), включают, но не ограничиваются следующими: 2-амино-6-хлор-4-пиримидинол гидрат (Aldrich, № A4702-8; CAS Registry 00000-00-0) и 2-амино-6-гидрокси-4-пиримидинол (Aldrich, № A5040-1; CAS Registry 56-09-7). Другие 2-амино-4-пиримидинолы 30, применимые как исходные материалы в схеме (III), можно приобрести в компаниях General Intermediates of Canada, Inc., (Эдмонтон, Канада) (www.generalintermediates.com) и/или Interchim, Cedex, (Франция) (www.interchim.com), или приготовить с помощью стандартной методики. Ниже дается большое количество ссылок на руководства по синтетическим методам их приготовления.

В альтернативном случае соединения 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы из замещенных или незамещенных 4-амино-2-пиримидинолов, как ниже показано на схеме (IV):

Схема (IV)

На схеме (IV) R², R ⁴, R⁵, R⁶, L¹ и L² соответствуют их обозначениям на схеме (I), а Z представляет уходящую группу. Исходя из схемы (IV) C2-гидроксил 4-амино-2-пиримидинол 40 более реактивен по отношению к нуклеофилам, чем C4-амин настолько, что реакция с амином 6 приводит к образованию N2-замещенного-2,4-пиримидиндиамина 42. Последующая реакция с компонентом 44, который включает хорошую уходящую группу Z или амин 10, приводит к образованию 2,4-пиримидинамина, соответствующего структурной формуле (I). Компонент 44 может включать практически любую уходящую группу, которая может быть заменена C4-амином N2-замещенного-2,4-пиримидиндиамина 42. Подходящие уходящие группы Z включают, но не ограничиваются следующими: галогены, метансульфонилоксигруппа (мезилокси; «OMs»), трифторметансульфонилоксигруппа («OTf») и p-толуолсульфонилоксигруппа (тозилокси; «OTs»), бензолсульфонилоксигруппа («безилат») и метанитробензолсульфонилоксигруппа («нозилат»). Другие подходящие уходящие группы хорошо известны специалистам в известном уровне.

Замещенный 4-амино-2-пиримидинол, используемый в качестве исходного материала, может быть получен на коммерческой основе или синтезирован с использованием стандартной методики. Ниже дается большое количество ссылок на руководства по синтетическим методам их приготовления.

В еще одном варианте соединения 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены из 2-хлор-4-аминопиримидина или 2-амино-4-хлорпиримидинов, как ниже показано на схеме (V):

Схема (V)

На схеме (V) R², R ⁴, R⁵, R⁶, L¹, L² и X соответствуют ранее описанным на схеме (I), а Z соответствует его обозначению на схеме (IV). Исходя из схемы (V) 2-амино-4-хлорпиримидин 50 вступает в реакцию с амином 10 с образованием 4N-замещенного-2-пиримидиндиамина 52, который, следуя реакции с компонентом 31 или амином 6, образует 2,4-пиримидиндиамин, соответствующий структурной формуле (I). В альтернативном случае 2-хлор-4-аминопиримидин 54 может вступать в реакцию с компонентом 44, а затем - с амином для получения соединения, соответствующего структурной формуле (I).

Примеры коммерчески доступных исходных материалов для использования в схеме (V) включают, но не ораничиваются разновидностями пиримидинов 50 и 54 включая 2-амино-4,6-дихлорпиримидин (Aldrich № A4860-1; CAS Registry 56-05-3); 2-амино-4-хлор-6-метоксипиримидин (Aldrich № 51864-6; CAS Registry 5734-64-5); 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидин (Aldrich № 12288-2; CAS Registry 5600-21-5); и 2-амино-4-хлор-6-метилтиопиримидин (Aldrich № A4600-5; CAS Registry 1005-38-5). Дополнительный исходный материал на основе пиримидина можно приобрести в компаниях General Intermediates of Canada, Inc., (Эдмонтон, Канада) (www.generalintermediates.com) и/или Interchim, Cedex, (Франция) (www.interchim.com), или приготовить, используя стандартную методику. Ниже дается большое количество ссылок на руководства по синтетическим методам их приготовления .

В альтернативном случае 4-хлор-2-пиримидинамины 50 можно приготовить как показано ниже на схеме (Va):

Схема (Va)

На схеме (Va) R⁵ и R ⁶ соответствуют своим обозначениям в структурной формуле (I). На схеме (Va) дикарбонил 53 вступает в реакцию с гуанидином для получения 2-пиримидинамина 51. Реакция с надкислотами типа м-хлорпербензойной кислоты, трифторперуксусной кислоты или комплекса перекиси водорода с мочевиной приводит к образованию N-оксида 55, который затем галогенизируется для получения 4-хлор-2-пиримидинамина 50. Соответствующие 4-галоген-2-пиримидинамины можно получить с помощью подходящих галогенирующих веществ.

В еще одном варианте изобретения соединения 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены из замещенных или незамещенных уридинов, как показано ниже на схеме (VI):

Схема (VI)

На схеме (VI) R², R ⁴, R⁵, R⁶, L¹, L² и X соответствуют своим обозначениям на схеме (I), а верхний индекс PG представляет защитную группу, рассмотренную в связи со схемой (IIb). Согласно схеме (VI) уридин 60 имеет такой реактивный центр C4, что реакция с амином 10 или защищенным амином 21 приводит к образованию N4-замещенного цитидина 62 или 64 соответственно. Снятие защиты с N4-замещенных 62 или 64 с помощью кислотного катализатора (когда «PG» представляет кислотно-неустойчивую защитную группу) дает N4-замещенный цитозин 28, который затем может быть галогенизирован в С2-положении и вступить в реакцию с амином 6 для получения 2,4-пиримидинадиамина, соответствующего структурной формуле (I).

Аналогичным образом в качестве исходного материала также можно использовать цитидины, как показано ниже на схеме (VII):

Схема (VII)

На схеме (VII) R², R ⁴, R⁵, R⁶, L¹, L² и X соответствуют своим обозначениям на схеме (I), а верхний индекс PG представляет защитную группу, как указывалось выше. Исходя из схемы (VII) подобно уридину 60 цитидин 70 имеет такой реактивный центр C4, что реакция с амином 10 или защищенным амином 21 приводит к образованию N4-замещенного цитидина 62 или 64 соответственно. Эти цитидины 62 и 64 затем обрабатываются, как изложено выше для схемы (VI), чтобы получить 2,4-пиримидиндиамин, соответствующий структурной формуле (I).

Несмотря на то что схемы (VI) и (VII) приведены в качестве примера с рибосилнуклеозидами, опытному специалисту в этой области ясно, что можно использовать соответствующие 2'-деоксирибо- и 2',3'-дидеоксирибонуклеозиды, а также нуклеозиды, включающие сахара или аналоги сахаров, не являющиеся рибозой.

Многочисленные уридины и цитидины, пригодные для использования в качестве исходного материала в схемах (VI) и (VII), известны специалистам и включают, например, 5-трифторметил-2'-деоксицитидин (Chem. Sources, №ABCR F07669; Registry CAS 66384-66-5); 5-бромуридин (Chem. Sources Int'l 2000, Registry CAS 957-75-5); 5-йодо-2'-деоксиуридин (Aldrich, № 1-775-6; CAS Registry 54-42-2); 5-фторуридин (Aldrich, № 32937-1; CAS Registry 316-46-1); 5-йодуридин (Aldrich, № 85259-7; CAS Registry 1024-99-3); 5-(трифторметил)уридин (Chem. Sources Int'l 2000; CAS Registry 70-00-8); 5-трифторметил-2'-деоксиуридин (Chem. Sources Int'l 2000; CAS Registry 70-00-8). Дополнительные уридины и цитидины, которые могут быть использованы в качестве исходного материала в схемах (VI) и (VII), можно приобрести в компаниях General Intermediates of Canada, Inc., (Эдмонтон, Канада) (www.generalintermediates.com) и/или Interchim, Cedex, (Франция) (www.interchim.com), или приготовить, используя стандартную методику. Ниже дается большое количество ссылок на руководства по синтетическим методам их приготовления.

Соединения 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению также могут быть синтезированы из замещенных пиримидинов, таких как хлорзамещенные пиримидиины, как показано ниже на схемах (VIII) и (IX):

Схема (VIII)

Схема (IX)

На схемах (VIII) и (IX) R² , R⁴, L¹, L ² и R^a определены ранее в структурной формуле (I), а «Ar» представляет арильную группу. Исходя из схемы (VIII) реакция 2,4,6-трихлорпиримидина 80 (Aldrich № T5620-0; CAS № 3764-01-0) с амином 6 приводит к образованию трех соединений: замещенного пиримидина моно-, ди- и триаминов 81, 82 и 83, которые могут быть разделены и выделены с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) или другими традиционными методиками. Моно- и диамины 81 и 82 могут в дальнейшем вступать в реакцию с аминами 6 и/или 10 с образованием N2,N4,N6-тризамещенных-2,4,6-пиримидинтриаминов 84 и 85 соответственно.

N2,N4-бис-замещенные-2,4-пиримидиндиамины можно приготовить способом, аналогичным показанному на схеме (VIII), используя в качестве исходных материалов 2,4-дихлор-5-метилпиримидин или 2,4-дихлорпиримидин. В этом случае монозамещенный пиримидинамин, соответствующий соединению 81, не образуется. Вместо этого протекает реакция непосредственного образования N2,N4-бис-замещенный-2,4-пиримидиндиамин.

Исходя из схемы (IX) 2,4,5,6-тетрахлорпиримидин 90 (Aldrich № 24671-9; CAS № 1780-40-1) взаимодействует с избыточным количеством амина 6 для получения смеси трех компонентов: 91, 92, и 93, которые могут быть разделены и выделены с помощью ВЭЖХ или другой обычной методики. Как показано, N2,N4-бис-замещенный-5,6,-дихлор-2,4-пиримидиндиамин 92 далее может взаимодействовать в положении C6-галоген, например, с нуклеофильным веществом 94 для получения соединения 95. В альтернативном случае соединение 92 может быть превращено в N2,N4-бис-замещенный-5-хлор-6-арил-2,4-пиримидиндиамин 97 с помощью реакции Сузуки (Suzuki). 2,4-Пиримидиндиамин 95 можно превратить в 2,4-пиримидиндиамин 99 с помощью реакции с Bn₃SnH.

Специалистам в данной области понятно, что 2,4-пиримидиндиамины согласно настоящему изобретению, синтезированные с помощью методов, описанных выше, или с помощью других хорошо известных методов, также могут быть использованы как исходные материалы и/или промежуточные продукты для синтезирования дополнительных компонентов 2,4-пиримидиндиамина в соответствии с изобретением. Конкретный пример показан ниже на схеме (X):

Схема (X)

На схеме (X) R⁴, R ⁵, R⁶, L² и R^a соответствуют своим обозначениям в структурной формуле (I). Каждый R^a независимо представляет собой R^a и может быть таким же или отличаться от представленного R ^a. Исходя из схемы (X) карбоновая кислота или сложный эфир 100 могут быть преобразованы в амид 104 с помощью реакции с амином 102. В амине 102 R^a может быть таким же или отличаться от R ^a кислоты или эфира 100. Аналогичным образом эфир угольной кислоты 106 может быть преобразован в карбамат 108.

Второй конкретный пример показан ниже на схеме (XI):

Схема (XI)

На Схеме (XI) R⁴, R ⁵, R⁶, L² и R^c соответствуют своим обозначениям в структурной формуле (I). Исходя из Схемы (XI) амид 110 или 116 может быть преобразован в амин 114 или 118 соответственно путем восстановления борана с помощью комплекса метилсульфида борана 112. Другие подходящие реакции для синтеза соединений 2,4-пиримидиндиамина из исходного материала 2,4-пиримидиндиамина понятны специалистам в этой области.

Несмотря на то что многие из синтетических схем, рассмотренных выше, не отражают использование защитных групп, ясно, что в некоторых случаях заместители R², R ⁴, R⁵, R⁶, L¹ и/или L² могут включать функциональные группы, требующие защиты. Точные свойства используемой защитной группы будут зависеть, среди прочего, от свойств функциональной группы, которую необходимо защищать, и от условий используемой реакции в конкретной синтетической схеме, что очевидно для специалистов в данной области. Руководство по выбору защитных групп и механизмов их присоединения и удаления, удобных для конкретного применения, можно найти, например, в Greene & Wuts.

Пролекарства, соответствующие структурной формуле (II), можно приготовить с помощью обычной модификации вышеописанных методов. В противном случае такие пролекарства можно приготовить с помощью реакции надлежащим образом защищенного 2,4-пиримидиндиамина, соответствующего структурной формуле (I), с подходящей прогруппой. Условия для осуществления таких реакций и для снятия защиты с продукта реакции для получения пролекарства, соответствующего формуле (II), хорошо известны.

В литературе известно большое количество обучающих методов, в основном применимых для синтеза как пиримидинов, так и исходных материалов, описанных на Схемах (I)-(IX). За конкретным руководством читатель может обратиться к следующим источникам: Brown, D. J., "The Pyrimidines", в The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 16 (Weissberger, A., Ed.), 1962, Interscience Publishers, (A Division of John Wiley & Sons), New York ("Brown I"); Brown, D. J., "The Pyrimidines", in The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 16, Supplement I (Weissberger, A. and Taylor, E. C., Ed.), 1970, Wiley-Interscience, (A Division of John Wiley & Sons), New York (Brown II"); Brown, D. J., "The Pyrimidines", in The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 16, Supplement II (Weissberger, A. and Taylor, E. C., Ed.), 1985, An Interscience Publication (John Wiley & Sons), New York ("Brown III"); Brown, D. J., "The Pyrimidines" in The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 52 (Weissberger, A. and Taylor, E. C., Ed.), 1994, John Wiley & Sons, Inc., New York, pp. 1-1509 (Brown IV"); Kenner, G. W. and Todd, A., in Heterocyclic Compounds, Volume 6, (Elderfield, R. C., Ed.), 1957, John Wiley, New York, Chapter 7 (Pyrimidines); Paquette, L. A., Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, 1968, W. A. Benjamin, Inc., New York, pp. 1-401 (синтез урацила - стр. 313, 315; синтез пиримидина - стр. 313-316; синтез пиримидинамина - стр. 315); Joule, J. A., Mills, K. and Smith, G. F., Heterocyclic Chemistry , 3^rd Edition, 1995, Chapman and Hall, London, UK, pp. 1-516; Vorbrüggen, H. and Ruh-Pohlenz, C., Handbook of Nucleoside Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 2001, pp. 1-631 (защита пиримидинов ацелированием - стр. 90-91; силилирование пиримидинов - стр. 91-93); Joule, J. A., Mills, K. and Smith, G. F., Heterocyclic Chemistry , 4^th Edition, 2000, Blackwell Science, Ltd, Oxford, UK, pp. 1-589; and Comprehensive Organic Synthesis , Volumes 1-9 (Trost, B. M. and Fleming, I., Ed.), 1991, Pergamon Press, Oxford, UK.

Подавление сигнальных каскадов Fc-рецептора

Активные соединения 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению подавляют сигнальные каскады рецептора Fc, что приводит, помимо прочего, к дегрануляции клеток. В качестве конкретного примера может служить подавление этими соединениями каскадов сигналов Fc RI и/или Fc RI, в результате чего происходит дегрануляция иммунных клеток, таких как нейтрофильные, эозинофильные клетки, мастоциты и/или базофильные клетки. И мастоциты, и базофильные клетки играют центральную роль в расстройствах, вызванных аллергенами, включающими, например, аллергические риниты и астму. Исходя из Фиг.1 под воздействием аллергенов, которыми, в числе прочего, могут быть пыльца или паразиты, аллерген-специфические антитела IgE синтезируются В-клетками, которые активируются с помощью IL-4 (или IL-13) и других мессенджеров, для того чтобы перейти к синтезу конкретного антитела класса IgE. Эти аллерген-специфические антитела IgE связываются с Fc RI, имеющим высокое сродство. После связывания антигена, связанные с Fc R1 антитела IgE, сшиваются и активируется путь трансдукции сигнала рецептора IgE, который приводит к дегрануляции клеток и последующему высвобождению и/или синтезу множества химических медиаторов, включающих гистамин, протеазы (например, триптаза и химаза), липидных медиаторов, таких как лейкотриены (например, LTC4), факторов активации тромбоцитов (PAF) и простагландинов (например, PGD2), а также серии цитокинов, включающих TNF- , IL-4, IL-13, IL-5, IL-6, IL-8, GMCSF, VEGF и TGF- . Высвобождение и/или синтез этих медиаторов из мастоцитов и/или базофильных клеток является причиной ранних или поздних ответов, вызванных аллергенами, и непосредственно связано с процессами, протекающими в прямом направлении, которые ведут к продолжительному воспалительному состоянию.

Молекулярные процессы в пути трансдукции сигнала рецептора Fc RI, которые вызывают выделение предварительно образованных медиаторов посредством дегрануляции и высвобождения и/или синтеза других химических медиаторов, хорошо известны и проиллюстрированы на Фиг.2. Исходя из Фиг.2 Fc RI представляет собой гетеротетрамерный рецептор, составленный из IgE-связывающего альфа-субъединиц, бэта-субъединиц и двух гамма-субъединиц (гамма-гомодимер). Сшивание Fc RI-связанного IgE с помощью многовалентных связывающих веществ (включающих, например, IgE-специфические аллергены, или анти-IgE антитела, или фрагменты) вызывает быструю ассоциацию и активацию Src-зависимой Lyn-киназы. Lyn фосфорилирует мотивы активации иммунорецептора, вызванные тирозином ("ITAM"), на межклеточных бэта- и гамма-субъединицах, что приводит к рекрутингу дополнительной Lyn-киназы к бэта-субблоку и Syk-киназы - к гамма-гомодимеру. Эти связанные с рецептором киназы, которые активируются посредством внутри- и межмолекулярного фосфорилирования, фосфорилируют другие компоненты пути, такие как Btk-киназа, LAT и C-гамма (PLC-гамма) фосфолипазы. Активированная PLC-гамма инициирует путь, который ведет к активации C-киназы протеина и мобилизации Ca ²⁺, что необходимо для дегрануляции. Сшивание Fc R1 также активирует три основных класса киназ протеина, активированного митогеном (MAP), то есть ERK1/2, JNK1/2 и p38. Активация этих путей важна при транскрипционном регулировании провоспалительных медиаторов, таких как TNF- и IL-6, а также лейкотриена CA (LTC4) медиатора липида.

Хоть это и не показано на фигуре, считается, что сигнальный каскад рецептора Fc RI имеет несколько общих элементов с сигнальным каскадом рецептора Fc RI. Существенно то, что подобно Fc RI рецептор Fc RI включает гамма-гомодимер, который фосфорилирован и рекрутирует Syk-киназу, как и в случае Fc RI, и активация сигнального каскада рецептора Fc RI ведет, кроме прочего, к дегрануляции. Другие рецепторы Fc, которые участвуют в гамма-гомодимере и могут регулироваться активными соединениями 2,4-пиримидиндиамина, включают, помимо прочего, Fc RI и Fc RIII.

Способность соединений 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению ингибировать сигнальные каскады рецептора Fc можно легко определить или подтвердить в результате in vitro анализа. Пробы, удобные для подтверждения ингибирования дегрануляции, опосредованной Fc RI, описаны в разделе «Примеры». В одной типичной пробе клетки, способные претерпевать дегрануляцию, опосредованную Fc RI, как, например, мастоциты или базофилы, сначала выращиваются в присутствии IL-4, фактора стволовых клеток (SCF), IL-6 и IgE для увеличения экспрессии Fc RI, подверженного воздействию тестового соединения 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению и стимулированного с помощью анти-IgE антител (или, в альтернативном случае, IgE-зависимого аллергена). Вслед за инкубацией количество химического медиатора или другого химического реагента, высвобожденного и/или синтезированного в результате активации сигнального каскада Fc RI, может быть определено, используя стандартную методику, и может быть приравнено к количеству медиатора или реагента, высвобожденного из контрольных клеток (то есть клеток, которые стимулируются, но не подвергаются воздействию испытуемого соединения). Концентрация испытуемого соединения, которая приводит к 50%-ному сокращению количества медиатора или реагента, измеренного относительно контрольных клеток, равна IC₅₀ испытываемого соединения. Происхождение мастоцитов или базофильных клеток, используемых в пробе, будет зависеть, в частности, от предпочтительного применения соединений, что очевидно для специалистов в данной области. Например, если соединения будут использоваться для лечения или профилактики конкретной болезни, свойственной людям, удобным источником мастоцитов или базофильных клеток является человек или другое животное, которое принято считать приемлемой или известной клинической моделью для конкретной болезни. Таким образом, в зависимости от конкретного применения мастоциты или базофильные клетки могут быть получены из различных животных источников от низших млекопитающих, таких как мыши и крысы, до собак, овец и других млекопитающих, обычно используемых при клинических испытаниях, и высших млекопитающих, таких как мартышки, шимпанзе, человекообразные обезьяны и даже человек. Конкретные примеры клеток, удобных для приготовления проб in vitro, включают, в том числе, базофильные клетки грызунов или человека, линии базофильных клеток лейкемии крыс, основные мастоциты мышей (такие как костномозговые мастоциты мышей ("КМММ")) и основные культивированные из крови пуповины тучные клетки человека ("КТКЧ"), или другие ткани, например ткани легких. Методы изоляции и культивирования клеток этих типов хорошо известны или представлены в разделе «Примеры» (см., например, Demo et al., 1999, Cytometry 36(4):340-348 и одну из нескольких заявок, находящихся одновременно на рассмотрении патентного ведомства, регистрационный номер 10/053355, дата подачи - 8 ноября 2001 г., изложение которой включено в ссылки к настоящей работе). Конечно, иммунные клетки других типов, которые дегранулируют после активации сигнального каскада Fc RI, также могут быть использованы, включая, например, эозинофилы.

Специалисты в данной области согласятся, что квантифицированный медиатор или реагент не является обязательным. Единственное требование состоит в том, чтобы медиатор или реагент был высвобожден и/или синтезирован в результате инициирования или активации сигнального каскада рецептора Fc. Например, исходя из Фиг.1 активация сигнального каскада Fc RI в мастоцитах и/или базофильных клетках приводит к многочисленным явлениям, протекающим в прямом направлении. Например, в результате активации сигнального каскада Fc RI мгновенно (то есть в течение 1-3 мин после активации рецептора) с помощью дегрануляции высвобождаются разнообразные предварительно образованные химические медиаторы и реагенты. Таким образом, в одном из вариантов изобретения квантифицированный медиатор или реагент может быть характерным для гранул (то есть обычно присутствовать в гранулах, а не в цитоплазме клетки). Примеры гранулоспецифических медиаторов или реагентов, которые могут быть квантифицированы для определения и/или подтверждения активности соединения 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению, включают, в том числе, гранулоспецифические ферменты, такие как гексозаминидаза и триптаза, и гранулоспецифические компоненты, такие как гистамин и серотонин. Пробы для определения количества таких факторов хорошо известны и во многих случаях коммерчески доступны. Например, высвобождение триптазы и/или гексозаминидазы может быть определено с помощью выращивания клеток с расщепляемыми субстратами, которые флуоресцируют после расщепления, определяя количество полученной флуоресценции общепринятыми методами. Такие расщепляемые флуорогенные субстраты коммерчески доступны. Например, флуорогенные субстраты Z-Gly-Pro-Arg-AMC (где Z=бензилоксикарбонил и AMC=7-амино-4-метилкумарин, производятся компанией BIOMOL Research Laboratories, Inc., Plymouth Meeting, PA 19462, Catalog No. P-142) и Z-Ala-Lys-Arg-AMC (производится Enzyme Systems Products, a Division of ICN Biomedicals, Inc., Livermore, CA 94550, Catalog No. AMC-246) можно использовать для определения количества высвобожденной триптазы. Флуорогенный субстрат 4-метилумбеллиферил-N-ацетил- -D-глюкозаминид (компания-поставщик: Sigma, St. Louis, MO, Catalog #69585) может быть использован для определения количества высвобожденной гексозаминидазы. Высвобождение гистамина можно определить, используя коммерчески доступный твердофазный иммуноферментный анализ ИФА, как, например, ИФА анализ Immunotech гистамина № IM2015 (Beckman-Coulter, Inc.). Конкретные методы определения количества высвобождения триптазы, гексозаминидазы и гистамина представлены в разделе «Примеры». Каждая из этих проб может быть использована для определения или подтверждения активности соединений 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению.

Исходя из Фиг.1 дегрануляция представляет собой только одну из нескольких реакций, инициируемых сигнальным каскадом Fc RI. Кроме того, активация этого сигнального пути ведет к de novo синтезу и высвобождению цитокинов и хемокинов, таких как IL-4, IL-5, IL-6, TNF- , IL-13 и MIP1- , и высвобождению липидных медиаторов, таких как лейкотриены (например, LTC4), факторов активации тромбоцитов (ФАТ) и простагландинов. Следовательно, соединения 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению также могут быть оценены в отношении их активности с помощью определения количества одного или нескольких из этих высвобожденных медиаторов и/или синтезированы с помощью активированных клеток.

В отличие от вышерассмотренных грануло-специфических компонентов эти медиаторы «поздней фазы» не высвобождаются сразу же после активации сигнального каскада Fc RI. Таким образом, при определении количества этих медиаторов поздней стадии следует принять меры, гарантирующие, что культура активированной клетки выращена в течение времени, достаточным для осуществления синтеза (если необходимо) и высвобождения квантифицируемого медиатора. Обычно ФАТ и липидные медиаторы, такие как лейкотриен C4, высвобождаются через 3-30 мин после активации Fc RI. Цитокины и другие медиаторы поздней фазы высвобождаются примерно через 4-8 час после активации Fc RI. Времена выращивания, соответствующие конкретным медиаторам, известны специалистам в данной области. Конкретное руководство и пробы представлены в разделе «Примеры».

Количество конкретного высвобожденного медиатора поздней фазы можно определить, используя любые стандартные методы. В одном из вариантов настоящего изобретения это количество (количества) можно определять, используя анализ ИФА. Комплект проб ИФА, удобный для определения количества высвобожденного TNF , IL-4, IL-5, IL-6 и/или IL-13, можно приобрести, например, в компании Biosource International, Inc., Camarillo, CA 93012 (см., например, номера по каталогу №№ KHC3011, KHC0042, KHC0052, KHC0061 и KHC0132). Комплект проб ИФА, удобный для определения количества высвобожденного из клеток лейкотриена C4 (LTC4), можно приобрести в компании Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MI 48108 (см., например, номер по каталогу № 520211).

Как правило, соединения активных 2,4-пиримидиндиаминов согласно настоящему изобретению будут иметь концентрацию IC₅₀ по отношению к дегрануляции, опосредованной рецептором Fc RI, и/или уровень высвобождения или синтеза медиатора примерно 20 мкМ или меньше в соответствии с результатами измерения in vitro, такой как одна из in vitro проб, рассмотренных выше или в разделе «Примеры». Конечно, специалистам в данной области понятно, что соединения, которые проявляют низкие величины IC₅₀, например, порядка 10 мкМ, 1 мкМ, 100 нМ, 10 нМ, 1 нМ или даже ниже, оказываются особенно полезными.

Специалисты в данной области также согласятся с тем фактом, что различные медиаторы, рассмотренные выше, могут вызывать разные отрицательные воздействия или разные уровни одного и того же отрицательного воздействия. Например, липидный медиатор LTC4 представляет собой сильное сосудосуживающее средство: его сильнодействие в плане сужения кровеносных сосудов примерно в 1000 превышает сильнодействие гистамина. В качестве другого примера в дополнение к опосредующим атопическим реакциям или реакциям гиперчувствительности типа I можно привести цитокины, которые также способны вызвать трансформацию ткани и пролиферацию клеток. Таким образом, несмотря на возможность использования соединений, которые ингибируют высвобождение и/или синтез одного из ранее рассмотренных химических медиаторов, специалисты в данной области согласятся, что соединения, которые ингибируют высвобождение и/или синтез большинства или даже всех из рассмотренных выше медиаторов, несомненно, найдут более широкое применение ввиду их способности улучшать или полностью подавлять большинство или даже все неблагоприятные воздействия, вызванные отдельными медиаторами. Например, соединения, которые ингибируют высвобождение медиаторов всех трех типов - гранулоспецифических медиаторов, липидов и цитокинов - эффективны при лечении или профилактике реакции гиперчувствительности немедленного типа I, а также связанных с ними хронических симптомов.

Соединения согласно настоящему изобретению, способные ингибировать высвобождение медиатора более чем одного типа (например, гранулоспецифического медиатора или медиатора поздней фазы), могут быть идентифицированы с помощью определения IC₅₀ относительно образцового медиатора каждого класса, используя различные in vitro пробы, рассмотренные выше (или другие эквивалентные in vitro пробы). Соединения согласно настоящему изобретению, которые могут подавлять высвобождение медиаторов более чем одного типа, будут, как правило, проявлять значения IC ₅₀ менее 20 мкМ для медиаторов каждого испытанного типа. Например, соединение со значением IC₅₀ 1 мкМ относительно высвобождения гистамина (IC ₅₀ ^{гистамин}) и со значением IC ₅₀ 1 нМ относительно синтеза лейкотриена LTC4 и/или высвобождения (IC₅₀ ^LTC4), характеризуется как немедленным высвобождением медиаторов (присущим гранулам), так и высвобождением медиаторов поздней фазы. В качестве другого конкретного примера можно привести соединение со значениями IC ₅₀ ^{триптаза} 10 мкМ, IC ₅₀ ^LTC4 - 1 мкМ и IC ₅₀ ^IL-4 - 1 мкМ, которое ингибирует мгновенное высвобождение медиаторов (характерное для гранул), а также высвобождение липидного и цитокинного медиаторов. Несмотря на то что в вышеприведенных конкретных примерах используются IC₅₀ одного медиатора - представителя каждого класса, специалисты в данной области согласятся, что значения IC₅₀ большинства или даже всех медиаторов, составляющих он или несколько классов, могут также быть получены. Для специалистов в данной области будет очевидным количество (количества) и разновидность (разновидности) медиаторов, для которых данные о IC₅₀ должны быть установлены в случае конкретного соединения и применения.

Подобные пробы могут быть использованы для проверки ингибирования каскадов трансдукции сигналов, инициированных другими сигнальными рецепторами Fc, такими как Fc RI, Fc RI и/или Fc RIII с обычной модификацией. Например, способность соединений ингибировать трансдукцию сигнала Fc RI можно проверить с помощью проб, аналогичных рассмотренным выше, за исключением того, что сигнальный каскад Fc RI активируется, например, благодаря выращиванию клеток с IgG и аллерген-специфическими IgG или антителом вместо IgE и аллерген-специфического IgE или антитела. Специалистам в данной области известны подходящие типы клеток, активирующие реагенты и реагенты для определения количества, необходимого для подтверждения ингибирования других рецепторов Fc, как, например, рецепторы Fc, входящие в состав гамма-гомодимера.

Один наиболее полезный класс соединений включает соединения 2,4-пиримидиндиамина, которые ингибируют высвобождение медиаторов гранул немедленного типа и медиаторов поздней фазы с примерно эквивалентными значениями IC₅₀. «Примерно эквивалентные» означает, что значения IC₅₀ для медиатора каждого типа отличаются друг от друга не более чем в 10 раз. Другой особенно полезный класс соединений включает соединения 2,4-пиримидиндиамина, которые ингибируют высвобождение медиаторов гранул немедленного типа и медиаторов цитокина с примерно эквивалентными значениями IC₅₀. В конкретных вариантах настоящего изобретения такие соединения ингибируют высвобождение нижеследующих медиаторов с примерно эквивалентными значениями IC ₅₀: гистамин, триптаза, гексозаминидаза, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, TNF и LTC4. Такие соединения особенно эффективны, помимо прочего, для улучшения или полного исключения как ранних, так и поздних ответов, связанных с атопическими или реакциями гиперчувствительности немедленного типа I.

В идеале способность ингибировать высвобождение медиаторов всех желательных типов будет присуща одному соединению. Однако можно сформулировать смеси соединений, обеспечивающих такой же результат. Например, первое соединение, которое ингибирует высвобождение гранулоспецифических медиаторов, может быть использовано в композиции со вторым соединением, которое ингибирует высвобождение и/или синтез медиаторов цитокина.

В дополнение к путям дегрануляции Fc RI или Fc RI, рассмотренным выше, дегрануляция мастоцитов и/или базофильных клеток может быть вызвана другими реагентами. Например, иономицин, представляющий собой ионофор кальция, который минует механизм трансдукции ранних сигналов Fc RI или Fc RI клетки, непосредственно вызывает поток кальция, который инициирует дегрануляцию. Как следует из Фиг.2, активированный PLC инициирует пути, ведущие, помимо прочего, к мобилизации ионов кальция и последующей дегрануляции. Как показано на этой фигуре, такая мобилизация Ca²⁺ вызывается на более поздней стадии пути трансдукции сигнала Fc RI. Как было отмечено выше и показано на Фиг.3, иономицин непосредственно вызывает мобилизацию Ca²⁺ и поток Ca²⁺, что приводит к дегрануляции. Другие ионофоры, которые вызывают дегрануляцию таким способом, включают A23187. Способность ионофоров, таких как иономицин, вызывать дегрануляцию, чтобы обходить ранние стадии сигнальных каскадов Fc RI и/или Fc RI, позволяет использовать их как экран счетчика для выявления активных соединений согласно настоящему изобретению, которые особенно влияют на их активность в дегрануляции и ингибировании с помощью блокирования или подавления ранних сигнальных каскадов Fc RI или Fc RI, как было рассмотрено выше. Соединения, которые конкретно ингибируют такую раннюю дегрануляцию, опосредованную Fc RI и/или Fc RI-рецепторами, ингибируют не только дегрануляцию и последующее быстрое высвобождение гистамина, триптазы и других компонентов, содержащих гранулы, но также и пути активации провоспаления, вызывающие высвобождение TNF , IL-4, IL-13 и липидных медиаторов, таких как LTC4. Таким образом, соединения, которые конкретно ингибируют такую раннюю дегрануляцию, опосредованную Fc RI или Fc RI-рецепторами, блокируют или ингибируют не только острые атопические реакции или реакции гиперчувствительности типа I, но также и поздние ответы, вовлекающие многочисленные медиаторы воспаления.

Соединения согласно настоящему изобретению, которые в наибольшей мере подавляют раннюю дегрануляцию, опосредованную Fc RI и/или Fc RI-рецепторами, представляют собой соединения, ингибирующие дегрануляцию, опосредованную Fc RI и/или Fc RI-рецепторами (имеющие, например, значения IC ₅₀ менее 20 мкМ относительно высвобождения гранул-специфического медиатора или компонента по результатам измерения in vitro в пробе с клетками, которые стимулируются связывающим реагентом IgE или IgG), но незначительно ингибируют дегрануляцию, обусловленную ионофором. В одном из вариантов настоящего изобретения соединения рассматриваются как незначительно ингибирующие дегрануляцию, обусловленную ионофором, если определенная in vitro величина IC₅₀ дегрануляции, вызванной ионофором, не превышает 20 мкМ. Конечно, активные соединения, которые проявляют даже более высокие значения IC₅₀ обусловленной ионофором дегрануляции или совсем не подавляют обусловленную ионофором дегрануляцию, особенно эффективны. В другом варианте настоящего изобретения соединения считаются незначительно ингибирующими дегрануляцию, обусловленную ионофором, если они демонстрируют более чем 10-кратное отличие величины значений IC ₅₀ дегрануляции, опосредованной Fc RI и/или Fc RI и обусловленной ионофором дегрануляции, измеренной in vitro в пробе. Пробы, удобные для определения величины IC₅₀ обусловленной ионофором дегрануляции, включают любую из ранее рассмотренных проб дегрануляции при условии, что клетки стимулируются или активируются ионофором кальция, таким как иономицин или А23187 (A.G. Scientific, San Diego, CA), вызывающим дегрануляцию, вместо анти-IgE антител или аллерген-специфического IgE. Конкретные пробы для оценки способности определенного соединения 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению ингибировать обусловленную ионофором дегрануляцию представлены в разделе «Примеры».

Специалистам в данной области будет понятно, что соединения, которые проявляют высокую степень избирательности к дегрануляции, опосредованной Fc RI, находят конкретное применение, поскольку такие соединения селективно воздействуют на каскад Fc RI и не оказывают влияния на другие механизмы дегрануляции. Подобным образом соединения, которые проявляют высокую степень селективности по отношению к дегрануляции, опосредованной Fc RI-рецепторами, находят конкретное применение, поскольку такие соединения селективно воздействуют на каскад Fc RI и не оказывают влияние на другие механизмы дегрануляции. Соединения, которые проявляют высокую степень селективности, в целом в 10 и более раз более селективны по отношению к опосредованной Fc RI- или Fc RI-рецепторами, чем к дегрануляции, обусловленной ионофором как, например, дегрануляция, обусловленная иономицином.

Биохимические и другие данные подтверждают, что соединения 2,4-пиримидиндиамина, описанные в настоящей работе, являются эффективными ингибиторами активности Syk-киназы. Например, в экспериментах с выделенной Syk-киназой все из двадцати четырех протестированных соединений 2,4-пиримидиндиамина за исключением двух ингибировали фосфорилизацию пептидного субстрата, катализированную Syk-киназой с субмикромолярным диапазоном значений IC₅₀. Остальные соединения ингибировали фосфорилизацию в микромолярном диапазоне. Кроме того, из шестнадцати протестированных in vitro проб с мастоцитами все ингибировали фосфорилизацию субстратов Syk-киназы (например, PLC-гамма1, LAT) и протеины в прямом направлении потока Syk-киназы (например, JNK, p38, Erk1/2 и PKB, после их тестирования), но не протеины в обратном направлении потока Syk-киназы в каскаде (например, Lyn). Фосфорилизация Lyn-субстратов не была ингибирована с помощью протестированных соединений 2,4-пиримидиндиамина. Однако, для следующих соединений наблюдалась высокая корреляция между их способностью ингибировать активность Syk-киназы в биохимических пробах (величина IC₅₀ находилась в диапазоне от 3 до 1850 нМ) и способностью ингибировать Fc R1-опосредованную дегрануляцию в мастоцитах (величина IC ₅₀ находилась в диапазоне от 30 до 1650 нМ): R950373, R950368, R921302, R945371, R945370, R945369, R945365, R921304, R945144, R945140, R945071, R940358, R940353, R940352, R940351, R940350, R940347, R921303, R940338, R940323, R940290, R940277, R940276, R940275, R940269, R940255, R935393, R935372, R935366, R935310, R935309, R935307, R935304, R935302, R935293, R935237, R935198, R935196, R935194, R935193, R935191, R935190, R935138, R927050, R926968, R926956, R926931, R926891, R926839, R926834, R926816, R926813, R926791, R926782, R926780, R926757, R926753, R926745, R926715, R926508, R926505, R926502, R926501, R926500, R921218, R921147, R920410, R909268, R921219, R908712, R908702.

Соответственно активность соединений 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению также может быть подтверждена с помощью биохимических или клеточных проб активности Syk-киназы. Исходя из Фиг. 2 в сигнальном каскаде Fc RI в мастоцитах и/или базофильных клетках Syk-киназа фосфорилирует LAT и PLC-гамма1, что приводит, помимо прочего, к дегрануляции. Любая из этих активностей может быть использована для подтверждения активности соединений 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению. В одном из вариантов настоящего изобретения эта активность подтверждается путем контактирования изолированной Syk-киназы или ее активного фрагмента с соединением 2,4-пиримидиндиамина в присутствии субстрата Syk-киназы (например, синтетический пептид или протеин, если известно, что он должен быть фосфорилирован с помощью Syk в сигнальном каскаде) в результате оценки фосфорилизации субстрата Syk-киназой. В альтернативном случае проба может быть приготовлена с помощью клеток, которые экспрессируют Syk-киназу. Клетки могут выражать Syk-киназу эндогенно (внутренне), или они могут быть построены так, чтобы выражать рекомбинантную Syk-киназу. Клетки также могут необязательно экспрессировать субстрат Syk-киназы. Клетки, пригодные для приготовления таких контрольных проб, также как и методы создания пригодных клеток, очевидны для специалистов в данной области. Конкретные примеры биохимических и клеточных проб, удобных для подтверждения активности соединений 2,4-пиримидиндиамина, представлены в разделе «Примеры».

В целом, соединения, которые являются ингибиторами Syk-киназы, будут иметь значения IC₅₀ по отношению к активности Syk-киназы как, например, способность Syk-киназы фосфорилировать синтетическую или эндогенную подложку in vitro или в клеточной пробе, порядка 20 мкМ или менее. Специалисты в данной области согласятся с тем, что соединения с меньшими величинами IC ₅₀, например, порядка 10 мкМ, 1мкМ, 100 нМ, 10 нМ, 1 нМ или даже меньше, особенно пригодны.

Применения и композиции

Как было отмечено ранее, активные соединения согласно настоящему изобретению ингибируют сигнальные каскады рецептора Fc, и в частности рецепторы Fc, включающие гамма-гомодимер, такие как сигнальные каскады Fc RI и/или Fc RI, которые ведут, среди прочего, к высвобождению и/или синтезу химических медиаторов из клеток посредством дегрануляции либо других процессов. Также уже обсуждалось, что активные соединения тоже являются эффективными ингибиторами Syk-киназы. Поэтому активные соединения согласно настоящему изобретению могут использоваться в различных in vitro, in vivo and ex vivo условиях для регулирования или ингибирования Syk-киназы, сигнальных каскадов, в которых Syk-киназа играет роль сигнальных каскадов рецепторов Fc и биологических реакций, вызванных такими сигнальными каскадами. Например, в одном из вариантов настоящего изобретения соединения могут быть использованы для подавления Syk-киназы in vitro или in vivo фактически в клетке любого типа, экспрессирующей Syk-киназу. Они также могут использоваться для регулирования каскадов трансдукции сигнала, в которых Syk-киназа играет роль. Такие Syk-зависимые каскады трансдукции сигнала включают, в том числе, каскады трансдукции сигналов Fc RI, Fc RI, Fc RIII, BCR и интегрина. Соединения также можно использовать in vitro или in vivo для регулирования и, в частности, подавления клеточных или биологических реакций, вызванных такими Syk-зависимыми каскадами трансдукции сигналов. Такие клеточные или биологические реакции включают, в том числе, респираторные всплески, клеточную адгезию, клеточную дегрануляцию, распластывание клетки, миграцию клетки, агрегацию клетки, фагоцитоз, синтез и высвобождение цитокина, созревание клетки и поток ионов Ca ²⁺. Существенно то, что указанные соединения можно использовать для ингибирования Syk-киназы in vivo в качестве терапевтического подхода к лечению или профилактике заболеваний, полностью или частично опосредованных активностью Syk-киназы. Некоторые примеры заболеваний, опосредованных Syk-киназой, которые можно лечить или предупреждать с помощью таких соединений, более подробно рассмотрены ниже.

В другом варианте настоящего изобретения активные соединения можно использовать для регулирования или ингибирования сигнальных каскадов рецептора Fc-, и/или Fc RI-, и/или Fc RI-опосредованной дегрануляции в качестве терапевтического подхода к лечению или профилактике болезней, характеризуемых, вызываемых и/или связанных с высвобождением или синтезом химических медиаторов таких сигнальных каскадов или дегрануляции рецепторов Fc. Такое лечение может быть назначено животным в ветеринарии или людям. Болезнями, которые характеризуются, вызываются или связаны с таким высвобождением, синтезом или дегрануляцией медиатора и, следовательно, поддающимися лечению или профилактике с помощью активных соединений, являются, но не ограничиваются ими, следующие: наследственная предрасположенность к аллергическим заболеваниям, атопическая или анафилактическая гиперчувствительность или аллергические реакции, аллергия (например, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит, аллергическая астма, атопический дерматит и пищевая аллергия), субфибрильное рубцевание (т.е. склеродерма, повышенный фиброз, образование келоидов, постоперационные рубцы, фиброз легких, спазм сосудов, мигрень, реперфузионная травма и послеинфарктный период), болезни, связанные с разрушением тканей (например, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), кардиобронхит и послеинфарктный период), болезни, связанные с воспалением тканей (например, синдром раздраженной толстой кишки, спастическая толстая кишка и воспалительная болезнь кишечника), воспаление и рубцевание.

При использовании для лечения или профилактики таких заболеваний активные соединения могут быть назначены отдельно, в виде смесей одного или нескольких активных соединений или в виде смеси или комбинации с другими веществами, эффективными при лечении таких расстройств или болезней. Эти активные соединения также назначают в смеси или композиции с веществами, которые применяются для лечения других расстройств или заболеваний, такими как стероиды, мембранные стабилизаторы, ингибиторы 5LO, ингибиторы синтеза и рецептора лейкотриена, ингибиторы переключения изотипа IgE или синтеза IgE, включения изотипа IgG или синтеза IgG, -агонисты, ингибиторы триптазы, аспирин, ингибиторы COX, метотрексат, анти-TNF лекарства, ритуксин, ингибиторы PD4, ингибиторы p38, ингибиторы PDE4, антигистамины и др. Эти активные соединения можно назначать per se (самостоятельно) в виде пролекарств или как лекарственные препараты, образующие активное соединение или пролекарство.

Фармацевтические композиции, включающие активные соединения согласно настоящему изобретению (или их пролекарства), можно изготавливать с помощью обычного смешивания, растворения, гранулирования, дражеобразующего отмучивания, эмульгирования, инкапсулирования, процессов захватывания или лиофилизации. Эти композиции могут быть приготовлены обычным способом, используя один или несколько физиологически приемлемых носителей, разбавителей, наполнителей или вспомогательных веществ, которые облегчают переработку активных соединений в лекарства, которые можно использовать в фармацевтических целях.

Активное соединение или пролекарство можно приготовить в виде фармацевтических композиций per se или в виде гидрата, сольвата, N-оксида или фармацевтически приемлемой соли, как описано выше. Обычно такие соли более растворимы в водных растворах, чем соответствующие свободные кислоты и основания, в то время как можно сформировать соли, менее растворимые, чем соответствующие свободные кислоты и основания.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут принимать форму, удобную фактически для любого вида применения, включая, например, наружное, глазное, оральное, трансбуккальное, системное, носовое, инъекционное, трансдермальное, ректальноее, вагинальное и т.д., или форму, удобную для назначения в виде ингаляции или вдувания.

Для наружного применения активное соединение (соединения) или пролекарство (пролекарства) могут быть приготовлены в виде растворов, гелей, мазей, кремов, суспензий и т.д., что хорошо известно в литературе.

Композиции для системного введения включает те из них, которые предназначены для использования в виде инъекций, например подкожных, внутривенных, внутримышечных, интратекальных или внутрибрюшинных инъекций, а также те, которые предназначены для трансдермального, через слизистую оболочку, внутреннего или легочного назначения.

Пригодные для инъекций лекарства включают стерильные суспензии, растворы или эмульсии активного соединения (соединений) в водных или масляных растворителях. Композиции также могут содержать формирующие вещества, такие как суспендирующий агент, стабилизирующий агент и/или диспергатор. Приготовление лекарственных форм для инъекций можно представить в форме отдельных доз, например в ампулах или в контейнерах с мультидозами, и они могут содержать добавленные консерванты.

В альтернативном варианте инъекционное лекарство может назначаться в виде порошка, в который для восстановления первоначальной консистенции перед употреблением добавляется удобный растворитель, включающий в том числе стерильную не содержащую пироген воду, буфер, раствор декстрозы и т.д. С этой целью активное соединение (соединения) можно высушить с помощью любой известной технологии, такой как лиофилизация, а перед употреблением вернуть в прежнюю форму.

Для применения через слизистую оболочку в лекарстве используются смачивающие реагенты, соответствующие существующему биологическому барьеру. Такие вещества известны в литературе.

Для орального введения фармацевтические композиции могут принимать форму, например, лепешек (пастилок), таблеток или капсул, приготовленных обычными способами с использованием фармацевтически приемлемых наполнителей, таких как связующие вещества (например, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или кварц); дезинтегрирующие вещества (например, картофельный крахмал или гликолят крахмала натрия); или увлажняющие вещества (например, лаурилсульфат натрия). Таблетки могут быть покрыты с помощью хорошо известных методов такими веществами, как, например, сахара, пленки или кишечнорастворимые покрытия. Соединения, которые особенно удобны для орального введения, включают соединения R940350, R935372, R935193, R927050 и R935391.

Жидкие лекарства для орального введения могут иметь форму, например, эликсиров, растворов, сиропов или суспензий или могут поставляться как сухой продукт, который перед употреблением растворяется в воде или в другом удобном растворителе. Такие жидкие лекарства могут быть приготовлены обычными способами с применением фармацевтически приемлемых добавок, таких как суспендирующие агенты (например, сироп сорбита, производные целлюлозы или гидрогенизированные пищевые жиры); эмульгирующие агенты (например, лецитин или акация); безводные растворители (например, миндальное масло, масляные сложные эфиры, этиловый спирт, кремофор^TM или фракционированные растительные масла); и консерванты (например, метил, или пропил-п-гидроксибензоаты, или сорбиновая кислота). При необходимости лекарства также могут содержать буферные соли, консерванты, ароматизирующие, красящие и подслащивающие вещества.

Как хорошо известно, лекарства для орального применения могут быть удобно приготовлены для получения контролируемого высвобождения активного соединения или пролекарства.

Для трансбуккального применения составам можно придавать форму таблеток или пастилок, приготовленных традиционным способом.

Для ректального или вагинального введения активное соединение (соединения) может быть приготовлено в виде растворов (для удерживающих клизм), суппозиториев или мазей, содержащих суппозиторную основу, такую как масло какао или другие глицериды.

Для интраназального введения или введения с помощью ингаляции или вдувания активное соединение (соединения) или пролекарство (пролекарства) могут удобно поставляться в виде аэрозолей для распыления из баллончиков под избыточным давлением или распылителя с использованием удобной сжатой жидкости, например дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, фторуглероды, двуокись углерода или другой пригодный газ. В случае использования аэрозолей под давлением дозировка может определяться с помощью клапана для выдачи мерного количества лекарства. Капсулы и баллончики, используемые в ингаляторе или в аппарате для вдувания (например, капсулы и баллончики, состоящие из желатина), могут быть приготовлены так, чтобы содержать порошковую смесь лекарственного соединения и удобной порошковой основы, такой как лактоза или крахмал.

Конкретный пример лекарства в виде водной суспензии, удобной для интраназального введения, используя коммерчески доступные аэрозольные интраназальные устройства, включает следующие ингридиенты: активное соединение или пролекарство (0,5-20 мг/мл); бензальконийхлорид (0,1-0,2 мг/мл); эфир полиоксиэтиленовой жирной кислоты 80 (TWEEN® 80; 0,5-5 мг/мл); карбоксиметилцеллюлозу натрия или микрокристаллическую целлюллозу (1-15 мг/мл); фенилэтанол (1-4 мг/мл); и декстрозу (20-50 мг/мл). pH окончательной суспензии можно отрегулировать в диапазоне от примерно pH 5 до pH 7 при типичной pH 5,5.

Другой конкретный пример водной суспензии, удобной для приема соединений посредством ингаляции, и, в частности, для такого приема соединения R921218, содержит 1-20 мг/мл соединения или пролекарства, 0,1-1% (об./об.) эфира полиоксиэтиленовой жирной кислоты 80 (TWEEN®80), 50 мМ - соль лимонной кислоты и/или 0,9% хлорида натрия.

Для глазного введения активное соединение (соединения) или пролекарство (пролекарства) может быть приготовлено в виде раствора, эмульсии, суспензии и т.д., пригодных для глазного применения. В литературе известны многие растворители, удобные для применения с соединениями, используемыми в качестве глазного средства. Некоторые конкретные примеры описаны в патентах США №№ 6261547; 6197934; 6056950; 5800807; 5776445; 5698219; 5521222; 5403841; 5077033; 4882150; и 4738851.

Для пролонгированной доставки активное соединение (соединения) или пролекарство (пролекарства) может быть приготовлено в виде препарата замедленного всасывания, вводимого путем имплантационной или внутримышечной инъекции. Активный ингредиент может быть приготовлен с использованием пригодных полимерных или гидрофобных материалов (например, как эмульсия в приемлемом масле), или ионнообменных смол, или труднорастворимых производных, например, труднорастворимой соли. В альтернативном варианте могут использоваться производимые трансдермальные системы доставки, такие как адгезивный диск или наклейка, которые медленно выделяют активное соединение (соединения) для подкожного поглощения. С этой целью могут использоваться стимуляторы проникновения для улучшения подкожного поглощения активного соединения (соединений). Удобные трансдермальные участки описаны, например, в патентах США №№ 5407713.; 5352456; 5332213; 5336168; 5290561; 5254346; 5164189; 5163899; 5,088,977; 5087240; 5008110; и 4921475.

В альтернативном варианте могут использоваться другие системы доставки лекарственного средства. Липосомы и эмульсии являются хорошо известными примерами растворителей-переносчиков, которые можно использовать для доставки активного соединения (соединений) или пролекарства (пролекарств). Также могут быть использованы определенные органические растворители, такие как диметилсульфоксид (ДМСО), хоть обычно это приводит к более высокой токсичности.

Лекарственные препараты при необходимости можно представить в виде упаковки или раздаточного устройства, которое может содержать одну или несколько дозировочных форм с активным соединением (соединениями). В этой упаковке может находиться, например, металлическая или пластиковая фольга как блистерная упаковка. Упаковка или раздаточное устройство может содержать инструкцию к применению данного лекарства.

Эффективные дозировки

Активное соединение (соединения) или пролекарство (пролекарства) согласно настоящему изобретению или их смеси в основном будут использоваться в количествах, эффективных для достижения намеченных результатов, например, в количестве, достаточном для лечения или профилактики конкретной болезни. Соединение (соединения) могут назначаться терапевтически для достижения терапевтического результата или профилактически для достижения профилактического результата. Под терапевтическим результатом подразумевается устранение или уменьшение основного расстройства, по поводу которого ведется лечение, и/или устранение или ослабление одного или нескольких симптомов, связанных с основным расстройством в такой степени, чтобы пациент почуствовал улучшение самочувствия или состояния, даже если он продолжает страдать этим расстройством. Например, введение активного соединения пациенту, страдающему от аллергии, обеспечивает терапевтический результат не только тогда, когда основная аллергическая реакция устранена или ослаблена, но и тогда, когда пациент испытывает ослабление остроты или продолжительности симптомов алергии в результате воздействия аллергена. В качестве другого примера терапевтический результат в случае астмы включает улучшение дыхания после астматического приступа или уменьшение частоты или остроты астматических эпизодов. Терапевтический результат также включает приостановку или замедление развития болезни независимо от того, произошло ли улучшение.

Для профилактического назначения соединение может быть прописано пациенту с риском развития одной из ранее описанных болезней. Например, если неизвестно, склонен ли пациент к аллергической реакции на конкретное лекарство, соединение может быть назначено до назначения лекарства, чтобы избежать или уменьшить аллергическую реакцию на это лекарство. В альтернативном случае профилактическое назначение можно применять, чтобы избежать появления у пациента симптомов, связанных с основным расстройством. Например, соединение может быть назначено страдающему аллергией до ожидаемого воздействия аллергеном. Соединения также могут быть профилактически назначены здоровым людям, которые неоднократно подвергаются воздействию агентов, связанных с одной из вышеописанных болезней, чтобы избежать появления расстройства. Например, соединение может быть назначено здоровому человеку, который неоднократно подвергается воздействию аллергена, известного своей способностью вызывать аллергии как, например, латекс, с намерением предотвратить развитие аллергии у этого человека. В альтернативном случае соединение может быть назначено пациенту, страдающему от астмы, до занятия деятельностью, которая вызывает астматические приступы, чтобы уменьшить их остроту или совсем избежать проявления астматических эпизодов.

Количество назначаемого соединения зависит от множества факторов, включающих, например, конкретные показатели, способ введения, является ли лечение профилактическим или терапевтическим, остроту протекания болезни, а также возраст и вес пациента, биоаккумулирование конкретного активного соединения и т.д. Точность определения эффективной дозы с легкостью определяется специалистом.

Эффективные дозы первоначально можно оценить с помощью проб in vitro. Например, начальная доза для животных может быть сформулирована таким образом, чтобы концентрация циркулирующего в крови или сыворотке активного соединения была такой же или превышала величину IC₅₀ для конкретного соединения в соответствии с результатами измерения в пробе in vitro, как например in vitro КТКЧ или КМММ, а также в других пробах in vitro, описанных в разделе «Примеры». Точность расчета дозировки для достижения таких циркулирующих в крови или сыворотке концентраций с учетом биоаккумулирования конкретного соединения легко определяется опытным врачем. За дополнительной информацией читатель может обратиться к источнику: Fingl & Woodbury, "General Principles," In: Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics , Раздел 1, стр. 1-46, последнее издание, Pagamonon Press, а также к ссылкам, приведенным в указанной книге.

Начальные дозы также можно оценить по данным in vivo анализа, используя, например, экспериментальные модели на животных. Экспериментальные модели на животных, используемые для тестирования действия соединений для лечения или профилактики различных вышеописанных болезней, хорошо известны в литературе. Полезные экспериментальные модели на животных для исследования гиперчувствительности или аллергических реакций описаны в источниках: Foster, 1995, Allergy 50 (21 Suppl): 6-9, discussion 34-38 и Tumas et al., 2001, J. Allergy Clin. Immunol. 107(6):1025-1033. Полезные экспериментальные модели на животных для исследования аллергического ринита описаны в источниках: Szelenyi et al., 2000, Arzneimittelforschung 50(11):1037-42); Kawaguchi et al., 1994, Clin. Exp. Allergy 24(3):238-244) и Sugimoto et al., 2000, Immunopharmacology 48(1):1-7. Полезные экспериментальные модели на животных для исследования аллергического конъюнктивита описаны в источниках: Carreras et al., 1993, Br. J. Ophthalmol. 77(8):509-514; Saiga et al., 1992, Ophthalmic Res. 24(1):45-50; и Kunert et al., 2001, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42(11):2483-2489. Полезные экспериментальные модели на животных для исследования системного мастоцитоза описаны в источниках: O'Keefe et al., 1987, J. Vet. Intern. Med. 1(2):75-80 и Bean-Knudsen et al., 1989, Vet. Pathol. 26(1):90-92. Полезные экспериментальные модели на животных для исследования гипер-IgE синдрома описаны в источнике: Claman et al., 1990, Clin. Immunol. Immunopathol. 56(1):46-53. Полезные экспериментальные модели на животных для исследования B-клеточной лимфомы описаны в источниках: Hough et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:13853-13858 и Hakim et al., 1996, J. Immunol. 157(12):5503-5511. Полезные экспериментальные модели на животных для исследования атопических расстройств, таких как атопический дерматит, атопическая экзема и атопическая астма, описаны в источниках: Chan et al. , 2001, J. Invest. Dermatol. 117(4):977-983 и Suto et al. , 1999, Int. Arch. Allergy Immunol. 120(Suppl 1):70-75. Специалисты в данной области могут легко использовать эту информацию для определения дозировки, подходящей для назначения человеку. Дополнительные полезные экспериментальные модели на животных описаны в разделе «Примеры».

Доза обычно может быть в диапазоне от около 0,0001, или 0,001, или 0,01 мг/кг/день до около 100 мг/кг/день, но она может быть больше или меньше в зависимости среди прочих факторов от активности соединения, его биоаккумулирования, способа введения и различных факторов, описанных выше. Дозы и интервалы приема могут быть скорректированы индивидуально для того, чтобы обеспечить уровни соединения (соединений) в плазме, достаточные для поддержания терапевтического или профилактического эффекта. Например, соединения могут быть назначены для приема один раз в неделю, несколько раз в неделю (например, через день), один раз в день или несколько раз в день в зависимости среди прочего от способа введения, конкретных показаний лечения и решения назначающего врача. В случаях местного введения или селективного приема, как, например, наружное применение, эффективная местная концентрация активного соединения (соединений) может не быть связанной с концентрацией в плазме. Специалисты в данной области смогут оптимизировать эффективные местные дозы, не прибегая к экспериментальной проверке.

Предпочтительно, чтобы соединение (соединения) оказали терапевтический или профилактический эффект, не вызывая существенной токсичности. Токсичность соединения (соединений) можно определить, используя стандартные фармацевтические процедуры. Соотношение между токсическим и терапевтическим (или профилактическим) эффектами дозы представляет собой терапевтический индекс лекарства. Предпочтение следует отдавать соединению (соединениям) с высокими терапевтическими индексами.

В дополнение к описанию изобретения ниже предлагаются следующие примеры, иллюстрирующие его действие, но не ограничивающие его применение.

ПРИМЕРЫ

Синтез исходных материалов и промежуточных соединений, пригодных для синтеза соединений 2,4-пиримидиндиамина в соответствии со схемами (I)-(V)

Большое число исходных материалов и N4-монозамещенных-2-пиримидинаминов и N2-монозамещенных-4-пиримидиндиаминов [продукты реакции ароматического нуклеофильного замещения (РАНЗ)], полезных для синтеза соединений 2,4-пиримидиндиамина согласно настоящему изобретению в соответствии со схемами (I)-(V) было приготовлено, как описано ниже. Условия, подходящие для синтеза продуктов моно-SNAR, демонстрируются с помощью 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина (R926087).

2,4-Дихлор-5-фторпиримидин

0,65 г (5 ммоль) 5-фторурацила и затем 1,53 г (10 ммоль) оксихлорида фосфора (POCl₃) поместили в сухой реактор с мешалкой и оросительным конденсатором. Полученную смесь нагревали при температуре 110°C в течение 8 часов в атмосфере азота. Затем реакционную ссесь охлаждали до комнатной температуры, после чего к ней добавили пентахлорид фосфора (PCl₅ ) (3,12 г, 15 ммоль) и нагревали смесь до 110°C в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в ледяную воду, насыщали хлоридом натрия и оставляли на 1 час при температуре 0°C для завершения разложения POCl ₃ и PCl₅. Твердое вещество 2,4-дихлор-5-фторпиримидина собирали с помощью быстрой фильтрации, осушали с помощью промокательной бумаги и хранили при низкой температуре. ¹ H ЯМР (CDCl₃): 8,47 (с, 1H); ¹³C ЯМР (CDCl ₃): 155,42, 151,87, 147,43 и 147,13; ¹⁹ F ЯМР (CDCl₃): -38149.

2,4-Дихлор-5-нитропиримидин (Aldrich D6, 930-0)

Суспензию 5-нитроурацила (10 г, 63 ммоль) в POCl₃ (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов в присутствии N,N-диметиланилина (10 мл), после чего охлаждали до комнатной температуры и при тщательном перемешивании выливали на дробленый лед. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушали над MgSO₄ и при пониженном давлении растворитель испаряли. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат; 1/1 по объему), с образованием искомого 2,4-дихлор-5-нитропиримидина. ЖХ/МС: время удерживания: 23,26 мин; чистота: 95%; ¹H ЯМР (CDCl₃): 9,16 (1H, с).

2,4-Дихлор-5-цианопиримидин

Аналогично приготовлению 2,4-дихлор-5-нитропиримидина, реакция 5-цианурацила с POCl₃ и N,N-диметиланилином приводила к образованию 2,4-дихлор-5-цианопиримидина. ЖХ/МС: время удерживания: 13,75 мин; чистота: 95%.

2,4-Дихлор-5-трифторметилпиримидин

Аналогично приготовлению 2,4-дихлор-5-нитропиримидина получали 2,4-дихлор-5-цианопиримидин в результате реакции 5-цианурацила с POCl₃ и N,N-диметиланилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 9,07; ЖХ/МС: время удерживания: 16,98 мин (быстрый метод); чистота: 70%.

2-Хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R926087)

Реактор с магнитной мешалкой и резиновой мембраной (для предотвращения потерь 2,4-дихлор-5-фторпиримидина) и вводом N₂ загружали 3,4-этилендиоксианилином (34 г, 225 ммоль), MeOH (100 мл), H₂O (300 мл) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидином (25 г, 150 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, после чего разбавляли водой (1,5 л), подкисляли с помощью 2н. HCl (200 мл) и диспергировали с помощью ультразвука. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили для получения 33 г (78%) конечного продукта, 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина (R926087). ¹H ЯМР (CDCl ₃): 8,02 (1H, д, J=3 Гц), 7,25 (д, 1H, J=1,2 Гц), 6,98 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 6,85 (д, 1H, J=5,7 Гц), 4,27 (м, 4H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): - 44570; ЖХ/МС: время удерживания: 26,70 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 283 (MH ⁺).

2-Хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-нитро-4-пиримидинамин (R940094)

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-нитро-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-нитропиримидина и 3,4-этилендиоксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 28,79 мин; чистота: 90%; MS (m/e): 308 (M⁺); ¹H ЯМР (CDCl₃): 10,07 (1H, с), 9,15 (1H, с), 7,02-6,88 (3H, м), 4,29 (4H, с).

2-Хлор-N4-(3-гидроксифенил)-5-нитро-4-пиримидинамин (R940097)

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-N4-(3-гидроксифенил)-5-нитро-4-пиримидинамн в результате реакции 2,4-дихлор-5-нитропиримидина и 3-гидроксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 24,21 мин; чистота: 93%; МС (m/e): 267 (MH⁺); ¹H ЯМР (CDCl₃): 10,20 (1H, с), 9,19 (1H, с), 7,32 (1H, т, J=2,2 Гц), 7,28 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,11 (1H, дд, J=7,8 и 1,8 Гц), 7,76 (1H, дд, J=8,4 и 2,4 Гц), 5,20 (1H, с).

2-Хлор-N4-(3-гидроксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R926111)

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-N4-(3-гидроксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамн в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-гидроксианилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 8,06 (уш.д, 1H), 7,26 (уш.д, 1H), 7,20-7,00 (м, 2H), 6,57 (д, 1H, J=7,2 Гц); ¹⁹F ЯМР (CD ₃OD): -44374; ЖХ/МС: время удерживания: 22,02; чистота: 100%, МС (m/e): 240 (M⁺).

2-Хлор-N4-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R926073)

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-N4-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3,4-диметоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,02 (д, 1H, J=2,7 Гц), 7,38 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,05 (дд, 1H, J=2,4 и 9,0 Гц), 6,89 (уш.с, 1H), 6,88 (д, 1H, J=9 Гц), 3,91 (с, 3H), 3,89 (с, 3H); ¹⁹F ЯМР (CDCl ₃): -44593; ЖХ/МС: время удерживания: 24,95 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 285 (MH⁺).

2-Хлор-N4-(4-этоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R926066)

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-N4-(4-этоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-этоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,01 (д, 1H, J=3 Гц), 7,49 (уш.дд, 2H, J=8,7 Гц), 6,92 (уш.дд, 2H, J=9,6 Гц), 4,03 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 1,42 (т, 3H, J=7,2 Гц); ¹⁹F ЯМР (CDCl ₃): -44627; ЖХ/МС: время удерживания: 29,50 мин; чистота: 99%, МС (m/e): 268 (MH⁺).

2-Хлор-N4-(4-хлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R926207)

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-N4-(4-хлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-хлоранилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,1 (уш.с, 1H), 8,60 (уш.дд, 2H), 8,36 (уш.дд, 2H), 6,90 (уш.с, 1H); ¹⁹F ЯМР (CDCl ₃): -44407; ЖХ/МС: время удерживания: 31,63 мин; чистота: 85%; МС (m/e): 258 (MH⁺).

2-Хлор-5-фтор-N4-(3-гидрокси-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-4-пиримидинамин (R926393)

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидрокси-4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-гидрокси-4-метоксикарбонилметиленоксианилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 8,03 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,35 (дд, 1H, J=2,4 Гц), 7,12 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,82 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,86 (с, 2H), 3,81 (с, 3H).

N4-(4-трет-Бутоксикарбонилметиленоксифенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин (R926573)

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали N4-(4-трет-бутоксикарбонилметиленоксифенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и трет-бутил-4-аминофеноксиацетата. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,02 (д, 1H, J=2,7 Гц), 7,51 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,93 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,52 (с, 2H)), 1,49 (с, 9H); ЖХ/МС: время удерживания: 29,50 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 354 (MH⁺ ).

2-Хлор-5-фтор-N4-(индол-5-ил)-4-пиримидинамин (R926581)

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N4-(индол-5-ил)-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 5-аминоиндола. ¹H ЯМР (CDCl₃ + CD ₃OD): 9,45 (уш.с, 1H), 8,00 (уш.с, 1H), 7,82 (уш.д, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,38-7,10 (м, 3H), 6,40 (уш.с, 1H); ЖХ/МС: время удерживания: 23,85 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 263 (MH⁺ ).

2-Хлор-5-фтор-N4-(4-метоксиметилкумарин-7-ил)-4-пиримидинамин (R926618)

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N4-(4-метоксиметилкумарин-7-ил)-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-метоксиметил-7-аминокумарина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 8,05 (д, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,70 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 7,53 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,42 (с, 1H), 4,61 (с, 2H), 3,49 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 26,38 мин; чистота: 87%; МС (m/e): 336 (MH⁺).

2-Хлор-N4-(2,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R926619)

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-N4-(2,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2,5-диметил-4-гидроксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 23,31 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 268 (MH⁺).

2-Хлор-N4-(5-хлорпирид-2-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R926061)

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-N4-(5-хлорпирид-2-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 5-хлор-2-аминопиридина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,40 (д, 1H, J=8,7 Гц), 8,28 (д, 1H, J=1,8 Гц), 8,17 (д, 1H, J=2,1 и 9 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 28,58 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 259 (MH⁺).

2-Хлор-5-фтор-N4-(5-метилпирид-2-ил))-4-пиримидинамин (R926062)

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N4-(5-метилпирид-2-ил)-5-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 5-метил-2-аминопиридина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 9,20 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 7,63 (д, 1H, J=5,7 Гц), 7,45 (дд, 1H, J=1,8 и 9,3 Гц), 2,43 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 21,29 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 239 (MH⁺ ).

N4-[6-(1,4-Бензоксазинил)]-N2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали N4-[6-(1,4-бензоксазинил)]-N2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 6-амино-1,4-бензоксазина (в метаноле или метаноле:воде). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 8,2 (д, 1H), 6,8 (м, 1H), 6,75 (м, 1H), 6,60 (м, 1H), 4,05 (м, 2H), 3,2 (м, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 20,8 мин; чистота: 95%; МС (m/e): 295 (MH⁺).

N2-Хлор-N4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали N2-хлор-N4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 5-амино-2,3-дигидробензофурана. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 8,09 (д, 1H), 8,00 (м, 1H), 7,42 (м, 2H), 7,05 (м, 1H), 4,53 (м, 2H), 4,25 (с, 2H), 3,15 (м, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 20,35 мин; чистота: 90%; МС (m/e): 266 (MH⁺ ).

2-Хлор-N4-(2-карбокси-4-хлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R940050)

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-N4-(2-карбокси-4-хлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-карбокси-4-хлоранилина. ЖХ/МС: время удерживания: 20,83 мин; чистота: 98%; ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,64 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,24 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,76 (1H, дд, J=8,7 и 2,7 Гц), 7,70 (1H, дд, J=8,7 и J=0,9 Гц).

Метиловый эфир N-(2-хлор-5-фтор-4-пиримидинил)-L-тирозина (R940108)

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали метиловый эфир N-(2-хлор-5-фтор-4-пиримидинил)-L-тирозина в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и метилового эфира L-тирозина. ЖХ/МС: время удерживания: 23,32 мин; чистота: 83%; МС (m/e): 325 (M+); ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,90 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,95 (2H, д, J=8,7 Гц), 6,75 (2H, д, J=8,7 Гц), 5,95 (1H, с), 5,72 (1H, д, J=7,5 Гц), 5,05 (1H, дт, J=7,5 и 5,3 Гц), 3,77 (3H, с), 3,16 (2H, м).

2-Хлор-N4-[3-(5-циан-2-метил-4-тиометил-6-пиримидинил)фенил]-5-фтор-4-пиримидинамин (R940141)

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-N4-[3-(5-циан-2-метил-4-тиометил-6-пиримидинил)фенил]-5-фтор-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-(5-циан-2-метил-4-тиометил-6-пиримидинил)анилина. ЖХ/МС: время удерживания: 18,23 мин; чистота: 84%; МС (m/e): 386 (M⁺); ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,19 (1H, т, J=1,9 Гц), 8,11 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,98 (1H, дд, J=8,1 и J=2,4 Гц), 7,82 (1H, дд, J=7,8 и 1,8 Гц), 7,57 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,11 (1H, с), 2,79 (3H, с), 2,69 (3H, с).

N4-[4-(N-Бензилпиперазин)фенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин (R945154)

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали N4-[4-(N-бензилпиперазин)фенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин в результате реакции 4-(N-бензилпиперазин)анилина и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 2,81 (м, 4H), 3,37 (м, 6H), 6,85 (уш., 1H), 6,93 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,40 (м, 5H), 7,50 (д, J=9,3 Гц, 2H), 8,02 (д, J=2,7 Гц, 1H); ЖХ/МС: время удерживания: 20,56 мин, чистота: 97,75%; МС (m/e): 398,00 (MH+).

2-Хлор-N4-(4-цианметиленоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R945069)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(4-цианметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 2-хлор-N4-(4-цианметиленоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (110 мг, 66%) в результате реакции N4-(4-аминокарбонилметиленоксифенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина (178 мг, 0,6 ммоль), трифторуксусный ангидрида (0,17 мл, 1,2 ммоль) и пиридина (0,15 мл, 1,84 ммоль). ¹ H ЯМР (ацетон-d₆): 5,22 (с, 2H), 7,24 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,62 (д, J=9,0 Гц, 2H), 8,94 (д, J=1,8 Гц, 1H); ¹⁹F ЯМР (ацетон- d₆): -137,60; ЖХ/МС: время удерживания: 26,19 мин; чистота: 89,93%; МС (m/e): 279,06 (MH ⁺).

N4-(4-Ацетоксифенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин (R940210)

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали N4-(4-ацетоксифенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-ацетоксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 25,97 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 281 (M⁺); ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,07 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,64 (2H, д, J=9 Гц), 7,12 (2H, д, J=9 Гц), 7,00 (1H, с), 2,31 (3H, с).

2-Хлор-5-фтор-N4-(4-гидроксифенил)-4-пиримидинамин (R940211)

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N4-(4-гидроксифенил)-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-гидроксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 20,10 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 240 (MH⁺); ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,02 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,46 (2H, д, J=8,7 Гц), 6,86 (2H, д, J=9 Гц), 6,85 (1H, с), 4,94 (1H, с).

2-Хлор-N4-(2,3-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R940213)

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-N4-(2,3-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2,3-диметил-4-гидроксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 23,29 мин; чистота: 93%; МС (m/e): 268 (MH⁺); ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,00 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,16 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,68 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,61 (1H, с), 4,87 (1H, с), 2,21 (3H, с), 2,16 (3H, с).

2-Хлор-N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R940230)

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-хлор-4-гидрокси-5-метиланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 26,26 мин; чистота: 90%; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,94 (1H, с), 9,21 (1H, с), 8,37 (1H, д, 3,6 Гц), 7,68 (1H, с), 7,41 (1H, с), 2,30 (3H, с).

2-Хлор-5-фтор-N4-[4-[3-(N-морфолин)пропил]оксифенил]-4-пиримидинамин (R940247)

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N4-[4-[3-(N-морфолин)пропил]оксифенил]-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-[3-(N-морфолин)пропил]оксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 17,15 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 367 (MH⁺); ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,02 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,49 (2H, д, J=8,7 Гц), 6,92 (2H, д, J=9 Гц), 6,85 (1H, с), 4,03 (2H, т, J=6,3 Гц), 3,73 (4H, т, J=4,6 Гц), 2,53 (2H, т, J=6,7 Гц), 2,47 (4H, м), 1,98 (2H, м).

N4-[2-[4-(N-Бензилпиперазин)этил]]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин (R940259)

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали N4-[2-[4-(N-бензилпиперазин)этил]]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-[4-(N-бензилпиперазин)этиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 21,11 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 349 (M⁺); ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,88 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,31-7,17 (4H, м), 7,14 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,10 (1H, с), 3,76 (2H, м), 3,24 (2H, м), 2,90 (2H, м), 2,59 (2H, м), 2,34 (2H, м), 1,76 (4H, м).

N4-(3- трет-Бутилфенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин (R940268)

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали N4-(3-трет-бутилфенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-трет -бутиланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 33,96 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 279 (M⁺); ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,05 (1H, д, J=3 Гц), 7,62 (1H, т, J=1,3 Гц), 7,50 (1H, м), 7,34 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,22 (1H, м), 6,96 (1H, с), 1,34 (9H, с).

2-Хлор-5-фтор-N4-[3-(гидроксиметил)фенил]-4-пиримидинамин (R925756)

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(гидроксиметил)фенил]-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-аминобензилового спирта. ¹H ЯМР (CDCl₃ ): 8,45 (уш.с, 1H), 7,96 (д, 1H, J=2,9 Гц), 7,65 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,34 (с, 1H), 7,31 (т, 1H, J=8,2 Гц), 7,07 (д, 1H, J=8,2 Гц), 4,52 (с, 2H); ¹⁹F ЯМР (CDCl ₃): -44394 (с, 1F); ЖХ/МС: время удерживания: 20,29 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 254 (MH⁺).

2-Хлор-5-фтор-N4-[4-(гидроксиметил)фенил]-4-пиримидинамин (R925759)

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N4-[4-(гидроксиметил)фенил]-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-аминобензилового спирта. ¹H ЯМР (CDCl₃ ): 8,08 (д, 1H, J=2,7 Гц), 7,62 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,40 (д, 2H, J=8,1 Гц), 6,99 (уш.с, 1H), 4,70 (с, 2H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): -44570 (с, 1F); ЖХ/МС: время удерживания: 19,57 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 254 (MH⁺).

2-Хлор-N4-(3,3-дигидроизобензофуранил-1-он-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин R940279

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-N4-(3,3-дигидроизобензофуранил-1-он-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 6-амино-3,3-дигидроизобензофуран-1-она. ЖХ/МС: время удерживания: 21,15 мин; чистота: 94,7%; МС (m/e): 280 (MH⁺).

2-Хлор-5-фтор-N4-((2R)-гидрокси-(1S)-метил-2-фенилэтил)-4-пиримидинамин (R925762)

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N4-((2R)-гидрокси-(1S)-метил-2-фенилэтил)-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и (1R,2S)-(-)-норэфедрина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,85 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,38 (м, 5H), 5,56 (д, 1H, J=7,5 Гц), 5,00 (д, 1H, J=3,0 Гц), 4,54 (м, 1H), 2,87 (уш.с, 1H), 1,10 (д, 1H, J=6,9 Гц); ¹⁹F ЯМР (CDCl ₃): -44408.

Этиловый эфир N-(2-хлор-6-этоксикарбонил-5-нитро-4-пиримидил)глицина (R925850)

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали этиловый эфир N-(2-хлор-6-этоксикарбонил-5-нитро-4-пиримидил)глицина в результате реакции 2,4-дихлор-6-этоксикарбонил-5-нитропиримидина и гидрохлоридной соли этилового эфира глицина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,87 (уш.с, 1H), 4,48 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 4,39 (д, 2H, J=5,1 Гц), 1,40 (т, 3H, J=6,9 Гц), 1,33 (т, 3H, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 28,27 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 332 (M ⁺).

2-Хлор-5-фтор-N4-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-4-пиримидинамин (R925763)

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N4-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-амино-1-фенилэтанола. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,88 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,41-7,32 (м, 5H), 5,71 (уш.с, 1H), 4,97 (д, 1H, J=8,1 Гц), 3,98 (м, 1H), 3,56 (м, 1H), 2,57 (с, 1H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃ ): -45149; ЖХ/МС: время удерживания: 22,27 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 263 (M⁺).

2-Хлор-5-фтор-N4-(фурфурил)-4-пиримидинамин (R925764)

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N4-(фурфурил)-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и фурфуриламина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,91 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,39 (д, 1H, J=1,2 Гц), 6,35 (м, 2H), 5,50 (уш.с, 1H), 4,69 (д, 2H, J=5,1 Гц); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): - 45163; ЖХ/МС: время удерживания: 24,52 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 228 (M ⁺).

R935010: (±)-2-Хлор-5-фтор-N4-[1-(4-гидроксифенил)этил]-4- пиримидинамин

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали (±)-2-хлор-5-фтор-N4-[1-(4-гидроксифенил)этил]-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 1-(4-гидроксифенил)этиламином. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,88 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,50-7,47 (дд, 2H, J=1,7 и 8,7 Гц), 7,26-7,23 (дд, J=8,7 и 1,7 Гц), 5,35-5,28 (м, 2H), 1,59 (д, 3H, J=7,0 Гц).

R935011: (±)-N4-[1-(4-Бромфенил)этил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали (±)-N4-[1-(4-бромфенил)этил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 1-(4-бромфенил)этиламином. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,88 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,49 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,25 (д, 2H, J=8,7 Гц), 4,45-5,26 (м, 2H), 1,59 (д, 3H, J=7,0 Гц).

R935007: 2-Хлор-5-фтор-N4-[1-[(1S)-фенил]этил]-4-пиримидинамин

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N4-[1-[(1S)-фенил]этил]-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 1-(1S )-фенилэтиламина. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,86 (д, 1H, J=2,9 Гц), 7,37 (д, 4H, J=4,7 Гц), 7,34-7,30 (м, 1H), 5,40-5,32 (м, 2H), 1,62 (д, 3H, J=6,4 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 29,5 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 252 (MH ⁺).

R935008: 2-Хлор-5-фтор-N4-[1-[(1R)-фенил]этил]-4-пиримидинамин

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N4-[1-[(1R)-фенил]этил]-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 1-(1R )-фенилэтиламина. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,87 (д, 1H, J=2,9 Гц), 7,37 (д, 4H, J=4,1 Гц), 7,34-7,30 (м, 1H), 5,38-5,31 (м, 2H), 1,62 (д, 3H, J=6,4 Гц).

R935012: 2-Хлор-N4-[[ди(3,5-ди(трифторметил)фенил)]метил]-5-фтор-4-пиримидинамин

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-N4-[[ди(3,5-ди(трифторметил)фенил)]метил]-5-фтор-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с ди[3,5-ди(трифторметил)фенил]метиламином. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,06 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,92 (с, 2H), 7,74 (с, 4H), 6,75 (д, 1H, J=7,6 Гц), 5,80 (д, 1H, J=7,0 Гц).

R935014: 2-Хлор-5-фтор-N4-[1-[(1R)-4-метоксифенил]этил]-4-пиримидинамин

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N4-[1-[(1R)-4-метоксифенил]этил]-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с (R)-(+)-1-(4-метоксифенил)этиламином. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,84 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,30 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,89 (д, 2H, J=8,8 Гц), 5,39-5,26 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 1,59 (д, 3H, J=6,4 Гц).

R935015: 2-Хлор-5-фтор-N4-[1-[(1S)-4-метоксифенил]этил]-4-пиримидинамин

Аналогично приготовлению 2-хлор-5-фтор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N4-[1-[(1S)-4-метоксифенил]этил]-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с (S)-(-)-1-(4-метоксифенил)этиламином. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,85 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,31 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,89 (д, 2H, J=8,8 Гц), 5,38-5,29 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 1,59 (д, 3H, J=7,7 Гц).

R935013: 2-Хлор-N-(флуорен-9-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-N-(флуорен-9-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин в результате реакции 9-аминфлуорен гидрохлорида и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с добавлением диизопропилэтиламина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,97 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,73 (д, 2H, J=7,6 Гц), 7,59 (д, 2H, J=7,6 Гц), 7,44 (т, 2H, J=7,6 Гц), 7,32 (прибл. т, 2H, J=7,6 Гц), 6,50 (д, 1H, J=8,8 Гц), 5,45 (д, 1H, J=8,4 Гц).

R935210: 2-Хлор-5-фтор-N-[1-(метоксикарбонил)метилиндазолин-6-ил]-4-пиримидинамин

Аналогично приготовлению 2-хлор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N-[4-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 4-(метоксикарбонилметиленокси)анилином. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,17 (с, 1H), 8,33 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,05 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,74 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,40 (д, 1H, J=7,6 Гц), 5,31 (с, 2H), 3,66 (с, 3H).

R935200: 2-Хлор-5-фтор-N-(1-метилиндазолин-5-ил)-4-пиримидинамин

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N-(1-метилиндазолин-5-ил)-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 5-амин-1-метилиндазолина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,01 (с, 1H), 8,27 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,04 (д, 1H, J=1,7 Гц), 7,98 (д, 1H, J=1,7 Гц), 7,64 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,56 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 4,02 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 21,72 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 278 (MH ⁺).

R935017: N-(5-Бром-2-хлорпиримидинил)-4-фторфенилэтиламин

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор 4-пиримидинамина синтезировали N-(5-бром-2-хлорпиримидинил)-4-фторфенилэтиламин в результате реакции 4-фтор- -метилбензиламина и 5-бром-2,4-дихлорпиримидина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,12 (с, 1H), 7,35-7,25 (дд, 2H, J=3,5 и 8,7 Гц), 7,05 (т, 1H, J=8,7 Гц), 5,63 (д, 1H, J=6,4 Гц), 5,36 (д.кв, 1H, 1H, J=6,4 и 7,0 Гц), 1,60 (д, 3H, J=7,0 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 30,73 мин; чистота: 94%; МС (m/e): 331 (MH ⁺).

R935009: (±)-N-(2-Хлор-5-фторпиримидинил)-1-(4-фторфенил)этиламин

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали (±)-N-(2-хлор-5-фторпиримидинил)-1-(4-фторфенил)этиламин в результате реакции 4-фтор- -метилбензиламина и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,87 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,37-7,33 (дд, 2H, J=5,4 и 8,4 Гц), 7,04 (т, 2H, J=8,4 Гц), 5,35-5,31 (м, 2H), 1,60 (д, 3H, J=6,4 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 32,90 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 270 (MH⁺).

R935022: 5-Бром-2-хлор-N4-[4-(N-метил-2-карбометоксипиррол-4-ил)-4-пиримидинамин

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 5-бром-2-хлор-N-(N-метил-2-карбометоксипиррол-4-ил)-4-пиримидинамин в результате реакции 5-бром-2,4-дихлорпиримидина и N-метил-2-карбометокси-4-аминопиррола гидрохлорида с добавлением диизопропилэтиламина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,21 (с, 1H), 7,43 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,13 (уш.с, 1H), 6,84 (д, 1H, J=1,8 Гц), 3,95 (с, 3H), 3,82 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 26,96 мин; чистота: 91%; МС (m/e): 346 (MH ⁺).

R935234: 2-Хлор-5-фтор-N4-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-4-пиримидинамин

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N4-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 5-(4-аминофеноксиметил)-3-фенил-1,2-4-оксадиазола. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,92 (с, 1H), 8,26 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,02-7,99 (м, 2H), 7,60-7,56 (м, 5H), 7,11 (д, 2H, J=8,8 Гц), 5,58 (с, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 32,09 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 398 (MH⁺).

R935235: 2-Хлор-5-фтор-N4-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил) метиленоксифенил]-4-пиримидинамин

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N4-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 5-(4-аминфеноксиметил)-3-метил-1,2-4-оксадиазола. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,91 (с, 1H), 8,26 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,56 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,05 (д, 2H, J=8,8 Гц), 5,46 (с, 2H), 2,34 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 25,05 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 336 (MH⁺).

R935236: 2-Хлор-5-фтор-N4-[4-[(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]фенил]-4-пиримидинамин

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этиленоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N4-[4-[(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]фенил]-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-[1-этоксикарбонил-1-метил)этил]анилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,99 (с, 1H), 8,30 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,60 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,30 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,04 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 1,47 (с, 6H), 1,10 (т, 3H, J=7,0 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 31,07 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 338 (MH⁺ ).

2,4-Дихлор-5-этоксикарбонилпиримидин

Сухой реактор с мешалкой и орошаемым конденсатором заправляли 5-этоксикарбонилурацилом (1,84 г, 10 ммоль), POCl₃ (10 мл) и N,N-диметиланилином (1 мл) и нагревали при 90°C в течение 2 час. Избыточный POCl₃ удаляли при пониженном давлении и быстро охлаждали ледяной водой (100 г). Водный раствор экстрагировали этиловым спиртом (3 x 100 мл), промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ и водой (по 100 мл каждый). После сушки над сульфатом натрия этиловый эфир удаляли и остаток сушили в глубоком вакууме для получения 2,4-дихлор-5-этоксикарбонилпиримидина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 9,00 (с, 1H), 4,45 (кв, 2H, J=6,9 Гц), 1,42 (т, 3H, J=6,9 Гц).

Этиловый эфир N-(2-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинил)-L-фенилаланина (R926518)

и этиловый эфир N-(4-хлор-5-этоксикарбонил-2-пиримидинил)-L-фенилаланина (R926519)

Смесь этилового эфира L-фенилаланина, гидрохлорида (0,137 г, 0,6 ммоль) 2,4-дихлор-5-этоксикарбонилпиримидина (0,112 г, 0,5 ммоль), триэтиламина (0,7 мл, 0,6 ммоль) в ТГФ (4 мл) нагревали в герметичной трубке при 100°C в течение 3 час. Прореагировавшую смесь растворяли в H₂O (20 мл), экстрагировали CH₂Cl ₂ (3 x 50 мл), промывали 2н. HCl (10 мл), водой (10 мл) и растворитель выпаривали. Полученный остаток очищали препаративной ТСХ, используя 15%-ный EtOAc в гексане для получения, главным образом, двух продуктов: этилового эфира N-(2-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинил)-L-фенилаланина (R926518). ¹H ЯМР (CDCl ₃): 8,72 (д, 1H, J=6,92 Гц), 8,66 (с, 1H), 7,32-7,17 (м, 5H), 5,05 (д.кв, 1H, J=1,2 и 5,7 Гц), 4,34 (кв, 2H, J=6,9 Гц), 4,20 (кв, 2H, J=5,1 Гц), 3,24 (дд, 1H, J=5,4 Гц), 3,16 (дд, 1H, J=7,5 Гц), 1,35 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,24 (т, 3H, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 37,15 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 378 (MH ⁺) и этилового эфира N-(4-хлор-5-этоксикарбонил-2-пиримидинил)-L-фенилаланина (R926519). ¹H ЯМР (CDCl ₃): 8,83 (с, 1H), 7,28 (м, 3H), 7,18 (м, 2H), 6,00 (уш.т, 1H), 4,99 (уш.д.кв, 1H), 4,36 (кв, 2H, J=7,8 Гц), 4,19 (кв, 2H, J=6,9 Гц), 3,20 (т, 2H, J=6,9 Гц), 1,38 (т, 3H, J=4,5 Гц), 1,24 (т, 3H, J=6 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 34,80 мин; чистота: 88%; МС (m/e): 378 (M⁺).

Этиловый эфир N-(2-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинил)-L-валина (R926520) и

Этиловый эфир N-(4-Хлор-5-этоксикарбонил-2-пиримидинил)-L-валина (R926521)

Аналогично приготовлению этилового эфира N-(2-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинил)-L-фенилаланина синтезировали этиловый эфир N-(2-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинил)-L-валина (R926520) в результате реакции 2,4-дихлор-5-этоксикарбонилпиримидина и этилового эфира L-валина. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 8,80 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,68 (с, 1H), 4,77 (дд, 1H, J=4,8 Гц), 4,36 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 4,24 (кв, 2H, J=6,6 Гц), 2,38 (м, 1H), 1,39 (т, 3H, J=6,9 Гц), 1,29 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,03 (д, 3H, J=3 Гц), 1,00 (д, 3H, J=2,7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 36,54 мин; чистота: 89%; МС (m/e): 330 (MH⁺ ). Также синтезировали этиловый эфир N-(4-хлор-5-этоксикарбонил-2-пиримидинил)-L-валина (R926521). ¹H ЯМР (CDCl ₃): 8,82 (с, 1H), 6,02 (м, 1H), 4,69 (дд, 1H, J=4,8 и 4,5 Гц), 4,33 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 4,23 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 2,28 (септ., 1H), 1,34 (т, 3H, J=6,9 Гц), 1,28 (т, 3H, J=7 Гц), 1,00 (д, 6H, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 33,53 мин; чистота: 91%; МС (m/e): 330 (M⁺).

Этиловый эфир N-(2-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинил)-L-лейцина (R926522)

Аналогично приготовлению N-(2-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинил)-этилового эфира L-фенилаланина синтезировали N-(2-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинил)-этиловый эфир L-лейцина в результате реакции 2,4-дихлор-5-этоксикарбонилпиримидина и этилового эфира L-лейцина. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 8,69 (с, 1H), 8,64 (д, 1H, 7,8 Гц), 4,84 (с, 1H), 4,38 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,75 (с, 3H), 1,73 (м, 2H), 1,39 (т, 3H, J=6,9 Гц), 0,97 (д, 3H, J=4,2 Гц), 0,95 (д, 3H, J=4,8 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 36,09 мин; чистота: 92%; МС (m/e): 330 (MH ⁺).

Этиловый эфир N-(2-Хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинил)-L-аланина (R926523) и этиловый эфир N-(4-хлор-5-этоксикарбонил-2-пиримидинил)-L-аланина (R926524)

Аналогично приготовлению этилового эфира N-(2-хлор-этоксикарбонил-4-пиримидинил)-L-фенилаланина синтезировали этиловый эфир N-(2-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинил)-L-аланина (R926523) в результате реакции 2,4-дихлор-5-этоксикарбонилпиримидина и этилового эфира L-валина. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 8,80 (уш.д, 1H), 8,68 (с, 1H), 4,79 (кв, 1H, J=7,2 Гц), 4,35 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 4,24 (м, 2H), 1,53 (д, 3H, J=7,2 Гц), 1,38 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,29 (т, 3H, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 31,89 мин; чистота: 94%; МС (m/e): 303 (MH ⁺). Также синтезировали этиловый эфир N-(4-хлор-5-этоксикарбонил-2-пиримидинил)-L-аланина (R926524). ¹H ЯМР (CDCl ₃): 8,80 (с, 1H), 6,01 (уш.с, 1H), 4,65 (уш.кв, 1H), 4,35 (кв, 2H), 4,20 (кв, 2H), 1,55 (т, 3H), 1,40 (т, 3H), 1,25 (т, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 28,78 мин; чистота: 84%; МС (m/e): 302 (M⁺).

2-Хлор-N4-(4-н-бутилоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин

В раствор 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (0,5 г, 3,0 ммоль) и 4-н-бутоксианилина (0,49 г, 3 ммоль) в ацетоне/H ₂O (1:9 мл) при комнатной температуре добавляли концентрированную соляную кислоту HCl (0,1 мл). Смесь нагревали в условиях испарения и конденсации в течение 1 часа, охлаждали до комнатной температуры и превращали в основной раствор путем добавления 2н. раствора NaOH (2 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (2 x 50 мл) и комбинированные органические экстракты сушили (Na₂SO ₄), фильтровали и концентрировали in vacuo. Необработанный черный твердый остаток очищали с помощью хроматографии (4:1 гексан/EtOAc) для получения 2-хлор-N4-(4-н-бутилоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина (0,71 г, 80%) в виде масла коричневого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 8,01 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,51-7,46 (м, 2H), 6,95-6,89 (м, 2H), 6,83 (уш.с, 1H), 3,99-3,95 (т, J=6,5 Гц, 2H), 1,82-1,57 (м, 2H), 1,53-1,43 (м, 2H), 0,98 (т, J=7,2 Гц, 3H).

2-Хлор-N4-(4-н-гексилоксифенил)-5-фтор-4-пиридинамин

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(4-н-бутилоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, реакция 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 4-н-гексилоксианилином давала 2-хлор-N4-(4-н-гексилоксифенил)-5-фтор-4-пиридинамин. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии (4:1 CHCl ₃/EtOAc) для получения (14) (0,74 г, 76%) в виде масла красно-коричневого цвета, которое со временем застывало: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 8,01 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,50 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,92 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,84 (уш.с, 1H), 3,96 (т, J=6,5 Гц, 2H), 1,83-1,74 (м, 2H), 1,48-1,41 (м, 2H), 1,36-1,34 (м, 4H), 0,93-0,89 (м, 3H).

N4-(3-Бензилоксифенил)-2-хлор-4-пиримидинамин

Смесь 2,6-дихлорпиримидидина (2,00 г, 13,4 ммоль), 3-бензилоксоанилина (2,07 г, 13,4 ммоль) и триэтиламина (2,72 г, 26,8 ммоль) в 1-бутаноле (20 мл) перемешивали при 50°C в течение 17 час. Реакционную смесь концентрировали для удаления большей части 1-бутанола, сырой продукт преадсорбировали на силикагеле, используя хлороформ, и очищали с помощью флэш-хроматографии (95:5 хлороформ/ метанол) для получения N4-(3-бензилохуфенил)-2-хлор-4-пиримидинамина (1,70 г, 40%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) 10,2 (с, 1H), 8,16 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,48-7,24 (м, 7H), 7,12 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,78 (м, 2H), 5,11 (с, 2H); ESI МС m/z 312 [C₁₇H₁₄ ClN₃O + H]⁺.

N4-[4-(трет-Бутоксикарбонилметиленокси)фенил]-3-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинамин (R926578)

Аналогично приготовлению этилового эфира N-(2-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинил)-L-фенилаланина синтезировали N4-[4-(трет-бутоксикарбонилметиленокси)фенил]-3-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинамин в результате реакции 5-карбоксиэтокси-2,4-дихлорпиримидина и трет-бутил 4-аминфеноксиацетата. ЖХ/МС: МС (m/e): 407 (MH ⁺).

N4-(4-Этоксифенил)-5-этоксикарбонил-2-трифторметил-4-пиримидинамин (R926059)

Аналогично приготовлению этилового эфира N-(2-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинил)-L-фенилаланина синтезировали N4-(4-этоксифенил)-5-этоксикарбонил-2-трифторметил-4-пиримидинамин в результате реакции 4-хлор-5-этоксикарбонил-2-трифторметилпиримидина и 4-этоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 10,39 (с, 1H), 9,02 (с, 1H), 7,59 (дд, 2H, J=2,1 и 7,2 Гц), 6,91 (дд, 2H, J=1,8 и 6,6 Гц), 4,44 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 4,06 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 1,44 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 38,49 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 356 (MH⁺ ).

N2-(4-Этоксифенил)-5-метоксикарбонил-4-трифторметил-2-пиримидинамин (R926060)

Аналогично приготовлению этилового эфира N-(2-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинил)-L-фенилаланина синтезировали N2-(2-этоксифенил)-5-метоксикарбонил-4-трифторметил-2-пиримидинамин в результате реакции 2-хлор-5-метоксикарбонил-4-трифторметилпиримидина и 4-этоксианилина. для ¹H ЯМР (CDCl ₃): 8,98 (с, 1H), 7,47 (м, 3H), 6,91 (дд, 2H, J=2,1 и 6,9 Гц), 4,05 (кв, 2H, 6,9 Гц), 1.42 (т, 3H, J=6,8 Гц); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): -19105; ЖХ/МС: время удерживания: 33,87 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 342 (MH ⁺).

2-Хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамин (R926853)

Реакционную смесь, содержащую 2,4-дихлор-5-фтор-пириминдин (1,2 эквивалента) и 3-(тетразол-5-ил)анилин (1 эквивалент) в растворе метанол:вода (1:1 по объему), нагревали при 60°C в течение 24 час. После разбавления водой и подкисления образовавшуюся твердую фракцию фильтровали, промывали водой, сушили и анализировали для получения 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина (R926853). В альтернативном случае эта реакция могла быть осуществлена путем обработки 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (1 эквивалент) с помощью 3-(тетразол-5-ил)анилина (3 эквивалента) в растворе метанол:вода (1:1 по объему) при 60°C в течение 2-3 часов или при комнатной температуре в течение 24 час для получения 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,25 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,37 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,90 (дд, 1H, J=0,9 и 9 Гц), 7,75 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,61 (т, 1H, J=7,8 Гц); ЖХ/МС: чистота: 90%; МС (m/e): 292 (MH ⁺).

2-Хлор-N4-(2,5-диметокси-4-хлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R926858)

Аналогично приготовлению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-N4-(2,5-диметокси-4-хлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 2,5-диметокси-4-хлоранилином. ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (m/e): 316 (M-2H) и 320 (M+2H).

2-Хлор-5-фтор-N4-(3-метоксикарбонил-5-трифторметилфенил)-4-пиримидинамин (R926861)

Аналогично приготовлению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метоксикарбонил-5-трифторметилфенил)-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 3-метоксикарбонил-5-трифторметиланилином. ¹H ЯМР (CD₃OD): 8,60 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,20 (д, 1H, J=3 Гц), 7,99 (с, 1H), 3,96 (с, 3H); ¹⁹F ЯМР (CD ₃OD): -18332, -18374; и -44259; ЖХ/МС: чистота: 91%; МС (m/e): 350 (MH⁺).

2-Хлор-5-фтор-N4-[3-(2-фенил-1,3,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-4-пиримидинамин (R926869)

Аналогично приготовлению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(2-фенил-1,3,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 3-(2-фенил-1,3,4-оксадиазол-5-ил)анилином. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,28 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,39 (д, 1H, J=3,3 Гц), 8,11 (м, 2H), 7,98 (уш.д, 1H, J=6,9 Гц), 7,88 (уш.д, 1H, J=8,4 Гц), 7,65 (м, 4H); ЖХ/МС: чистота: 76%; МС (m/e): 76%.

2-Хлор-N4-[3-(2-этоксикарбонилметилен-1,3,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R926873)

Аналогично приготовлению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-N4-[3-(2-этоксикарбонилметилен-1,3,4-оксадиазол-5-ил)фенил]-5-фтор-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 3-(2-этоксикарбонилметилен-1,3,4-оксадиазол-5-ил)анилином. ¹H ЯМР (CD₃OD): 8,42 (т, 1H, J=1,8 Гц), 8,19 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,99 (дт, 1H, J=1,2 и 8,1 Гц), 7,82 (дт, 1H, J=1,2 и 8,1 Гц), 7,58 (т, 1H, J=9 Гц), 4,24 (кв, 2H, J=3,9 Гц), 4,17 (с, 2H), 1,28 (т, 3H, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: чистота: 85%; МС (m/e): 379 (MH ⁺).

2-Хлор-5-фтор-N4-(4-трифторметоксифенил)-4-пиримидинамин (R926875)

Аналогично приготовлению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N4-(4-трифторметоксифенил)-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 4-трифторметоксианилином. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,11 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,68 (дд, 2H, J=2,4 и 7,6 Гц), 7,26 (дд, 2H, J=3 и 8,7 Гц), 7,0 (уш.с, 1H); ¹⁹F ЯМР (CD₃OD): -16517 и -44523; ЖХ/МС: чистота: 94%; МС (m/e): 308 (MH ⁺).

2-Хлор-5-фтор-N4-(4-трифторметилфенил)-4-пиримидинамин (R926876)

Аналогично приготовлению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N4-(4-трифторметилфенил)-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 4-трифторметиланилином. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,15 (д, 2,1 Гц), 7,80 (д, 2H, J=7,1 Гц), 7,66 (д, 2H, J=9 Гц), 7,10 (уш.с, 1H); ¹⁹F ЯМР (CDCl ₃): -17682 и -44362; ЖХ/МС: чистота: 91% и МС (m/e): 292 (MH⁺).

2-Хлор-N4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R926877)

Аналогично приготовлению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-yl)фенил]-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-N4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 4-хлор-3-трифторметиланилином. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,15 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,96 (д, 1H, J=3 Гц), 7,91 (дд, 1H, J=2,7 Гц и 8,7 Гц), 7,53 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,06 (уш.с, 1H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): -17892 и -44402; ЖХ/МС: чистота: 93%; МС (m/e): 326 (M ⁺).

2-Хлор-5-фтор-N4-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-пиримидинамин (R926878)

Аналогично приготовлению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N4-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 3-амин-6-метоксипиридином. ¹H ЯМР (CD₃OD): 8,39 (д, 1H, J=3,0 Гц), 8,10 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,95 (дд, 1H, J=2,4 и 9 Гц), 8,30 (д, 1H, J=9 Гц), 3,91 (с, 3H); ¹⁹F ЯМР (CD₃OD): -44737; ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (m/e): 255 (M⁺).

2-Хлор-N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R926882)

Аналогично приготовлению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 3,4-дифторанилином. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,10 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,72 (м, 1H), 7,22 (м, 2H), 6,95 (уш.с, 1H); ЖХ/МС: чистота: 93%; МС (m/e): 260 (M ⁺).

2-Хлор-N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R926884)

Аналогично приготовлению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 3,4-дихлоранилином. ЖХ/МС: чистота: 95%; МС (m/e): 294 (M+2H).

2-Хлор-5-фтор-N4-(6-метилпиридин-2-ил)-4-пиримидинамин (R926888)

Аналогично приготовлению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N4-(6-метилпиридин-2-ил)-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 2-амин-6-метилпиридином. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,23 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,12 (д, 1H, J=3 Гц), 7,55 (уш.с, 1H), 7,69 (т, 1H, J=7,4 Гц), 9,35 (д, 1H, J=7,5 Гц); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): -44073; ЖХ/МС: чистота: 96%; МС (m/e): 239 (M⁺).

2-Хлор-N4-(2,6-диметоксипиридин-3-yl)-5-фтор-4-пиримидинамин (R926889)

Аналогично приготовлению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-N4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 3-амин-2,6-диметоксипиридином. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,57 (д, 1H, J=8,7 Гц), 8,02 (д, 1H, J=2,7 Гц), 6,40 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,03 (с, 3H), 3,98 (с, 3H); ¹⁹ F ЯМР (CDCl₃): -44640; ЖХ/МС: чистота: 90%; МС (m/e): 285 (M⁺).

2-Хлор-N4-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R920400)

Аналогично приготовлению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-N4-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-фтор-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 3-амин-6-хлорпиридином. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,53 (д, 1H, J=3 Гц), 8,25 (дд, 1H, J=3 и 9 Гц), 8,15 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,39 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,00 (уш.с, 1H); ЖХ/МС: чистота: 98%; МС (m/e): 259 (M⁺).

2-Хлор-5-фтор-N4-(4-метилпиридин-2-ил)-4-пиримидинамин (R920401)

Аналогично приготовлению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N4-(4-метилпиридин-2-ил)-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 2-амин-4-метилпиридином. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,22 (с, 1H), 8,16 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,13 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,91 (д, 1H, J=5,4 Гц), 2,42 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 87%; МС (m/e): 239 (MH⁺).

2-Хлор-5-фтор-N4-(3-трифторметоксифенил)-4-пиримидинамин (R920402)

Аналогично приготовлению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N4-(3-трифторметоксифенил)-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 3-трифторметоксианилином. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,12 (д, 1H, J=3 Гц), 7,68 (уш.с, 1H), 7,53 (дд, 1H, J=1,2 и 8,4 Гц), 7,41 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,04 (уш.дт, 2H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): -16430 и -44463; ЖХ/МС: чистота: 89%; МС (m/e): 308 (MH⁺ ).

2-Хлор-N4-(3,4-дифторметилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (R920403)

Аналогично приготовлению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-N4-(3,4-дифторметилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 3,4-дифторметилендиоксианилином. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,09 (д, 1H, J=3 Гц), 7,70 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,10 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 7,06 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,97 (уш.с, 1H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): -14175 и -44562; ЖХ/МС: чистота: 95%; МС (m/e): 304 (MH ⁺).

2-Хлор-5-фтор-N4-(хинолин-6-ил)-4-пиримидинамин (R920409)

Аналогично приготовлению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N4-(хинолин-6-ил)-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 6-аминхинолином. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,02 (дд, 1H, J=2,7 Гц), 8,00 (дд, 1H, J=2,4 Гц), 7,73 (д, 1H, J=9 Гц), 7,68 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 7,28 (т, 1H, J=10,5 Гц), 6,42 (д, 1H, J=9,3 Гц); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): -44344; ЖХ/МС: чистота: 91%; МС (m/e): 292 (M⁺).

2-Хлор-N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин

Аналогично приготовлению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 3-хлор-4-трифторметоксианилином. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,15 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,86 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,61 (дд, 1H, J=2,1 и 8,7 Гц), 7,35 (дд, 1H, J=1,2 и 8,7 Гц), 6,98 (уш.с, 1H); ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (m/e): 342 (M+2H).

2-Хлор-N4-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин

Аналогично приготовлению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-N4-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-фтор-4-аминпиримидин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 4-хлор-3-метоксианилином. ЖХ/МС: чистота: 88%; МС (m/e): 288 (MH⁺ ).

2-Хлор-5-фтор-N4-[2-(2-гидроксиэтиленокси)пиридин-5-ил]-4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N4-[2-(2-гидроксиэтиленокси)пиридин-5-ил]-4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 5-амин-2-(2-гидроксиэтилокси)пиридином. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,28 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,08 (м, 1H), 7,99 (м, 1H), 7,00 (уш.с, 1H), 6,87 (уш.д, 1H), 4,47 (м, 2H), 3,97 (м, 2H).

2-Хлор-N4-[2-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-5-фтор-4-пиримидинамин (R926910)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 2-хлор-N4-[2-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-5-фтор-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 7-амин-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,08 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,95 (д, 1H, J=6,0 Гц), 7,50-7,42 (м, 2H), 7,21 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,96-6,90 (м, 1H), 4,95 (с, 2H), 4,04 (т, 2H, J=5,7 Гц), 2,99 (т, 2H, J=5,7 Гц); ¹⁹F ЯМР (282 МГц, CDCl₃): -42555, -44573; ЖХ/МС: чистота: 98%; МС (m/e): 410(MH ⁺).

2-Хлор-5-фтор-N4-[2-(т-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-4-пиримидинамин (R926911)

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N4-[2-(т-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 7-амин-2-(т-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,03 (с, 1H), 7,50-7,26 (м, 2H), 7,19-7,11 (м, 2H), 4,57 (с, 2H), 3,64 (т, 2H, J=5,7 Гц), 2,80 (т, 2H, J=5,7 Гц), 1,48 (с, 9H); ЖХ/МС: чистота: 89%; МС (m/e): 379(M ⁺).

2-Хлор-5-фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-4-пиримидинамин (R926912)

Раствор 2-хлор-5-фтор-N4-[2-(т-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-4-пиримидинамина в 40%-ной трифторуксусной кислоте/дихлорметане перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин После удаления растворителя остававшийся маслянистый остаток, который находился во взвешенном состоянии в воде, подщелочили NaHCO₃ и экстрагировали этилацетатом. Очистка с помощью колоночной хроматографии над силикагелем приводила к образованию 2-хлор-5-фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-4-пиримидинамина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,04 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,37 (дд, 1H, J=2,4 и 8,4 Гц), 7,27 (д, 1H, J=1,5 Гц), 7,11 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,92 (с, 1H), 4,04 (с, 2H), 3,15 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,79 (т, 2H, J=6,0 Гц); ¹⁹F ЯМР (282 МГц, CDCl₃ ): -44648; ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (m/e): 279(MH ⁺).

2-Хлор-5-фтор-N4-(4-метил-3-трифторметилфенил)-4-пиримидинамин (R926920)

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N4-(4-метил-3-трифторметилфенил)-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-метил-3-трифторметиланилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,10 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,85-7,78 (м, 2H), 7,33 (д, 1H, J=9,3 Гц), 6,96 (уш.с, 1H), 2,48 (д, 3H, J=1,2 Гц); ¹⁹F ЯМР (282 МГц, CDCl₃): -17641, -44541; ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (m/e): 306(MH ⁺).

2-Хлор-5-фтор-N4-(4-фтор-3-метилфенил)-4-пиримидинамин (R926921)

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N4-(4-фтор-3-метилфенил)-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-фтор-3-метиланилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,06 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,48-7,43 (м, 1H), 7,39 (дд, 1H, J=2,7 и 6,3 Гц), 7,03 (т, 1H, J=9,0 Гц), 6,84 (уш.с, 1H), 2,30 (д, 1H, J=1,8 Гц); ¹⁹F ЯМР (282 МГц, CDCl ₃): -34285, -44676; ЖХ/МС: чистота: 95%; МС (m/e): 257(MH ⁺).

N4-[3-[(N-т-Бутоксикарбонил)аминметил]-4-метилфенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин (R926924)

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали N4-[3-[(N-т-бутоксикарбонил)аминметил]-4-метилфенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-[(N-т-бутоксикарбонил)аминметил]-4-метиланилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,05 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,52 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,45 (с, 1H), 7,19 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,96-6,89 (м, 1H), 4,80 (уш.с, 1H), 2,31 (с, 2H), 1,46 (с, 9H); ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (m/e): 311 (M-(т-бутил)⁺).

2-Хлор-N4-[3-[[4-(этоксикарбонил)пиперидин]метил]фенил]-5-фтор-4-пиримидинамин

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-N4-[3-[[4-(этоксикарбонил)пиперидин]метил]фенил]-5-фтор-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и этил-(3-аминбензил)пиперидин-4-карбоксилата. ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (m/e): 394(MH⁺).

2-Хлор-N4-[3-[4-(этоксикарбонил)пиперидинкарбонил]фенил]-5-фтор-4-пиримидинамин

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-N4-[3-[[4-(этоксикарбонил)пиперидин]карбонил]фенил]-5-фтор-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-[[4-(этоксикарбонил)пиперидин]карбонил]анилина. ЖХ/МС: чистота: 96%; МС (m/e): 407(M⁺).

2-Хлор-5-фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-гидроксинафталин-7-ил)-4-пиримидинамин

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиокси)-5-фтор-N2-[2-(гидроксиметил)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина 2-хлор-5-фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-оксонафталин-7-ил)-4-пиримидинамин восстанавливали с помощью диизобутилалюминийгидрида (Dibal-H) для получения 2-хлор-5-фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-гидроксинафталин-7-ил)-4-пиримидинамина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,05 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,59 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,14 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,93 (уш.с, 1H), 4,82-4,78 (м, 1H), 2,82-2,71 (м, 2H), 2,08-1,74 (м, 5H); ¹⁹F ЯМР (282 МГц, CDCl₃): -44661; ЖХ/МС: чистота: 94%; МС (m/e): 294(MH⁺).

2-Хлор-5-фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-оксонафталин-7-ил)-4-пиримидинамин

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-оксонафталин-7-ил)-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 7-амин-1-тетралона. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,08 (с, 1H), 8,31 (д, 1H, J=3,3 Гц), 8,15 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,82 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 7,36 (д, 1H, J=8,1 Гц), 2,91 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,59 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,07-1,98 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 93%; МС (m/e): 294(MH⁺).

2-Хлор-5-фтор-N4-[3-(трифторметилтио)фенил]-4-пиримидинамин

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(трифторметилтио)фенил]-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-(трифторметилтио)анилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,13 (уш.с, 1H), 7,92 (уш.с, 1H), 7,89-7,84 (м, 1H), 7,48-7,45 (м, 2H), 7,04 (уш.с, 1H); ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (m/e): 325(MH ⁺).

2-Хлор-5-фтор-N4-[(3-дигидроксиборил)фенил)]-4-пиримидинамин

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N4-[(3-дигидроксиборил)фенил)]-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-аминбензолборной кислоты.

2-Хлор-5-фтор-N4-[(1H)-индол-6-ил]-4-пиримидинамин

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N4-[(1H)-индол-6-ил]-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 6-амининдола. ЖХ/МС: чистота: 92%; МС (m/e): 263 (MH⁺ ).

2-Хлор-5-фтор-N4-(2-гидрокси-4-метилфенил)-4-пиримидинамин

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N4-(2-гидрокси-4-метилфенил)-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-гидрокси-4-метиланилина. ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (m/e): 255(MH⁺).

2-Хлор-5-фтор-N4-[2-(метоксикарбонил)-(1H)-индол-6-ил]-4-пиримидинамин

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2,4-дихлор-5-фторпиримидин и 6-амин-2-(метоксикарбонил)-(1H)-индол вступали в реакцию для получения 2-хлор-5-фтор-N4-[2-(метоксикарбонил)-(1H)-индол-6-ил]-4-пиримидинамина, который использовался без дальнейшей очистки. ЖХ/МС: чистота: 65%; МС (m/e): 322(MH⁺).

N4-[3-(4-(2-Хлор-5-фторпиримидин)-N-аминметилен)-фенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин (R940298)

Реактор с магнитной мешалкой и резиновой мембраной (для предотвращения потерь 2,4-дихлор-5-фторпиримидина) и подводом N₂ заполняли 3-аминбензиламином (0,22 г, 1,79 ммоль), MeOH (1 мл), H₂O (3 мл) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидином (0,3 г, 1,79 ммоль). Прореагировавшую смесь перемешивали при 80°C в течение 30 мин, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (30 мл). После насыщения хлоридом натрия ее экстрагировали с помощью этилацетата (3 x 20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли. Результирующий остаток фильтровали через силикагелевую прокладку (200-400 меш), используя от 1 до 3% MeOH в CH ₂Cl₂ для получения N4-[3-(4-(2-хлор-5-фторпиримидин)-N-метиламинметилен)фенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина (R940298). ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 10,09 (1H, с), 8,88 (1H, т, J=5,85 Гц), 8,40 (1H, д, J=3,6 Гц), 8,23 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,74 (1H, с), 7,70 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,44 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,19 (1H, д, J=8,1 Гц), 4,69 (2H, д, J=5,7 Гц); чистота: 92%.

2-Хлор-5-фтор-N4-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамин (R940302)

Реактор с магнитной мешалкой и резиновой мембраной (для предотвращения потерь 2,4-дихлор-5-фторпиримидина) и N₂ подвод заполняли 3-метилоксикарбонил-4-метоксианилином (0,88 г, 4,86 ммоль), MeOH (3 мл), H₂O (7 мл) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидином (0,81 г, 4,86 ммоль). Прореагировавшую смесь перемешивали при 60°C в течение 30 мин, разбавляли водой (50 мл), подкисляли с помощью 2н. HCl (6 мл) и диспергировали с помощью ультразвука. Полученную твердую фракцию фильтровали, промывали водой и сушили для получения 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамина (R940302). ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 10,10 (1H, с), 8,39 (1H, д, J=3,6 Гц), 8,04 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,98-7,93 (1H, м), 7,30 (1H, д, J=9 Гц), 3,92 (3H, с), 3,89 (3H, м); чистота: 96%; МС (m/e): 312 (MH+).

2-Хлор-5-фтор-N4-(4-фталимид)-4-пиримидинамин (R940303)

Аналогично приготовлению 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N4-(4-фталимид)-4-пиримидинамин (R940303) в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-аминфталимида. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 11,38 (1H, с), 10,60 (1H, с), 8,57 (1H, д, J=3,3 Гц), 8,39 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,18 (1H, дд, J=8,4 Гц, J=2,1 Гц), 7,93 (1H, д, J=8,1 Гц); чистота: 90%; МС (m/e): 293 (MH+).

2-Хлор-5-фтор-N4-(3-метиламинокарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамин (R940305)

Аналогично приготовлению 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метиламинокарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамин (R940305) в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-метиламинокарбонил-4-метоксианилина. ¹ H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,91 (1H, с), 8,31 (1H, д, J=3,6 Гц), 8,11 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,78 (1H, дд, J=9 Гц, J=2,7 Гц), 7,59 (1H, м), 6,87 (1H, д, J=9 Гц), 3,90 (3H, с), 2,96 (3H, д, J=4,5 Гц); чистота: 93%.

N2-Хлор-5-фтор-N4-[3-(N-морфолинметилен)-4-метоксифенил]-4-пиримидинамин (R940313)

Аналогично приготовлению 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(N-морфолинметилен)-4-метоксифенил]-4-пиримидинамин (R940313) в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-(N-морфолинметилен)-4-метоксианилина. ¹ H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,00 (1H, с), 8,35 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,72 (1H, д, J=3 Гц), 7,58 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,12 (1H, д, J=8,4 Гц), 3,89 (3H, с), 3,8-3,5 (6H, м), 2,58 (4H, м); чистота: 96%; МС (m/e): 352 (M).

N4-[3-(N-трет-Бутоксикарбонил-N-метиламинометилен)фенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин (R940315)

Аналогично приготовлению 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамина синтезировали N4-[3-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламинометилен)фенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин (R940315) в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламинометилен)анилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,13 (1H, с), 8,42 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,69 (1H, м), 7,64 (1H, с), 7,45 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,09 (1H, д, J=7,8 Гц), 4,48 (2H, с), 2,90 (3H, с), 1,49 (9H, м); чистота: 92%; МС (m/e): 367 (MH+).

N4-(3-(N-трет-Бутоксикарбонил-N- изо-пропиламинометилен)-4-метоксифенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин (R940320)

Аналогично приготовлению 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамина синтезировали N4-(3-(N-трет-бутоксикарбонил-N-изо -пропиламинометилен)-4-метоксифенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин (R940320) в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-(N-трет-бутоксикарбонил-N-изо-пропиламинометилен)-4-метоксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,01 (1H, с), 8,34 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,52 (2H, м), 7,08 (1H, д, J=8,7 Гц), 4,33 (3H, м), 3,90 (3H, с), 1,50-1,30 (9H, м), 1,18 (6H, д, J=6,9 Гц); чистота: 95%.

2-Хлор-N4-[(2,2-диметил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамин (R940322)

Аналогично приготовлению 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-N4-[(2,2-диметил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамина (R940322) в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и соединения 6-амин-2,2-диметил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,89 (1H, с), 10,04 (1H, с), 8,38 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,35 (2H, м), 7,04 (1H, д, J=8,4 Гц), 1,50 (6H, с); чистота: 91,4%; МС (m/e): 322 (M).

2-Хлор-N4-[3-дигидро-2,2-диметил-4-(2-(пиридил-1-оксид)бензо[1,4]оксазин-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамин (R940328)

Аналогично приготовлению 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метилохукарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-N4-[3-дигидро-2,2-диметил-4-(2-(пиридил-1-оксид)бензо[1,4]оксазин-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамин (R940328) в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-(6-амин-3-дигидро-2,2-диметилбензо[1,4]оксазин-4-ил)пиридин-1-оксида. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,82 (1H, с), 8,39 (1H, дд, J=6,3 Гц, J=1,2 Гц), 8,30 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,63 (1H, дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц), 7,47 (1H, тд, J=7,5 Гц, J=1,8 Гц), 7,34 (1H, м), 7,21 (1H, дд, J=8,7 Гц, J=2,4 Гц), 7,07 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,91 (1H, д, J=8,7 Гц), 3,64 (2H, с), 1,41 (6H, с); чистота: 95,8%; МС (m/e): 402 (MH+).

2-Хлор-N4-[3-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)бензо[1,4]оксазин-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамин (R940336)

Аналогично приготовлению 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-N4-[3-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)бензо[1,4]оксазин-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамин (R940336) в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 6-амин-3-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)бензо[1,4]оксазина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,95 (1H, с), 8,38 (1H, дд, J=4,8 Гц, J=1,8 Гц), 8,33 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,84 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,79 (1H, ддд, J=15,6 Гц, J=7,2 Гц, J=2,1 Гц), 7,57 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,19 (1H, дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц), 7,01-6,95 (2H, м), 3,96 (2H, с), 1,32 (6H, с); чистота: 99,3%; МС (m/e): 386 (MH+).

2-Хлор-N4-[(2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамин (R940342)

Аналогично приготовлению 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-N4-[(2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамин (R940342) в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и соединения 6-амин-2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 12,24 (1H, с), 10,23 (1H, с), 8,45 (1H, дд, J=3,3 Гц, J=0,9 Гц), 7,66 (1H, дд, J=4,2 Гц, J=2,4 Гц), 7,55 (1H, дт, J=9 Гц, J=2,5 Гц), 7,43 (1H, д, J=9 Гц); ¹⁹ F ЯМР (ДМСО-d₆): -21582, -43415; чистота: 96,2%; МС (m/e): 331 (MH+).

2-Хлор-N4-[(2,2-диметил-4H-5-пиридо[1,4]оксазин-3-он)-7-ил]-5-фтор-4-пиримидинамин (R940344)

Аналогично приготовлению 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-N4-[(2,2-диметил-4H-5-пиридо[1,4]оксазин-3-он)-7-ил]-5-фтор-4-пиримидинамин (R940344) в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и соединения 7-амин-2,2-диметил-4H-5-пиридо[1,4]оксазин-3-он. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 11,32 (1H, с), 10,20 (1H, с), 8,45 (1H, д, J=3,6 Гц), 8,33 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,84 (1H, д, J=2,1 Гц), 1,54 (6H, с); чистота: 90,8%; МС (m/e): 324 (MH+).

N4-(4-Аминокарбонилметиленоксифенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин (R945028)

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали N4-(4-аминокарбонилметиленоксифенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (250 мг, 1,50 ммоль) и 4-аминокарбонилметиленоксианилина (540 мг, 3,25 ммоль). ЖХ/МС: время удерживания: 18,34 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 298,47 (MH⁺).

2-Хлор-5-фтор-N4-[2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он-6-ил]-4-пиримидинамин (R945298)

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N4-[2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он-6-ил]-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и соединения 6-амино-2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 4,63 (с, 2H), 7,34 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,33 (д, J=3,3 Гц, 1H), 10,14 (с, 1H, NH), 11,19 (с, 1H, NH); ¹⁹F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d ₆): -152,35; ЖХ/МС: время удерживания: 26,74 мин; чистота: 85,90%; МС (m/e): 296,13 (MH⁺).

N4-(1,4-Бензоксазин-6-ил)-N2-хлор-5-фторпиримидинамин

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-хлор-5-фторпиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 6-амино-1,4-бензоксазина. ¹H ДМСО 8,2 (д, 1H), 6,8 (м, 1H), 6,75 (м, 1H), 6,60 (м, 1H), 4,05 (м, 2H), 3,2 (м, 2H); чистота: 95%; МС (m/e): 281(MH⁺).

N4-(1,4-Бензоксазин-7-ил)]-N2-хлор-5-фторпиримидинамин

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали N4-(1,4-бензоксазин-7-ил)]-N2-хлор-5-фторпиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 7-амино-1,4-бензоксазина. ¹H ДМСО 8,2 (д, 1H), 6,8 (м, 1H), 6,75 (м, 1H), 6,60 (м, 1H), 4,05 (м, 2H), 3,2 (м, 2H); чистота: 94%; МС (m/e): 281 (MH⁺).

N4-(1,4-Бензоксазин-3-он-6-ил)-N2-хлор-5-фторпиримидинамин

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали N4-(1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)-N2-хлор-5-фторпиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и соединения 6-амин-1,4-бензоксазин-3-он. ¹H ДМСО 8,2 (д, 1H), 6,8 (м, 1H), 6,75 (м, 1H), 6,60 (м, 1H), 4,73 (с, 2H); чистота: 96%; МС (m/e): 295 (MH⁺).

N4-(1,4-Бензоксазин-3-он-7-ил)-N2-хлор-5-фторпиримидинамин

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали N4-(1,4-бензоксазин-3-он-7-ил)-N2-хлор-5-фторпиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и соединения 7-амино-1,4-бензоксазин-3-он. ¹H ДМСО 8,2 (д, 1H), 6,8 (м, 1H), 6,79 (м, 1H), 6,6 (м, 1H), 4,68 (с, 2H); чистота: 93%: МС (m/e): 295 (MH⁺).

N2-Хлор-5-фтор-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-6-ил)пиримидинамин

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали N2-хлор-5-фтор-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-6-ил)пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 6-амино-4-N-метил-1,4-бензоксазина. ¹H ДМСО 8,2 (д, 1H), 6,8 (м, 1H), 6,75 (м, 1H), 6,60 (м, 1H), 4,05 (м, 2H), 3,2 (м, 2H), 2,8 (с, 3H); чистота: 95%; МС (m/e): 295 (MH⁺).

N2-Хлор-5-фтор-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-7-ил)пиримидинамин

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали N2-хлор-5-фтор-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-7-ил)пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 7-амино-4-N-метил-1,4-бензоксазина. ¹H ДМСО 8,2 (д, 1H), 6,8 (м, 1H), 6,75 (м, 1H), 6,60 (м, 1H), 4,05 (м, 2H), 3,2 (м, 2H), 2,8 (с, 3H); чистота: 94%; МС (m/e): 295 (MH⁺).

N2-Хлор-5-фтор-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)пиримидинамин

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали N2-хлор-5-фтор-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и соединения 6-амино-4-N-метил-1,4-бензоксазин-3-он. ¹ H ДМСО 8,2 (д, 1H), 6,8 (м, 1H), 6,75 (м, 1H), 6,60 (м, 1H), 4,73 (с, 2H), 2,8 (с, 3H); чистота: 96%; МС (m/e): 309 (MH ⁺).

N2-Хлор-5-фтор-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-он-7-ил)пиримидинамин

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали N2-хлор-5-фтор-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-он-7-ил)пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и соединения 7-амино-4-N-метил-1,4-бензоксазин-3-он. ¹ H ДМСО 8,2 (д, 1H), 6,8 (м, 1H), 6,75 (м, 1H), 6,60 (м, 1H), 4,68 (с, 2H), 2,8 (с, 3H); чистота: 93%; МС (m/e): 309 (MH ⁺).

N2-Хлор-N4-(3-этилкарбокси-4H-имидазо[5,1- c]-1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фторпиримидиндиамин (R909258)

Аналогично приготовлению 2-Хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали N2-хлор-N4-(3-этилкарбокси-4H-имидазо[5,1- c]-1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фторпиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и этил-6-амино-3-карбокси-4 H-имидазо[5,1-c]-1,4-бензоксазина. ¹H (ДМСО-d₆) 8,42 (с, 1H), 8,30 (м, 1H), 8,05 (м, 1H), 7,43 (м, 1H), 5,53 (с, 2H), 4,25 (кв, 2H, J=6,5 Гц), 1,28 (т, 2H, J=6,5 Гц): чистота: 90%; МС (m/e): 390 (MH⁺).

N2-Хлор-N4-(3,3-диметил-1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-пиримидинамин

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали N2-хлор-N4-(3,3-диметил-1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 6-амино-3,3-диметил-1,4-бензоксазина. ¹H ДМСО 8,18 (д, 1H), 6,8 (д, 1H), 6,67 (м, 2H), 3,76 (с, 2H), 1,05 (с, 6H); чистота: 99%; МС (m/e): 309 (MH⁺).

2-Хлор-5-фтор-N-[1-(метоксикарбонил)метилиндазолин-5-ил]-4-пиримидинамин (R935241)

Аналогично приготовлению 2-хлор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N-[1-(метоксикарбонил)метилиндазолин-5-ил]-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 5-амино-1-(метоксикарбонил)метилиндазолином. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,04 (с, 1H), 8,28 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,12 (с, 1H), 8,00 (дд, 1H, J=1,2 и 4,1 Гц), 7,64 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,58-7,54 (м, 1H), 5,39 (с, 2H), 3,66 (с, 3H).

2-Хлор-5-фтор-N-[4 H-имидазо[2,1-c][1,4]бензоксазин-8-ил]-4-пиримидинамин (R935257)

Аналогично приготовлению 2-хлор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин синтезировали 2-хлор-5-фтор-N-[4H-имидазо[2,1-c ][1,4]бензоксазин-8-ил]-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 8-амино-4H-имидазо[2,1- c][1,4]бензоксазином. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 10,08 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 7,91 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,74 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,37 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 7,16 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,14 (д, 1H, J=1,2 Гц), 5,29 (с, 2H). ЖХ/МС: время удерживания: 18,74 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 318 (MH ⁺).

2-Хлор-5-фтор-N-(индазолин-6-ил)-4-пиримидинамин (R935260)

Аналогично приготовлению 2-хлор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N-(индазолин-6-ил)-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 6-аминоиндазолом. ¹H ЯМР (CDCl₃): 13,03 (с, 1H), 10,07 (с, 1H), 8,32 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,07 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,71 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,34 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 18,52 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 263 (MH⁺).

2-Хлор-5-фтор-N-(индазолин-5-ил)-4-пиримидинамин (R935265)

Аналогично приготовлению 2-хлор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина, 2,4-дихлор-5-фторпиримидин вступал в реакцию с 5-аминоиндазолом. ¹H ЯМР (CDCl₃): 9,99 (с, 1H), 8,26 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,07 (с, 1H), 7,99 (д, 1H, J=1,1 Гц), 7,53 (дд, 2H, J=1,7 и 8,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 18,03 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 264 (MH ⁺).

2-Хлор-5-фтор-N-(1H-пиррол-1-ил)-4-пиримидинамин (R935275)

Аналогично приготовлению 2-хлор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N-(1H-пиррол-1-ил)-4-пиримидинамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 1-аминопирролом. ¹H ЯМР (CDCl₃): 11,39 (с, 1H), 8,35 (д, 1H, J=3,5 Гц), 6,83 (т, 2H, J=2,3 Гц), 6,07 (т, 2H, J=2,3 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 18,95 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 213 (MH⁺ ).

2-Хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамин (R926853)

Реактор с 2,4-дихлор-5-фтор-пириминдином (эвкиваленты 1,2), 3-(тетразол-5-ил)анилином (1 эквивалент) и раствором метанол : вода (1:1 по объему) нагревали при 60°C в течение 24 час. После разбавления водой и подкисления образовавшуюся твердую фракцию фильтровали, промывали водой, сушили и анализировали на предмет получения 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина (R926853). В альтернативном случае эту реакцию можно осуществить, обработав 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (1 эквивалент) с помощью 3-(тетразол-5-ил)анилина (3 эквивалента) в растворе метанол : вода (1:1 по объему) при 60°C в течение 2-3 часов или при комнатной температуре в течение 24 часов. Продукт реакции - 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,25 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,37 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,90 (дд, 1H, J=0,9 и 9 Гц), 7,75 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,61 (т, 1H, J=7,8 Гц); ЖХ/МС: чистота: 90%; МС (m/e): 292 (MH ⁺).

2-Хлор-N4-(4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950297)

Раствор 3,4-дигидро-4-гидрокси-6-амино-2H-1-бензопирана и 2,4-дихлор-5-фтор-пиримидина в MeOH перемешивали в течение 2 часов при 70°C. Смесь разбавляли водой и образовавшийся осадок фильтровали для получения 2-хлор-N4-(4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина в виде твердой фракции светло-коричневого цвета. ЖХ/МС: чистота: 99,3%; МС (m/e): 296,1 (MH⁺).

2-Хлор-N4-(4-метоксикарбонилэтиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950375)

Раствор 3-(п-аминофенил)пропионовой кислоты и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина в MeOH перемешивали в течение 2 часов при 70°C. Смесь разбавляли водой и образовавшийся осадок фильтровали для получения 2-хлор-N4-(4-метоксикарбонилэтиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина в виде твердой фракции светло-коричневого цвета. ЖХ/МС: чистота: 93,3%; МС (m/e): 311,98 (M^-).

2-Хлор-N4-(3-карбокси-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950298)

Раствор 3-карбокси-4-гидроксианилина и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина в MeOH перемешивали в течение 2 часов при 70°C. Смесь разбавляли водой и образовавшийся осадок фильтровали для получения 2-хлор-N4-(3-карбокси-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина в виде твердой фракции светло-коричневого цвета. ЖХ/МС: чистота: 87,4%; МС (m/e): 284,1 (MH⁺).

2-Хлор-N4-(4-трифторметил-3-метоксикарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950390)

Раствор 4-трифторметил-3-метоксикарбониланилина и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина в MeOH перемешивали в течение 2 часов при 70°C. Смесь разбавляли водой и образовавшийся осадок фильтровали для получения 2-хлор-N4-(4-трифторметил-3-метоксикарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина в виде твердой фракции светло-коричневого цвета. ЖХ/МС: чистота: 96,4%; МС (m/e): 366,34 (MH⁺).

2-Хлор-N4-(3-метилкарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950369)

Раствор 3-метилкарбониланилина и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина в MeOH перемешивали в течение 2 часов при 70°C. Смесь разбавляли водой и образовавшийся осадок фильтровали для получения 2-хлор-N4-(3-метилкарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина в виде твердой фракции светло-коричневого цвета. ЖХ/МС: чистота: 99,1%; МС (m/e): 266,12 (MH⁺).

2-Хлор-N4-(3-фенилкарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950370)

Раствор 3-фенилкарбониланилина и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина в MeOH перемешивали в течение 2 часов при 70°C. Смесь разбавляли водой и образовавшийся осадок фильтровали для получения 2-хлор-N4-(3-фенилкарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина в виде твердой фракции светло-коричневого цвета. ЖХ/МС: чистота: 78,5%; МС (m/e): 328,16 (MH⁺).

2-Хлор-N4-(3-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидинамин

Раствор 3-нитроанилина и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина в MeOH перемешивали в течение 2 часов при 70°C. Смесь разбавляли водой и образовавшийся осадок фильтровали для получения 2-хлор-N4-(3-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидинамина в виде твердой фракции светло-коричневого цвета. ¹H ЯМР (ДМСО): 10,34 (с, 1H), 8,73 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,66-8,29 (м, 4H).

2-Хлор-N4-(3-гидроксиметилен-4-метоксифенил)-5-фтор-4-аминопиридин (R950384)

Раствор 3-гидроксиметилен-4-метоксианилина и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина в MeOH перемешивали в течение 2 часов при 70°C. Смесь разбавляли водой и образовавшийся осадок фильтровали для получения 2-хлор-N4-(3-гидроксиметилен-4-метоксифенил)-5-фтор-4-аминопиридина в виде твердой фракции светло-коричневого цвета. ЖХ/МС: чистота: 91,8%; МС (m/e): 266,03 (MH^-).

2-Хлор-N4-(3-амино-4-этоксифенил)-5-фтор-4-аминопиридин (R950387)

Раствор 3-амино-4-этоксианилина и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина в MeOH перемешивали в течение 2 часов при 70°C. Смесь разбавляли водой и образовавшийся осадок фильтровали для получения 2-хлор-N4-(3-амино-4-этоксифенил)-5-фтор-4-аминопиридина в виде твердой фракции светло-коричневого цвета. ЖХ/МС: чистота: 93,2%; МС (m/e): 252,06 (MH^-).

СИНТЕЗ АМИНОВ И ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ АМИНОВ

5-Амино-2-(2-гидроксиэтиленокси)пиридин

Метанольный раствор (50 мл) 2-(2-гидроксиэтиленокси)-5-нитропиридин (0,5 г) гидрогенизировали в течение 2 час в присутствии Pd/C (10%; 0,05 г), используя заполненный водородом баллон. После фильтрации через прокладку из целита и промывания метанолом раствор концентрировали, чтобы получить 5-амино-2-(2-гидроксиэтилокси)пиридин. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,58 (д, 1H, J=3 Гц), 7,05 (дд, 1H, J=2,7 и 8,1 Гц), 6,64 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,36 (м, 2H), 3,89 (м, 2H).

4-Хлор-3-метоксианилин

Аналогично приготовлению 5-амино-2-(2-гидроксиэтиленокси)пиридина гидрогенизация 4-хлор-3-метоксинитробензола давала 4-хлор-3-метоксианилин. ЖХ/МС: чистота: 98%; МС: 199 (M + ацетонитрил).

2-[5-Амин-2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2H)-ил]ацетамид

Аналогично приготовлению 5-амино-2-(2-гидроксиэтиленокси)пиридина гидрогенизация 2-[1,3-бензоксазол-2-оксо-5-нитро-3(2H)-ил)ацетамида давала 2-[5-амино-2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2H)-ил]ацетамид. ЖХ/МС: чистота: 96%; МС: 208 (MH⁺).

7-Нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

7-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин готовили с помощью нитрования 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в соответствии с методикой, изложенной в: Grunewald, Gary L.; Dahanukar, Vilas H.; Caldwell, Timothy M.; Criscione, Kevin R.; Journal of Medicinal Chemistry (1997), 40(25), 3997-4005.

2-(т-Бутоксикарбонил)-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

Смесь 7-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,55 г, 3,1 ммоль), ди-т-бутилдикарбоната (0,70 г, 3,2 ммоль) и триэтиламина (1,0 мл, 7,7 ммоль) в дихлорметане (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 8 час. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и перемешивали в течение 1 час. Органическую фазу сепарировали и промывали рассолом. Концентрация органической фазы давала 2-(т-бутоксикарбонил)-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,03-7,95 (м, 2H), 7,28 (д, 1H, J=8,4 Гц), 4,66 (с, 2H), 3,68 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,92 (т, 2H, J=6,0 Гц), 1,49 (с, 9H).

2,3-Дигидро-6-нитро-4-бензилпиранон

3-(п-нитрофенил)пропионовую кислоту растворяли в концентрированной серной кислоте и обрабатывали с помощью P₂O₅. Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и выливали на лед. В результате фильтрации получали 2,3-дигидро-6-нитро-4-бензилпиранон в виде твердой фазы белого цвета. ¹H ЯМР (ДМСО): 8,47 (д, J=3,0 Гц, 1H), 8,35 (дд, J=3,0, 9,0 Гц, 1H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,70 (т, J=7,2 Гц, 1H), 2,90 (т, J=7,2 Гц, 1H).

3,4-Дигидро-4-гидрокси-6-амино-2H-1-бензопиран

Смесь 2,3-дигидро-6-нитро-4-бензопиранона и Pd/C (10%) в MeOH гидрогенизировали при 22°C в течение 3 часов (40 фунт/кв. дюйм). Смесь фильтровали и концентрировали до сухого состояния с получением 3,4-дигидро-4-гидрокси-6-амино-2H-1-бензопирана в виде масла коричневого цвета. ¹H ЯМР (ДМСО): 6,40-6,56 (м, 3H), 5,05 (уш.с, 1H), 4,45 (уш.с, 1H), 3,94-4,09 (м, 2H), 1,76-1,98 (м, 2H).

N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин (R950287)

Раствор 2-хлор-5-этоксикарбонил-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина в EtOH обрабатывали с помощью 25%-ного водного раствора NH ₃. Смесь перемешивали в течение 30 мин при 100°C и очищали флэш-хроматографией на силикагеле для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамина в виде твердой фазы белого цвета. ЖХ/МС: чистота: 92,3%; МС (m/e): 317,28 (MH⁺, 100).

3-(N-Морфолинокарбонил)анилин

В раствор 3-нитробензоилхлорида (0,50 г, 2,7 ммоль) и пиридина (0,27 мл, 3,2 ммоль) в водном растворе дихлорметана (15 мл) при 0°C добавляли морфолин (0,28 мл, 3,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 час. В вакууме удаляли растворители и остаток экстрагировали этилацетатом и промывали 1н. HCl. Органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO₃ и солевым раствором. Удаление растворителей в вакууме приводило к образованию 1-(N-морфолинокарбонил)-3-нитробензола, который использовался без дальнейшей очистки.

Смесь 1-(N-морфолинокарбонил)-3-нитробензола (0,64 г) и 10%-ного Pd на активированном угле (60 мг) размешивали в среде дегазированного метанола (65 мл) в баллоне с H ₂ в течение 2 час. Реакционную смесь фильтровали через вспомогательный фильтрующий материал Целит (Celite®) и затем концентрировали при пониженном давлении с образованием 3-(N-морфолинкарбонил)анилина в количественном выходе. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,19-7,14 (м, 1H), 6,75-6,69 (м, 3H), 3,58-3,71 (м, 10H).

3-(N-Пропилкарбонил)анилин

Аналогично приготовлению 3-(N-морфолинкарбонил)анилина, 3-(N-пропилкарбонил)анилин получали в результате гидрирования 1-[(N-пропиламино)карбонил]-3-нитробензола, который синтезировали в результате реакции 3-нитробензоилхлорида и н-пропиламиноа. 1H ЯМР (CDCl3): 7,18 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,13 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,05-7,01 (м, 1H), 6,78 (ддд, 1H, J=1,2, 2,4 и 7,5 Гц), 6,10 (уш.с, 1H), 3,58-3,53 (уш.с, 2H), 3,43-3,34 (м, 2H), 1,68-1,57 (м, 2H), 0,97 (т, 3H, J=7,2 Гц).

3-[4-(Этоксикарбонил)пиперидинокарбонил]анилин

Аналогично приготовлению 3-(N-морфолинкарбонил)анилина 3-[4-(этоксикарбонил)пиперидинокарбонил]анилин получался в результате гидрирования 1-[4-(этоксикарбонил)пиперидинокарбонил]-3-нитробензола, который синтезировали в результате реакции 3-нитробензоилхлорида и этилизонипекотата.

3-(N-Метилкарбонил)анилин

Аналогично приготовлению 3-(N-морфолинкарбонил)анилина 3-(N-метилкарбонил)анилин получали в результате гидрирования 1-[(N-метиламино)карбонил]-3-нитробензола, который синтезировали в результате реакции 3-нитробензоилхлорида и метиламина гидрохлорида. 1H ЯМР (CDCl3): 7,18 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,13 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,04-6,99 (м, 1H), 6,81-6,75 (м, 1H), 6,05 (уш.с, 1H), 3,84 (уш.с, 2H), 2,99 (д, 3H, J=4,8 Гц).

7-Амино-1-тетралон

Аналогично приготовлению этил 4-аминофеноксиацетата, 7-амино-1-тетралон получали в результате гидрирования 7-нитро-1-тетралона. 1H ЯМР (CDCl3): 7,32 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,05 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,82 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 2,85 (т, 2H, J=6,6 Гц), 2,61 (т, 2H, J=6,6 Гц), 2,14-2,04 (м, 2H).

7-Амино-2-(т-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

Аналогично приготовлению этил 4-аминофеноксиацетата, 7-амино-2-(т-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин получали в результате гидрирования 2-(т-бутоксикарбонил)-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. 1H ЯМР (CDCl3): 6,92 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,52 (дд, 1H, J=2,4 и 8,4 Гц), 6,44 (уш.с, 1H), 4,47 (с, 2H), 3,63-3,48 (м, 2H), 2,71 (т, 2H, J=5,1 Гц), 1,45 (с, 9H).

7-Амино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

Аналогично приготовлению этил 4-аминофеноксиацетата 7-амино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин получали в результате гидрирования 7-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. 1H ЯМР (ДМСО-d6): 9,35 (уш.с, 1H), 6,82 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,45 (дд, 1H, J=2,4 и 8,4 Гц), 6,30 (д, 1H, J=2,4 Гц), 5,05 (с, 2H), 4,05 (с, 2H), 3,24 (т, 2H, J=6,6 Гц), 2,78 (т, 2H, J=6,6 Гц).

2-(3-Аминофенокси)-N,2-диметилпропанамид

Аналогично приготовлению этил 4-аминофеноксиацетата 2-(3-аминофенокси)-N,2-диметилпропанамид получали в результате гидрирования N,2-диметил-2-(3-нитрофенокси)пропанамида. 1H ЯМР (CDCl3): 7,03 (т, 1H, J=7,8 Гц), 6,71 (уш.с, 1H), 6,39 (дд, 1H, J=1,2 и 6,9 Гц), 6,29 (дд, 1H, J=2,4 и 9,6 Гц), 6,25-6,22 (м, 1H), 2,86 (д, 3H, J=4,2 Гц), 2,86 (д, 3H, J=4,2 Гц), 1,50 (с, 6H).

Этил 2-(3-аминофенокси)-2-метилпропанат

Аналогично приготовлению этил 4-аминофеноксиацетата этил 2-(3-аминофенокси)-2-метилпропанат получали в результате гидрирования этил 2-метил-2-(3-нитрофенокси)пропаната. 1H ЯМР (CDCl3): 6,99 (т, 2H, J=8,7 Гц), 6,32 (дт, 1H, J=1,2 и 7,2 Гц), 6,24-6,18 (м, 2H), 4,23 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 1,58 (с, 6H), 1,24 (т, 3H, J=6,9 Гц).

N-Метил-2-(5-амино-2-метилфенокси)ацетамид

Аналогично приготовлению этил 4-аминофеноксиацетата N-метил-2-(5-амино-2-метилфенокси)ацетамид получали в результате гидрирования N-метил-2-(2-метил-5-нитрофенокси)ацетамида. 1H ЯМР (CD₃OD): 6,86 (д, 1H, J=7,5 Гц), 6,32-6,25 (м, 2H), 4,43 (с, 2H), 2,82 (с, 3H), 2,14 (с, 3H).

6-Амино-2-(метоксикарбонил)-(1H)-индол

6-Амино-2-(метоксикарбонил)-(1H)-индол готовили по способу, описанному в следующих источниках:

1. Adams, Richard E.; Press, Jeffery B.; Deegan, Edward G.; Synthetic Communications (1991), 12 (5), 675-681.

2. Boger, Dale L.; Yun, Weiya; Han, Nianhe; Johnson, Douglas S.; Biorganic & Medicinal Chemistry (1995), 3(6), 611-621.

Приготовление 3-гидрокси-5-(метоксикарбонилметиленокси)анилина и 3,5-бис(метоксикарбонилметиленокси)анилина

Бензил N-(3,5-дигидроксифенил)карбамат

К смеси 5-аминобензол-1,3-диола (0,60 г, 3,7 ммоль) и гидрогенкарбоната натрия (1,4 г, 16 ммоль) в ТГФ/воде (15 мл, 1:1 по объему) каплями добавляли бензилхлорформиат (1,6 мл, 11 ммоль). После выдержки в течение 3 часов при комнатной температуре ТГФ удаляли в вакууме, а остающийся водный слой экстрагировали этилацетатом. Очистка с помощью колоночной хроматографии над силикалегем позволяла получить бензил N-(3,5-дигидроксифенил)карбамат. 1H ЯМР (CD₃OD): 7,42-7,25 (м, 5H), 6,46 (д, 2H, J=2,4 Гц), 5,97-5,94 (м, 1H), 5,14 (с, 2H).

Бензил N-[3-гидрокси-5-(метоксикарбонилметиленокси) фенил]карбамат и бензил N-[3,5-бис(метоксикарбонил метиленокси)фенил]карбамат

Аналогично приготовлению этил 4-нитрофеноксиацетата в результате реакции бензил N-(3,5-дигидроксифенил)карбамата и метилбромацетата образовывалась смесь бензил N-[3-гидрокси-5-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]карбамата , 1H ЯМР (ДМСО-d6): 9,62 (с, 1H), 9,44 (с, 1H), 7,42-7,31 (м, 5H), 6,63 (с, 1H), 6,50 (т, 1H, J=2,4 Гц), 5,93 (т, 1H, J=2,4 Гц), 5,10 (с, 2H), 4,63 (с, 2H), 3,67 (с, 3H),

и бензил N-[3,5-бис(метоксикарбонилметиленокси)фенил]карбамата

1H ЯМР (CDCl3): 7,38-7,32 (м, 5H), 6,86 (с, 1H), 6,67 (д, 2H, J=1,8 Гц), 6,19 (т, 1H, J=2,4 Гц), 5,16 (с, 2H), 4,57 (с, 4H), 3,78 (с, 6H), которые были отсепарированы с помощью колоночной хроматографии над силикалегем.

3-Гидрокси-5-(метоксикарбонилметиленокси)анилин

Аналогично приготовлению этил 4-аминофеноксиацетата 3-гидрокси-5-(метоксикарбонилметиленокси)анилин получали в результате гидрирования бензил N-[3-гидрокси-5-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]карбамата. 1H ЯМР (CD₃OD): 5,87-5,80 (м, 2H), 5,78-5,72 (м, 1H), 4,56 (с, 2H), 3,76 (с, 3H).

3,5-Бис(метоксикарбонилметиленокси)анилин

Аналогично приготовлению этил 4-аминофеноксиацетата 3,5-бис(метоксикарбонилметиленокси)анилин получали в результате гидрирования бензил N-[3,5-бис(метоксикарбонилметиленокси)фенил]карбамат. 1H ЯМР (CD₃OD): 5,92 (д, 2H, J=2,4 Гц), 5,83 (т, 1H, J=2,4 Гц), 4,58 (с, 4H), 3,78 (с, 6H).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин (R950287)

Раствор 2-хлор-5-этоксикарбонил-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина в EtOH обрабатывали 25%-ным водным раствором NH ₃. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре 100°C и очищали с помощью флэш-хроматографии над силикалегем с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамина в виде твердой фракции белого цвета. ЖХ/МС: чистота: 92,3%; МС (m/e): 317,28 (MH⁺, 100).

Этил 6-нитро-3-карбокси-4H-имидазо[5,1-c]-1,4-бензоксазин

Готовили в соответствии с J. of Heterocyclic Chemistry, 26, 205, (1989).

Этил 6-амино-3-карбокси-4 H-имидазо[5,1-c]-1,4-бензоксазин

Этил 6-нитро-3-карбокси-4 H-имидазо[5,1-c]-1,4-бензоксазин восстанавливали при встряхивании в течение 1 часа в MeOH под давлением H ₂, равным 40 фунт/кв. дюйм, при 20 весовых процентах 10%-ного Pd/C (Degussa), затем фильтровали и выпаривали растворитель. Соединение очищали непосредственно с помощью колоночной хроматографии (EtOAc/гексан) с образованием этил 6-амино-3-карбокси-4H -имидазо[5,1-c]-1,4-бензоксазина. ¹ H (ДМСО-d₆) 8,41 (с, 1H), 6,98 (м, 1H), 6,82 (м, 1H), 6,43 (м, 1H), 5,28 (с, 2H), 4,23 (кв, 2H, J=6,2 Гц), 1,27 (т, 2H, J=6,2 Гц); чистота: 92%; МС (m/e): 232 (MH ⁺).

6-Амино-3,3-диметил-1,4-бензоксазин

Смесь 15 г 2-амино-4-нитрофенола и 40 г Boc ₂O после фильтрации нагревали с обратным холодильником в течение ночи в 300 мл CHCl₃ и фильтрат выпаривали почти досуха. Остаток растирали в порошок с гексаном, собирали с помощью всасывающего фильтра и сушили с образованием 2-N-Boc-амино-4-нитрофенола. В течение ночи 2-N-Boc-амино-4-нитрофенол нагревали с обратным холодильником в ацетоне с 15,6 мл 1-хлор-2-метилпропена и 25 г карбонат калия. Прореагировавшую смесь вливали в ледяную кашу, твердую фракцию собирали с помощью всасывающего фильтра и промывали водой. Твердую фракцию растворяли в EtOAc и органическую составляющую промывали 10%-ным раствором NaOH, а затем солевым раствором и сушили над MgSO₄. Органическую составляющую фильтровали для удаления сухого вещества и выпаривали с образованием 18 г 1-(2-N-Boc-амино-4-нитрофенокси)-2-метил-2-пропена. 7,8 г 1-(2-N-Boc-амино-4-нитрофенокси)-2-метил-2-пропена в течение ночи перемешивали в метанольной HCl в круглодонной колбе и с установленной на нем мембраной, а затем нагревали в оросительном конденсаторе, подключаемом при 80°C в течение 10 мин Температуру реакции снижали и метанол удаляли с помощью выпаривания с одновременным вращением. Остаток растворяли в 30 мл 4н. HCl, переливали в новый сосуд, чтобы избавиться от нерастворенных твердых частиц, и охлаждали до 0°C. Раствор 1,83 г NaNO₂ в 5 мл воды добавляли каплями в образовавшийся в этом сосуде раствор и нейтрализовали с помощью твердого бикарбоната натрия. Туда медленно каплями добавляли раствор 1,64 г NaN ₃ в 17 мл воды и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин Осадок собирали с помощью всасывающего фильтра, тщательно промывали водой и сушили в воронке с образованием 5,7 г 1-(2-азидо-4-нитрофенокси)-2-метил-2-пропена. В течение ночи 7 г 1-(2-азидо-4-нитрофенокси)-2-метил-2-пропен нагревали с обратным холодильником в 300 мл бензола, затем охлаждали и выпаривали. Сырой продукт перекристаллизовывали из EtOAc/гексана с образованием двух порций 3-метил-6-нитроазирин-[2,1-c]-1,4-бензоксазина общей массой 5,1 г, из которого 1 г растворяли в 500 мл MeOH/5% ТГФ, затем добавляли 200 мг 10%-ного Pd/C (Degussa) и результирующую смесь встряхивали в атмосфере H₂ при давлении 30 фунт/кв. дюйм в течение 8 час. Полученную в результате реакции смесь фильтровали через прокладку из целлита, а растворитель выпаривали. Остаток растворяли в минимальном количестве ДХМ/ТГФ/MeOH и загружали в колонну размером 5 х 20 см с 3%-ным MeOH/DCM SiO ₂, а образовавшееся соединение изократически элюировало при невысоком избыточном давлении. Образовавшиеся фракции объединяли и выпаривали с образованием 590 мг 6-амино-3,3-диметил-1,4-бензоксазина. ¹H (ДМСО-d₆) 6,30 (д, 1H), 5,75 (д, 1H), 5,65 (дд, 1H), 3,58 (с, 2H), 1,08 (с, 6H); чистота: 99%; МС (m/e): 179 (MH⁺).

Этил 4-аминофеноксиацетат

Этил 4-нитрофеноксиацетат

В сухой реактор с оросительным конденсатором с подачей на вход N₂ и с магнитной мешалкой, помещали 3-нитрофенол (76,45 г, 550 ммоль), K₂CO ₃ (76,45 г, 550 ммоль) и сухой ацетон (500 мл) в атмосфере N₂. При комнатной температуре добавляли этилбромацетат (55,44 мл, 500 ммоль) в течение 15 мин Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 час, охлаждали и выливали в ледяную воду (4 кг). Полученный таким образом водный раствор экстрагировали с помощью CH₂Cl ₂ (3 x 500 мл), сушили над обезвоженным Na ₂SO₄, а растворитель удаляли, чтобы получить 103 г (92%) необходимого этил 4-нитрофеноксиацетата. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,20 (д, 2H, J=8,2 Гц), 6,95 (д, 2H, J=8,1 Гц), 4,72 (с, 2H), 4,25 (кв, 2H), 1,23 (т, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 27,07 мин; чистота: 100%; МС: 267 (M + ацетонитрил).

Этил 4-аминофеноксиацетат

Раствор этил 4-нитрофеноксиацетата (15 г) в EtOH (400 мл) гидрогенизировали при давлении 40 фунт/кв. дюйм в течение 40 мин в присутствии 10%-ного Pd/C (1,5 г, 10% по весу). После фильтрации через целит растворитель удаляли при сниженном давлении с образованием этил 4-аминофеноксиацетата. ¹H ЯМР (CDCl₃): 6,77 (д, 2H, 8,1 Гц), 6,60 (д, 2H, J=8,0 Гц), 4,50 (с, 2H), 4,24 (кв, 2H), 1,24 (т, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 12,00 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 196 (MH⁺).

трет-Бутил 4-аминофеноксиацетат

трет-Бутил 4-нитрофеноксиацетат

Аналогично приготовлению этил 4-нитрофеноксиацетата трет-бутил 4-нитрофеноксиацетат синтезировали в результате реакции 4-нитрофенола и трет-бутилбромацетата. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,2 (д, 2H, J=8,1 Гц), 6,95 (д, 2H, J=8,2 Гц), 4,60 (с, 2H), 1,42 (с, 9H).

трет-Бутил 4-аминофеноксиацетат

Аналогично приготовлению этил 4-аминофеноксиацетата трет-бутил 4-аминофеноксиацетат получали в результате гидрирования трет-бутил 4-нитрофеноксиацетата. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 6,74 (д, 2H, J=9 Гц), 6,62 (д, 2H, J=9 Гц), 4,42 (с, 2H), 1,42 (с, 9H); ЖХ/МС: время удерживания: 16,35 мин; чистота: 94%; МС (m/e): 224 (MH⁺).

Этил 3-аминофеноксиацетат

Этил 3-нитрофеноксиацетат

Аналогично приготовлению этил 4-нитрофеноксиацетата этил 3-нитрофеноксиацетат синтезировали в результате реакции 3-нитрофенола и этилбромацетата. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,88 (дт, 1H, J=1,2 и 8,7 Гц), 7,71 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,45 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,27 (дт, 1H, J=2,4 и 8,4 Гц), 4,70 (с, 2H), 4,29 (кв, 2H, J=6,9 Гц), 1,30 (т, 3H, J=6,9 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 27,28 мин; чистота: 96%.

Этил 3-аминофеноксиацетат

Аналогично приготовлению этил 4-аминофеноксиацетата этил 3-аминофеноксиацетат получали в результате гидрирования этил 3-нитрофеноксиацетата. ¹ H ЯМР (CDCl₃): 7,05 (т, 1H, J=7,2 Гц), 6,30 (м, 3H), 4,56 (с, 2H), 4,25 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 1,29 (т, 3H, J=6,9 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 10,69 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 196 (MH⁺ ).

(±)-Этил 2-(4-аминофенокси)пропионат

Аналогично приготовлению этил 4-аминофеноксиацетата (±)-этил 2-(4-аминофенокси)пропионат получали в результате гидрирования этил (±)-2-(4-нитрофенокси)пропионата. ¹ H ЯМР (CDCl₃): 6,70 (д, 2H), 6,58 (д, 2H), 4,60 (м, 1H), 4,20 (кв, 2H), 3,2 (уш.с, 2H), 1,45 (д, 3H), 1,22 (т, 3H).

N-Метил 3-аминофеноксиацетамид

N-Метил 3-нитрофеноксиацетамид

Смесь этил 3-нитрофеноксиацетата (9,12 г, 40 ммоль), метиламингидрохлорида (26,8 г, 400 ммоль) и диизопропилэтиламина (35,5 мл, 200 мл) перемешивали в MeOH (100 мл) в сосуде высокого давления при 90°C в течение 6 час. Продукты реакции охлаждали до комнатной тепературы, растворяли в воде (1 л), образовавшуюся твердую фракцию фильтровали, промывали водой и сушили с образованием необходимого количества N-метил 3-нитрофеноксиацетамида (8 г, 95%). ¹ H ЯМР (CDCl₃): 7,91 (дд, 1H, J=1,8 и 8,1 Гц), 7,78 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,50 (т, 1H, J=8,7 Гц), 7,29 (дд, 1H, J=1,8 и 8,4 Гц), 6,50 (уш.с, 2H), 4,57 (с, 2H), 2,95 и 2,93 (2с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 17,54 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 211 (MH⁺ ).

N-Метил 3-аминофеноксиацетамид

Аналогично приготовлению этил 4-аминофеноксиацетата нужное количество N-метил 3-аминофеноксиацетамида (6 г, 86%) получали в результате гидрирования N-метил 3-нитрофеноксиацетамида (8 г, 39 ммоль). ¹H ЯМР (CD₃OD): 6,99 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,37-6,25 (м, 3H), 4,41 (с, 2H), 2,80 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 19,80 мин; чистота: 100%.

2-Метоксикарбонил-5-аминобензофуран (R926610)

2-Метоксикарбонил-5-нитробензофуран (R926609)

К суспензии 5-нитро-2-бензофуранкарбоновой кислоты (5 г, 24,15 ммоль) в CH₂Cl₂ (250 мл) при 0°C добавляли ДМФ (0,100 мл), а затем - (COCl) ₂ (2M в CH₂Cl₂ , 36,23 мл, 72,46 мл) на время продолжительностью 10 мин Реакция сопровождалась перемешиванием при 0°C в течение 1 часа, а затем - при комнатной температуре в течение 30 мин Растворитель, принимавший участие в реакции, удаляли при пониженном давлении, сушили в глубоком вакууме и снова суспендировали с образованием взвеси в CH₂Cl₂ (250 мл). Продукты реакции охлаждали до 0°C, добавляли пиридин (4,8 мл, 48,03 ммоль), затем - MeOH (10 мл, избыточный) и все перемешивали в течение ночи. Извлечение CH₂ Cl₂ приводило к получению ожидаемого 2-метоксикарбонил-5-нитробензофурана (R926609). ¹H ЯМР (CDCl ₃): 8,66 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,36 (дд, 1H, J=2,4 и 9,6 Гц), 7,71 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,65 (с, 1H), 4,01 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 26,94 мин

2-Метоксикарбонил-5-аминобензофуран (R926610)

Аналогично приготовлению этил 4-аминофеноксиацетата, 2-метоксикарбонил-5-аминобензофуран получали в результате гидрирования 2-метоксикарбонил-5-нитробензофурана (2 г) в MeOH. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,38 (уш.т, 2H), 6,90 (уш.д, 1H), 6,85 (уш.дд, 1H), 3,98 (с, 3H).

Метил 2-(2-метил-5-нитрофенокси)ацетат

Аналогично приготовлению этил 4-нитрофеноксиацетата, метил 2-(2-метил-5-нитрофенокси)ацетат синтезировали в результате реакции 2-метил-5-нитрофенола и метилбромацетата. 1H ЯМР (CD ₃OD): 7,80 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 7,65 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,38 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,90 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 2,36 (с, 3H).

Этил 2-метил-2-(3-нитрофенокси)пропанат

Смесь 3-нитрофенола (0,50 г, 3,6 ммоль), этилбромдиметилацетата (0,64 г, 3,3 ммоль), K₂CO ₃ (1,3 г, 9,4 ммоль) и иодида калия (каталитического) нагревали в абсолютном спирте (8 мл) при 70°C в течение 18 час. Полученную в результате реакции смесь охлаждали, выливали в насыщенный раствор NaHCO₃ и экстрагировали с помощью дихлорметана. Продукт реакции, этил 2-метил-2-(3-нитрофенокси)пропанат, получали после очистки с помощью колоночной хроматографии над силикагелем. 1H ЯМР (CDCl3): 7,85 (дт, 1H, J=1,2 и 8,1 Гц), 7,68 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,40 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,19-7,13 (м, 1H), 4,26 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 1,64 (с, 6H), 1,26 (т, 3H, J=7,21 Гц).

N-Метил-2-(2-метил-5-нитрофенокси)ацетамид

Аналогично приготовлению N-метил 3-нитрофеноксиацетамида синтезировали N-метил-2-(2-метил-5-нитрофенокси)ацетамид в результате реакции метил 2-метил-5-нитрофеноксиацетата и метиламина гидрохлорида. 1H ЯМР (CD₃OD): 7,82 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 7,69 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,40 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,66 (с, 2H), 2,83 (с, 3H), 2,40 (с, 3H).

N,2-Диметил-2-(3-нитрофенокси)пропанамид

Аналогично приготовлению этил 2-метил-2-(3-нитрофенокси)пропаната N,2-диметил-2-(3-нитрофенокси)пропанамид синтезировали в результате реакции 3-нитрофенола и N,2-диметил-2-бромпропанамида (приготовленного в соответствии с методами, описанными в Guziec, Frank S., Jr.; Torres, Felix F. Journal of Organic Chemistry (1993), 58(6), 1604-6). 1H ЯМР (CDCl3): 7,94 (дт, 1H, J=1,2 и 8,1 Гц), 7,78 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,45 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,22 (ддд, 1H, J=1,2, 2,4 и 8,1 Гц), 6,61 (уш.с, 1H), 2,89 (д, 3H, J=5,1 Гц), 1,55 (с, 6H).

4-Амино-[(1H,1,2,3,4-тетразолил)метиленокси]бензол

4-нитро-[(1H,1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]бензол

Смесь 2-цианометокси-4-нитрофенила (5,8 г, 32,6 ммоль), азида натрия (6,3 г, 98,0 ммоль) и нашатыря (8,5 г, 163,3 ммоль) вводили в виде взвеси в ДМФ (100 мл), содержащий уксусную кислоту (1 мл), и смесь нагревали при 70°C. После 17 час продукты реакции охлаждали до комнатной температуры и добавляли 2н. водный раствор соляной кислоты (100 мл). Твердую фракцию, которая осаждалась в результате реакции, собирали с помощью фильтрации, промывали водой (2 x 20 мл), а затем - гексаном (30 мл), давая тем самым соединение 4-нитро-[(1H,1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]бензола (6,7 г, 99%) в виде твердой фракции оранжевого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) 8,25 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,29 (д, J=9,1 Гц, 2H), 5,68 (с, 2H); ESI МС m/z 220 [C₈H ₇N₅O₃ - H] ^-.

4-Амино-[(1H,1,2,3,4-тетразолил)метиленокси]бензол

Смесь 4-нитро-[(1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]бензола (6,7 г, 30,4 ммоль) и 5%-ного (по весу) палладия на углероде (700 мг) во взвешенном состоянии гидрировали в этаноле/концентрированной соляной кислоте (14:1, 150 мл) в запечатанном сосуде при давлении 50 фунт/кв. дюйм. Смесь встряхивали до тех пор, пока не прекращалось высвобождение водорода, после чего продукты реакции фильтровали через диатомовую землю с помощью хлороформа и фильтрат концентрировали для образования сырого продукта. Очистка с помощью флэш-хроматографии (7:2,5:0,5 CHCl₃/CH₃ OH/NH₄OH) приводила к образованию 4-амино-[(1H,1,2,3,4-тетразолил)метиленокси)]бензола в виде твердой фракции коричневого цвета: ¹ H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) 6,76 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,52 (д, J=8,7 Гц, 2H), 5,07 (с, 2H); ESI МС m/z 190 [C₈H ₉N₅O - H]^-.

4-Амино-[(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]бензол

4-Нитро-[(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]бензол и 4-нитро-[(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]бензол

Смесь 4-нитро-[(1H,1,2,3,4-тетразолил)метиленокси]бензола (10,00 г, 45,2 ммоль), карбоната цезия (22,09 г, 67,8 ммоль) и метилйодида (7,70 г, 54,3 ммоль) перемешивали в ДМФ (200 мл) при комнатной температуре в течение 24 час. Смесь продуктов реакции концентрировали для удаления большей части ДМФ и сырой остаток разделяли между хлороформом (100 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, сушили (Na ₂SO₄) и концентрировали для образования сырого продукта в виде твердой фракции оранжевого цвета. Очистка с помощью флэш-хроматографии (хлороформ) приводила к образованию 4-нитро-[(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]бензола: ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d ₆) 8,26 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,31 (д, J=9,2 Гц, 2H), 5,72 (с, 2H), 4,15 (с, 3H); и 4-нитро-(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]бензола: ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) 8,24 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,29 (д, J=9,3 Гц, 2H), 5,58 (с, 2H), 4,41 (с, 3H).

4-Амино-[(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]бензол

Смесь 4-нитро-[(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]бензола (3,60 г, 15,3 ммоль) и 5%-ного Pd/C (0,40 г) встряхивалась в 14:1 этаноле/концентрированной соляной кислоте (75 мл) при комнатной температуре в атмосфере водорода при давлении 50 фунт/кв. дюйм. После встряхивания смеси в течение 4 часов прекращалось поглощение водорода. Продукты реакции фильтровали через диатомовую землю, твердые фракции промывали раствором 6:3:1 хлороформа/метанола/концентрированного едкого аммиака и фильтрат концентрировали с образованием промежуточного 4-амино-[(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]бензола, который очищался с помощью флэш-хроматографии (95:5 хлороформ/ метанол): ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d ₆) 7,48 (уш.с, 2H), 6,79 (д, J=6,9 Гц, 2H), 6,55 (д, J=6,9 Гц, 2H), 5,36 (с, 2H), 4,10 (с, 3H).

4-амино-[(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]бензол

Смесь 4-нитро-[(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]бензола (3,60 г, 15,3 ммоль) и 5%-ного Pd/C (0,40 г) встряхивали в 14:1 этаноле/концентрированной соляной кислоте (75 мл) при комнатной температуре в атмосфере водорода при давлении 50 фунт/кв. дюйм. После встряхивания смеси в течение 3 часов прекращалось поглощение водорода. Продукты реакции фильтровали через инфузорную землю, твердые фракции промывали раствором с соотношением 6:3:1 хлороформа/метанола/концентрированного едкого аммиака и фильтрат концентрировали с образованием промежуточного 4-амино-[(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]бензола, который очищался с помощью флэш-хроматографии (95:5 хлороформ/ метанол): ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d ₆) 6,80 (ущ.с, 2H), 6,75 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,50 (д, J=9,0 Гц, 2H), 5,17 (с, 2H), 4,37 (с, 3H).

2-Этоксикарбонил-5-аминоиндол (R926611)

Аналогично приготовлению этил 4-аминофеноксиацетата, 2-этоксикарбонил-5-аминоиндол получался в результате гидрирования 2-этоксикарбонил-5-нитроиндола. ЖХ/МС: время удерживания: 13,44 мин; чистота: 93%; МС (m/e): 205 (MH⁺).

5-[(4-Аминофенокси)метил]-3-фенил-1,2,4-оксадиазол

Приготовление 5-[4-(нитрофенокси)метил]-3-фенил-1,2,4-оксадиазола

4-нитрофенол (0,36 г, 2,56 ммоль), 5-(хлорметил)-3-фенил-1,2,4-оксадиазол (0,5 г, 2,56 ммоль) и обезвоженный K₂CO ₃ (0,39 г, 2,82 ммоль) растворяли в обезвоженном ацетоне (20 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 12 часов. Смесь продуктов реакции охлаждали и растворитель удаляли в условиях вакуума. Образовавшуюся промежуточную твердую фракцию собирали с помощью фильтрации, промывали водой и сушили в вакууме с образованием 5-[(4-нитрофенокси)метил]-3-фенил-1,2,4-оксадиазола (0,70 г, 92%). ¹H ЯМР (CDCl₃ ): 8,25 (д, 2H, J=8,8 Гц), 8,08 (дд, 2H, J=8,2 Гц), 7,52-7,49 (м, 3H), 7,13 (д, 2H, J=8,8 Гц), 5,45 (с, 2H).

Приготовление 5-[(4-аминофенокси)метил]-3-фенил-1,2,4-оксадиазола

5-[(4-нитрофенокси)метил]-3-фенил-1,2,4-оксадиазол (0,5 г, 1,68 ммоль) растворяли в метаноле:метиленхлориде (1:1) (120 мл). В течение 10 мин в атмосфере азота по каплям добавляли водный раствор (15 мл) гидросульфита натрия (0,88 г, 5,05 ммоль) и K ₂CO₃ (0,70 г, 5,06 ммоль). Содержимое перемешивали при комнатной температуре. После израсходования исходного материала смесь продуктов реакции концентрировали и растворяли в воде до образования однородного слоя. Водный слой несколько раз экстрагировали с помощью этилацетата и метиленхлорида. Плотные органические слои объединяли, сушили с помощью обезвоженного Na₂SO₄ и концентрировали. Очистка твердого концентрата с помощью силикагельной хроматографии приводила к образованию 5-[(4-аминофенокси)метил]-3-фенил-1,2,4-оксадиазола (0,23 г, 51%). ¹H ЯМР (CDCl ₃): 8,11 (м, 2H), 7,52-7,46 (м, 3H), 6,87 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,64 (д, 2H, J=8,8 Гц), 5,26 (с, 2H), 3,49 (уш.с, 2H).

Приготовление 5-[(4-нитрофенокси)метил]-3-метил-1,2,4-оксадиазола

Смесь 4-нитрофеноксиуксусной кислоты (2,25 г, 11,4 ммоль), ацетамидоксима, триэтиламиногидрохлорида (3,85 г, 27,62 ммоль), EDCI·HCl (1-этил-3-(3'-диметиламиноопропил)карбодиимид гидрохлорида (4,37 г, 22,79 ммоль) и диизопропилэтиламина (7,42 г, 57,40 ммоль) в обезвоженном THF (250 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 час. Неоднородная смесь продуктов реакции коричневого цвета резко охлаждали водой и экстрагировали с помощью EtOAc (3 x 300 мл). Объединенные органические слои последовательно промывали водным раствором NaHCO ₃ и солевым раствором, а затем сушили над обезвоженном Na₂SO₄. Удаление растворителя и очистка с помощью хроматографии давали 5-[(4-нитрофенокси)метил]-3-метил-1,2,4-оксадиазол (1,62 г, 60%). ¹H ЯМР (CDCl ₃): 8,24 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,08 (д, 2H, J=8,8 Гц), 5,36 (с, 2H), 2,44 (с, 3H).

Приготовление 5-[(4-аминофенокси)метил]-3-метил-1,2,4-оксадиазола

Аналогично приготовлению 5-[(4-аминофенокси)метил]-3-фенил-1,2,4-оксадиазола синтезировали 5-[(4-аминофенокси)метил]-3-метил-1,2,4-оксадиазол в результате реакции 5-(4-нитрофеноксиметил)-3-метил-1,2,4-оксадиазола с водным раствором гидросульфита натрия и K₂ CO₃. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 6,82 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,63 (д, 2H, J=8,8 Гц), 5,15 (с, 2H), 3,38 (уш.с, 2H), 2,41 (с, 3H).

Этил 2-(4-аминофенил)-2-метилпропионат

Этил 2-метил-2-(4-нитрофенил)пропионат

Сухой реактор, загруженный этил 4-нитрофенилацетатом (5,0 г, 23,89 ммоль), йодометаном (8,48 г, 3,72 мл, 59,74 ммоль), 18-краун-6 (1,57 г, 5,93 ммоль) в сухом ТГФ (200 мл), охлаждали до -78°C в атмосфере азота. При перемешивании содержимого порционно добавляли т-BuOK (5,90 г, 52,57 ммоль). Появлявшийся в результате осадок фиолетового цвета перемешивали при температуре -78°C в течение 2 час. и затем содержимое нагревали до комнатной температуры. При комнатной температуре продукты реакции перемешивали в течение 6 час. В это время, как только содержимое еще раз охладили до -78°C, другую порцию иодометана, т-BuOK и 18-краун-6 последовательно добавили и затем перемешивали при той же температуре в течение 2 час. Продукты реакции свободно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Продукты реакции резко охлаждали насыщенным водным раствором NH ₄Cl (75 мл), а образовывшуюся однородную смесь экстрагировали простым эфиром (4 x 200 мл), сушили над обезвоженным Na ₂SO₄ и концентрировали. Концентрат очищали с помощью силикагелевой колоночной хроматографии с 1%-ным EtOAc/гексаном с образованием этил 2-метил-2-(4-нитрофенил)пропионата в виде масла светло-желтого цвета (2,38, 42%). ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,17 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,49 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,12 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 1,60 (с, 6H), 1,17 (т, 3H, J=7,0 Гц).

Этил-2-(4-аминофенил)-2-метилпропионат

Аналогично приготовлению этил 4-аминофеноксиацетата этил-2-(4-аминофенил)-2-метилпропионат получали в результате гидрирования этил-2-метил-2-(4-нитрофенил)пропионата. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,16 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,63 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,09 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 3,62 (уш.с, 2H), 1,52 (с, 6H), 1,17 (т, 3H, J=7,0 Гц).

Анилины, замещенные компонентами 1,3,4-оксадиазола

N'1-(3-Хлорбензоил)-3-нитробензол-1-карбогидразид

К раствору 3-хлорбензогидразида (1 эквивалент) и пиридина (2 эквивалента) в CH₂Cl ₂ при 0°C добавляли раствор CH₂ Cl₂ 3-нитробензоилхлорида (1 эквивалент) и перемешивали при 0°C в течение 1 часа и затем при комнатной температуре - в течение ночи. Результирующий раствор концентрировали и разбавляли водой, переводили в основание с помощью NaHCO ₃, твердую фракцию фильтровали, промывали водой, сушили и анализировали для образования N'1-(3-хлорбензоил)-3-нитробензол-1-карбогидразида. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,99 (с, 1H), 10,79 (с, 1H), 8,73 (уш.с, 1H), 8,43 (уш.дд, 1H, J=1,2 и 8,1 Гц), 8,33 (уш.дд, 1J, J=8,4 Гц), 7,95 (с, 1H), 7,87 (м, 2H), 7,67 (уш.дд, 1H, J=1,2 и 8,1 Гц), 7,57 (т, 1H, J=7,8 Гц); ЖХ/МС: чистота: 85%; МС (m/e): 320 (MH ⁺).

[2-(3-Хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-5-ил]-3-нитробензол

Суспензию N'1-(3-хлорбензоил)-3-нитробензол-1-карбогидразид (0,321 г) в POCl₃ (3 мл) перемешивали при 90°C в течение 24 час. Результирующий прозрачный раствор быстро охлаждали ледяной водой, полученную твердую фракцию фильтровали, промывали водой, сушили и анализировали для образования [2-(3-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-5-ил]-3-нитробензола. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 8,86 (т, 1H, J=1,8 Гц), 8,59 (дт, 1H, J=1,8 и 8,4 Гц), 8,48 (м, 1H), 8,25 (т, 1H, J=1,8 Гц), 8,16 (дт, 1H, J=1,2 и 7,5 Гц), 7,93 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,75 (м, 1H), 7,66 (т, 1H, J=7,5 Гц), ЖХ/МС: чистота: 86%; МС (m/e): 302 (MH⁺ ).

Восстановление [2-(3-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-5-ил]-3-нитробензола

Гидрирование [2-(3-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-5-ил]-3-нитробензола (0,2 г) с помощью 10%-ного Pd/C (0,04 г) в MeOH (200 мл) при давлении 15 фунт/кв. дюйм в течение 1 часа приводило к образованию смеси двух продуктов, а именно: 3-амино-[2-(3-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-5-ил]бензола и 3-амино-(2-фенил-1,3,4-оксадиазол-5-ил)бензола, которые сепарировали с помощью силикагелевой колоночной хроматографии, используя н-гексаны, а затем смесь н-гексанов: 5-10%-ный EtOAc в качестве растворяющей системы. 3-амино-[2-(3-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-5-ил]бензол: ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 8,08 (м, 2H), 7,64 (м, 4H), 7,42 (м, 1H), 7,10 (м, 1H); ЖХ/МС: чистота: 82%; МС (m/e): 272 (MH⁺ ). 3-амино-(2-фенил-1,3,4-оксадиазол-5-ил)бензол: ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 8,13 (м, 1H), 7,54 (м, 5H), 7,30 (м, 1H), 6,86 (дд, 1H, J=1,5 и 8,1 Гц); ЖХ/МС: чистота: 93%; МС (m/e): 238 (MH ⁺).

N'1-(Этоксикарбонилметиленкабонил)-3-нитробензол-1-карбогидразид

Аналогично приготовлению N'1-(3-хлорбензоил)-3-нитробензол-1-карбогидразида синтезировали N'1-(этоксикарбонилметиленкабонил)-3-нитробензол-1-карбогидразид в результате реакции 3-нитробензоила хлорида и этоксикарбонилметиленкарбогидразида. ¹H ЯМР (CD₃OD): 8,74 (м, 1H), 8,44 (дд, 1H, 1,8 и 8,1 Гц), 8,25 (уш.д, 1H, J=8,4 Гц), 7,76 (т, 1H, J=8,4 Гц), 4,22 (кв, 2H, J=6,9 Гц), 3,44 (уш.с, 2H), 1,29 (т, 3H, J=6,8 Гц); ЖХ/МС: чистота: 93%; МС (m/e): 296 (MH⁺).

[2-(Этоксикарбонилметилен)-1,3,4-оксадиазол-5-ил]-3-нитробензол

Аналогично приготовлению [2-(3-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-5-ил]-3-нитробензола синтезировали [2-(этоксикарбонилметилен)-1,3,4-оксадиазол-5-ил]-3-нитробензол в результате реакции POCl₃ и N'1-(этоксикарбонилметиленкарбонил)-3-нитробензол-1-карбогидразида. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,88 (т, 1H, J=1,8 Гц), 8,42 (м, 2H), 7,74 (т, 1H, J=7,5 Гц), 4,27 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 4,08 (с, 2H), 1,31 (т, 3H, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: чистота: 95%; МС (m/e): 278 (MH⁺ ).

Синтез (±)-5-амино-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонил)бензофурана

2-Метоксикарбонил-5-нитробензофуран

Смесь 2-карбокси-5-нитробензофурана (2,0 г), MeOH (10 мл) и концентрированной H₂SO ₄ (2,1 мл) нагревали в герметичной трубке при температуре 60°C в течение 3 час. После охлаждения до комнатной температуры ее быстро охлаждали ледяной водой и осторожно восстанавливали путем добавления NaHCO₃. Полученную твердую фракцию фильтровали, промывали водой, сушили и анализировали для образования 2-метоксикарбонил-5-нитробензофурана. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,66 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,36 (дд, 1H, J=2,4 и 9,6 Гц), 7,71 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,65 (с, 1H), 4,01 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (m/e): 222 (MH⁺).

(±)-5-Амино-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонил)бензофуран

Суспензия 2-метоксикарбонил-5-нитробензофурана (2,0 г), 10%-ного Pd/C (2,0 г) и Na₂SO ₄ (2,0 г) в MeOH (500 мл) гидрировали при давлении 55 фунт/кв. дюйм в течение 3 дней. Результирующий раствор фильтровали через прокладку из целита, концентрировали и хроматографировали с использованием н-гексанов, а затем 10%-ного, 20%-ного EtOAc/н-гексанов с образованием (±)-5-амино-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонил)бензофурана. ¹H ЯМР (CDCl₃): 6,69 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,56 (д, 1H, J=1,2 Гц), 6,48 (дд, 1H, J=1,8 и 7,5 Гц), 5,14 (дд, 1H, J=6,6 и 7,2 Гц), 3,79 (с, 3H), 3,47 (дд, 1H, J=10,5 и 10,8 Гц), 3,26 (дд, 1H, J=7,2 и 6,6 Гц); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (m/e): 194 (MH⁺ ).

3-[1-бис(Этоксикарбонил)этокси]анилин

Приготовление диэтил-2-метил-2-(3-нитрофенокси)малоната

Диэтил-2-бром-2-метилмалонат (1,0 г, 3,95 ммоль) добавляли к перемешанной суспензии фторида натрия (0,57 г, 9,8 ммоль) в сухом ДМФ (5 мл). После перемешивания в течение 20 мин при комнатной температуре добавляли 3-нитрофенол (0,55 г, 3,95 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 6 часов, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (3 X 200 мл). Органический слой промывали водным раствором 1н. NaOH (2 х 75 мл), сушили над обезвоженным Na₂SO₄ , фильтровали и выпаривали в вакууме с образованием диэтил-2-метил-2-(3-нитрофенокси)малоната (0,89 г, 80%). ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,92 (дд, 1H, J=2,3 и 8,2 Гц), 7,82 (т, 1H, J=2,3 Гц), 7,41 (т, 1H, J=8,2 Гц), 7,30 (дд, 1H, J=2,3 и 8,2 Гц), 4,28 (кв.т, 4H, J=7,0 Гц), 1,81 (с, 3H), 1,26 (т, 6H, J=7,0 Гц).

Приготовление 3-[1-бис(этоксикарбонил)этокси]анилина

Диэтил-2-метил-2-(3-нитрофенокси)малонат (0,75 г, 2,40 ммоль) растворяли в толуоле:этаноле (1:1, 100 мл), переносимом с помощью шейкера, содержащего Pd/C (0,15 г) и обезвоженный Na ₂SO₄ (5,0 г) в атмосфере азота. Полученную смесь обрабатывали водородом (при давлении 30 фунт/кв. дюйм) до тех пор, пока не исчезал диэтил-2-метил-2-(3-нитрофенокси)малонат (2 часа). Смесь фильтровали через целит, покрытый обезвоженным Na₂SO₄, затем целитовую прокладку промывали с помощью EtOAc. Фильтрат концентрировали и сушили в вакууме с образованием 3-[1-бис(этоксикарбонил)этокси]анилина в нужном количестве. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 6,98 (т, 1H, J=8,2 Гц), 6,37-6,28 (м, 3H), 4,26 (кв.т, 4H, J=7,0 Гц), 3,65 (уш.с, 2H), 1,72 (с, 3H), 1,24 (т, 6H, J=7,0 Гц).

Приготовление 4-(4-аминофеноксиметил)-2-метоксикарбонилфуран

Приготовление 4-(4-нитрофеноксиметил)-2-метоксикарбонилфурана

3-нитрофенол (1,0 г, 7,19 ммоль), метил 5-(хлорметил)-2-фуроат (1,38 г, 7,90 ммоль) и обезвоженный K₂CO ₃ (1,19 г, 8,60 ммоль) в ацетоне (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 8 час. Смесь, полученную в результате реакции, охлаждали и разбавляли водой. Полученную при этом твердую фракцию фильтровали, промывали водой, и она проходила естественную сушку в течение ночи, чтобы получить 1,81 г (90%) нужного продукта. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,86 (дд, 1H, J=2,3 и 8,2 Гц), 7,80 (т, 1H, J=2,3 Гц), 7,45 (т, 1H, J=8,2 Гц), 7,27 (дд, 1H, J=2,3 и 8,2 Гц), 7,17 (д, 1H, J=3,5 Гц), 6,58 (д, 1H, J=3,5 Гц), 5,13 (с, 2H), 3,90 (с, 3H).

Приготовление 4-(4-аминофеноксиметил)-2-метоксикарбонилфурана

Аналогично приготовлению диэтил-2-метил-2-(3-нитрофенокси)малоната, 4-(4-нитрофеноксиметил)-2-метоксикарбонилфуран восстанавливали с образованием 4-(4-аминофеноксиметил)-2-метоксикарбонилфурана. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,15 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,05 (т, 1H, J=8,2 Гц), 6,50 (д, 1H, J=3,5 Гц), 6,37-6,27 (м, 3H), 5,01 (с, 2H), 3,89 (с, 3H).

Приготовление 6-амино-1-(метоксикарбонил)метилиндазолина

Приготовление 1-(метоксикарбонил)метил-6-нитроиндазолина

К раствору 6-нитроиндазолина (2,0 г, 12,25 ммоль) в сухом ДМФ добавляли K₂CO₃ (1,84 г, 13,31 ммоль) и метил-2-бромацетат (2,04 г, 13,33 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение в течение 12 час. Смесь, полученную в результате реакции, быстро охлаждали водой и полученную твердую фракцию собирали с помощью фильтрации, промывали большим количеством воды и сушили на воздухе. Собранную твердую фракцию желтого цвета очищали с помощью силикагелевой колоночной хроматографии, используя градиентную смесь растворителей с образованием двух продуктов. Нужный продукт (1,12 г, 41%) с высоким значением R_f на ТСХ получали с помощью смеси 30% EtOAc : гексаны.

Подобно тому, как и при восстановлении диэтил-2-метил-2-(3-нитрофенокси)малоната, 1-(метоксикарбонил)метил-6-нитроиндазолин восстанавливали с образованием 6-амино-1-(метоксикарбонил)метилиндазолина. ¹ H ЯМР (CDCl₃): 7,73 (д, 1H, J=1,1 Гц), 7,35 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,49 (дд, 1H, J=1,8 и 8,8 Гц), 6,39 (с, 1H), 5,34 (уш.с, 2H), 5,10 (с, 2H), 3,64 (с, 3H).

Приготовление 1-(метоксикарбонил)метил-5-нитроиндазолина

Аналогично приготовлению 1-(метоксикарбонил)метил-6-нитроиндазолина 1-(метоксикарбонил)метил-5-нитроиндазолин готовили с помощью алкилирования 5-нитроиндазолина с метил-2-бромацетатом в присутствии K₂CO₃. Нужный продукт (1,34 г, 46%) с высоким значением R_f на TLC в 30%-ном EtOAc : гексане собирали с помощью очистки, использующей силикагелевую колоночную хроматографию. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,75 (д, 1H, J=1,8 Гц), 8,30 (дд, 1H, J=2,3 и 8,2 Гц), 8,26 (с, 1H), 7,40 (д, 1H, J=8,2 Гц), 5,22 (с, 2H), 3,78 (с, 3H).

Приготовление 5-амино-1-(метоксикарбонил)метилиндазолина

Аналогично приготовлению диэтил-2-метил-2-(3-нитрофенокси)малоната 1-(метоксикарбонил)метил-5-нитроиндазолин восстанавливали с образованием 5-амино-1-(метоксикарбонил)метилиндазолина. ¹ H ЯМР (CDCl₃): 7,84 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,15 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,95 (д, 1H, J=2,3 Гц), 6,88 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 5,09 (с, 2H), 3,73 (с, 3H).

Приготовление 1-(2-этоксикарбонилэтил)-6-нитроиндазолина

Аналогично приготовлению 1-(метоксикарбонил)метил-6-нитроиндазолина 1-(этоксикарбонил)этил-6-нитроиндазолин готовили с помощью алкилирования 6-нитроиндазолина с этил 3-бромпропионатом в присутствии K ₂CO₃. Нужный продукт (58%) с высоким значением R_f на TLC в 30%-ном EtOAc : гексане собирали с помощью очистки, использующей силикагелевую колоночную хроматографию. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 8,49 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,01 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 7,82 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,74 (т, 2H, J=6,4 Гц), 4,09 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 3,03 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,18 (т, 3H, J=7,0 Гц).

Приготовление 6-амино-1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолина

Аналогично приготовлению диэтил-2-метил-2-(3-нитрофенокси)малоната 1-(2-этоксикарбонилэтил)-6-нитроиндазолин восстанавливали с образованием 6-амино-1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолина. ¹ H ЯМР (CDCl₃): 7,81 (с, 1H), 7,46 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,60 (прибл. с, 1H), 6,55 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 4,51 (т, 2H, J=7,0 Гц), 4,11 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 3,52 (уш.с, 2H), 2,91 (т, 2H, J=7,0 Гц), 1,18 (т, 3H, J=7,0 Гц).

Приготовление 1-(2-этоксикарбонилэтил)-5-нитроиндазолина

Аналогично приготовлению 1-(метоксикарбонил)метил-5-нитроиндазолина 1-(этоксикарбонил)этил-5-нитроиндазолин готовили с помощью алкилирования 5-нитроиндазолина с этил-3-бромпропионатом в присутствии K ₂CO₃. Нужный продукт (43%) с высоким значением Rf на TLC в 30%-ном EtOAc: гексане собирали с помощью очистки, использующей силикагелевую колоночную хроматографию. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,70 (д, 1H, J=1,7 Гц), 8,27 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 8,20 (д, 1H, J=1,7 Гц), 7,59 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,70 (т, 2H, J=6,4 Гц), 4,07 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 3,01 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,16 (т, 3H, J=7,0 Гц).

Приготовление 5-амино-1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолина

Аналогично приготовлению диэтил-2-метил-2-(3-нитрофенокси)малоната 1-(2-этоксикарбонилэтил)-5-нитроиндазолин восстанавливали с образованием 5-амино-1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолина. ¹ H ЯМР (CDCl₃): 7,78 (с, 1H), 7,30 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,91 (д, 1H, J=2,3 Гц), 6,87 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 4,59 (т, 2H, J=6,4 Гц), 4,08 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 3,02 (уш.с, 2H), 2,92 (т, 2H, J=7,0 Гц), 1,16 (т, 3H, J=7,0 Гц).

Приготовление 5-амино-2-метилиндазолина

Аналогично приготовлению диэтил 2-метил-2-(3-нитрофенокси)малоната коммерчески доступный 2-метил-5-нитроиндазолин восстанавливали с образованием 5-амино-2-метилиндазолин. ¹ H ЯМР (CDCl₃): 7,61 (с, 1H), 7,53 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,81 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 6,75 (д, 1H, J=2,3 Гц), 4,13 (с, 3H), 3,85 (уш.с, 2H).

Приготовление метил 3-метокси-4-[(6-нитроиндазол-1-ил)метил]бензоата

Аналогично приготовлению 1-(метоксикарбонил)метил-6-нитро-индазолина метил-3-метокси-4-[(6-нитроиндазол-1-ил)метил]бензоат готовили с помощью алкилирования 6-нитроиндазолина с метил-(4-бромметил)-3-метоксибензоатом в присутствии K₂CO₃ . Нужный продукт (48%) с высоким значением R _f на TLC в 30%-ном EtOAc : гексане собирали с помощью очистки, использующей силикагелевую колоночную хроматографию. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,50 (д, 1H, J=1,7 Гц), 8,14 (с, 1H), 8,00 (дд, 1H, J=1,8 и 8,8 Гц), 7,82 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,56 (с, 1H), 7,54 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,07 (д, 1H, J=8,2 Гц), 5,70 (с, 2H), 3,96 (с, 3H), 3,88 (с, 3H). Низкое значение R_f : метил 3-метокси-4-[(6-нитроиндазол-2-ил)метил]бензоат: ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,68 (уш.с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,86 (дд, 1H, J=1,8 и 9,0 Гц), 7,72 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,61 (д, 1H, J=7,7 Гц), 7,58 (с, 1H), 7,19 (д, 1H, J=7,7 Гц), 5,69 (с, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,90 (с, 3H).

Приготовление метил-4-[(6-аминоиндазол-1-ил)метил]бензоата

Аналогично приготовлению диэтил-2-метил-2-(3-нитрофенокси)малоната метил-3-метокси-4-[(6-нитроиндазол-1-ил)метил]бензоат восстанавливали для образования метил 4-[(6-аминоиндазол-1-ил)метил]бензоата. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,88 (с, 1H), 7,53 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,51 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,50 (д, 1H, J=1,7 Гц), 6,67 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,56 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 6,45 (д, 1H, J=1,2 Гц), 5,50 (с, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,79 (уш.с, 2H).

Приготовление метил 4-[(6-аминоиндазол-2-ил)метил]бензоата

Аналогично приготовлению диэтил-2-метил-2-(3-нитрофенокси)малоната, метил 3-метокси-4-[(6-нитроиндазол-2-ил)метил]бензоат восстанавливали для образования метил 4-[(6-аминоиндазол-2-ил)метил]бензоата. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,78 (с, 1H), 7,56-7,53 (м, 2H), 7,43 (д, 1H, J=8.8 Гц), 6,98 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,81 (прибл. с, 1H), 6,58 (дд, 1H, J=1,8 и 8,8 Гц), 5,53 (с, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,89 (с, 3H).

Приготовление 6-амино-1-[2-метокси-4-(o-толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолина

Приготовление 6-нитро-1-[2-метокси-4-( o- толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолина

Сложноэфирный гидролиз метил-3-метокси-4-[(6-нитроиндазол-1-ил)метил]бензоата в присутствии LiOH:H₂O приводил к образованию соответствующей кислоты. Полученную таким образом кислоту (1,65 г, 5,04 ммоль) преобразовывали в кислый хлорид благодаря реакции с SOCl₂ (3,68 мл, 50,45 ммоль) при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 час. Смесь, полученную в результате реакции, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. К концентрату кислого хлорида, растворенному в сухом CH₂Cl₂ (75 мл), поочередно добавляли o-толуилбензолсульфонамид (0,95 г, 5,54 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридин (0,67 г, 5,54 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 12 час. Смесь, полученную в результате реакции, концентрировали, растворяли в EtOAc (700 мл) и последовательно обрабатывали с помощью 2н. HCl (2 x 100 мл), воды (150 мл) и солевого раствора (100 мл). Обычная обработка и очистка с помощью силикагелевой колоночной хроматографии позволяли получить конечный продукт (1,57 г, 64%). ¹ H ЯМР (ДМСО-d₆): 8,75 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,00 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,95-7,91 (м, 2H), 7,50 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,46-7,27 (м, 4H), 6,92 (д, 1H, J=7,6 Гц), 5,76 (с, 2H), 3,81 (с, 3H), 2,54 (с, 3H).

Приготовление 6-амино-1-[2-метокси-4-(o-толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолина

Аналогично приготовлению диэтил-2-метил-2-(3-нитрофенокси)малоната 6-нитро-1-[2-метокси-4-(o-толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолин восстанавливали с образованием 6-амино-1-[2-метокси-4-(o -толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,96 (дд, 1H, J=1,2 и 8,2 Гц), 7,76 (с, 1H), 7,51 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,49-7,44 (м, 1H), 7,37 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,34-7,32 (м, 1H), 7,30 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,51-6,47 (м, 2H), 6,35 (с, 1H), 5,35 (с, 2H), 3,89 (с, 3H), 2,54 (с, 3H).

Приготовление метил 3-метокси-4-[(5-нитроиндазол-1-ил)метил]бензоата

Аналогично приготовлению метил-3-метокси-4-[(6-нитроиндазол-1-ил)метил]бензоата метил-3-метокси-4-[(5-нитроиндазол-1-ил)метил]бензоат готовили с помощью алкилирования 5-нитроиндазолина метил-(4-бромметил)-3-метоксибензоатом в присутствии K₂CO₃ . Нужный продукт (47%) с высоким значением R _f на ТСХ в 30%-ном EtOAc : гексане как элюенте получали при очистке с помощью силикагелевой колоночной хроматографии. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,73 (д, 1H, J=1,8 Гц), 8,26-8,22 (м, 2H), 7,56 (c, 1H), 7,54 (дд, 1H, J=1,8 и 8,2 Гц), 7,49 (д, 1H, J=9,4 Гц), 6,98 (д, 1H, J=8,2 Гц), 5,66 (c, 2H), 3,91 (c, 3H), 3,89 (c, 3H). Низкое значение R_f: метил-3-метокси-4-[(5-нитроиндазол-2-ил)метил]бензоат.

Приготовление 5-нитро-1-[2-метокси-4-(o-толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолина

Аналогично приготовлению 6-нитро-1-[2-метокси-4-(o -толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолина 5-нитро-1-[2-метокси-4-( o-толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолин готовили из метил-3-метокси-4-[(5-нитроиндазол-1-ил)метил]бензоата. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 8,81 (д, 1H, J=2,3 Гц), 8,39 (c, 1H), 8,21 (дд, 1H, J=1,8 и 8,8 Гц), 7,87 (дд, 2H, J=3,6 и 8,8 Гц), 7,48 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,39 (дд, 1H, J=1,2 и 8,2 Гц), 7,33-7,15 (м, 3H), 6,85 (д, 1H, J=8,2 Гц), 5,65 (c, 2H), 3,76 (c, 3H), 2,49 (c, 3H).

Приготовление 5-амино-1-[2-метокси-4-(0- толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолин

Аналогично приготовлению 6-амино-1-[2-метокси-4-(o -толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолина, 5-амино-1-[2-метокси-4-( o-толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолин готовили путем восстановления 5-нитро-1-[2-метокси-4-(o-толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 7,87 (дд, 1H, J=1,2 и 7,7 Гц), 7,73 (c, 1H), 7,50 (c, 1H), 7,35-7,14 (м, 5H), 6,78 (д, 1H, J=1,8 Гц), 6,75 (c, 1H), 6,53 (д, 1H, J=8,2 Гц), 5,44 (c, 2H), 3,82 (c, 3H), 2,50 (c, 3H).

Приготовление 8-амино-4H-имидазо[2,1- c][1,4]-бензоксазина

Синтез 2,4-пиримидиндиаминов

Большое число 2,4-пиримидиндиаминов согласно настоящему изобретению было синтезировано из вышеприведенных исходных материалов и промежуточных соединений, а также других приобретаемых реагентов. Условия, подходящие для синтезирования соединений N2,N4-бис-замещенного-2,4-пиримидиндиамина (условия "общей SNAr" - ароматическая нуклеофильная реакция замещения), показаны на примере N2,N4-бис(4-этоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина (R926069) и N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (R921218). Условия, подходящие для синтезирования асимметричных N2,N4-двузамещенных-2,4-пиримидиндиаминов, показаны на примере N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина (R926210).

N2,N4-бис(4-Этоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926069)

К раствору 2,4-дихлорпиримидина (0,015 г, 0,1 ммоль) в EtOH (1 мл) добавляли 4-этоксианилин (0,034 г, 0,025 ммоль) и нагревали в герметично закрытой трубке при температуре 70-80°C в течение 24 час. После охлаждения продукты реакции разбавляли водой (10 мл), подкисляли с помощью 2н. HCl, полученную твердую фракцию фильтровали, промывали водой и сушили с образованием N2,N4-бис(4-этоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина (R926069). ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,63 (д, 1H), 7,45 (д, 2H), J=9 Гц), 7,32 (д, 2H, J=9,3 Гц), 6,95 (д, 2H, J=6,9 Гц), 6,87 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,23 (д, 1H, J=7,2 Гц), 4,04 (м, 4H), 1,38 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 25,91 мин; чистота: 99,5%; МС (m/e): 351 (MH⁺ ).

N2,N4-бис(3-Гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R921218)

Смесь 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (0,0167 г, 0,1 ммоль) и 3-аминофенола (0,033 г, 0,3 ммоль) в MeOH:H ₂O (1,8:0,2 мл по объему) встряхивали в герметично закрытой трубке при температуре 100°C в течение 24 час (или при температуре 80°C в течение 3 дней), охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (15 мл) и подкисляли с помощью 2н. HCl (pH >2). После насыщения хлоридом натрия смесь экстрагировали с помощью этилацетата (3 x 20 мл) и сушили над обезвоженным сульфатом натрия, а растворитель удаляли. Образовавшийся осадок фильтровали через силикагелевую прокладку (плотность ячеек - 200-400 меш), используя CH₂Cl₂ - >1 >10%-ный MeOH в CH₂Cl₂ с образованием необходимого N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (R921218). Если масштаб реакции достаточно велик, твердую фракцию полученного продукта можно отделить с помощью фильтрации. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,73 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,12-6,90 (м, 6H), 6,64 (дд, 1H, J=1,8 и 8,1 Гц), 6,53 (дд, 1H, J=1,2 и 5,7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 16,12 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 313 (MH ⁺).

N2,N4-бис(4-Метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926017)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(4-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-метоксианилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,67 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,43 (д, 2H, J=9,3 Гц), 7,67 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,87 (д, 2H, J=9,6 Гц), 6,83 (д, 2H, J=8,7 Гц), 3,83 (с, 3H), 3,81 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 22,53 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 341 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-Фтор-4-трифторметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926018)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3-фтор-4-трифторметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-фтор-4-трифторметиланилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,01 (д, 1H, J=3 Гц), 7,77 (м, 3H), 7,61 (дт, 1H, J=4,2 и 3 Гц), 7,20 (т, 1H, J=8,7 Гц), 7,12 (т, 1H, J=9,3 Гц), 6,95 (с, 1H), 6,82 (с, 1H); ¹⁹F ЯМР (CDCl ₃): -17505 (с, 3F), -17517 (с, 3F), -17525 (с, F), -17537 (с, F), -46835 (с, 1F); ЖХ/МС: время удерживания: 32,39 мин; чистота: 95%, МС (m/e): 453 (MH⁺).

N2,N4-бис(3,4-Тетрафторэтилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926037)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3,4-тетрафторэтилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3,4-тетрафторэтилендиоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,01 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,71 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,70 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,18 (дд, 2H, J=2,4 и 6 Гц), 7,07 (д, 2H, J=1,8 Гц), 7,00 (1H, уш.с), 6,81 (д, 1H, J=2,7 Гц); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): -26029 (септ, 8F), -46791 (с, C5-F); ЖХ/МС: время удерживания: 38,20 мин; чистота: 85%; МС (m/e): 541 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-Трифторметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926038)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3-трифторметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-трифторметоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,03 (уш.д, 1H), 7,62 (уш.с, 2H), 7,48 (уш.д, 1H), 7,39 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,34 (м, 1H), 7,29 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,01 (м, 2H), 6,88 (м, 2H); ¹⁹F ЯМР (CDCl ₃): -16447 (с, 3F), -16459 (с, 3F), -46738 (с, 1F); ЖХ/МС: время удерживания: 33,77 мин; чистота: 93%; МС (m/e): 449 (MH ⁺).

N2,N4-бис(4-Хлор-3-трифторметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926039)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(4-хлор-3-трифторметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-хлор-3-трифторметиланилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,05 (уш.c, 1H), 7,89 (уш.д, 1H), 7,77 (дд, 1H, J=2,4 и 9 Гц), 7,65 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 7,49 (д, J=8,1 Гц), 7,40 (д, 1H, J=6,2 Гц), 7,03 (c, 1H), 6,91 (c, 1H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): -17864 (c, 3F), -17894 (c, 3F), -46550 (c, 1F); ЖХ/МС: время удерживания: 38,81 мин; чистота: 75%; МС (m/e): 485 (MH ⁺).

N2,N4-бис(3-Этоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926064)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3-этоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-этоксианилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,96 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,22 (м, 6H), 7,07 (т, 1H, J=1,8 Гц), 6,95 (дт, 1H, J=1,2 и 7,2 Гц), 6,77 (м, 2H), 3,88 (кв, 4H, J=6,3 Гц), 1,33 (два т, 6H, J=6,3 Гц); ¹⁹ F ЯМР (CDCl₃): - 46175; ЖХ/МС: время удерживания: 26,86 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 369 (MH⁺ ).

N2,N4-бис(3-Гидрокси-4-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926339)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3-гидрокси-4-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-гидрокси-4-метоксиланилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,82 (д, 1H J=4 Гц), 7,18 (м, 2H), 6,95 (м, 2H), 6,83 (м, 2H) 3,93 (с, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 16,63 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 373 (MH⁺).

N2,N4-бис(4-Этоксикарбониламино-3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926340)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(4-этоксикарбониламино-3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-этоксикарбониламино-3-гидроксианилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,86 (д, 1H, J=4 Гц), 7,67 (м, 2H), 7,20 (дд, 1H, J=8 Гц, J=4,1 Гц), 7,13 (д, 1H), 6,90 (м, 2H), 4,2 (м, 4H), 1,32 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 20,92 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 487 (MH⁺).

N2,N4-бис(-3-Гидрокси-4-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиаминдиамин (R926341)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(-3-гидрокси-4-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-гидрокси-4-метиланилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,83 (д, 1H, J=4 Гц), 7,11 (м, 4H), 6,81 (м, 2H), 2,19 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 20,69 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 341 (MH⁺).

N2,N4-бис[4-(2-Метоксиэтиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926342)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[4-(2-метоксиэтиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-(2-метоксиэтилокси)анилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,89 (д, 1H, J=4 Гц), 7,54 (дд, 2H, J=6,8 и 2,7 Гц), 7,38 (дд, 2H, J=6,8 и 2,7 Гц), 6,87 (дд, 2H, J=6,8 и 2,7 Гц), 6,82 (дд, 2H, J=6,8 и 2,7 Гц) 4,6 (м, 4H), 4,11 (м, 4H), 3,35 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 21,76 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 429 (MH⁺).

N2,N4-бис(Дигидробензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиаминдиамин (R909237)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(дигидробензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиаминдиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 5-амино-2,3-дигидробензофурана. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,99 (д, 1H, J=4 Гц), 7,22 (м, 4H), 6,81 (м, 2H), 4,55 (м, 4H), 3,22 (м, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 23,80 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 438 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-Метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926065)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-метоксианилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,96 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,24 (м, 6H), 7,06 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,00 (дт, 1H, J=1,2 Гц), 6,79 (м, 1H), 3,72 (c, 3H), 3,70 (c, 3H); ¹⁹F ЯМР (CD₃ OD): -46112; ЖХ/МС: время удерживания: 23,46 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 341 (MH⁺).

N2,N4-бис[4-(N,N-Диметиламино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926086)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[4-(N,N-диметиламино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-N,N-диметиланилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,84 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,43 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,34 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,25 (c, 1H), 6,73 (м, 4H), 6,55 (c, 1H), 2,95 (c, 6H), 2,90 (c, 6H); ¹⁹F ЯМР (CDCl ₃): -47770; ЖХ/МС: время удерживания: 12,48 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 367 (MH⁺).

N2,N4-бис(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926109)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3,4-этилендиоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,88 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,23 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,15 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,00 (дд, 1H, J=3 и 8,1 Гц), 6,98 (дд, 1H, J=3 и 8 Гц), 6,83 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,81 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,7 (c, 1H), 6,58 (c, 1H), 4,23 (м, 4H), 4,24 (м, 4H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): -47445; ЖХ/МС: время удерживания: 21,81 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 397 (MH⁺).

N2,N4-бис(3,4-Диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926110)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3,4-диметоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,90 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,13 (д, 2H, J=4,8 Гц), 7,08 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,94 (д, 2H, J=10,5 Гц), 6,81 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,76 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,70 (c, 1H), 3,87 (c, 3H), 3,84 (c, 3H), 3,74 (c, 3H), 3,71 (c, 3H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): -47433; ЖХ/МС: время удерживания: 19,64 мин; чистота: 95%; МС (m/e): 401 (MH⁺).

N2,N4-бис[4-(N-Морфолин)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926114)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[4-N-морфолинил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-N-морфолиниланилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,80 (c, 1H), 7,78 (c, 1H, частично замененный), 7,76 (уш.c, 1H, частично замененный), 7,53 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,39 (д, 2H, J=9 Гц), 6,93 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,86 (уш.д, 2H), 3,84 (м, 8H), 3,11 (м, 8H); ¹⁹F ЯМР (CD ₃OD): -47697; ЖХ/МС: время удерживания: 18,15 мин; чистота: 99,55%; МС (m/e): 451 (MH⁺).

N2,N4-бис(4-Хлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926206)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(4-хлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-хлоранилина. ¹H ЯМР (CDCl₃ + CD ₃OD): 7,80 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,45 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,33 (д, 2H, J=9 Гц), 7,20 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,14 (д, 2H, J=9,6 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 28,84 мин; чистота: 87%; МС (m/e): 349 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-Хлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926209)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3-хлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-хлоранилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 8,08 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,70 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,57 (т, 1H, J=1,2 Гц), 7,54 (м, 1H), 7,35 (м, 4H), 7,28 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,24 (м, 1H), 7,22 (т, 1H, J=1,8 Гц); ¹⁹ F ЯМР (CD₃OD): -43631; ЖХ/МС: время удерживания: 28,99 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 349 (M⁺ ).

N2,N4-бис(4-трет-Бутилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926222)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-трет-бутиланилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,77 (д, 1H, J=3,9 Гц), 7,47 (д, 2H, J=9 Гц), 7,38 (м, 4H), 7,30 (д, 2H, J=8,7 Гц), 1,34 (с, 9H), 1,32 (с, 9H); ЖХ/МС: время удерживания: 34,09 мин; чистота: 93%; MS: 393 (MH ⁺).

N2,N4-бис(3-Хлор-4-фторфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926223)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3-хлор-4-фторфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-хлор-4-фторанилина. ¹H ЯМР (CDCl₃ + CD ₃OD): 7,81 (д, 1H), 7,60 (м, 1H), 7,58 (м, 1H), 7,38 (м, 1H), 7,19 (м, 1H), 7,0 (м, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 28,98 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 385 (M⁺).

N2,N4-бис(4-Фторфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926224)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(4-фторфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-фторанилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,79 (д, 2H, J=5,4 Гц), 7,40 (м, 2H), 7,30 (м, 2H), 6,90 (м, 4H); ¹⁹ЯМР (CDCl₃ ): -32425 (c, 1F), -32940 (c, 1F), -45525 (c, 1F); ЖХ/МС: время удерживания: 23,53 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 317 (MH ⁺).

N2,N4-бис(4-Метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926225)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(4-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-метиланилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,73 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,43 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,36 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,14 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,10 (д, 2H, J=8,1 Гц), 2,39 (c, 3H), 2,35 (c, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 25,81 мин; чистота: 99,65%; МС (m/e): 309 (MH⁺).

N2,N4-бис[(4-Метоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926240)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[(4-метоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и этил 4-аминофеноксиацетата. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,8 (уш.c, 1H), 7,50 (д, 2H, J=9,3 Гц), 7,32 (д, 2H, J=8,41 Гц), 6,88 (м, 4H), 4,72 (c, 2H), 4,70 (c, 2H), 3,79 (c, 3H), 3,78 (c, 3H); ¹⁹F ЯМР (CDCl ₃): -47570; ЖХ/МС: время удерживания: 21,17 мин; чистота: 95%; МС (m/e): 457 (MH⁺).

(±)-N2,N4-бис[4-Метоксикарбонил( -метил)метиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926254)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали (±)-N2,N4-бис[4-метоксикарбонил( -метил)метиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и (±)-этил 2-(4-аминофенокси)пропионата. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,89 (уш.c, 1H), 7,48 (дд, 2H, J=2,4 и 6,9 Гц), 7,40 (дд, 2H, J=1,8 и 6,9 Гц), 6,85 (м, 4H), 6,76 (c, 1H), 6,63 (c, 1H), 4,75 (гекс, 2H, J=6,3 Гц), 3,77 (c, 3H), 3,76 (c, 3H), 1,62 (т, 6H, J=7,5 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 23,76 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 485 (MH+).

N2,N4-бис[(3-Метоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926255)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[(3-метоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и этил 3-аминофеноксиацетата. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,96 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,71 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,44 (м, 2H), 7,21 (м, 3H), 6,96 (дд, 1H, J=1,2 и 7,8 Гц), 6,86 (д, 1H, J=3 Гц), 6,53 (м, 1H), 4,64 (c, 2H), 4,60 (c, 2H), 3,79 (c, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 21,72 мин; чистота: 87%; МС (m/e): 457 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-Ацетилоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926387)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[(3-ацетоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-ацетоксианилина. В альтернативном случае N2,N4-бис[(3-ацетоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин может быть приготовлен с помощью ацетилирования N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина ацетилхлоридом в присутствии пиридина в CH₂ Cl₂. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 8,00 (уш.c, 1H), 7,51-7,25 (м, 8H), 2,32 (c, 3H), 2,28 (c, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 22,14 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 397 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-Бензилоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926394)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3-бензилоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-бензилоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,98 (уш.c, 1H), 7,42-6,99 (м, 16H), 6,75 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,71 (м, 1H), 6,60 (дд, 1H, J=2,4 и 8,4 Гц), 6,32 (м, 1H), 4,97 (c, 2H), 4,94 (c, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 32,56 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 493 (MH⁺).

N2,N4-бис(2-Фенилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926398)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[(2-фенилфенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-фениланилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,35 (м, 1H), 8,0 (c, 1H), 7,85 (c, 1H), 7,45-7,00 (м, 18H); ЖХ/МС: время удерживания: 30,29 мин; чистота: 68%; МС (m/e): 433 (MH⁺).

(R926404) N2,N4-бис(2-Фенилфенил)-5-метил-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению 5-фтор-N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(2-фенилфенил)-5-метил-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-аминобифенила и 2,4-дихлор-5-метилпиримидина. ЖХ/МС: время удерживания: 30,47 мин; чистота: 91%; МС (m/e): 429 (MH⁺).

N2,N4-бис[(4-Метокси-3-фенил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926399)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[(4-метокси-3-фенил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-метокси-3-фениланилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,83 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,57 (уш.д, 1H, J=8,7 Гц), 7,48 (д, 1H, J=2,7 Гц), 7,47-7,22 (м, 12H), 6,85 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,78 (д, 1H, 9,3 Гц), 3,72 (c, 3H), 3,69 (c, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 29,97 мин; чистота: 92%; МС (m/e): 493 (MH ⁺).

N2,N4-бис[(2-Метокси-5-фенил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926400)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали N2,N4-бис[(2-метокси-5-фенил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-метокси-5-фениланилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 8,03 (д, 1H, J=6,6 Гц), 7,76 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,28-7,10 (м, 13H), 7,07 (д, 1H, J=9 Гц), 7,01 (д, 1H, J=8,1 Гц), 3,91 (c, 3H), 3,86 (c, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,58 мин; чистота: 96%; МС (m/e): MH⁺).

N2,N4-бис[(2-Метокси-5-метил-4-фенил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926401)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[(2-метокси-5-метил-4-фенил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-метокси-5-метил-4-фениланилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 8,00 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,73 (c, 1H), 7,66 (c, 1H), 7,43-7,24 (м, 9H), 6,91 (c, 1H), 6,82 (c, 1H), 3,86 (c, 3H), 3,85 (c, 3H), 2,14 (c, 3H), 1,99 (c, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 19,98 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 521 (MH⁺).

N2,N4-бис[(2-Метил-5-фенил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926402)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[(2-метил-5-фенил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-метил-5-фениланилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,84 (уш.д, 1H), 7,51-7,20 (м, 16H), 2,30 (c, 3H), 2,24 (c, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,57 мин; чистота: 87%; МС (m/e): 461 (MH⁺).

N2,N4-бис[(3-Фенил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926403)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали N2,N4-бис[(3-фенил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-фениланилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 8,02 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,82 (т, 1H, J=1,5 Гц), 7,67 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,58 (дд, 1H, J=1,2 и 7,2 Гц), 7,42-7,24 (м, 15H); ЖХ/МС: время удерживания: 32,06 мин; чистота: 94%; МС (m/e): 433 (MH⁺).

N2,N4-бис(4-Гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926405)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[(4-гидроксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-ацетоксианилина. После завершения реакции было замечено, что ацетоксигруппа гидрировалась, что привело к образованию N2,N4-бис(4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина вместо соответствующего производного соединения ацетата. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,74 (д, 1H, J=5,6 Гц), 7,43 (дд, 2H, J=2,1 и 6,6 Гц), 7,28 (дд, 2H, J=2,4 и 6,3 Гц), 6,74 (дд, 2H, J=2,4 и 6,3 Гц), 6,66 (дд, 2H, J=2,4 и 7,2 Гц); ¹⁹F ЯМР (CD₃OD): -48116 (д, 1F); ЖХ/МС: время удерживания: 16,15 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 313 (MH⁺ ).

N2,N4'-бис(4-Гидрокси-3-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926469)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[(4-гидрокси-3-метилфенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-гидрокси-3-метиланилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,64 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,11 (т, 2H, J=9 Гц), 6,70-6,45 (м, 4H), 2,15 (c, 3H), 2,09 (c, 3H); ¹⁹ F ЯМР (CD₃OD): -46278; ЖХ/МС: время удерживания: 15,53 мин; чистота: 84%; МС (m/e): 341 (MH⁺ ).

N2,N4-бис[4-(трет-Бутоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926574)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[4-(трет-бутоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и трет-бутил-4-аминофеноксиацетата. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,88 (c, 1H), 7,48 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,40 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,86 (м, 4H), 4,52 (c, 2H), 4,48 (c, 2H), 1,49 (c, 9H), 1,48 (c, 9H); ЖХ/МС: время удерживания: 28,48 мин; чистота: 95%; МС (m/e): 541 (MH⁺).

N2,N4-бис(Индол-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926582)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(индол-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 5-аминоиндола. ЖХ/МС: время удерживания: 20,26 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 359 (MH⁺).

N2,N4-бис(4-Цианметилфенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин (R926319)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(4-цианметилфенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-этоксикарбонилпиримидина и 4-цианметиланилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 8,72 (c, 1H), 7,64 (м, 4H), 7,32 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,21 (д, 2H, J=8,4 Гц), 4,3 (кв, 2H, J=7,0 Гц), 3,97 (c, 2H,), 3,89 (c, 2H), 1,32 (3H, J=7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 30,83 мин; чистота: 90%; МС (m/e): 413 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-Индазол-6-ил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин (R926320)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(6-индазолил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-этоксикарбонилпиримидина и 6-аминоиндазола. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 8,76 (с, 1H), 7,73 (д, 2H, J=8,8), 7,54 (м, 4H), 7,36 (д, 2H, J=9,5 Гц), 4,3 (кв, 2H, J=7,0 Гц), 1,34 (3H, J=7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 27,59 мин; чистота: 95%; МС (m/e): 415 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-Индазол-7-ил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин (R926321)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(7-индазолил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-этоксикарбонилпиримидина и 7-аминоиндазола. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 8,70 (c, 1H), 7,54 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,37 (м, 6H), 4,3 (кв, 2H, J=7,0 Гц), 1,33 (3H, J=7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 23,61 мин; чистота: 94%; МС (m/e): 415 (MH⁺ ).

N2,N4-бис[6-(1,4-Бензоксазин-3-онил)]-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин (R926325)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[6-(1,4-бензоксазин-3-онил)]-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-этоксикарбонилпиримидина и 6-амино-1,4-бензоксазин-3-она. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 8,66 (c, 1H), 7,21 (дд, 2H J=8,8 и J=2,2 Гц), 6,89 (д, 2H, J=8,4 Гц), 4,54 (c, 2H) 4,49 (c, 2H), 4,3 (кв, 2H, J=7,0 Гц), 1,33 (3H, J=7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 23,08 мин; чистота: 88%; МС (m/e): 477 (MH⁺).

N2,N4-бис(4-Этоксикарбонилметиленаминофенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин (R926331)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(4-этоксикарбониламинофенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-этоксикарбонилпиримидина и 4-этоксикарбонилметиленаминоанилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,72 (c, 1H), 7,70 (д, 2H J=8,8 Гц), 7,28 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,05 (д, 2H, J=8,4 Гц) 6,82 (д, 2H J=8,4 Гц) 4,5 (м, 4H), 4,23 (м, 6H) 1,53 (м, 9H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,08 мин; чистота: 85%; МС (m/e): 537 (MH⁺).

N2,N4-бис(4-Этоксифенил)-6-метоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин (R926058)

Подобно тому, как и при приготовлении N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, синтезировали N2,N4-бис(4-этоксифенил)-6-метоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-6-метоксикарбонилпиримидина и 4-этоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,42 (уш.c, 1H), 7,35 (уш.д, 4H), 6,85 (уш.c, 1H), 6,75 (уш.д, 4H), 3,97 (кв, 4H, J=4,8 Гц), 3,92 (c, 3H), 1,36 (т, 6H, J=6,3 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 27,47 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 409 (MH⁺).

N2,N4-бис(4-Этоксифенил)-5-метил-2,4-пиримидиндиамин (R926068)

Подобно тому, как и при приготовлении N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, синтезировали N2,N4-бис(4-этоксифенил)-5-метил-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-метилпиримидина и 4-этоксианилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,55 (c, 1H), 7,40 (д, 2H), 7,21 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,90 (дд, 4H, J=8,7 Гц), 4,04 (кв, 4H, J=6,6 Гц), 2,17 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 26,51 мин; чистота: 95%; МС (m/e): 365 (MH ⁺).

N2,N4-бис(4-Этоксифенил)-6-хлор-2,4-пиримидиндиамин (R926072)

Подобно тому, как и при приготовлении N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, синтезировали N2,N4-бис(4-этоксифенил)-6-хлор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4,6-трихлорпиримидина и 4-этоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,42 (д, 2H, J=9 Гц), 7,18 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,89 (д, 2H, J=6,3 Гц), 6,84 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,58 (уш.c, 1H), 4,02 (м, 4H), 1,43 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 83,21 мин; чистота: 87%; МС (m/e): 385 (MH⁺).

N2,N4-бис(3,4-Этилендиоксифенил)-5-метил-2,4-пиримидиндиамин (R926242)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-метил-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-метилпиримидина и 3,4-этиленоксианилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,75 (уш.c, 1H), 7,06 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,96 (д, 1H, J=2,1 Гц), 6,94 (д, 1H, J=2,1 Гц), 6,85-6,77 (м, 2H), 6,70 (д, 1H, J=9 Гц), 4,23 (c, 4H), 4,19 (c, 4H), 2,09 (c, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 22,01 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 393 (MH ⁺).

N2,N4-бис(3,4-Этилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926243)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 3,4-этиленоксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,95 (c, 1H), 10,50 (c, 1H), 7,84 (уш.д, 2H), 7,24 (уш.д, 2H), 6,79 (уш.д, 2H), 6,40 (уш.д, 2H), 4,24 (c, 8H); ЖХ/МС: время удерживания: 21,68 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 379 (MH ⁺).

N2,N4-бис(3-Гидроксифенил)-5-метил-2,4-пиримидиндиамин (R926248)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-метил-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-метилпиримидина и 3-гидроксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 16,76 мин; чистота: 100%, МС (m/e): 309 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-Гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926249)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 3-гидроксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 16,21 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 295 (MH⁺).

N2,N4-бис[(4-Метоксикарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926256)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[(4-метоксикарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и метил 4-аминофеноксиацетата. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,7 (уш.c, 1H), 10,28 (уш.c, 1H), 7,84 (д, 1H, J=6,9 Гц), 7,48 (уш.д, 2H), 7,35 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,95 (д, 2H, J=9 Гц), 6,90 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,35 (д, 1H, J=6,9 Гц), 4,81 (c, 2H), 4,79 (c, 2H), 3,69 (c, 3H), 3,68 (c, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 21,27 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 439 (MH⁺ ).

(±)-N2,N4-бис[4-Метоксикарбонил(альфа-метил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926257)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали (±)-N2,N4-бис[4-метоксикарбонил(альфа-метил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и (±)-метил 2-(4-аминофенокси)пропионата. ЖХ/МС: время удерживания: 24,09 мин; чистота: 90%; МС (m/e): 467 (MH⁺).

N2,N4-бис(4-Метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-метил-2,4-пиримидиндиамин (R926258)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-метил-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-метилпиримидина и метил-4-аминофеноксиацетата. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,21 (c, 1H), 9,65 (c, 1H), 7,78 (c, 1H), 7,42 (дд, 2H, J=2,7 и 8,7 Гц), 7,28 (дд, 2H, J=8,1 Гц), 6,94 (д, 2H, J=8,47 Гц), 6,85 (д, 2H, J=8,7 Гц), 4,82 (c, 2H), 4,77 (c, 2H), 3,69 (c, 3H), 3,68 (c, 3H), 2,12 (c, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 21,76 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 453 (MH⁺ ).

(±)-N2,N4-бис[4-Этоксикарбонил(альфа-метил)метиленоксифенил]-5-метил-2,4-пиримидиндиамин (R926259)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали (±)-N2,N4-бис[4-этоксикарбонил(альфа-метил)метиленоксифенил]-5-метил-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-метилпиримидина и (±)-этил 2-(4-аминофенокси)пропионата. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,9 (уш.c, 1H), 9,35 (уш.c, 1H), 7,79 (c, 1H), 7,43 (дд, 2H, J=3,6 и 8,7 Гц), 7,32 (д, 2H, J=7,5 Гц), 6,86 (д, 2H, J=9 Гц), 6,78 (д, 2H, J=8,7 Гц), 4,95 (кв, 1H, J=7,2 Гц), 4,90 (кв, 1H, J=7,2 Гц), 4,12 (2кв, 4H, J=5,7 Гц), 2,10 (c, 3H), 1,51 (д, 3H, J=6,3 Гц), 1,47 (д, 3H, J=6,3 Гц), 1,16 (2т, 6H, J=5,7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 27,41 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 509 (MH⁺).

N2,N4-бис[2-(4-Гидроксифенил)этил]-5-метил-2,4-пиримидиндиамин (R926397)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[2-(4-гидроксифенил)этил]-5-метил-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-метилпиримидина и 2-(4-гидроксифенил)этиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 19,94 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 365 (MH⁺).

N2,N4-бис-(3,4-Диметоксифенил)-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин (R940089)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис-(3,4-диметоксифенил)-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-нитропиримидина и 3,4-диметоксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 28,30 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 428 (MH⁺); ¹H ЯМР (CDCl₃): 10,30 (1H, c), 9,14 (1H, c), 7,52 (1H, c), 7,08 (3H, м), 7,00 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,84 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,76 (1H, д, J=8,4 Гц), 3,90 (3H, c), 3,87 (3H, c), 3,68 (3H, c), 3,60 (3H, c).

N2,N4-бис-(4-Этоксифенил)-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин (R940090)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис-(4-этоксифенил)-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-нитропиримидина и 4-этоксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 35,91 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 396 (MH⁺); ¹H ЯМР (CDCl₃): 10,25 (1H, c), 9,11 (1H, c), 7,44 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,37 (2H, д, J=9 Гц), 6,88 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,80 (2H, д, J=8,6 Гц), 4,06 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,02 (2H, кв, J=7,2 Гц), 1,45 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,42 (3H, т, J=7,2 Гц).

N2,N4-бис-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин (R940095)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис-(3,4-этилендиоксифенил)-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-нитропиримидина и 3,4-этилендиоксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 30,78 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 424 (MH⁺); ¹H ЯМР (CDCl₃): 10,21 (1H, c), 9,10 (1H, c), 7,40 (1H, c), 7,11-6,71 (6H, м), 4,29 (4H, c), 4,25 (4H, c).

N2,N4-бис-[(4-Этоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин (R940096)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис-[(4-этоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-нитропиримидина и этил-4-аминофеноксиацетата. ЖХ/МС: время удерживания: 32,48 мин; чистота: 94%; МС (m/e): 512 (MH⁺); ¹H ЯМР (CDCl₃): 10,22 (1H, c), 9,13 (1H, c), 7,50 (1H, c), 7,45 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,38 (2H, д, J=8,7 Гц), 6,93 (2H, д, J=8,7 Гц), 6,83 (2H, д, J=8,7 Гц), 4,67 (2H, c), 4,63 (2H, c), 4,29 (2H, кв, J=7,2 Гц, 4,28 (2H, кв, J=7,2 Гц), 1,31 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,30 (3H, т, J=7,2 Гц).

N2,N4-бис-(2,2-Дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин (R940100)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-нитропиримидина и 2,2-дифтор-5-амино-1,3-бензодиоксола. ЖХ/МС: время удерживания: 38,15 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 467 (M⁺); ¹H ЯМР (CDCl₃): 10,76 (1H, c), 10,49 (1H, c), 9,20 (1H, c), 7,74 (2H, c), 7,56 (1H, д, J=11,4 Гц), 7,33 (2H, м), 7,20 (1H, м).

N2,N4-бис-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R940215)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3,5-дихлор-4-гидроксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 21,26 мин; чистота: 88%; МС (m/e): 450 (M⁺); ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,96 (1H, c), 9,59 (1H, c), 9,47 (1H, c), 9,37 (1H, c), 8,22 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,79 (2H, c), 7,74 (2H, c).

N2,N4-бис-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R940216)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-хлор-4-гидрокси-5-метиланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 20,55 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 410 (MH⁺); ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,23 (1H, c), 9,07 (1H, c), 8,99 (1H, c), 8,66 (1H, c), 8,13 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,59 (2H, т, J=3,1 Гц), 7,50 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,34 (1H, д, J=2,3 Гц), 2,27 (3H, c), 2,18 (3H, c).

N2,N4-бис-(2,3-Диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R940217)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис-(2,3-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2,3-диметил-4-гидроксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 19,07 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 369 (MH⁺); ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,21 (1H, c), 8,99 (1H, c), 8,63 (1H, c), 7,92 (1H, c), 7,84 (1H, д, J=3,6 Гц), 6,94 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,85 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,70 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,58 (1H, д, J=8,5 Гц), 2,12 (3H, c), 2,06 (3H, c), 2,02 (3H, c), 1,94 (3H, c).

N2,N4-бис-(4-Ацетамидофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R940222)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис-(4-ацетамидофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-ацетамиданилина. ЖХ/МС: время удерживания: 14,82 мин; чистота: 95%; МС (m/e): 395 (MH⁺); ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,33 (1H, c), 10,14 (1H, c), 10,07 (2H, c), 8,39 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,64 (8H, м), 2,15 (3H, c), 2,13 (3H, c).

N2,N4-бис(3-Изопропилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин R940297

Аналогично приготовлению N2,N4-бис-(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис-(3-изопропилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-изопропиланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 29,58 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 365 (MH⁺); ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,5 (1H, c), 10,34 (1H, c), 8,41 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,62 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,53 (1H, c), 7,43 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,37 (2H, м), 7,29 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,19 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,08 (1H, д, J=7,8 Гц), 2,88 (2H, м), 1,25 (6H, д, J=7,2 Гц), 1,201 (6H, д, J=7,2 Гц).

N2,N4-бис(3,4,5-Триметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926688)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3,4,5-триметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3,4,5-триметоксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 19,55 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 461 (MH⁺).

N2,N4-бис(2-Метил-5-фенилфенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин R925800

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(2-метил-5-фенилфенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 5-бром-2,4-дихлорпиримидина и 5-фенил- орто-толуидина. ЖХ/МС: время удерживания: 19,54 мин; чистота: 90%; МС (m/e): 422 (MH⁺).

N2,N4-бис(2-Метокси-5-метил-4-фенилфенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин (R925801)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(2-метокси-5-метил-4-фенилфенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 5-бром-2,4-дихлорпиримидина и 5-метил-4-фенил- орто-анизидина. ЖХ/МС: время удерживания: 20,99 мин; чистота: 85%; МС (m/e): 583 (MH⁺).

N2,N4-бис(Индол-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926594)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(индол-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 6-аминоиндола. ЖХ/МС: время удерживания: 22,39 мин; чистота: 85%; МС (m/e): 359 (MH⁺).

N2,N4-бис(2-Метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926604)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил))-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-метоксикарбонил-5-аминобензофурана. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,3 (уш.c, 1H), 10,05 (уш.c, 1H), 8,25 (д, 1H, J=5,4 Гц), 8,06 (c, 1H), 7,94 (c, 1H), 7,77-7,49 (м, 5H), 7,36 (уш.c, 1H), 3,89 (c, 3H), 3,87 (c, 3H).

N2,N4-бис[4-(Метоксикарбонилметил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926605)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[4-(метоксикарбонилметил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и этил 4-аминофенилацетата. Наблюдалась реакция перекрестной эстерификации этилового эфира с получением метилового эфира. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 10,62 (c, 1H), 8,06 (c, 1H), 7,69 (д, 1H, J=4,5 Гц), 7,53 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,43 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,30 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,20 (д, 2H, J=8,4 Гц), 3,73 (c, 3H), 3,72 (c, 3H), 3,67 (c, 2H), 3,63 (c, 2H).

N2,N4-бис(2-Этоксикарбонилиндол-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926616)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(2-этоксикарбонилиндол-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-этоксикарбонил-5-индоламина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 11,83 (c, 1H), 11,63 (c, 1H), 9,21 (c, 1H), 8,99 (c, 1H), 8,08 (c, 1H), 8,01 (м, 2H), 7,49-7,22 (м, 4H), 6,92 (c, 1H), 6,63 (c, 1H), 4,29 (кв, 4H, J=7,2 Гц), 1,32 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 24,74 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 503 (MH ⁺).

N2,N4-бис(Кумарин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926617)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(кумарин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 6-аминокумарина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 8,17 (д, 2H, J=3,6 Гц), 7,97-7,74 (м, 5H), 7,40 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,30 (д, 1H, J=9 Гц), 6,50 (д, 1H, J=10,2 Гц), 6,40 (д, 1H, J=9,3 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 19,05 мин; чистота: 94%; МС (m/e): 417 (MH⁺).

N2,N4-бис(4-Метоксиметил)кумарин-7-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926620)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(кумарин-7-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 7-амино-4-метоксиметилкумарина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,38 (c, 1H), 8,42 (д, 1H, J=3 Гц), 8,28 (м, 1H), 8,05-7,93 (м, 2H), 7,77-7,50 (м, 4H), 6,31 (c, 1H), 6,29 (c, 1H), 4,66 (c, 2H), 4,65 (c, 2H), 3,43 (c, 3H), 3,41 (c, 3H); ЖХ/МС: МС (m/e): 505 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-(Гидроксиметил)фенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R925757)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3-(гидроксиметил)фенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-аминобензилового спирта. ¹H ЯМР (CD₃ OD): 7,90 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,71 (м, 1H), 7,61 (д, 1H, J=6,9 Гц), 7,50 (д, 1H, J=6,0), 7,47 (c, 1H), 7,31 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,22 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,10 (д, 1H, J=6,9), 6,97 (д, 1H, J=7,5 Гц), 4,63 (c, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 15,36 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 342 (MH⁺).

N2,N4-бис[(2R)-Гидрокси-(1S)-метил-2-фенилэтил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R925767)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[(2R)-гидрокси-(1S)-метил-2-фенилэтил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и (1R,2S)-(-)-норэфедрина. ¹H ЯМР (ацетон-d₆ ): 7,67 (с, 1Н), 7,49-7,42 (м, 4H), 7,38-7,19 (м, 6H), 6,09 (д, 1H, J=9,0 Гц), 5,73 (д, 1H, J=7,5 Гц), 5,61 (д, 1H, J=9,3 Гц), 5,04 (д, 1H, J=3,6 Гц), 4,97 (д, 1H, J=2,7 Гц), 4,74 (уш.c, 1H), 4,48 (уш.c, 1H), 4,30-4,25 (м, 1H), 1,09 (д, 1H, J=6,9 Гц), 1,03 (д, 1H, J=6,6 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 21,56 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 397(MH⁺).

N2,N4-бис(2-Гидрокси-2-фенилэтил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R925768)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(2-гидрокси-2-фенилэтил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-амино-1-фенилэтанола. ¹H ЯМР (ацетон-d₆ ): 8,15 (c, 1H), 7,46-7,22 (м, 10H), 5,01 (дд, 1H), 4,91 (дд, 1H), 4,78 (дд, 1H), 3,86-3,18 (м, 5H); ЖХ/МС: время удерживания: 19,64 мин; чистота: 89%; МС (m/e): 369 (MH⁺ ).

N2,N4-бис(Фурфурил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R925769)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(фурфурил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и фурфуриламина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,72 (уш.c, 1H), 7,38 (дд, 2H, J=1,8 и 7,5 Гц), 6,34-6,30 (м, 2H), 6,22 (дд, 2H, J=2,4 и 9,9 Гц), 5,163 (уш.c, 2H), 4,63 (д, 2H, J=6,0 Гц), 4,54 (д, 2H, J=6,0 Гц); ¹⁹ F ЯМР (CDCl₃): -48621; ЖХ/МС: время удерживания: 97,27 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 289 (MH⁺ ).

N2,N4-бис(Пиперонил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R925770)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(пиперонил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и пиперониламина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,60 (уш.с, 1Н), 6,78-6,69 (м, 6H), 5,93 (с, 2H), 5,91 (с, 2H), 4,51 (д, 2H, J=5,7 Гц), 4,43 (д, 2H, J=5,1 Гц); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): -45257; ЖХ/МС: время удерживания: 22,06 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 397 (MH ⁺).

N2,N4-Дибензил-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R925772)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(бензил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и бензиламина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,69 (уш.c, 1H), 7,35-7,24 (м, 10H), 5,63 (уш.c, 1H), 5,27 (уш.c, 1H), 4,61 (д, 2H, J=6,0 Гц), 4,55 (д, 2H, J=6,0 Гц); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): -48580; ЖХ/МС: время удерживания: 23,73 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 309 (MH⁺).

N2,N4-бис(3,4-Метилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R925776)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3,4-метилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3,4-метилендиоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,86 (уш.c, 1H), 7,27 (м, 1H), 7,19 (м, 1H), 6,89 (дд, 2H, J=2,1 и 8,1 Гц), 6,80 (дд, 2H, J=1,8 и 8,1 Гц), 6,73 (т, 2H, J=8,1 Гц), 5,97 (c, 2H), 5,92 (c, 2H); ¹⁹ F ЯМР (CDCl₃): -47591; ЖХ/МС: время удерживания: 21,74 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 369 (MH⁺ ).

N2,N4-бис[2-(4-Гидроксифенил)этил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R925791)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[2-(4-гидроксифенил)этил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и тирамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,17 (уш.c, 1H), 8,22 (уш.c, 1H), 6,99 (д, 4H, J=8,1 Гц), 6,65 (д, 4H, J=8,1 Гц), 3,48-3,43 (м, 4H), 2,72 (т, 4H, J=7,7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 19,19 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 369 (MH⁺).

N2,N4-бис(4-Цианфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945057)

Аналогично приготовлению N2,N-4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали N2,N4-бис(4-цианфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 4-аминобензонитрила и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина. 1H ЯМР (ДМСО-d₆): 7,26 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,36 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,43 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,60 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,86 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,49 (уш., 1H, NH), 9,51 (уш., 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d ₆): -161,48; LC: 27,15 мин; 100%; МС (m/e): 331,00 (MH ⁺).

N2,N4-бис(4-Этилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926234)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(4-этилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-этиланилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,83 (уш.c, 1H), 7,77 (д, 1H, J=3,9 Гц), 7,48 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,40 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,31 (уш.c, 1H), 7,18 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,11 (д, 2H, J=8,7 Гц), 2,68-2,61 (м, 4H), 1,28-1,21 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 29,17 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 337(MH⁺).

N2,N4-бис(3-Хлор-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926675)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3-хлор-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-хлор-4-гидроксианилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,83 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,59 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,53 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,40 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 7,20 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,89 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,81 (д, 1H, J=8,7 Гц); ¹⁹F ЯМР (CD₃OD): -47862; ЖХ/МС: время удерживания: 17,89 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 382 (MH ⁺).

N2,N4-бис[3-Хлор-4-(этоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926676)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[3-хлор-4-(этоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-хлор-4-(этоксикарбонилметиленокси)анилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,93 (уш.c, 1H), 7,67-7,65 (м, 2H), 7,41 (дд, 1H, J=3,0 и 9,3 Гц), 7,26 (дд, 1H, J=2,7 и 9,3 Гц), 6,92-6,85 (м, 3H), 6,69 (д, 1H, J=2,4 Гц), 4,71 (c, 2H), 4,66 (c, 2H), 4,32-4,23 (м, 4H), 1,33-1,27 (м, 6H); ¹⁹F ЯМР (CDCl ₃): -47274; ЖХ/МС: время удерживания: 27,51 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 553 (M⁺).

N2,N4-бис(3-Фтор-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926681)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3-фтор-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-фтор-4-гидроксианилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,83 (д, 1H), 7,53 (дд, 1H), 7,42 (дд, 1H), 7,22 (д.кв, 1H), 7,03 (д.кв, 1H), 6,89 (д, 1H), 6,83 (c, 1H), 6,80 (c, 1H), 6,78 (д, 1H); ¹⁹F ЯМР (CDCl ₃): -390060, -39165, -47835; ЖХ/МС: время удерживания: 15,27 мин; чистота: 95%; МС (m/e): 349 (MH⁺ ).

N2,N4-бис(3-Ацетамидофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926682)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3-ацетамидофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-аминоацетанилида. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,24 (уш.c, 1H), 10,03 (c, 1H), 9,94 (c, 1H), 8,20 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,91 (уш.c, 1H), 7,68 (уш.c, 1H), 7,43 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,35-7,30 (м, 2H), 7,24-7,19 (м, 2H), 7,11 (т, 1H, J=8,1 Гц), 2,03 (c, 3H), 2,01 (c, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 15,10 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 395 (MH⁺ ).

N2,N4-бис(2-Фтор-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926683)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(2-фтор-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-фтор-4-гидроксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,78 (c, 1H), 9,50 (c, 1H), 8,75 (c, 1H), 8,06 (c, 1H), 7,87 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,25-7,18 (м, 2H), 6,61 (дд, 1H, J=2,4 и 12,3 Гц), 6,56-6,47 (м, 2H), 6,39 (дд, 1H, J=1,8 и 8,7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 15,52 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 349 (MH⁺).

N2,N4-бис(4-Изопропоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926701)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(4-изопропокси)фенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-изопропоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,89 (уш.с, 1H), 7,47 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,38 (д, 2H, J=9,0 Гц), 6,87 (д, 2H, J=9,0 Гц), 6,83 (д, 2H, J=8,7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 27,51 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 397 (MH ⁺).

N2,N4-бис(3,4-Этилендиоксифенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин (R925771)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 5-бром-2,4-дихлорпиримидина и 3,4-этилендиоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,07 (уш.с, 1H), 7,16 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,10 (д, 1H, J=2,7 Гц), 6,98-6,93 (м, 2H), 6,90-6,75 (м, 3H), 4,28-4,21 (м, 8H); ЖХ/МС: время удерживания: 22,61 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 458 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-Гидроксифенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин (R925778)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 5-бром-2,4-дихлорпиримидина и 3-аминофенола. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,99 (уш.c, 1H), 9,34 (уш.c, 1H), 8,30 (c, 1H), 7,15 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,06-6,97 (м, 2H), 6,94-6,92 (м, 2H), 6,80 (уш.c, 1H), 6,62 (c, 1H, J=8,1 Гц), 6,43 (д, 1H, J=7,8 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 18,48 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 374 (MH ⁺).

N2,N4-бис[4-(Этоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-бром-2,4-пиримидиндиамин (R925779)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[4-(этоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-бром-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 5-бром-2,4-дихлорпиримидина и этил 4-аминофеноксиацетата. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,12 (c, 1H), 8,48 (c, 1H), 8,11 (c, 1H), 7,42 (д, 4H, J=8,7 Гц), 6,89 (д, 2H, J=9,0 Гц), 6,71 (д, 2H, J=9,3 Гц), 4,78 (c, 2H), 4,66 (c, 2H), 4,20-4,10 (м, 4H), 1,23-1,16 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 25,82 мин; чистота: 94%; МС (m/e): 546 (MH⁺).

N2,N4-бис[2-(4-Гидроксифенил)этил]-5-бром-2,4-пиримидиндиамин (R925792)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[2-(4-гидроксифенил)этил]-5-бром-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 5-бром-2,4-дихлорпиримидина и тирамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 7,83 (с, 1H), 6,96 (д, 4H, J=8,1 Гц), 6,63 (д, 4H, J=8,1 Гц), 3,54-3,42 (м, 2H), 2,74-2,66 (м, 2H), 2,74-2,66 (м, 4H); время удерживания: 20,10 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 430 (MH ⁺).

N2,N4-бис(2-Фенилфенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин (R925798)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(2-фенилфенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 5-бром-2,4-дихлорпиримидина и 2-аминобифенила. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,34 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,27 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,00 (с, 1H), 7,51-7,18 (м, 17H), 6,95 (с, 1H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,87 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 495 (MH⁺ ).

N2,N4-бис(2-Метокси-5-фенилфенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин (R925799)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(2-метокси-5-фенилфенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 5-бром-2,4-дихлорпиримидина и 5-фенил- орто-анизидина. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 8,26 (м, 2H), 8,05 (м, 2H), 7,39-7,21 (м, 12H), 7,17 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 7,11 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,05 (д, 1H, J=9,0 Гц), 3,88 (c, 3H), 3,83 (c, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 20,51 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 554 (MH⁺).

N2,N4-бис(4-Метокси-3-фенилфенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин (R925802)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(4-метокси-3-фенилфенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 5-бром-2,4-дихлорпиримидина и 3-фенил- пара-анизидингидрохлорида с добавлением триэтиламина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 8,26 (м, 2H), 8,06 (м, 2H), 7,38-7,25 (м, 12H), 7,18 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 7,12 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,05 (д, 1H, 8,7 Гц), 3,89 (c, 3H), 3,83 (c, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 36,77 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 554 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-Фенилфенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин (R925803)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3-фенилфенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 5-бром-2,4-дихлорпиримидина и 3-аминобифенила. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,86 (уш.c, 1H), 9,20 (уш.c 1H), 8,33 (c, 1H), 7,79 (уш.c, 1H), 7,18 (уш.c, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,56-7,51 (м, 2H), 7,48-7,23 (м, 11H), 7,17-7,04 (м, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 19,52 мин; чистота: 80%; МС (m/e): 494 (MH⁺).

N2,N4-бис(3,4-Этилендиоксифенил)-5-циан-2,4-пиримидиндиамин (R925773)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-циан-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-цианпиримидина и 3,4-этилендиоксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,69 (уш.c, 1H), 9,28 (уш.c, 1H), 8,40 (c, 1H), 7,16-6,89 (м, 4H), 6,79 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,65 (уш.c, 1H), 4,22 (c, 4H), 4,16 (c, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 24,42 мин; чистота: 93%; МС (m/e): 404 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-Гидроксифенил)-5-циан-2,4-пиримидиндиамин (R925774)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3-гидроксифенил-5-циан-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-цианпиримидина и 3-гидроксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,73 (уш.c, 1H), 9,40 (c, 1H), 9,33 (уш.c, 1H), 9,24 (c, 1H), 8,47 (c, 1H), 7,20 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,11 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,09-7,02 (м, 2H), 6,99-6,89 (м, 3H), 6,54 (д, 1H, J=7,2 Гц), 6,37 (дд, 1H, J=1,8 и 8,4 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 19,71 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 320 (MH⁺ ).

N2,N4-бис[4-(Этоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-циан-2,4-пиримидиндиамин (R925775)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[4-(этоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-циан-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-цианпиримидина и этил 4-аминофеноксиацетата. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,80 (c, 1H), 7,40 (д, 4H, J=8,7 Гц), 6,90 (4H, J=9,0 Гц), 6,82-6,75 (м, 2H), 4,60 (уш.c, 4H), 4,29-4,25 (м, 4H), 1,32-1,26 (м, 5H), ЖХ/МС: время удерживания: 28,50 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 493 (MH⁺).

R935192: N2,N4-бис(1-Метилиндазолин-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(1-метилиндазолин-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фторпиримидина и 1-метил-5-аминоиндазола. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,65 (c, 1H), 10,41 (c, 1H), 8,29 (д, 1H, J=5,3 Гц), 7,98 (c, 1H), 7,79 (д, 2H, J=9,4 Гц), 7,69-7,54 (м, 4H), 7,35 (дд, 1H, J=1,7 и 9,4 Гц), 4,03 (c, 3H), 4,01 (c, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 16,86 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 389 (MH ⁺).

R935205: N2,N4-бис[1-(Метоксикарбонил)метилиндазолин-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению 5-фтор-N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[1-(метоксикарбонил)метилиндазолин-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 6-амино-1-(метоксикарбонил)метилиндазолина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,59 (c, 1H), 9,45 (c, 1H), 8,18 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,11 (c, 1H), 8,04 (c, 1H), 7,95 (c, 1H), 7,93 (c, 1H), 7,69 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,58 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,48 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 7,32 (д, 1H, J=8,8 Гц), 5,17 (c, 2H), 4,88 (c, 1H), 3,58 (c, 3H), 3,58 (c, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 17,80 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 505 (MH⁺).

R935211: N2,N4-бис[1-(Метоксикарбонил)метилиндазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[1-(метоксикарбонил)метилиндазолин-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 6-амино-1-(метоксикарбонил)метилиндазолина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,37 (c, 1H), 9,17 (c, 1H), 8,11-8,06 (м, 3H), 7,94 (c, 1H), 7,70 (c, 1H), 7,63 (c, 2H), 7,46 (c, 2H), 5,40 (c, 2H), 5,31 (c, 2H), 3,67 (c, 3H), 3,64 (c, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 17,06 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 505 (MH⁺ ).

R935188: N2,N4-бис(Индазолин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению 5-фтор-N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(индазолин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 6-аминоиндазолина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,80 (c, 1H), 9,65 (c, 1H), 8,20 (д, 1H, J=4,1 Гц), 8,01 (c, 1H), 7,96 (c, 1H), 7,93 (c, 1H), 7,89 (c, 1H), 7,69 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,57 (д, 1H, J=8,3 Гц), 7,54 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 7,29 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 15,17 мин; чистота: 94%; МС (m/e): 361 (MH⁺ ).

R935189: N2,N4-бис(Индазолин-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(индазолин-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 5-аминоиндазола. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,05 (c, 1H), 9,76 (c, 1H), 8,16 (д, 1H, J=4,7 Гц), 8,05 (c, 1H), 7,92 (c, 1H), 7,82 (c, 1H), 7,68 (c, 1H), 7,52-7,52 (м, 2H), 7,44 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,34 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 14,33 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 361 (MH⁺).

N2,N4-бис(1-Этоксикарбонил-2-метилпропил)-5-циан-2,4-пиримидиндиамин (R925814)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(1-этоксикарбонил-2-метилпропил)-5-циан-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-цианпиримидина и валинэтилового эфира. ¹H ЯМР (CDCl₃ ): 8,15 (c, 1H), 6,10 (д, 1H, J=8,4 Гц), 5,67 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,66-4,62 (м, 1H), 4,50-4,46 (м, 1H), 4,25-4,13 (м, 4H), 2,27-2,14 (м, 2H), 1,31-1,24 (м, 6H), 1,00-0,94 (м, 12H); ЖХ/МС: время удерживания: 30,41 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 392 (MH ⁺).

N2,N4-бис(1-Метоксикарбонил-3-метилбутил)-5-циан-2,4-пиримидиндиамин (R925815)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(1-метоксикарбонил-3-метилбутил)-5-циан-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-цианпиримидина и лейцинметилового эфира. ¹H ЯМР (CDCl₃ ): смесь ротамеров 8,15 (c, 1H), 6,10 и 5,49 (2д, 1H, J=8,1 Гц), 5,53 (д, 1H, J=8,4 Гц), 4,80-4,67 (м, 1H), 4,57-4,48 (м, 1H), 3,73 (c, 3H), 3,71 (c, 3H), 1,78-1,60 (м, 6H), 0,97-0,89 (м, 12H); ЖХ/МС: время удерживания: 30,33 мин; чистота: 91%; МС (m/e): 392 (MH ⁺).

N2,N4-бис(Метоксикарбонилбензил)-5-циан-2,4-пиримидиндиамин (R925819)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(метоксикарбонилбензил)-5-циан-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-цианпиримидина и фенилглицинметилового эфира. ¹H ЯМР (CDCl₃ ): смесь ротамеров 8,15 (c, 1H), 7,69-7,60 (м, 1H), 7,42-7,32 (м, 10H), 6,20 и 5,73 (2д, 1H, J=6,6 Гц), 6,14 и 5,65 (2д, 1H, J=6,3 Гц), 5,55 (д, 1H, J=6,3 Гц), 5,39 (т, 1H, J=7,2 Гц), 3,79 и 3,78 (2c, 3H), 3,67 и 3,65 (2c, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 30,22 мин; чистота: 91%; МС (m/e): 432 (MH⁺).

N2,N4-бис[4-(Этоксикарбонилметил)фенил]-5-циан-2,4-пиримидиндиамин (R926662)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[4-(этоксикарбонилметил)фенил]-5-циан-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-цианпиримидина и этил 4-аминофенилацетата. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,29 (уш.c, 1H), 7,46 (2д, 4H, J=7,8 Гц), 7,28 (д, 2Н, J=8,1 Гц), 7,19 (д, 2H, J=8,1 Гц), 4,16 (2кв, 4H, J=6,3 Гц), 3,64 (c, 2H), 3,59 (c, 2H), 1,30-1,23 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 29,29 мин; чистота: 93%; МС (m/e): 461 (MH⁺ ).

R935000: N2,N4-бис(2-Метокси-5-фенилфенил)-5-метил-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению 5-фтор-N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(2-метокси-5-фенилфенил)-5-метил-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 5-фенил-2-анизидина и 2,4-дихлор-5-метилпиримидина. ¹H ЯМР (CDCl₃ + CD ₃OD): 7,76 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,57 (c, 1H), 7,56 (c, 1H), 7,02-6,85 (м, 8H), 6,86-6,80 (м, 4H), 6,72 (д, 2H), 3,73 (c, 3H), 3,72 (c, 3H), 2,07 (c, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 31,53 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 489 (MH⁺).

R935001: N2,N4-бис[(2-Метил-5-фенил)фенил]-5-метил-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[(2-метил-5-фенил)фенил]-5-метил-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 5-фенил-2-толуидина и 2,4-дихлор-5-метилпиримидина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,59-7,55 (м, 1H), 7,45 (д, 2H, J=3,6 Гц), 7,26-7,17 (м, 6H), 7,09-6,98 (м, 8H), 2,36 (c, 3H), 2,22 (c, 3H), 2,21 (c, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 32,44 мин; чистота: 90%; МС (m/e): 457 (MH⁺).

R935002: N2,N4-бис[(4-Метокси-3-фенил)фенил]-5-метил-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[(4-метокси-3-фенил)фенил]-5-метил-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 3-фенил-4-анизидина гидрохлорида и 2,4-дихлор-5-метилпиримидина с добавленным диизопропилэтиламином. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,15 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,76 (т, 1H, J=2,3 Гц), 7,71 (c, 1H), 7,59 (кв, 1H), 7,16-7,03 (м, 8H), 6,98-6,81 (5H), 3,96 (c, 3H), 3,89 (c, 3H), 2,21 (c, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 32,01 мин; чистота: 90%; МС (m/e): 489 (MH⁺).

R935003: N2,N4-бис[(4-Фенил-2-метокси-5-метил)фенил]-5-метил-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[(4-фенил-2-метокси-5-метил)фенил]-5-метил-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 5-метил-4-фенил-2-анизидина и 2,4-дихлор-5-метилпиримидина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 9,25 (уш.c, 1H), 8,17 (c, 1H), 7,77 (т, 1H, J=6,4 Гц), 7,66 (c, 2H), 7,43-7,25 (м, 10H), 6,79 (c, 2H), 3,91 (c, 3H), 3,85 (c, 3H), 2,20 (c, 3H), 2,09 (c, 3H), 2,02 (c, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 31,10 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 517 (MH ⁺).

R935004: N2,N4-бис[[ди-(4-Метоксифенил)]метил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[[ди-(4-метоксифенил)]метил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 1,1-ди(4-анизил)метиламина и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина. ¹H ЯМР (CDCl₃ + CD ₃OD): 7,91 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,18 (д, 8H, J=9,0 Гц), 6,85 (д, 8H, J=9,0 Гц), 6,40 (д, 1H, J=8,2 Гц), 5,39 (д, 1H, J=7,1 Гц), 3,81 (c, 6H), 3,78 (c, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 32,76 мин; чистота: 95%; МС (m/e): 581 (MH⁺).

R935005: N2,N4-бис(Дифенилметил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(дифенилметил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 1,1-дифенилметиламин и 2,4-дихлор-5-фторпиримидин. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,91 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,39-7,25 (м, 20H), 6,51 (д, 1H, J=8,2 Гц), 5,77 (д, 1H, J=7,0 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 33,46 мин; чистота: 92%; МС (m/e): 461 (MH⁺ ).

R935006: N2,N4-бис[ди-(4-Хлорфенил)метил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[ди-(4-хлорфенил)метил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции бензгидриламина и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина. ¹H ЯМР (CDCl₃ + CD ₃OD): 7,94 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,40-7,20 (м, 16H), 6,46 (д, 1H, J=8,2 Гц), 5,69 (д, 1H, J=7,0 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 32,83 мин; чистота: 90%; МС (m/e): 599 (MH⁺ ).

R935016: N2,N4-бис[1(R)-4-Метоксифенилэтил]-5-бром-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[1(R)-4-метоксифенилэтил]-5-бром-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции (R)-(+)-1-(4-метоксифенил)этиламина и 5-бром-2,4-дихлорпиримидина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,81 (c, 1H), 7,25 (д, 4H, J=8,4 Гц), 6,86 (прибл. т, 4H, J=8,4 и 8,7 Гц), 5,27-5,20 (м, 2H), 5,09 (д.кв, 1H, J=6,4 и 7,0 Гц), 4,89 (д.кв, 1H, J=6,4 и 7,0 Гц), 3,80 (c, 3H), 3,79 (c, 3H), 1,40 (д, 6H, J=7,0 Гц).

R935075: N2,N4-бис[3-(2-Гидроксиэтокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-(3-аминофенокси)этанола. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,50 (уш.c, 1H), 9,35 (уш.c, 1H), 8,13 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,44 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,26-7,19 (м, 4H), 7,10 (т, 1H, J=7,6 Гц), 6,65 (дд, 1H, J=2,3 и 8,2 Гц), 6,50 (дд, 1H, J=2,3 и 8,2 Гц), 5,0 (уш.c, 2H), 3,91 (т, 2H, J=5,2 Гц), 3,85 (т, 2H, J=5,2 Гц), 3,68 (кв.т, 2H, J=5,2 Гц), 3,66 (кв.т, 2H, J=5,2 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 15,76 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 401 (MH ⁺).

R935076: N2,N4-бис[3-(2-Метоксиэтил)оксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали N2,N4-бис[3-(2-метоксиэтил)оксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-(2-метоксиэтокси)анилина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,96 (д, 1H, J=2,9 Гц), 7,36 (т, 1H, J=1,7 Гц), 7,28 (т, 1H, J=1,7 Гц), 7,25-7,06 (м, 4H), 6,98 (уш.c, 1H), 6,75 (д, 1H, J=2,3 Гц), 6,70 (дд, 1H, J=1,7 и 8,2 Гц), 6,58 (дд, 1H, J=1,7 и 8,2 Гц), 4,08-4,03 (м, 4H), 3,74-3,69 (м, 4H), 3,44 (c, 3H), 3,43 (c, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 21,01 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 429 (MH⁺).

R935077: N2,N4-бис(5-Гидрокси-2-изопропилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(5-гидрокси-2-изопропилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 3-амино-4-изопропилфенола и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,93 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,79 (уш.c, 1H), 7,64 (уш.c, 1H), 7,13 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,06 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,05 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,89 (д, 1H, J=2,3 Гц), 6,66 (д, 1H, J=2,3 и 8,7 Гц), 6,57 (д, 1H, J=2,3 и 8,7 Гц), 2,96 (м, 2H), 1,25 (д, 6H, J=7,0 Гц), 1,13 (дд, 6H, J=7,0 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 24,27 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 397 (MH⁺).

R935114: N2,N4-бис(3-Метоксикарбонилметиленфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3-метоксикарбонилметиленфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции заданного 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-(метоксикарбонилметилен)анилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,23 (уш.c, 1H), 10,05 (уш.c, 1H), 8,26 (д, 1H, J=4,6 Гц), 7,64 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,51 (уш.c, 1H), 7,46 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,33 (уш.c, 1H), 7,29 (т, 1H, J=7,6 Гц), 7.20 (т, 1H, J=7,6 Гц), 7,06 (д, 1H, J=7,6 Гц), 6,93 (д, 1H, J=7,6 Гц), 3,63 (c, 2H), 3,58 (c, 3H), 3,57 (c, 3H), 3,56 (c, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 21,74 мин; чистота: 92%; МС (m/e): 425 (MH⁺ ).

R935162: N2,N4-бис(3,4-Пропилендиоксифенил)- 5-фтор-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3,4-пропилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и (3,4-пропилендиокси)анилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,18 (c, 1H), 9,07 (c, 1H), 8,03 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,8 (дд, 1H, J=2,3 и 8,2 Гц), 7,35 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,33 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,18 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 6,90 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,80 (д, 1H, J=8,2 Гц), 4,11-3,98 (м, 8H), 2,09-2,01 (м, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 21,40 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 425 (MH⁺).

R935163: N2,N4-бис(3-Хлор-4-фторфенил)-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3-хлор-4-фторфенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-хлор-4-фторанилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,58 (c, 1H), 9,48 (c, 1H), 8,17 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,94-7,90 (м, 2H), 7,73-7,67 (м, 1H), 7,51-7,45 (м, 1H), 7,38 (т, 1H, J=8,8 Гц), 7,26 (т, 1H, J=8,8 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 27,83 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 386 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-Гидроксифенил)-6-этоксикарбонил-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин (R925849)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-6-этоксикарбонил-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-6-этоксикарбонил-5-нитропиримидина и 3-аминофенола. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 10,56 (уш.c, 1H), 10,32 (уш.c, 1H), 9,54 (c, 1H), 9,32 (уш.c, 1H), 7,22-7,15 (м, 2H), 7,02-6,96 (м, 1H), 6,93-6,82 (м, 2H), 6,81-6,74 (м, 1H), 6,67 (д, 1H, J=9,3 Гц), 6,43 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,35 (кв, 2H, J=6,9 Гц), 1,30 (т, 3H, J=6,9 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 26,01 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 412 (MH ⁺).

N2,N4-бис(3,4-Этилендиоксифенил)-6-этоксикарбонил-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин (R925852)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-6-этоксикарбонил-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-6-этоксикарбонил-5-нитропиримидина и 3,4-этилендиоксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 10,52 (c, 1H), 10,28 (c, 1H), 7,07-7,01 (м, 2H), 6,96 (дд, 1H, J=1,8 и 8,7 Гц), 6,90-6,84 (м, 2H), 6,61 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,33 (кв, 2H, J=6,9 Гц), 4,24 (c, 4H), 4,17 (c, 4H), 1,29 (т, 3H, J=6,9 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 30,40 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 496 (MH⁺).

N2,N4-бис(Этоксикарбонилметил)-6-этоксикарбонил-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин (R925864)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(этоксикарбонилметил)-6-этоксикарбонил-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-6-этоксикарбонил-5-нитропиримидина и глицинэтилового эфира гидрохлорида после добавления триэтиламина. ¹H ЯМР (CDCl₃): смесь ротамеров 8,99 и 8,80 (2уш.c, 1H), 6,22 и 6,00 (2уш.c, 1H), 4,45 (т, 2H, J=7,2 Гц), 4,31-4,21 (м, 6H), 4,14 (д, 2H, J=5,1 Гц), 1,39 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,34-1,28 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 26,06 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 400 (MH⁺ ).

N2,N4-бис[2-(4-Гидроксифенил)этил]-2,4-пиримидиндиамин (R925790)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[2-(4-гидроксифенил)этил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и тирамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 11,56 (уш.c, 1H), 9,23 (c, 1H), 8,89 (уш.c, 1H), 7,92 (уш.c, 1H), 7,60 (д, 1H, J=6,9 Гц), 6,99 (д, 4H, J=8,1 Гц), 6,65 (д, 4H, J=8,1 Гц), 6,00 (д, 1H, J=7,2 Гц), 3,59-3,42 (м, 4H), 2,76-2,67 (м, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 17,93 мин; чистота: 95%; МС (m/e): 351 (MH⁺).

N2,N4-бис(2-Фенилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925804)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(2-фенилфенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 2-аминобифенила. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,36 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,97 (д, 1H, J=5,7 Гц), 7,80 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,50-7,21 (м, 15H), 7,12-7,05 (м, 1H), 6,91 (уш.c, 1H), 6,38 (уш.c, 1H), 6,07 (д, 1H, J=6,0 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 29,94 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 415 (MH⁺ ).

N2,N4-бис(2-Метокси-5-фенилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925805)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(2-метокси-5-фенилфенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 5-фенил-орто -анизидина. ¹H ЯМР (CD₃ OD): 7,88-7,84 (м, 2H), 7,82 (д, 1H, J=6,9 Гц), 7,30-7,14 (м, 14H), 7,10 (дд, 2H, J=3,0 и 8,1 Гц), 6,48 (д, 1H, J=6,9 Гц), 3,93 (c, 3H), 3,92 (c, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 30,09 мин; чистота: 94%; МС (m/e): 476 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-Карбокси-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945041)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3-карбокси-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (235 мг, 98%) в результате реакции 5-амино-2-гидроксибензойной кислоты (458 мг, 3 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (100 мг, 0,6 ммоль). 1H ЯМР (ДМСО-d₆): 6,76 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,88 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,75 (дд, J=3,0, 9,0 Гц, 1H), 7,90-7,94 (м, 3H), 8,02 (д, J=3,9 Гц, 1H), 9,04 (c, 1H, NH), 9,28 (c, 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d ₆): -165,79; LC (жидкостная хроматография): 16,02 мин, 86,82%; MS (m/e): 400,94 (MH⁺).

N2,N4-бис(4-Метокси-3-фенилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925806)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали N2,N4-бис(4-метокси-3-фенилфенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 3-фенил-пара -анизидингидрохлорида после добавления триэтиламина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,93 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,88 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,29 (дд, 1H, J=1,8 и 9,0 Гц), 7,26-7,18 (м, 13H), 7,10 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,46 (д, 1H, J=7,2 Гц), 3,93 (c, 3H), 3,92 (c, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 29,99 мин; чистота: 92%; МС (m/e): 476 (MH ⁺).

N2,N4-бис(2-Метил-5-фенилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925807)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(2-метил-5-фенилфенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 5-фенил-орто- толуидина. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 10,45 (уш.c, 1H), 10,01 (уш.c, 1H), 7,86 (уш.c, 1H), 7,69-7,22 (м, 17H), 2,28 (c, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,69 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 443 (MH⁺).

N2,N4-бис(2-Метокси-5-метил-4-фенилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925808)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(2-метокси-5-метил-4-фенилфенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 5-метил-4-фенил- орто-анизидина. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,99 (уш.c, 1H), 9,22 (уш.c, 1H), 7,98 (д, 1H, J=6,3 Гц), 7,75 (c, 1H), 7,59 (c, 1H), 7,46-7,29 (м, 10H), 6,92 (c, 1H), 6,87 (c, 1H), 6,49 (д, 1H, J=5,4 Гц), 3,82 (c, 3H), 3,81 (c, 3H), 2,07 (c, 3H), 1,98 (c, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 19,69 мин; чистота: 93%; МС (m/e): 503 (MH⁺).

N2,N4-бис[4-(Этоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-трифторметил-2,4-пиримидиндиамин (R925862)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[4-(этоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-трифторметил-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-трифторметилпиримидина и этил-4-аминофеноксиацетата. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,64 (уш.c, 1H), 8,80 (уш.c, 1H), 8,29 (c, 1H), 7,36 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,31 (д, 2H, J=9,3 Гц), 6,93 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,70 (д, 2H, J=9,0 Гц), 4,80 (c, 2H), 4,67 (c, 2H), 4,18 (кв, 2H, J=6,9 Гц), 4,15 (кв, 2H, J=6,9 Гц), 1,20 (т, 3H, J=6,9 Гц), 1,19 (т, 3H, J=6,9 Гц); ¹⁹F ЯМР (ДМСО-d ₆): -16932; ЖХ/МС: время удерживания: 26,33 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 535 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-Гидроксифенил)-5-трифторметил-2,4-пиримидиндиамин (R925863)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-трифторметил-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-трифторметилпиримидина и 3-аминофенола. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,82 (уш.c, 1H), 8,88 (уш.c, 1H), 8,36 (c, 1H), 7,18-7,11 (м, 2H), 6,96 (м, 4H), 6,63 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 6,38 (д, 1H, J=8,1 Гц); ¹⁹F ЯМР (ДМСО-d ₆): -16979; ЖХ/МС: время удерживания: 19,04 мин; чистота: 95%; МС (m/e): 363 (MH⁺).

N2,N4-бис[4-(Этоксикарбонилметил)фенил]-5-трифторметил-2,4-пиримидиндиамин (R926663)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[4-(этоксикарбонилметил)фенил]-5-трифторметил-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-трифторметилпиримидина и этил-4-аминофенилацетата. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,31 (c, 1H), 7,46 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,45 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,30 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,18 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,16 (уш.c, 1H), 6,82 (уш.c, 1H), 4,16 (2кв, 4H, J=7,8 Гц), 3,64 (c, 2H), 3,57 (c, 2H), 1,27 (т, 3H, J=7,8 Гц), 1,26 (т, 3H, J=7,8 Гц); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): -17223; ЖХ/МС: время удерживания: 28,07 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 504 (MH⁺).

N2,N4-бис(2,5-Диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926623)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(2,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2,5-диметил-4-гидроксианилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,63 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,05 (c, 1H), 6,97 (c, 1H), 6,64 (1H), 6,54 (c, 1H), 2,12 (c, 6H), 2,06 (c, 3H), 2,03 (c, 3H), 2,03 (c, 3H); ¹⁹F ЯМР (CD ₃OD): -48488; ЖХ/МС: время удерживания: 18,28; чистота; 94%; МС (m/e): 369 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-Натрийфенокси)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926461)

N2,N4-бис(3-Натрийфенокси)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и 2 эквивалентов метилата натрия в метаноле с удалением растворителя. ¹H ЯМР (D₂O): 7,65 (уш.д, 1H), 7,00-6,90 (м, 2H), 6,71 (м, 2H), 6,55 (дд, 1H, J=1,2 и 6,3 Гц), 6,31 (уш.д, 1H, J=8,1 Гц), 6,23 (уш.д, 1H, J=8,7 Гц); ¹⁹F ЯМР (D ₂O): -47016; ЖХ/МС: время удерживания: 15,68 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 313 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-Цианфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945051)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3-цианфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (75 мг, 76%) в результате реакции 3-аминобензонитрила (177 мг, 1,5 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (50 мг, 0,3 ммоль). 1H ЯМР (ацетон-d6): 7,33 (дт, J=1,8, 7,8 Гц, 1H), 7,46-7,52 (м, 2H), 7,59 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,90 (ддд, J=0,9, 2,1 и 8,4 Гц, 1H), 8,09 (ддд, J=1,2, 2,4 и 8,4 Гц, 1H), 8,17 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,31 (м, 1H), 8,35 (т, J=2,1 Гц, 1H), 8,98 (уш., 1H, NH), 9,02 (уш., 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ацетон-d6): -165,80; ЖХ/МС: 24,64 мин; чистота: 98,02%; МС (m/e): 331,01 (MH⁺).

N2,N4-бис(Бензотиофен-3-илметил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945145)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(бензотиофен-3-илметил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции бензотиофен-3-илметиламина и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина. 1H ЯМР (CDCl3): 4,82 (дд, J=0,9 и 5,7 Гц, 2H), 4,86 (дд, J=0,9 и 5,7 Гц, 2H), 5,14 (уш., 2H), 7,31-7,40 (м, 6H), 7,75-7,89 (м, 5H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): -172,12; ЖХ/МС: 27,79 мин; чистота: 96,47%; МС (m/e): 420,92 (MH⁺).

N2,N4-бис[4-(N-Бензилпиперазин)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945152)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[4-(N-бензилпиперазин)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (120 мг, 64%) в результате реакции 4-(N-бензилпиперазин)анилина (400 мг, 1,5 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (50 мг, 0,3 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): 2,63 (p, J=2,4 Гц, 8H), 3,14 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,19 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,58 (c, 4H), 6,58 (д, 1H, NH), 6,67 (уш., 1H, NH), 6,87 (д, J=9,3 Гц, 2H), 6,90 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,33-7,39 (м, 12H), 7,46 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,87 (д, J=3,3 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): -169,06; ЖХ/МС: 16,82 мин; чистота: 96,88%; МС (m/e): 629,12 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-Гидрокси-2-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945038)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3-гидрокси-2-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (180 мг, 88%) в результате реакции 3-гидрокси-2-метиланилина (369 мг, 3 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (100 мг, 0,6 ммоль). 1H ЯМР (ацетон-d6): 2,14 (c, 3H), 2,22 (c, 3H), 6,61 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,78 (т, J=8,7 Гц, 1H), 6,87 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,99 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,08 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=3,9, 8,4 Гц, 1H), 8,24 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,32 (уш., 1H, NH), 8,57 (уш., 1H, NH); ЖХ/МС: время удерживания: 16,51 мин; чистота: 90,47%; МС (m/e): 341,07 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-Нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950160)

2,4-Дихлор-5-фторпиримидин (4,7 г, 28,1 ммоль) растворяли в смеси MeOH (150 мл) и H₂O (15 мл). 3-Нитроанилин (15,5 г, 112 ммоль) добавляли в смесь и нагревали с обратным холодильником в течение 20 часов (температура масляной ванны - 100°C). Затем смесь охлаждали до 22°C и фильтровали. Остаток осторожно промывали в 200 мл раствора MeOH-H₂O (1:1 по объему) и сушили в вакууме. В результате образовывались 7,89 г (76%) N2,N4-бис(3-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина в виде кристаллов желтого цвета. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆ + D₂O): 8,63 (м, 2H), 8,21 (м, 1H), 8,08 (д, 1H, J=8,41 Гц), 7,88 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,79 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,70 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,57 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,45 (т, 1H, J=8,4 Гц); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (m/e): 371,30 (M⁺, 100).

N2,N4-бис(3-Аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R921302)

N2,N4-бис(3-Нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (4,0 г, 10,8 ммоль) и Pd/C 10%-ный (1,2 г, содержание воды - 50%) помещали в виде взвеси в 300 мл EtOH-10%-ного водного раствора HCl (1:1) и гидрировали в аппарате Парра в течение 6 часов (22°C, 50 фунт/кв. дюйм). Образующуюся суспензию фильтровали через целит и осторожно промывали в 20 мл раствора ДМФ-H₂ O (1:1 по объему), а затем в 50 мл H₂O. Собранные фильтраты концентрировали при пониженном давлении до образования масла бледно-желтого цвета, которое растирали с MeOH для получения продукта в виде тонких белых иголок. Осадок фильтровали и промывали сначала раствором MeOH, а затем - раствором Et ₂O. Остающиеся кристаллы сушили в вакууме с образованием 4,00 г чистого материала (100%) согласно результату анализа в ЖХ/МС. Свободный амин получали при добавлении 10 мл 1н. NaOH к раствору 1 г соли HCl в 5 мл H₂O. Образующийся осадок фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме в течение 24 часов с получением N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (770 мг) в виде твердой фракции белого цвета. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,92 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,31 (т, 1H, J=2,1 Гц), 7,21 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,08 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,99 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,88 (м, 1H), 6,77 (м, 1H), 6,47 (м, 1H), 6,34 (м, 1H); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (m/e): 311,07 (M⁺, 100).

N2,N4-бис(4-Аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950122)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(4-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 1,4-диаминобензола. ЖХ/МС: время удерживания: 11,15 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 311,09 (MH⁺).

N2,N4-бис[3-(Диметиламино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950182)

2,4-Дихлор-5-фторпиримидин (50 мг, 0,30 ммоль) растворяли в смеси MeOH (0,3 мл) и H₂O (0,03 мл). N,N-3-Диметилдиаминоанилин (163 мг, 1,2 ммоль) добавляли в смесь и нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов (температура масляной ванны - 70°C). Затем смесь охлаждали до 22°C, концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении и подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl₃-ацетон, 2:1) для получения N2,N4-бис[3-(диметиламино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС чистота: 99,0%; МС (m/e): 367,13 (M⁺ , 100).

N2,N4-бис(3-Амино-4-метилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950130)

2,4-Дихлорпиримидин (45 мг, 0,30 ммоль) растворяли в смеси MeOH (1 мл) и H₂O (0,1 мл). 3-Амино-4-метиланилин (146 мг, 1,2 ммоль) добавляли в смесь и нагревали с обратным холодильнтком в течение 20 часов (температура масляной ванны - 70°C). Затем смесь охлаждали до 22°C, концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении и подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl₃-ацетон, 2:1) для получения N2,N4-бис(3-амино-4-метилфенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 8,13 (c, 1H), 6,95 (д, 2H, J=7,5 Гц), 6,82 (д, 2H, J=1,8 Гц), 6,60 (дд, 2H, J=1,8, 7,5 Гц), 6,17 (c, 1H), 2,12 (c, 6H); ЖХ/МС чистота: 97,3%; МС (m/e): 321,09 (M⁺ , 100).

N2,N4-бис(3-Амино-4-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950129)

2,4-Дихлор-5-фторпиримидин (50 мг, 0,30 ммоль) растворяли в смеси MeOH (1 мл) и H₂O (0,1 мл). 3-Амино-4-метиланилин (146 мг, 1,2 ммоль) добавляли в смесь и нагревали ее с обратным холодильником в течение 20 часов (температура масляной ванны - 70°C). Затем смесь охлаждали до 22°C, концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении и подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl ₃-ацетон, 2:1) для получения N2,N4-бис(3-амино-4-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 8,11 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,98 (уш.c, 1H) (7,68 (дд, 1H, J=2,4, 8,1 Гц), 7,40-7,55 (м, 4H), 2,43 (c, 3H), 2,42 (c, 3H); ЖХ/МС: чистота: 95,0%; МС (m/e): 338,66 (M⁺ , 70).

N2,N4-бис[(4-Метилсульфониламино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950083)

2,4-Дихлор-5-фторпиримидин (50 мг, 0,30 ммоль) растворяли в смеси MeOH (1 мл) и H₂O (0,1 мл). 4-Метилсульфониламиноанилин (335 мг, 1,8 ммоль) добавляли в смесь и нагревали ее с обратным холодильником в течение 24 часов (температура масляной ванны - 100°C). Затем смесь охлаждали до 22°C. Остаток осторожно промывали раствором MeOH-H₂O (1:1) и высушивали в вакууме для получения N2,N4-бис[(4-метилсульфониламино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,86 (c, 1H), 8,65 (c, 1H), 8,53 (уш.c, 1H), 8,39 (уш.c, 1H), 7,32 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,12 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,98 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,62 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,52 (д, 1H, J=8,7 Гц), 2,32 (c, 3H), 2,27 (c, 3H); ЖХ/МС: чистота: 96,8%; МС (m/e): 466,94 (M⁺, 100).

N2,N4-бис(4-Бензилокси-3-трифторметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950090)

2,4-Дихлор-5-фторпиримидин (50 мг, 0,30 ммоль) растворяли в смеси MeOH (1 мл) и H₂O (0,1 мл). 4-Бензилокси-3-трифторметиланилин (481 мг, 1,8 ммоль) добавляли в смесь и ее нагревали с обратным холодильником в течение 2 дней (температура масляной ванны - 70°C). Затем смесь охлаждали до 22°C, концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении и подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl₃-ацетон, 9:1) для получения N2,N4-бис(4-бензилокси-3-трифторметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,51 (c, 1H), 8,05 (c, 1H), 7,38-7,64 (м, 5H), 6,94-7,14 (м, 11H), 6,44-6,73 (м, 4H), 4,84 (c, 2H), 4,79 (c, 2H); ЖХ/МС чистота: 94,7%; МС (m/e): 628,93 (M⁺, 100).

N2,N4-бис(3-Циан-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950092)

2,4-Дихлор-5-фторпиримидин (50 мг, 0,30 ммоль) растворяли в смеси MeOH (1 мл) и H₂O (0,1 мл). 3-Циан-4-гидроксианилин (241 мг, 1,8 ммоль) добавляли в смесь и ее нагревали с обратным холодильником в течение 2 дней (температура масляной ванны - 70°C). Затем смесь охлаждали до 22°C, концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении и подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl₃-ацетон, 9:1) для получения N2,N4-бис(4-гидрокси-3-цианфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,96 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,82 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,79 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,71 (дд, 1H, J=3,0, 8,8 Гц), 7,54 (дд, J=3,0, 8,8 Гц), 6,94 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,84 (д, 1H, J=8,8 Гц); ЖХ/МС: чистота: 97,2%; МС (m/e): 362,98 (M⁺, 100).

N2,N4-бис[3-Метилсульфониламино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950100)

2,4-Дихлор-5-фторпиримидин (50 мг, 0,3 ммоль) растворяли в смеси MeOH (1 мл) и H₂O (0,1 мл). 3-Метилсульфониламинанилин (300 мг, 1,5 ммоль) добавляли в смесь и ее нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов (температура масляной ванны - 70°C). Затем смесь охлаждали до 22°C, концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении и подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl₃-ацетон, 9:1) для получения N2,N4-бис[3-метилсульфониламино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆ + CD₃OD): 8,01 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,46-7,68 (м, 4H), 7,49 (т, 1H, J=8,2 Гц), 7,13 (т, 1H, J=8,2 Гц), 6,89 (дд, 1H, J=2,4, 8,2 Гц), 6,72 (м, 1H), 2,95 (c, 3H), 2,91 (c, 3H); ЖХ/МС: чистота: 97,2%; МС (m/e): 466,89 (M⁺, 100).

N2,N4-бис[3-(трет-Бутоксикарбониламино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950108)

2,4-Дихлор-5-фторпиримидин (75 мг, 0,45 ммоль) растворяли в смеси MeOH (2 мл) и H₂O (0,2 мл). 3-трет-Бутоксикарбониламиноанилин (374 мг, 1,8 ммоль) добавляли в смесь и ее нагревали с обратным холодильником в течение 40 часов (температура масляной ванны - 70°C). Затем смесь охлаждали до 22°C, концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении и подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl₃-ацетон, 9:1) для получения N2,N4-бис[3-(трет-бутоксикарбониламино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆ + CD₃OD): 7,96 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,83 (м, 1H), 7,60 (м, 1H), 7,34-7,42 (м, 2H), 7,15-7,19 (м, 2H), 7,06 (т, 1H, J=8,2 Гц), 6,93 (д, 1H, J=8,2 Гц), 1,43 (c, 9H), 1,40 (c, 9H); ЖХ/МС: чистота: 93,2%; МС (m/e): 511,06 (M⁺, 100).

N2,N4-бис[4-(трет-Бутоксикарбониламино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950120)

2,4-Дихлор-5-фторпиримидин (75 мг, 0,45 ммоль) растворяли в смеси MeOH (2 мл) и H₂O (0,2 мл). 4-трет-Бутоксикарбониламиноанилин (374 мг, 1,8 ммоль) добавляли в смесь и ее нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов (температура масляной ванны - 70°C). Затем смесь охлаждали до 22°C, концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении и подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl₃-ацетон, 9:1) для получения N2,N4-бис[4-(трет-бутоксикарбониламино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆ + CD₃OD): 7,96 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,63 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,49 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,37 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,24 (д, 2H, J=8,8 Гц), 1,45 (c, 9H), 1,43 (c, 9H); ЖХ/МС: чистота: 97,9%; МС (m/e): 511,04 (M⁺, 100).

N2,N4-бис[2-[2-(метиламино)этиленаминоокарбонил]бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950170)

N2,N4-бис[2-(Этоксикарбонил)бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (10 мг, 0,02 ммоль) растворяли в EtOH. К нему добавляли N-метил-1,2-аминоэтан (0,1 мл:0,1 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 дней (температура масляной ванны - 70°C). Затем ее охлаждали до 22°C, разбавляли водой и фильтровали. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl ₃-ацетон, 2:1) для получения N2,N4-бис[2-[2-(метиламино)этиленаминокарбонил]бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆ + CD₃OD): 8,14 (c, 1H), 8,02 (c, 1H), 7,99 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,35-7,68 (м, 5H), 7,17 (c, 1H), 3,41 (м, 2H), 2,75 (м, 2H), 2,35 (c, 3H); ЖХ/МС: чистота: 84,2%; МС (m/e): 561,08 (M⁺ , 100).

N2,N4-бис[2-(2-Гидроксиэтиленаминокарбонил)бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950167)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис[2-[2-(метиламино)этиленаминокарбонил]бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[2-(2-гидроксиэтиленаминокарбонил)бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N2,N4-бис[2-(этоксикарбонил)бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и 2-аминоэтанола. ЖХ/МС: время удерживания: 14,22 мин; чистота: 95,7%; МС (m/e): 535,01 (MH⁺).

N2,N4-бис[2-(2-Аминоэтиленаминокарбонил)бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950168)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис[2-[2-(метиламино)этиленаминокарбонил]бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[2-(2-аминоэтиленаминокарбонил)бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N2,N4-бис[2-(этоксикарбонил)бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и 1,2-диаминоэтана. ЖХ/МС: время удерживания: 13,15 мин; чистота: 95,8%; МС (m/e): 532,99 (MH⁺).

N2,N4-бис[2-(2-(N-Бензиламино)этиленаминокарбонил)бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950169)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис[2-[2-(метиламино)этиленаминокарбонил]бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[2-(2-(N-бензиламино)этиленаминокарбонил)бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N2,N4-бис[2-(этоксикарбонил)бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и N-бензил-1,2-диаминоэтана. ЖХ/МС: время удерживания: 13,15 мин; чистота: 95,8%; МС (m/e): 713,10 (MH⁺ ).

N2,N4-бис[2-(N-Морфолинокарбонил)бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950172)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис[2-[2-(метиламино)этиленаминокарбонил]бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[2-(N-морфолинкарбонил)бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N2,N4-бис[2-(этоксикарбонил)бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и морфолина. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆ + CD₃OD): 8,13 (д, 1H, J=2,7 Гц), 8,06 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,03 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,63 (дд, 1H, J=2,4, 8,8 Гц), 7,57 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,49 (дд, 1H, J=2,4, 8,4 Гц), 7,42 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,25 (c, 1H), 7,05 (c, 1H), 4,09 (м, 4H), 3,65 (м, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,04 мин; чистота: 83,2%; МС (m/e): 587,04 (MH ⁺).

N2,N4-бис[2-(2-N-Морфолинэтиленаминокарбонил)бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950173)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис[2-[2-(метиламино)этиленаминокарбонил]бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[2-(2-N-морфолинэтиленаминокарбонил)бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N2,N4-бис[2-(этоксикарбонил)бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и N-(2-аминоэтиленамино)морфолина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆ + CD₃OD): 8,16 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,03-8,05 (м, 2H), 7,71 (дд, 1H, J=1,8, 8,8 Гц), 7,56 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,42 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,36 (c, 1H), 7,19 (c, 1H), 4,19 (м, 4H), 3,38 (м, 4H), 3,16 (т, 2H, J=6,3 Гц), 2,28 (т, 2H, J=6,3 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 12,85 мин; чистота: 93,8%; МС (m/e): 673,35 (MH ⁺).

N2,N4-бис(3-Амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950135)

2,4-Дихлор-5-фторпиримидин (50 мг, 0,3 ммоль) растворяли в смеси MeOH (1 мл) и H₂O (0,1 мл). 3-Амино-4-нитроанилин (184 мг, 1,2 ммоль) добавляли в смесь и ее нагревали с обратным холодильником в течение 3 дней (температура масляной ванны - 70°C). Затем смесь охлаждали до 22°C, концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении и подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl ₃-ацетон, 2:1) для получения N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆ + CD₃OD): 8,21 (д, 1H, J=2,9 Гц), 7,89 (м, 3H), 7,56 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,01 (м, 1H), 6,81 (дд, 1H, J=2,3; 9,4 Гц); ЖХ/МС: чистота: 91,1%; МС (m/e): 401,00 (M⁺, 100).

N2,N4-бис(3-Амино-2,4-дифторфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950138)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3-амино-2,4-дифторфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-амино-2,4-дифторанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 16,98 мин; чистота: 91,7%; МС (m/e): 382,97 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-Амино-4-этоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950139)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3-амино-4-этоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-амино-4-этоксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 14,29 мин; чистота: 93,4%; МС (m/e): 399,09 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-Амино-5-метоксикарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950134)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3-амино-5-метоксикарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-амино-5-метоксикарбониланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 14,72 мин; чистота: 93,8%; МС (m/e): 427,02 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-Амино-5-трифторметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950140)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3-амино-5-трифторметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-амино-5-трифторметиланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 23,35 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 446,92 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-Амино-5-хлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950141)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3-амино-5-хлорфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-амино-5-хлоранилина. ЖХ/МС: время удерживания: 19,25 мин; чистота: 99,3%; МС (m/e): 378,91 (MH⁺).

N2,N4-бис(4-Гидрокси-3-трифторметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950093)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(4-гидрокси-3-трифторметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-гидрокси-3-трифторметиланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 22,06 мин; чистота: 99,1%; МС (m/e): 448,88 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-Аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин-хлористоводородная соль (R950107)

N2,N4-бис(3-Аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин обрабатывали 2-мя эквивалентами HCl в диоксане. Летучие удаляли при пониженном давлении с образованием N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин-хлористоводородной соли. ЖХ/МС: время удерживания: 9,74 мин; чистота: 91,3%; МС (m/e): 311,06 (MH⁺).

N2,N4-бис(4-Аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин-хлористоводородная соль (R950121)

N2,N4-бис(4-Аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин обрабатывали 2 эквивалентами HCl в диоксане. Летучие удаляли при пониженном давлении с образованием N2,N4-бис(4-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин-хлористоводородной соли. ЖХ/МС: время удерживания: 11,15 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 311,09 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-Аминофенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950109)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3-аминофенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 3-аминоанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 8,90 мин; чистота: 91%; МС (m/e): 293,06 (MH⁺ ).

N2,N4-бис(3-Амино-2,4-дифторфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950131)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3-амино-2,4-дифторфенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 3-амино-2,4-дифторанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 16,62 мин; чистота: 96,7%; МС (m/e): 364,99 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-Амино-4-этоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950142)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3-амино-4-этоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 3-амино-4-этоксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 14,38 мин; чистота: 99,7%; МС (m/e): 381,07 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-Амино-5-метоксикарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950132)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3-амино-5-метоксикарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 3-амино-5-метоксикарбониланилина ЖХ/МС: время удерживания: 15,25 мин; чистота: 93,6%; МС (m/e): 409,02 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-Амино-5-трифторметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950143)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3-амино-5-трифторметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 3-амино-5-трифторметиланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 23,23 мин; чистота: 99,1%; МС (m/e): 428,95 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-Амино-5-хлорфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950133)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3-амино-5-хлорфенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 3-амино-5-хлоранилина. ЖХ/МС: время удерживания: 19,45 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 360,93 (MH⁺).

N2,N4-бис[3-Амино-4-(N-фениламино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950125)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[3-амино-4-(N-фениламино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-амино-4-(N-фениламино)анилина. ЖХ/МС: время удерживания: 23,67 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 476,36 (MH⁺).

N2,N4-бис[3-Амино-4-(N-фениламино)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950123)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[3-амино-4-(N-фениламино)фенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 3-амино-4-(N-фениламино)анилина. ЖХ/МС: время удерживания: 23,77 мин; чистота: 77,8%; МС (m/e): 475,04 (MH⁺).

N2,N4-бис(5-Амино-2-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950157)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(5-амино-2-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 5-амино-2-метиланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 10,61 мин; чистота: 83,4%; МС (m/e): 339,13 (MH⁺).

N2,N4-бис(5-Амино-2-фторфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950158)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(5-амино-2-фторфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 5-амино-2-фторанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 11,48 мин; чистота: 95,6%; МС (m/e): 347,04 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-Амино-4-фторфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950159)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-амино-4-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3-амино-4-фторфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-амино-4-фторанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 18,74 мин; чистота: 95,6%; МС (m/e): 347,29 (MH⁺).

N2,N4-бис(2-Метил-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950146)

2,4-дихлор-5-фторпиримидин (33 мг, 0,2 ммоль) растворяли в смеси MeOH (1 мл) и H₂O (0,1 мл). 2-Метил-5-нитроанилин (122 мг, 0,8 ммоль) добавляли в смесь и ее нагревали с обратным холодильником в течение 2 дней (температура масляной ванны - 70°C). Затем смесь охлаждали до 22°C, концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении и подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl ₃-ацетон, 9:1) для получения N2,N4-бис(2-метил-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆ + CD₃OD): 8,31 (д, 1H, J=2,3 Гц), 8,20 (д, 1H, J=2,3 Гц), 8,06 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,91 (дд, 1H, J=2,3, 8,2 Гц), 7,65 (дд, 1H, J=2,9, 8,8 Гц), 7,41 (м, 1H), 7,28 (д, 1H, J=8,2 Гц), 2,28 (c, 3H), 2,24 (c, 3H); ЖХ/МС чистота: 87,4%; МС (m/e): 399,20 (M ⁺, 100).

N2,N4-бис(2-Фтор-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950147)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(2-метил-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(2-фтор-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-фтор-5-нитроанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 31,07 мин; чистота: 93,6%; МС (m/e): 407,14 (MH⁺).

N2,N4-бис(4-Фтор-3-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950148)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(2-метил-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(4-фтор-3-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-фтор-3-нитроанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 27,17 мин; чистота: 94,3%; МС (m/e): 406,96 (MH⁺).

N2,N4-бис(4-Метил-3-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950144)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(2-метил-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(4-метил-3-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-метил-3-нитроанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 27,40 мин; чистота: 96,6%; МС (m/e): 399,00 (MH⁺).

N2,N4-бис(4-Хлор-3-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950149)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(2-метил-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(4-хлор-3-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 4-хлор-3-нитроанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 35,63 мин; чистота: 98,9%; МС (m/e): 439,09 (MH⁺).

N2,N4-бис(2-Гидроксиэтиленамино-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950150)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(2-метил-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(2-гидроксиэтиленамино-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-гидроксиэтиленамино-5-нитроанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 17,90 мин; чистота: 97,8%; МС (m/e): 489,19 (MH⁺).

N2,N4-бис(2-Метокси-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950151)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(2-метил-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(2-метокси-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 2-метокси-5-нитроанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 31,46 мин; чистота: 95,9%; МС (m/e): 431,22 (MH⁺).

N2,N4-бис(4-Фтор-3-нитрофенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950152)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(2-метил-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(4-фтор-3-нитрофенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 4-фтор-3-нитроанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 30,92 мин; чистота: 94,4%; МС (m/e): 389,31 (MH⁺).

N2,N4-бис(4-Метил-3-нитрофенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950153)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(2-метил-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(4-метил-3-нитрофенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 4-метил-3-нитроанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 31,22 мин; чистота: 99,6%; МС (m/e): 381,35 (MH⁺).

N2,N4-бис(4-Хлор-3-нитрофенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950154)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(2-метил-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(4-хлор-3-нитрофенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 4-хлор-3-нитроанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 37,24 мин; чистота: 99,1%; МС (m/e): 421,30 (MH⁺).

N2,N4-бис(2-Гидрокси-5-нитрофенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950155)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(2-метил-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(2-гидрокси-5-нитрофенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 2-гидрокси-5-нитроанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 23,26 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 385,33 (MH⁺).

N2,N4-бис(2-Гидроксиэтиленамино-5-нитрофенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950156)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(2-метил-5-нитрофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(2-гидроксиэтиленамино-5-нитрофенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлорпиримидина и 2-гидроксиэтиленамино-5-нитроанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 17,87 мин; чистота: 97,2%; МС (m/e): 470,99 (MH⁺).

N2,N4-бис[3-(N-Изопропил)аминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950166)

N2,N4-бис[3-(N-Изопропил)аминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, ацетона и цианоборгидрида натрия. ЖХ/МС: время удерживания: 14,07 мин; чистота: 90,3%; МС (m/e): 395,14 (MH⁺ ).

N2,N4-бис[3-N-(2-Гидрокси-1-метилэтил)аминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950171)

N2,N4-бис[3-N-(2-Гидрокси-1-метилэтил)аминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, 1-гидроксиацетона и цианоборгидрида натрия. ЖХ/МС: время удерживания: 11,97 мин; чистота: 79,01%; МС (m/e): 427,12 (MH ⁺).

N2,N4-бис(3-трет-Бутоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950177)

N2,N4-бис(3-трет-Бутоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и трет-бутилбромацетата. ЖХ/МС: время удерживания: 29,34 мин; чистота: 97,2%; МС (m/e): 427,07 (MH⁺).

N4-(3-Аминофенил)-N2-(3-трет-бутоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950178)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-трет-бутоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин и трет-бутилбромацетат вступали в совместную реакцию с образованием N4-(3-аминофенил)-N2-(3-трет-бутоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 18,33 мин; чистота: 94,5%; МС (m/e): 369,09 (MH⁺).

N2-(3-Аминофенил)-N4-(3-трет-бутоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950179)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-трет-бутоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(3-аминофенил)-N4-(3-трет-бутоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и трет-бутилбромацетата. ЖХ/МС: время удерживания: 18,82 мин; чистота: 85,8%; МС (m/e): 369,11 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-Этоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950184)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-трет-бутоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3-этоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и этилбромацетата. ЖХ/МС: время удерживания: 23,41 мин; чистота: 96,3%; МС (m/e): 483,08 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-Этоксикарбонилметиленаминофенил)-N2-(этоксикарбонилметил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950183)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-трет-бутоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3-этоксикарбонилметиленаминофенил)-N2-(этоксикарбонилметил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и этил бромацетата. ЖХ/МС: время удерживания: 25,65 мин; чистота: 92,5%; МС (m/e): 569,08 (MH⁺).

N2-(3-Аминофенил)-N4-(3-гидроксиэтиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин и N4-(3-аминофенил)-N2-(3-гидроксиэтиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950180)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-трет-бутоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали неразделимую смесь N2-(3-аминофенил)-N4-(3-гидроксиэтиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и N4-(3-аминофенил)-N2-(3-гидроксиэтиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина в результате реакции N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и 1-бром-2-гидроксиэтана. ЖХ/МС: время удерживания: 9,84 мин; чистота: 89,5%; МС (m/e): 355,10 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-Гидроксиэтиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950181)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-трет-бутоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3-гидроксиэтиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и 1-бром-2-гидроксиэтана. ЖХ/МС: время удерживания: 11,46 мин; чистота: 83,3%; МС (m/e): 399,12 (MH⁺).

N2,N4-бис[3-(N-Бензилоксиэтиленамино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950174)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-трет-бутоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[3-(N-бензилоксиэтиленамино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и 1-бензилокси-2-бромэтана. ЖХ/МС: время удерживания: 32,92 мин; МС (m/e): 579,17 (MH⁺).

N2-(3-Аминофенил)-N4-[3-(N-бензилоксиэтиленамино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950175)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-трет-бутоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(3-аминофенил)-N4-[3-(N-бензилоксиэтиленамино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и 1-бензилокси-2-бромэтана. ЖХ/МС: время удерживания: 23,79 мин; МС (m/e): 445,11 (MH⁺).

N4-(3-Аминофенил)-N2-[3-(N-бензилоксиэтиленамино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950176)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-трет-бутоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3-аминофенил)-N2-[3-(N-бензилоксиэтиленамино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N2,N4-бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и 1-бензилокси-2-бромэтана. ЖХ/МС: время удерживания: 23,64 мин; МС (m/e): 445,13 (MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926210)

К раствору 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина (0,028 г, 0,1 ммоль) в MeOH:H₂O (1,8:0,2 мл) добавляли 3-гидроксианилин (0,033 г, 0,3 ммоль), и смесь нагревали в запаянной трубке при температуре 100°C в течение 24 час. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл), подкисляли с помощью 2н. HCl (pH >2), насыщали и образовавшуюся твердую фракцию фильтровали для получения нужного продукта - N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил))-2,4-пиримидиндиамина (R926210). Очистка может быть выполнена с помощью фильтрации через силикагелиевую прокладку с использованием 1-5%-ного раствора MeOH в CH₂Cl₂ или путем кристаллизации, используя соответствующую сольвентную систему. ¹H ЯМР (CDCl₃ + CD ₃OD): 7,76 (уш.c, 1H), 7,30 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,10 (м, 1H), 7,03 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,89 (дд, 2H, J=2,4 и 9 Гц), 6,78 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,42 (дд, 1H, J=2,4 и 9 Гц), 4,22 (м, 4H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃ + CD ₃OD): -47196; ЖХ/МС: время удерживания: 19,55 мин; чистота: 95%; МС (m/e): 355 (MH⁺).

Примечание: если субстрат имеет свойства этилового, бутилового, бензилового и им подобного эфира и реакция проходит в метаноле, играющем роль растворителя, то наблюдается перекрестная эстерификация, ведущая к образованию метилового эфира.

N2-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[3-(гидроксиметил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R925758)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[3-(гидроксиметил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(гидроксиметил)фенил]-4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,92 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,78 (уш.c, 1H), 7,41-7,31 (м, 3H), 7,12 (д, 1H, J=7,2 Гц), 6,94 (уш.c, 1H), 6,81-6,75 (м, 3H), 4,68 (c, 2H), 4,25 (c, 4H); ¹⁹F ЯМР (CDCl ₃): - 47438; ЖХ/МС: время удерживания: 17,73 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 369 (MH⁺).

N2-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[4-(гидроксиметил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R925760)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[4-(гидроксиметил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[4-(гидроксиметил)фенил]-4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,92 (уш.c, 1H), 7,62 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,36 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,19 (д, 1H, J=2,1 Гц), 6,87 (дд, 1H, J=2,7 и 8,7 Гц); 6,79 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,68 (c, 2H), 4,28-4,23 (м, 4H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): -4,7466; ЖХ/МС: время удерживания: 17,86 мин; чистота: 93%; МС (m/e): 369 (MH⁺).

N2-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-2,4-пиримидиндиамин (R925765)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,79 (c, 1H), 7,48 (м, 5H), 6,89-6,71 (м, 3H), 5,41-5,38, 4,97 (дд, 1H, J=3,6 и 7,5 Гц), 4,28-4,22 (м, 4H), 3,88 (ддд, 1H, J=4,2; 7,2, и 14,1 Гц), 3,64-3,55 (м, 1H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): -47910; ЖХ/МС: время удерживания: 20,47 мин; чистота: 88%; МС (m/e): 383 (MH ⁺).

N2-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[(2R)-гидрокси-(1S)-метил-2-фенилэтил)-2,4-пиримидиндиамин (R925766)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[(2R)-гидрокси-(1S)-метил-2-фенилэтил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[(2R)-гидрокси-(1S)-метил-2-фенилэтил)-4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,80 (уш.c, 1H), 7,71 (уш.c, 1H), 7,36-7,23 (м, 6H), 6,91 (дд, 1H, J=3,0 и 9,0 Гц), 6,80 (д, 1H, J=9,0 Гц), 5,17 (д, 1H, J=8,1 Гц), 5,01 (д, 1H, J=3,0 Гц), 4,56-4,50 (м, 1H), 4,24 (c, 4H), 1,10 (д, 3H, J=6,3 Гц); ¹⁹F ЯМР (CDCl ₃): -47840; ЖХ/МС: время удерживания: 21,43 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 397 (MH⁺).

N4-Циклогексил-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R925794)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-циклогексил-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-циклогексил-5-фтор-4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. ¹H ЯМР (CD ₃OD): 7,62 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,31 (д, 1H, J=2,1 Гц), 6,86 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,68 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,23-4,16 (м, 4H), 3,99-3,89 (м, 1H), 2,03 (дд, 2H, J=2,1 и 12,3 Гц), 1,80 (дт, 2H, J=3,0 и 13,5 Гц), 1,72-1,65 (м, 1H), 1,49-1,20 (м, 5H); ¹⁹F ЯМР (CD₃OD): -48332; ЖХ/МС: время удерживания: 24,54 мин; чистота: 95%; МС (m/e): 345 (MH ⁺).

N4-(4-Карбоксициклогексил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R925795)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(4-карбоксициклогексил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(4-карбоксициклогексил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. ¹H ЯМР (CD ₃OD): 7,62 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,31 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,84 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,70 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,23-4,18 (м, 4H), 3,99-4,08 (м, 1H), 2,59 (т, 1H, J=3,9 Гц), 2,16-2,09 (м, 2H), 1,91-1,84 (м, 2H), 1,78-1,57 (м, 4H); ¹⁹ F ЯМР (CD₃OD): -48152; ЖХ/МС: время удерживания: 19,31 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 389 (MH⁺ ).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925796)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,30 (c, 1H), 9,12 (уш.c, 1H), 8,91 (уш.c, 1H), 8,02 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,35-7,30 (м, 1H), 7,24-7,21 (м, 1H), 7,12 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,09-7,04 (м, 2H), 6,67 (д, 1H, J=9,0), 6,46 (дд, 1H, J=1,8 и 8,4 Гц), 4,18-4,12 (м, 4H); ¹⁹F ЯМР (ДМСО-d₆): -46594; ЖХ/МС: время удерживания: 18,43 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 355 (MH ⁺).

N2-Аллил-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R925823)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-аллил-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и аллиламина. ¹H ЯМР (CD ₃OD): 7,71 (уш.c, 1H), 7,37 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,07 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,75 (д, 1H, J=8,7 Гц), 5,98-5,85 (м, 1H), 5,19 (д.кв, 1H, J=1,8 и 16,8 Гц), 5,06 (д.кв, 1H, J=1,8 и 10,5 Гц), 4,24-4,18 (м, 4H), 3,92-3,68 (м, 2H); ¹⁹ F ЯМР (CD₃OD): -48552; ЖХ/МС: время удерживания: 19,36 мин; чистота: 95%; МС (m/e): 303 (MH⁺ ).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-N2-(4-этилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926237)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-(4-этилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-этиланилина. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,87 (уш.c, 1H), 7,42 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,26 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,13-7,08 (м, 3H), 6,95 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,82 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,60 (уш.c, 1H), 4,23 (c, 4H), 2,59 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 1,20 (т, 3H, J=7,5 Гц); ¹⁹ F ЯМР (CDCl₃): -47549; ЖХ/МС: время удерживания: 25,31мин.; чистота: 99%; МС (m/e): 367 (MH⁺ ).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(метоксикарбонил)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926690)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(метоксикарбонил)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 2-метоксикарбонил-5-аминобензофурана. ¹ H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,68 (уш.c, 1H), 8,13-8,10 (м, 2H), 7,63-7,54 (м, 3H), 7,27 (уш.c, 1H), 7,10 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,80 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,21 (c, 4H), 3,88 (c, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 23,22 мин; чистота: 95%; МС (m/e): 437 (MH⁺).

5-Фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926704)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[4-(изопропокси)фенил]-4-пиримидинамина и 2-метоксикарбонил-5-аминобензофурана. ¹ H ЯМР (CDCl₃): 8,04 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,49-7,41 (м, 4H), 7,35 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 7,14 (уш.c, 1H), 6,90 (д, 2H, J=9,3 Гц), 6,70 (уш.c, 1H), 4,56 (2кв, 1H, J=5,7 Гц), 3,98 (c, 3H), 1,37 (д, 6H, J=5,7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 25,52 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 437 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(2-гидроксиэтил)оксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926376)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(2-гидроксиэтил)оксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)]-4-пиримидинамина и 4-(2-гидроксиэтилокси)анилина. ¹H ЯМР (D₂O): 8,40 (д, 1H J=4 Гц), 7,57 (м, 6H), 7,12 (м, 2H), 6,90 (м, 2H), 4,40 (м, 4H), 2,2 (c, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 13,61 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 357 (MH⁺ ).

N2-[4-(2-N,N-Диметиламино)этоксифенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R909236)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-[4-(2-N,N-диметиламино)этоксифенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)]-4-пиримидинамина и 4-(2-N,N-диметиламино)этоксианилина. ¹ H ЯМР (CD₃OD): 7,80 (д, 1H, J=4 Гц), 7,47 (дд, 1H, J=6,8 Гц, 2,7 Гц), 7,44 (м, 1H), 7,05 (м, 1H), 6,85 (м, 1H), 6,78 (м, 2H), 4,16 (м, 2H), 3,03 (м, 2H), 2,55 (c, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 12,74 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 384 (MH⁺ ).

N2-(1,4-Бензоксазин-3-он-6-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R909238)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)]-4-пиримидинамина и 6-амино-1,4-бензоксазин-3-она. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 8,18 (д, 1H, J=4 Гц), 7,17 (м, 3H), 7,09 (м, 1H), 7,06 (м, 1H), 6,58 (м, 1H), 4,52 (c, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 17,18 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 368 (MH⁺ ).

N2-(1,4-Бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R909241)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3- гидроксифенил)]пиримидинамина и 6-амино-1,4-бензоксазина. ¹Н ЯМР (CD ₃OD): 7,82 (д, 1Н, J=4 Гц), 7,15 (м, 3Н), 6,68 (м, 2Н), 6,52 (м, 2Н), 6,52 (м, 1Н), 4,18 (м, 2Н), 3,37 (м, 2Н); ЖХ/МС: время удерживания: 17,42 мин; чистота: 95%; МС (m/е): 354 (МН ⁺).

N4-(1,4-Бензоксазин-6-ил)-N2-[3-этоксиокарбонилметиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R909242)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-этоксиокарбонилметиленоксианилина. ¹ H ЯМР (CD₃OD): 8,2 (д, 1Н, J=4 Гц), 7,15 (м, 4Н), 6,84 (м, 2Н), 6,62 (м, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 4,15 (м, 4Н), 3,28 (м, 2Н), 1,19 (т, 3Н, J=7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 22,6 мин; чистота: 94%; МС (т/е): 439 (МН⁺).

N2-(1,4-Бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R909243)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-аминофенола. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 7,83 (д, 1Н, J=4 Гц), 7,18 (м, 3Н), 6,68 (м, 2Н), 6,45 (м, 2Н), 6,52 (м, 1Н), 4,22 (м, 2Н), 3,31 (м, 2Н); ЖХ/МС: время удерживания: 17,24; чистота: 96%; МС (т/е): 354 (МН ⁺).

N4-(1,4-Бекзоксазин-6-ил)-N2-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R909245)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 3,5-диметоксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 8,12 (д, 1Н, J=4 Гц), 6,80 (м, 4Н), 6,60 (м, 1Н), 6,05 (м, 1Н), 4,02 (м, 2Н), 3,65 (с, 6Н), 3,31 (м, 2Н); ЖХ/МС: время удерживания: 22,38 мин; чистота: 99%; МС (т/е): 398 (МН ⁺).

N4-(1,4-Бензоксазин-6-ил)-N2-(3-грет-бутилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R909246)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-(3-трет-бутилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-трет-бутиланилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 8,3 (д, 1Н, J=4 Гц), 7,5 (м, 1Н), 7,4 (м, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 7,02 (м, 1Н), 6,80 (м, 2Н), 6,60 (м, 1Н), 4,02 (м, 2Н), 3,31 (м, 2Н), 1,2 (с, 9Н); ЖХ/МС: время удерживания: 26,64 мин; чистота: 99%; МС (т/е): 508 (МН⁺).

N4-(1,4-Бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[4-(2-гидроксиэтил)оксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R909248)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[4-(2-гидроксиэтил)оксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-(2-гидроксиэтил) оксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 7,98 (д, 1Н, J=4 Гц), 7,52 (м, 1Н), 7,4 (м, 3Н), 6,90 (м, 2Н), 6,68 (м, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 4,02 (м, 2Н), 3,75 (м, 2Н), 3,31 (м, 4Н); ЖХ/МС: время удерживания: 26,67 мин; чистота: 93%; MS(m/e): 399 (МН⁺).

N2-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R909250)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)]-4-пиримидинамина и 5-амино-2,3-дигидробензофурана. ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆): 8,09 (д, 1Н), 8,00 (м, 1Н), 7,82 (м, 1Н), 7,57 (м, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 7,08 (м, 1Н), 6,99 (м, 1Н), 6,82 (м, 1Н), 6,70 (м, 1Н), 6,42 (м, 1Н), 4,49 (м, 2Н), 3,15 (м, 2Н); ЖХ/МС: время удерживания: 19,39 мин; МС (т/е): 338 (МН⁺ ).

N4-(1,4-Бензоксазин-6-ил)-N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R909255)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(l,4-бензоксазин-6-ил)-N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-хлор-4-гидрокси-5-метиланилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 7,89 (д, 1Н, J=4 Гц), 7,25 (м, 1Н), 7,14 (м, 1Н), 6,80 (м, 2Н), 6,82 (м, 1Н), 4,29 (с, 2Н), пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-[4-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-(N-метиламино)карбонилметиленоксианилина. ¹H ЯМР (D₂О): 8,02 (д, 1Н, J=4 Гц), 7,40 (м, 2Н), 7,28 (м, 1Н), 7,05 (м, 5Н), 4,83 (с, 2Н), 4,5 (м, 2Н), 4,23 (м, 2Н), 3,87 (с, 3Н); ЖХ/МС: время удерживания: 18,43 мин; чистота: 94%; МС (т/е): 426 (МН⁺).

N4-(1,4-Бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-2-гидроксипропиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R909251)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-2-гидроксипропиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и 2-гидроксипропиламина. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 7,99 (д, 1Н, J=4 Гц), 7,25 (м, 2Н), 7,04 (м, 1Н), 6,82 (м, 2Н), 6,58 (м, 1Н), 6,45 (м, 1Н) 4,36 (с, 2Н), 4,02 (м, 2Н), 3,75 (м, 1Н), 3,31 (м, 2Н), 3,00 (м, 2Н), 1,00 (м, 3Н); ЖХ/МС: время удерживания: 17,33 мин; чистота: 97%; MC(m/e): 469 (МН ⁺).

N4-(1,4-Бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-3-гидроксипропиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R909252)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиндиамина синтезировали N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-3-гидроксипропиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-[3-этоксикарбонилметиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и 3-гидроксипропиламина. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 7,99 (д, 1Н, J=4 Гц), 7,39 (м, 2Н), 7,04 (м, 1Н), 6,87 (м, 2Н), 6,55 (м, 1Н), 6,41 (м, 1Н), 4,29 (с, 2Н), 4,02 (м, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 3,31 (м, 2Н), 3,09 (м, 2Н), 1,50 (м, 3Н); ЖХ/МС: время удерживания: 17,11 мин; чистота: 94%; МС (т/е): 469 (МН ⁺).

N4-(1,4-Бензоксазин-6-ил)-N2-[3-(N-изопропиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R909254)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-изопропиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)]-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-пиримидиндиамина и изопропиламина. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 7,99 (д, 1Н, J=4 Гц), 7,25 (м, 1Н), 7,14 (м, 1Н), 7,02 (м, 1Н), 6,85 (м, 3Н), 6,63 (м, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 4,12 (м, 2Н), 4,05 (м, 1Н), 3,38 (м, 2Н), 1,20 (м, 6Н); ЖХ/МС: время удерживания: 20,83 мин; чистота: 96%; МС (т/е): 453 (МН⁺ ).

5-Фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[2-(N-пирролидино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926703)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[4-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[4-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-4-пиримидинамина и 3-аминофенола. ¹H ЯМР (CD ₃OD): 7,84 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,60 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,09 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,04-6,96 (м, 2H), 6,93 (д, 2H, J=9,3 Гц), 6,40 (дт, 1H, J=1,8 и 7,5 Гц), 4,15 (т, 2H, J=5,4 Гц), 3,75-3,70 (м, 4H), 2,81 (т, 2H, J=5,1 Гц), 2,63-2,59 (м, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 14,16 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 426 (MH ⁺).

N2-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926711)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[4-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. ¹H ЯМР (CD ₃OD): 7,80 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,56 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,13 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,91 (д, 2H, J=9,6 Гц), 6,86 (дд, 1H, J=2,4 и 9,0 Гц), 6,67 (д, 1H, J=9,0 Гц), 4,23-4,18 (м, 4H), 4,14 (т, 3H, J=5,4 Гц), 3,74-3,70 (м, 4H), 2,82 (т, 3H, J=5,4 Гц), 2,64-2,59 (м, 4H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃ ): -47914; ЖХ/МС: время удерживания: 15,97 мин; чистота: 94%; МС (m/e): 468 (MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[4-(тетрагидро-(1H)-пиррол-1-илсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926716)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[4-(тетрагидро-(1H)-пиррол-1-илсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-(тетрагидро-(1H)-пиррол-1-илсульфонил)анилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,11 (уш.c, 1H), 9,76 (уш.c, 1H), 8,19 (д, 1H, J=3,9 Гц), 7,82 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,62 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,27 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,08 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,85 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,23 (c, 4H), 3,10-3,06 (м, 4H), 1,64-1,58 (м, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 22,68 мин; чистота: 93%; МС (m/e): 472 (MH ⁺).

N2-[3-[4-(2-Хлор-6-фторбензил)пиперазино]пропил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926717)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-[3-[4-(2-хлор-6-фторбензил)пиперазино]пропил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-[4-(2-хлор-6-фторбензил)пиперазино]пропиламина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,79 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,37 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,19-7,15 (м, 2H), 7,00-6,93 (м, 2H), 6,81 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,56 (д, 1H, J=2,7 Гц), 5,48 (уш.c, 1H), 4,27-4,21 (м, 4H), 3,70 (д, 2H, J=1,8 Гц), 3,36 (кв, 2H, J=6,3 Гц), 2,68-2,35 (м, 10H), 1,75 (кв, 2H, J=6,3 Гц); ¹⁹F ЯМР (CDCl ₃): -31693, -48483; ЖХ/МС: время удерживания: 18,20 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 532 (MH⁺).

N2-(4-трет-Бутилфенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-(метоксикарбонил)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926719)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали N2-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-(метоксикарбонил)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(4-трет-бутилфенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 5-амино-2,3-дигидро-2-(метоксикарбонил)бензофурана. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,16 (уш.c, 1H), 9,84 (уш.c, 1H), 8,16 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,56 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,49 (c, 1H), 7,35 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,13 (дд, 1H, J=1,8 и 8,7 Гц), 6,78 (д, 1H, J=8,7 Гц), 5,35 (дд, 1H, J=6,6 и 10,5 Гц), 3,52 (дд, 1H, J=10,5 и 16,5 Гц), 3,20 (дд, 1H, J=6,6 и 16,5 Гц), 1,27 (c, 9H); ЖХ/МС: время удерживания: 26,52 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 437 (MH⁺ ).

N4-[(5-Хлор-1-бензотиофен-3-ил)метил]-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926721)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали N4-[(5-хлор-1-бензотиофен-3-ил)метил]-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-[(5-хлор-1-бензотиофен-3-ил)метил]-5-фтор-4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 8,08 (д, 1H, J=1,8 Гц), 8,02 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,97 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,63 (c, 1H), 7,42 (дд, 1H, J=1,8 и 9,3 Гц), 7,07 (уш.c, 1H), 6,85 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,56 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,77 (c, 1H), 4,75 (c, 1H), 4,14 (c, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 25,89 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 444 (MH⁺ ).

N4-[(5-Хлор-1-бензотиофен-3-ил)метил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926722)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-[(5-хлор-1-бензотиофен-3-ил)метил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-[(5-хлор-1-бензотиофен-3-ил)метил]-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-аминофенола. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,47 (уш.c, 1H), 9,33 (уш.c, 1H), 8,78 (уш.c, 1), 8,11 (д, 1H, J=2,1 Гц), 8,02 (д, 1H, J=J=8,7 Гц), 7,98 (д, 1H, J=4,5 Гц), 7,69 (c, 1H), 7,41 (дд, 1H, J=1,8; 8,1 Гц), 7,07 (уш.c, 1H), 6,92 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,82 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,34 (д, 1H, J=6,9 Гц), 4,80 (c, 1H), 4,78 (c, 1H); ЖХ/МС: время удерживания: 23,32 мин; чистота: 93%; МС (m/e): 402 (MH⁺ ).

N4-[2-[(2-Хлор-6-фторбензил)тио]этил]-N2-(3,4-этилендиокси)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926723)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-[2-[(2-хлор-6-фторбензил)тио]этил]-N2-(3,4-этилендиокси)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-[2-[(2-хлор-6-фторбензил)тио]этил]-5-фтор-4-пиримидинамина и 1,4-бензодиоксан-6-амина. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,09 (уш.c, 1H), 7,94 (уш.c, 1H), 7,87 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,34-7,30 (м, 2H), 7,24-7,18 (м, 2H), 7,01 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,68 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,11 (c, 4H), 3,83 (д, 2H, J=1,2 Гц), 3,63-3,56 (м, 2H), 2,74 (т, 2H, J=7,5 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 25,17 мин; чистота: 92%; МС (m/e): 466 (MH ⁺).

N2-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945168)

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметиламина. 1H ЯМР (CDCl3) 4,24 (c, 4H), 4,45 (д, J=6,0 Гц, 2H), 6,55 (ддд, J=0,9; 2,4 и 8,4 Гц, 1H), 6,66 (д, 1H), 6,84 (м, 4H), 6,90 (м, 1H), 7,14 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,30 (м, 1H), 7,86 (д, J=3,3 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3) -170,44; ЖХ/МС: время удерживания: 18,33 мин; чистота: 96,75%; МС (m/e): 369,03 (MH⁺).

N4-[2-[(2-Хлор-6-фторбензил)тио]этил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926724)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-[2-[(2-хлор-6-фторбензил)тио]этил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-[2-[(2-хлор-6-фторбензил)тио]этил]-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-аминофенола. ¹H ЯМР (сульфоксид метила-d ₆): 9,76 (уш.c, 1H), 9,42 (уш.c, 1H), 8,70 (уш.c, 1H), 8,02 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,33-7,30 (м, 2H), 7,24-7,18 (м, 1H), 7,08-6,96 (м, 2H), 6,42 (д, 1H, J=4,6 Гц), 3,82 (д, 2H, J=1,2 Гц), 3,68-3,61 (м, 2H), 2,77 (т, 2H, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 23,00 мин; чистота: 93%; МС (m/e): 424 (MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-фенил-5-метилизоксазол-4-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R926743)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-фенил-5-метилизоксазол-4-ил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 5-метил-3-фенил-4-изоксазоламина. ЖХ/МС: время удерживания: 20,90 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 420 (MH⁺ ).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R926744)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3,5-диметил-4-изоксазоламина. ЖХ/МС: время удерживания: 18,89 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 358 (MH⁺).

N2-[2-(Этоксикарбонилметилентио)пиридин-5-ил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926727)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-[2-(этоксикарбонилметилентио)пиридин-5-ил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 5-амино-2-(этоксикарбонилметилентио)пиридина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,30 (c, 1H), 9,22 (c, 1H), 8,62 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,06-8,01 (м, 2H), 7,25 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,18-7,14 (м, 2H), 6,80 (д, 1H, J=6,0 Гц), 4,22 (уш.c, 4H), 4,07 (кв, 2H, J=6,9 Гц), 3,95 (c, 2H), 1,14 (т, 3H, J=6,9 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 21,60 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 458(MH⁺).

N2-[2-(Этоксикарбонилметиленокси)пиридин-5-ил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926740)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-[2-(этоксикарбонилметиленокси)пиридин-5-ил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 5-амино-2-(этоксикарбонилметиленокси)пиридина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,54 (уш.c, 1H), 9,14 (уш.c, 1H), 8,05 (c, 1H), 7,88 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,54 (дд, 1H, J=2,7 и 10,2 Гц), 7,22 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,10 (дд, 1H, J=1,8 и 8,7 Гц), 6,75 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,40 (д, 1H, J=9,9 Гц), 4,55 (c, 2H), 4,20 (уш.c, 4H), 4,10 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 1,18 (т, 2H, J=7,2 Гц).

5-Бром-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925797)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-бром-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 5-бром-2-хлор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 9,33 (c, 1H), 9,06 (c, 1H), 8,34 (c, 1H), 8,14 (c, 1H), 7,13-7,06 (м, 4H), 6,94 (уш.c, 1H), 6,61 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,54-6,50 (м, 1H), 4,17-4,13 (м, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 20,01 мин; чистота: 93%; МС (m/e): 416 (MH⁺).

N2-Аллил-5-бром-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925822)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-аллил-5-бром-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 5-бром-2-хлор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и аллиламина. ¹H ЯМР (CD ₃OD): 8,08 (c, 1H), 7,21 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,02-6,97 (м, 2H), 6,71 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 5,91-5,77 (м, 1H), 5,19-5,09 (м, 2H), 3,94-3,89 (м, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,33 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 322 (MH⁺).

5-Циан-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-N4-(метоксикарбонилбензил)-2,4-пиримидиндиамин (R925820)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-циан-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-N4-(метоксикарбонилбензил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-циан-N4-(метоксикарбонилбензил)-4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 8,23 (c, 1H), 7,41-7,32 (м, 5H), 7,01 (д, 1H, J=3,0 Гц), 6,86-6,71 (м, 3H), 6,54 (уш.c, 1H), 5,48 (д, 1H, J=6,3 Гц), 4,31 (уш.c, 4H), 3,68 (c, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 25,53 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 418 (MH⁺).

(R935172): N4-[4-[Этоксикарбонил(диметил)метил]фенил]-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор -N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-[4-[этоксикарбонил(диметил)метил]фенил]-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-[4-[этоксикарбонил(диметил)метил]фенил]-5-фтор-4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,31 (c, 1H), 8,97 (c, 1H), 8,03 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,70 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,29 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,23 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,98 (дд, 1H, J=2,1 и 8,8 Гц), 6,66 (д, 1H, J=8,2 Гц), 4,19-4,15 (м, 4H), 4,07 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 1,48 (c, 6H), 1,10 (т, 3H, J=7,0 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 24,51 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 453 (MH⁺).

(R935173): N2-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-пиримидин-2,4-диамина получали N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин путем восстановления N4-[4-[этоксикарбонил(диметил)метил]фенил]-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина с помощью диизобутилалюминийгидрида DIBALH. ¹ H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,23 (c, 1H), 8,94 (c, 1H), 8,01 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,63 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,31-7,27 (м, 3H), 6,98 (дд, 1H, J=2,9 и 8,8 Гц), 6,65 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,65 (т, 1H, J=5,3 Гц), 4,17-4,16 (м, 4H), 3,39 (д, 2H, J=5,2 Гц), 1,20 (c, 6H, J=8,9 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 19,52 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 411 (MH ⁺).

R935182: 5-Фтор-N2-[4-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3,4-пропилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N2-[4-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3,4-пропилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3,4-пропилендиоксифенил)-4-пиримидинамина и 4-(метоксикарбонилметиленокси)анилина. ¹ H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,16 (c, 1H), 9,01 (c, 1H), 8,10 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,51 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,37 (д, 1H, J=2,9 Гц), 7,32 (дд, 1H, J=2,9 и 8,8 Гц), 6,98 (д, 1H, J=8,3 Гц), 6,80 (д, 2H, J=8,3 Гц), 4,70 (c, 2H), 4,12-4,05 (прибл. кв.т, 4H, J=5,3 Гц), 3,68 (c, 3H), 2,07 (кв, 2H, J=5,3 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 20,51 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 441 (MH⁺).

R935185: 5-Фтор-N2-[3-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3,4-пропилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин синтезировали 5-фтор-N2-[3-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3,4-пропилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3,4-пропилендиоксифенил)-4-пиримидинамина и 3-(метоксикарбонилметиленокси)анилина. ¹ H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,22 (c, 1H), 9,18 (c, 1H), 8,07 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,41-7,35 (м, 2H), 7,32-7,28 (м, 2H), 7,09 (т, 1H, J=8,2 Гц), 6,90 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,43 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 4,65 (c, 2H), 4,11-4,04 (прибл. кв, 4H, J=5,3 Гц), 3,67 (c, 3H), 2,06 (кв, 2H, J=5,3 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 20,57 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 441 (MH⁺).

R935187: N4-[3-(1-бис(Этоксикарбонил)этокси)фенил]-5-фтор-N2-[4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-[3-(1-бис(этилоксикарбонил)этокси)фенил]-5-фтор-N2-[4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-(4-изопропоксифенил)-4-пиримидинамина и 3-[1-бис(этоксикарбонил)этокси]анилина. ¹ H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,08 (c, 1H), 9,98 (c, 1H), 8,19 (д, 1H, J=4,7 Гц), 7,55 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,25 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,15 (д 1H, J=8,3 Гц), 7,13 (д, 1H, J=8,3 Гц), 6,91 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,51 (дд, 1H, J=1,7 и 8,3 Гц), 4,56 (кв, 1H, J=5,8 Гц), 4,19 (кв.т, 4H, J=7,0 Гц), 1,61 (c, 3H), 1,23 (д, 6H, J=5,8 Гц), 1,14 (т, 6H, J=7,0 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 15,23 мин; чистота: 94%; МС (m/e): 527 (MH⁺).

R935190: N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 6-аминоиндазола. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,69 (c, 1H), 9,62 (c, 1H), 8,14 (д, 1H, J=4,7 Гц), 7,93 (c, 1H), 7,92 (c, 1H), 7,60 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,33-7,31 (м 1H), 7,24 (дд, 2H, J=1,7 и 8,8 Гц), 6,79 (д, J=8,8 Гц); 4,20 (c, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 17,66 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 379 (MH⁺)

R935191: 5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали реакции 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 5-аминоиндазола. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,74 (c, 1H), 9,66 (c, 1H), 8,18 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,95 (c, 1H), 7,93 (c, 1H), 7,59 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,33-7,26 (м, 2H), 7,12-7,07 (м, 2H), 6,52 (дд, 1H, J=2,3 и 8,2 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 15,27 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 337 (MH ⁺).

R935193: N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-4-пиримидинамина и 1-метил-5-аминоиндазола. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 10,42 (c, 2H), 8,25 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,92 (c, 1H), 7,86 (прибл. c, 1H), 7,61 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,38 (дд, 1H, J=2,3 и 9,3 Гц), 7,21 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,09 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 6,79 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,20 (c, 4H), 4,02 (c, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 19,09 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 393 (MH ⁺).

R935194: 5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 1-метил-5-аминоиндазола. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 10,56 (c, 1H), 10,49 (c, 1H), 8,29 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,98 (д, 1H, J=1,7 Гц), 7,92 (c, 1H), 7,59 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,36 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 7,10 (уш.м, 3H), 6,66 (тд, 1H, J=1,7 и 7,0 Гц), 4,01 (c, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 16,62 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 351 (MH⁺).

R935197: 5-Фтор-N2-(индазолин-5-ил)-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N2-(индазолин-5-ил)-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-(4-изопропоксифенил)-4-пиримидинамина и 5-аминоиндазолина. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,96 (c, 1H), 9,76 (c, 1H), 8,12 (д, 1H, J=4,6 Гц), 7,94 (c, 1H), 7,92 (c, 1H), 7,53 (д, 2H, J=9,8 Гц), 7,46 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,34 (дд, 1H, J=1,7 и 9,8 Гц), 6,83 (д, 2H, J=9,8 Гц), 4,55 (кв, 1H, J=5,8 Гц), 1,24 (д, 6H, J=5,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 18,96 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 379 (MH⁺ ).

R935198: N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-4-пиримидинамина и 5-аминоиндазола. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,91 (c, 1H), 9,82 (c, 1H), 8,13 (д, 1H, J=4,6 Гц), 7,94 (прибл. c, 2H), 7,47 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,36 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 7,23 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,13 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 6,76 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,20 (c, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 16,17 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 379 (MH⁺ ).

R935199: 5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 5-аминоиндазола. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,78 (c, 1H), 9,68 (c, 1H), 9,49 (уш.c, 1H), 8,13 (д, 1H, J=4,6 Гц), 8,06 (c, 1H), 7,93 (c, 1H), 7,50 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,38 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 7,17 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,11-7,06 (м, 2H), 6,57 (дд, 1H, J=1,1 и 8,2 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 13,79 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 337 (MH⁺ ).

R935203: 5-Фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-N4-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-N4-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-(1-метилиндазолин-5-ил)-4-пиримидинамина и 4-изопропоксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 10,57 (c, 1H), 10,12 (c, 1H), 8,24 (д, 1H, J=5,3 Гц), 8,04 (c, 1H), 7,95 (c, 1H), 7,63 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,55 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 7,30 (д, 2H, J=9,4 Гц), 6,82 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,53 (кв, 1H, J=6,4 Гц), 4,02 (c, 3H), 1,22 (д, 6H, J=6,4 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 20,56 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 393 (MH⁺).

R935204: 5-Фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-(1-метилиндазолин-5-ил)-4-пиримидинамина и 3-аминофенола. ЖХ/МС: время удерживания: 15,55 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 351 (MH⁺).

R935207: N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(2-метоксикарбонил-фур-4-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(2-метоксикарбонил-фур-4-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-(4-аминофеноксиметил)-2-метоксикарбонилфурана. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,48 (c, 1H), 9,41 (c, 1H), 8,08 (д, 1H, J=3,4 Гц), 7,37-7,10 (м, 6H), 6,74 (д, 2H, J=8,2 Гц), 6,61 (д, 1H, J=8,2 Гц), 5,00 (c, 2H), 4,19 (уш.c, 4H), 3,79 (c, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 22,85 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 493 (MH⁺ ).

R935208: N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(метоксикарбонил)метилиндазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(метоксикарбонил)метилиндазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-4-пиримидинамина и 6-амино-1-(метоксикарбонил)метилиндазолина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,39 (c, 1H), 9,19 (c, 1H), 8,08 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,95 (c, 1H), 7,91 (c, 1H), 7,56 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,32 (д, 2H, J=8,9 Гц), 7,22 (дд, 1H, J=2,9 и 8,2 Гц), 6,78 (д, 1H, J=8,8 Гц), 5,06 (c, 2H), 4,21 (c, 4H), 3,61 (c, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 19,39 мин; чистота: 93%; МС (m/e): 451 (MH⁺ ).

R935209: 5-Фтор-N2-[4-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-N4-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N2-[4-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-N4-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-(1-метилиндазолин-5-ил)-4-пиримидинамина и 4-(метоксикарбонилметиленокси)анилина. ¹ H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,31 (c, 1H), 8,99 (c, 1H), 8,17 (c, 1H), 8,02 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,92 (c, 1H), 7,59 (c, 2H), 7,50 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,73 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,69 (c, 2H), 4,03 (c, 3H), 3,68 (c, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 17,60 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 423 (MH⁺).

R935214: 5-Фтор-N2-(3,5-диметоксифенил)-N4-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N2-(3,5-диметоксифенил)-N4-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-(1-метилиндазолин-5-ил)-4-пиримидинамина и 3,5-диметоксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,34 (c, 1H), 9,09 (c, 1H), 8,20 (д, 1H, J=5,3 Гц), 8,07 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,90 (c, 1H), 7,63-7,55 (м, 2H), 6,89 (д, 2H, J=1,7 Гц), 6,02 (т, 1H, J=2,3 Гц), 4,02 (c, 3H), 3,54 (c, 6H). ЖХ/МС: время удерживания: 18,81 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 395 (MH⁺).

R935215: 5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[1-(метоксикарбонил)метилиндазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[1-(метоксикарбонил)метилиндазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 6-амино-1-(метоксикарбонил)метилиндазолина. ЖХ/МС: время удерживания: 16,08 мин; чистота: 90%; МС (m/e): 408 (MH⁺ ).

R935218: 5-Фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-N4-[1-(метоксикарбонил)метилиндазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-N4-[1-(метоксикарбонил)метилиндазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-[1-(метоксикарбонил)метилиндазолин-6-ил]-4-пиримидинамина и 4-изопропоксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,47 (c, 1H), 8,99 (c, 1H), 8,10 (c, 1H), 8,07 (д, 1H, J=4,1 Гц), 8,02 (c, 1H), 7,68 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,50-7,46 (м, 3H), 6,74 (д, 2H, 8,8 Гц), 5,26 (c, 2H), 4,47 (кв, 1H, J=5,8 Гц), 3,62 (c, 3H), 1,21 (д, 6H, J=5,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 21,76 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 451 (MH⁺ ).

R935219: N2-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[1-(метоксикарбонил)метилиндазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[1-(метоксикарбонил)метилиндазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-[1-(метоксикарбонил)метилиндазолин-6-ил]-4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,48 (c, 1H), 9,01 (c, 1H), 8,10 (c, 1H), 8,09 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,01 (c, 1H), 7,68 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,48-7,43 (м, 1H), 7,29 (д, 1H, J=2,3 Гц), 6,99 (д, 1H, J=2,3 и 8,2 Гц), 6,67 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 5,27 (c, 2H), 4,15 (c, 4H), 3,62 (c, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 18,99 мин; чистота: 93%; МС (m/e): 451 (MH⁺).

R935220: 5-Фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[1-(метоксикарбонил)метилиндазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[1-(метоксикарбонил)метилиндазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-[1-(метоксикарбонил)метилиндазолин-6-ил]-4-пиримидинамина и 3-аминофенола. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,51 (c, 1H), 9,19 (c, 1H), 9,10 (c, 1H), 8,21 (c, 1H), 8,12 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,02 (c, 1H), 7,68 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,49-7,45 (м 1H), 7,16 (c, 1H), 7,09 (д, 1H, J=7,6 Гц), 6,95 (прибл. т, 1H, J=7,6 и 8,2 Гц), 6,31 (дд, 1H, J=1,7 и 7,6 Гц), 5,29 (c, 2H), 3,62 (c, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 16,16 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 409 (MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-N2-(3-фуранилметилен)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950203)

Аналогично приготовлению N4-(3-аминофенил)-N2-[2-(метоксикарбонил)-бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-(3-фуранилметилен)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-аминометиленфурана. ЖХ/МС: время удерживания: 19,99 мин; чистота: 88,4%; МС (m/e): 343,07 (MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[(4-метоксифенилокси)этил]-2,4-пиримидиндиамин (R950204)

Аналогично приготовлению N4-(3-аминофенил)-N2-[2-(метоксикарбонил)бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[(4-метоксифенилокси)этил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 2-(4-метоксифенилокси)этиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 22,74 мин; чистота: 91,9%; МС (m/e): 413,05 (MH ⁺).

N2-[2,3-Дигидробензо[b]фуран-5-илметил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950205)

Аналогично приготовлению N4-(3-аминофенил)-N2-[2-(метоксикарбонил)бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-[2,3-дигидробензо[b]фуран-5-илметил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 2,3-дигидробензо[b]фуран-5-илметиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 21,43 мин; чистота: 97,5%; МС (m/e): 395,05 (MH ⁺).

N2-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950206)

Аналогично приготовлению N4-(3-аминофенил)-N2-[2-(метоксикарбонил)бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 22,49 мин; чистота: 87,6%; МС (m/e): 411,01 (MH ⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(метилтио)-1,3-бензотиаз-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R950201)

Аналогично приготовлению N4-(3-аминофенил)-N2-[2-(метоксикарбонил)бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(метилтио)-1,3-бензотиаз-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 2-(метилтио)-1,3-бензотиазол-6-амина. ЖХ/МС: время удерживания: 22,67 мин; чистота: 76,9%; МС (m/e): 441,91 (MH ⁺).

N2-[2,3-Дигидробензо[b]фуран-5-илметил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950213)

Аналогично приготовлению N4-(3-аминофенил)-N2-[2-(метоксикарбонил)бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-[2,3-дигидробензо[b]фуран-5-илметил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 2,3-дигидробензо[b]фуран-5-илметиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 17,80 мин; чистота: 99,2%; МС (m/e): 353,08 (MH ⁺).

N2-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950214)

Аналогично приготовлению N4-(3-аминофенил)-N2-[2-(метоксикарбонил)бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 19,26 мин; чистота: 96,2%; МС (m/e): 369,08 (MH ⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(метилтио)-1,3-бензотиаз-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R950212)

Аналогично приготовлению N4-(3-аминофенил)-N2-[2-(метоксикарбонил)бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(метилтио)-1,3-бензотиаз-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 2-(метилтио)-1,3-бензотиазол-6-амина. ЖХ/МС: время удерживания: 19,83 мин; чистота: 98,9%; МС (m/e): 399,98 (MH ⁺).

N2-(3-Аминофенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950227)

Аналогично приготовлению N4-(3-аминофенил)-N2-[2-(метоксикарбонил)бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(3-аминофенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 1,3-диаминобензола. ЖХ/МС: время удерживания: 11,89 мин; чистота: 97,6%; МС (m/e): 312,05 (MH⁺).

N2-(1,4-Бензоксазин-6-ил)]-5-фтор-N4-(3-нитрофенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950253)

Аналогично приготовлению N4-(3-аминофенил)-N2-[2-(метоксикарбонил)бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(1,4-бензоксазин-6-ил)]-5-фтор-N4-(3-нитрофенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 6-амино-1,4-бензоксазина. ЖХ/МС: время удерживания: 18,52 мин; чистота: 99,5%; МС (m/e): 382,93 (MH⁺).

N2-(Этоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950215)

Аналогично приготовлению N4-(3-аминофенил)-N2-[2-(метоксикарбонил)бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(этоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 3-этоксикарбонилметиленаминофениланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 18,90 мин; чистота: 83,4%; МС (m/e): 398,06 (MH ⁺).

N2-(Этоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950229)

Аналогично приготовлению N4-(3-аминофенил)-N2-[2-(метоксикарбонил)бензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(этоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 3-этоксикарбонилметиленаминофениланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 16,37 мин; чистота: 78,3%; МС (m/e): 441,03 (MH ⁺).

5-Циан-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(метоксикарбонилбензил)-2,4-пиримидиндиамин (R925821)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-циан-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(метоксикарбонилбензил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-циан-N4-(метоксикарбонилбензил)-4-пиримидинамина и 3-гидроксианилина. ¹H ЯМР (CD ₃OD): 8,27 (c, 1H), 7,38-7,28 (м, 5H), 7,19-7,07 (м, 2H), 6,98-6,91 (м, 2H), 6,64 (д, 1H, J=6,6 Гц), 3,55 (c, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 24,18 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 376 (MH⁺ ).

5-Фтор-N4-[2-фтор-4-(метоксиметиленокси)фенил]-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926680)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N4-(2-фтор-4-метоксиметиленоксифенил)-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(2-фтор-4-метоксиметиленоксифенил)-4-пиримидинамина и 3-гидроксианилина.

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[(1H)-индол-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926748)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[(1H)-индол-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 5-аминоиндола. ЖХ/МС: время удерживания: 20,37 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 378 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[(1H)-индол-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926749)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[(1H)-индол-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 5-аминоиндола. ЖХ/МС: время удерживания: 17,31 мин; чистота: 94%; МС (m/e): 366 (MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[(1H)-индол-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926750)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[(1H)-индол-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 6-аминоиндола. ЖХ/МС: время удерживания: 20,80 мин; чистота: 91%; МС (m/e): 378 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[(1H)-индол-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926751)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[(1H)-индол-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 6-аминоиндола. ЖХ/МС: время удерживания: 18,13 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 336 (MH⁺).

N4-[4-(Аминокарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945063)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-[4-(аминокарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (75 мг, 76%) в результате реакции 3-гидроксианилина (110 мг, 1 ммоль) и N4-[4-(аминокарбонилметиленокси)фенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина (80 мг, 0,27 ммоль). 1H ЯМР (ацетон-d6): 4,51 (c, 2H), 6,64 (дм, J=8,4 Гц, 1H), 7,06-7,14 (м, 5H), 7,70 (дд, J=2,4 и 9,0 Гц, 2H), 8,27 (д, J=6,0 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ацетон-d6): -164,00; ЖХ/МС: время удерживания: 14,66 мин; чистота: 88,63%; МС (m/e): 370,00 (MH⁺).

N4-[4-(Цианометиленокси)фенил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945071)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-[4-(цианметиленокси)фенил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (65 мг, 64%) в виде твердой фракции грязно-белого цвета (94 мг, 0,86 ммоль) и 2-хлор-N4-[4-(цианметиленокси)фенил]-5-фтор-4-пиримидинамина (80 мг, 0,29 ммоль). 1H ЯМР (ацетон-d6): 5,16 (c, 2H), 6,64 (ддд, J=1,8; 2,4 и 7,5 Гц, 1H), 7,03 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,08-7,16 (м, 2H), 7,19 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,77 (д, J=9,3 Гц, 2H), 8,30 (д, J=5,4 Гц, 1H), 10,04 (c, 1H, NH), 11,33 (c, 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ацетон-d6): -163,52; ЖХ/МС: время удерживания: 17,08 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 352,13 (MH⁺).

N4-(3-Цианофенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945109)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, 3-аминобензонитрил (142 мг, 1,2 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (100 мг, 0,6 ммоль) давали 2-хлор-N4-(3-цианфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин (128 мг, 86%) в виде твердой фракции белого цвета. N4-(3-цианофенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (40 мг, 62%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3-цианофенил)-5-фтор-4-пиримидинамина (50 мг, 0,2 ммоль) и 3-аминофенола (66 мг, 0,6 ммоль). 1H ЯМР (ацетон-d6): 6,48 (ддд, J=0,9; 2,4 и 7,8 Гц, 1Н), 7,10 (т, J=8,1 Гц, 1Н), 7,18 (ддд, J=1,2; 2,1 и 8,1 Гц, 1Н), 7,33 (т, J=2,1 Гц, 1Н), 7,45 (дт, J=1,2 и 7,8 Гц, 1Н), 7,54 (т, J=8,1 Гц, 1Н), 8,08 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 8,14 (ддд, J=1,5; 2,7 и 8,4 Гц, 1Н), 8,39 (т, J=2,1 Гц, 1Н), 8,58 (c, 1Н, NH), 8,84 (c, 1Н, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ацетон-d6): -167,41; ЖХ/МС: время удерживания: 17,75 мин; чистота: 92,39%; МС (m/e): 322,59 (MH⁺).

N4-(3-Цианофенил)-5-фтор-N2-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945110)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3-цианфенил)-5-фтор-N2-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (30 мг, 38%) в результате реакции 2-хлор-N4-(3-цианфенил)-5-фтор-4-пиримидинамина (50 мг, 0,2 ммоль) и 4-(метоксикарбонилметиленокси)анилина (109 мг, 0,6 ммоль). 1H ЯМР (ацетон-d6): 3,74 (c, 3H), 4,72 (c, 2H), 6,93 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,46 (дт, J=1,5 и 7,5 Гц, 1Н), 7,54 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,60 (дд, J=1,8 и 9,0 Гц, 2H), 8,03-8,07 (м, 2H), 8,43 (м, 1Н), 8,48 (уш., 1Н, NH), 8,80 (уш., 1Н, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ацетон-d6): -168,2; ЖХ/МС: время удерживания: 20,24 мин; чистота: 94,79%; МС (m/e): 393,98 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(индол-3-ил)этил]-2,4-пиримидиндиамин (R945117)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(индол-3-ил)этил]-2,4-пиримидиндиамин (40 мг, 53%) в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина (50 мг, 0,21 ммоль) и триптамина (100 мг, 0,62 ммоль). 1H ЯМР (CD3OD): 3,01 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,61 (т, J=7,2 Гц, 2H), 6,51 (ддд, J=0,9; 2,1 и 8,1 Гц, 1H), 6,96 (тд, J=0,9 и 7,2 Гц, 1H), 7,03-7,09 (м, 3H), 7,22 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,28-7,32 (м, 2H), 7,53 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,72 (д, J=4,5 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CD3OD): -171,72; ЖХ/МС: время удерживания: 20,17 мин; 95,66%; МС (m/e): 364,05 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945118)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (130 мг) в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина (80 мг, 0,33 ммоль) и 3-метоксикарбонилметиленоксианилина (180 мг, 0,99 ммоль). 1H ЯМР (ацетон-d6): 3,74 (c, 3H), 4,64 (c, 2H), 6,71 (м, 1H), 6,80 (м, 1H), 7,23-7,32 (м, 6H), 8,32 (д, J=5,1 Гц, 1H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,37 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 384,70 (MH ⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945124)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (90 мг, 74%) в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина (80 мг, 0,28 ммоль) и 3-метоксикарбонилметиленоксианилина (154 мг, 0,85 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): 3,80 (c, 3H), 4,27 (кв, J=0,9 Гц, 4H), 4,58 (c, 2H), 6,54 (ддд, J=0,9; 2,7 и 8,1 Гц, 1H), 6,65 (д, J=2,7 Гц, 1H), 6,86 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=2,4 и 8,4 Гц, 1H), 6,98 (уш., 1H), 7,09 (ддд, J=1,2; 2,1 и 8,1 Гц, 1H), 7,18 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,24 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,32 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,92 (д, J=3,3 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): -167,52; ЖХ/МС: время удерживания: 21,64 мин; чистота: 98,07%; МС (m/e): 426,99 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945125)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (80 мг, 66%) в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-4-пиримидинамина (80 мг, 0,28 ммоль) и метил 3-аминофеноксиацетата (154 мг, 0,85 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3) 1,33 (c, 3H), 1,35 (c, 3H), 3,80 (c, 3H), 4,52 (p, J=6,0 Гц, 1H), 4,55 (c, 2H), 6,53 (ддд, J=0,9; 2,4 и 8,1 Гц, 1H), 6,69 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,90 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,04-7,08 (м, 2H), 7,16 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,32 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,92 (д, J=3,0 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): -167,64; ЖХ/МС: время удерживания: 24,70 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 427,00 (MH⁺).

N2-[4-(Аминокарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945064)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-(3-гидроксифенил))-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-[4-(аминокарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (60 мг, 41%) в результате реакции 4-(аминокарбонилметиленокси)анилина (198 мг, 1,2 ммоль) и 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина (95 мг, 0,4 ммоль). 1H ЯМР (CD3OD): 4,55 (c, 2H), 6,75 (дм, J=7,5 Гц, 1H), 7,08 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,18 (м, 2H), 7,22 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,46 (д, J=9,0 Гц, 2H), 8,09 (д, 1H); ЖХ/МС: время удерживания: 14,38 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 370,00 (MH⁺).

5-Фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945132)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-4-пиримидинамин в результате реакции 3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксианилина (490 мг, 2,4 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (200 мг, 1,2 ммоль). Затем 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (30 мг, 62%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-4-пиримидинамина (40 мг, 0,12 ммоль) и 3-аминофенола (40 мг, 0,36 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): 2,61 (c, 3H), 5,21 (c, 2H), 6,50 (ддд, J=0,9, 2,4 и 7,8 Гц, 1H), 6,76 (ддд, J=0,6; 2,4 и 9,0 Гц, 1H), 6,80-6,85 (м, 3H), 7,12 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,23 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,50-7,52 (м, 2H), 7,94 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,98 (т, J=2,4 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): -167,19; ЖХ/МС: время удерживания: 18,88 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 408,97 (MH⁺).

N2-[4-(Аминокарбонилметокси)фенил]-5-фтор-N4-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945133)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-[4-(аминокарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-N4-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (10 мг, 24%) в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-4-пиримидинамина (30 мг, 0,09 ммоль) и 4-(аминокарбонилметиленокси)анилина (45 мг, 0,27 ммоль). 1H ЯМР (ацетон-d6): 2,62 (c, 3H), 4,43 (c, 2H), 5,19 (c, 2H), 6,77 (ддд, J=1,2; 2,4 и 8,1 Гц, 1H), 6,94 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,25 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,34 (ддд, J=0,9; 1,8; 9,0 Гц, 1H), 7,68 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,81 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,99 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,45 (уш., 1H, NH), 8,57 (уш., 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ацетон-d6): -168,20; ЖХ/МС: время удерживания: 16,80 мин; чистота: 84,91%; МС (m/e): 466,05 (MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945128)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (30 мг, 47%) в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина (40 мг, 0,14 ммоль) и 3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксианилина (87 мг, 0,42 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): 2,62 (c, 3H), 4,26 (кв, J=2,1 Гц, 4H), 5,09 (c, 2H), 6,63-6,67 (м, 2H), 6,85 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,95-6,99 (м, 2H), 7,09 (дт, J=0,9 и 6,9 Гц, 1H), 7,19 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,23 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,42 (т, J=2,4 Гц, 1H), 7,92 (д, J=3,0 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): -167,47; ЖХ/МС: время удерживания: 21,26 мин; чистота: 96,72%; МС (m/e): 451,01 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945129)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (40 мг, 63%) в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-4-пиримидинамина (40 мг, 0,14 ммоль) и 3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксианилина (87 мг, 0,42 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): 1,32 (c, 3H), 1,34 (c, 3H), 2,61 (c, 3H), 4,52 (p, J=6,0 Гц, 1H), 5,08 (c, 2H), 6,64 (ддд, J=1,2; 2,7 и 8,1 Гц, 1H), 6,70 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,89 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,07-7,11 (м, 2H), 7,16 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,38 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,46 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,91 (д, J=3,3 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): -167,55; ЖХ/МС: время удерживания: 24,49 мин; 96,15%; МС (m/e): 451,08 (MH⁺).

N2-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945137)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-4-пиримидинамина (40 мг, 0,12 ммоль) и 3,4-этилендиоксианилина (55 мг, 0,36 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): 2,60 (c, 3H), 4,24 (кв, J=2,7 Гц, 4H), 5,21 (c, 2H), 6,74-6,78 (м, 2H), 6,81 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,90 (дд, J=1,2, 7,8 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=2,4 и 8,4 Гц, 1H), 7,22 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,30 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,48 (уш., 1H), 7,94 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,98 (уш., 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3) -168,23; ЖХ/МС: время удерживания: 21,20 мин; чистота: 91,09%; МС (m/e): 450,99 (MH⁺).

5-Фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-N4-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945138)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-N4-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-4-пиримидинамина (40 мг, 0,12 ммоль) и 4-изопропоксианилина (55 мг, 0,36 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): 1,31 (c, 3H), 1,33 (c, 3H), 2,60 (c, 3H), 4,48 (p, J=6,0 Гц, 1H), 5,20 (c, 2H), 6,74-6,78 (м, 2H), 6,87 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,92 (дд, J=1,2 и 8,4 Гц, 1H), 7,22 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,94 (д, J=3,0 Гц, 2H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): -168,46; ЖХ/МС: время удерживания: 24,95 мин; чистота: 73,74%; МС (m/e): 451,06 (MH⁺).

N4-(3,5-Диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945139)

Используя общие условия гидрирования, 2,6-диметил-4-нитрофенол восстанавливали до 4-амино-2,6-диметилфенола. Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 2-хлор-N4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин в результате реакции 4-амино-2,6-диметилфенола (823 мг, 6 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (500 мг, 3 ммоль). Затем N4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (500 мг, 65%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина (500 мг, 1,87 ммоль) и 3-(метоксикарбонилметиленокси)анилина (500 мг, 2,76 ммоль). 1H ЯМР (CD3OD): 2,16 (c, 6H), 3,76 (c, 3H), 4,51 (c, 2H), 6,79 (ддд, J=0,9; 2,4 и 8,1 Гц, 1H), 7,01-7,06 (м, 2H), 7,15 (c, 2H), 7,26 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,93 (д, J=5,7 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CD3OD): -163,31; ЖХ/МС: время удерживания: 20,44 мин; чистота: 84,25%; МС (m/e): 413,03 (MH⁺).

N4-(Бензотиофен-3-илметил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945146)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(бензотиофен-3-илметил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин в результате реакции бензотиофен-3-илметиламина (244 мг, 1,5 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (50 мг, 0,3 ммоль). Затем N4-(бензотиофен-3-илметил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (40 мг, 36%) синтезировали в результате реакции N4-(бензотиофен-3-илметил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-аминофенола (200 мг, 1,83 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): 4,45 (уш., 1H), 4,95 (дд, J=1,2 и 5,4 Гц, 2H), 5,33 (уш., 1H), 6,40 (ддд, J=1,2; 2,4 и 8,1 Гц, 1H), 6,85 (ддд, J=0,9; 2,1 и 8,1 Гц, 1H), 6,91 (уш., 1H), 7,05 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,26 (м, 1H), 7,39-7,47 (м, 3H), 7,81 (дд, J=1,2 и 5,1 Гц, 1H), 7,84 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,92 (м, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): -168,89; ЖХ/МС: время удерживания: 21,91 мин; чистота: 99,34%; МС (m/e): 366,96 (MH⁺).

5-Фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(3-пиридилметил)-2,4-пиримидиндиамин (R945147)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N4-(3-пиридилметил)-4-пиримидинамин в результате реакции 3-пиридилметиламина (162 мг, 1,5 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (50 мг, 0,3 ммоль). Затем 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(3-пиридилметил)-2,4-пиримидиндиамин (40 мг, 43%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-пиридилметил)-4-пиримидинамина и 3-аминофенола (200 мг, 1,83 ммоль). 1H ЯМР (CD3OD): 4,71 (c, 2H), 6,38 (ддд, J=0,9, 2,4 и 8,1 Гц, 1H), 6,88 (ддд, J=0,9; 2,1 и 8,1 Гц, 1H), 7,00 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,14 (т, J=2,4 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=4,8 и 7,8 Гц, 1H), 7,73 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,87 (дт, J=2,1 и 7,5 Гц, 1H), 8,39 (дд, J=1,2 и 7,8 Гц, 1H), 8,57 (д, J=2,1 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CD3OD): -170,99; ЖХ/МС: время удерживания: 8,82 мин; чистота: 92,90%; МС (m/e): 312,05 (MH⁺).

N4-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945148)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 2-хлор-N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин в результате реакции 4-амино-2-хлор-6-метилфенола и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина. Затем N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (850 мг, 55%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-4-пиримидинамина с 3-метоксикарбонилметиленоксианилином (1,95 г, 11 ммоль). 1H ЯМР (CD3OD): 2,22 (c, 3H), 3,76 (c, 3H), 4,52 (c, 2H), 6,50 (дт, J=2,7 и 6,3 Гц, 1H), 7,09-7,14 (м, 2H), 7,24 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,30 (т, J=1,2 Гц, 1H), 7,49 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,88 (д, J=3,9 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CD3OD): -168,70; ЖХ/МС: время удерживания: 20,63 мин; чистота: 98,56%; МС (m/e): 432,96 (MH⁺).

N4-[(2,5-Диметил-3-фурил)метил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945151)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 2-хлор-N4-[(2,5-диметил-3-фурил)метил]-5-фтор-4-пиримидинамин в результате реакции (2,5-диметил-3-фурил)метиламина (188 мг, 1,5 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (50 мг, 0,3 ммоль). Затем N4-[(2,5-диметил-3-фурил)метил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (50 мг, 51%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-[(2,5-диметил-3-фурил)метил]-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-аминофенола (200 мг, 1,83 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): 2,22 (c, 3H), 2,23 (c, 3H), 4,39 (д, J=5,1 Гц, 2H), 5,24 (уш., 1H), 5,90 (c, 1H), 6,52 (д, J=6,6 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,13 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,29 (c, 1H), 7,71 (м, 2H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): -167,84; ЖХ/МС: время удерживания: 19,83 мин; чистота: 96,32%; МС (m/e): 329,05 (MH⁺).

N4-(3,5-Диметил-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945153)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис[3-метокси-4-(метоксикарбонил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 2,6-диметил-1-метокси-4-нитробензол в результате реакции 2,6-диметил-4-нитрофенола (1,67 г, 10 ммоль), карбоната калия (13 г, 0,1 моль) и иодометана (2,5 мл, 50 ммоль). Затем в результате гидрирования 2,6-диметил-1-метокси-4-нитробензола получали 3,5-диметил-4-метоксианилин.

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 2-хлор-N4-(3,5-диметил-4-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамин в результате реакции 3,5-диметил-4-метоксианилина (400 мг, 2,6 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (200 мг, 1,2 ммоль). N4-(3,5-диметил-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (180 мг, 35%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-N4-(3,5-диметил-4-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-(метоксикарбонилметиленокси)анилина (650 мг, 3,6 ммоль). 1H ЯМР (CD3OD): 2,20 (c, 6H), 3,70 (c, 3H), 3,74 (c, 3H), 4,52 (c, 2H), 6,76 (ддд, J=0,9; 2,4 и 8,4 Гц, 1H), 7,03-7,08 (м, 2H), 7,24 (м, 3H), 7,96 (д, J=5,4 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CD3OD): -162,92; ЖХ/МС: время удерживания: 23,13 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 427,04 (MH⁺).

N4-[4-(N-Бензилпиперазино)фенил]-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945155)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-[4-(N-бензилпиперазино)фенил)]-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (40 мг, 63%) в результате реакции N4-[4-(N-бензилпиперазино)фенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина (50 мг, 0,12 ммоль) и 3,4-этилендиоксианилина (0,045 мл, 0,36 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): 2,64 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,20 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,59 (c, 2H), 4,24 (м, 4H), 6,61 (д, 1H, NH), 6,68 (уш., 1H, NH), 6,76 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=2,4 и 8,7 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,19 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,28-7,36 (м, 5H), 7,47 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,87 (д, J=3,3 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): -168,66; ЖХ/МС: время удерживания: 18,05 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 513,10 (MH⁺).

N2-[(2,5-Диметил-3-фурил)метил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945162)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-[(2,5-диметил-3-фурил)метил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (40 мг, 59%) в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина (50 мг, 0,21 ммоль) и (2,5-диметил-3-фурил)метиламина (80 мг, 0,63 ммоль). 1H ЯМР (ацетон-d6): 2,14 (c, 6H), 4,37 (д, J=4,2 Гц, 2H), 5,96 (c, 1H), 6,77 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,23-7,28 (м, 2H), 7,44 (c, 1H), 8,11 (д, J=4,8 Гц, 1H), 9,05 (уш., 1H), 9,75 (уш., 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ацетон-d6): -165,77; ЖХ/МС: время удерживания: 19,23 мин; чистота: 94,89%; МС (m/e): 329,08 (MH⁺).

N2-[4-(N-Бензилпиперазино)фенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945163)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-[4-(N-бензилпиперазино)фенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (30 мг, 33%) в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина (50 мг, 0,18 ммоль) и 4-(4-бензилпиперазино)анилина (142 мг, 0,53 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): 2,63 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,16 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,58 (c, 2H), 4,27 (м, 4H), 6,56 (д, 1H, NH), 6,70 (уш., 1H, NH), 6,82 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,89 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,96 (дд, J=2,7 и 8,7 Гц, 1H), 7,28 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,30-7,36 (м, 5H), 7,39 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): -168,94; ЖХ/МС: время удерживания: 18,12 мин; чистота: 98,42%; МС (m/e): 512,95 (MH⁺).

N2-(Бензотиофен-3-илметил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945164)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(бензотиофен-3-илметил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (40 мг, 53%) в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина (50 мг, 0,21 ммоль) и бензотиофен-3-илметиламина (100 мг, 0,61 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): 4,82 (д, J=6,0 Гц, 2H), 6,45 (дд, J=8,1 Гц, 1H), 6,70 (м, 1H), 6,80 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,03 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,22 (м, 1H), 7,34 (c, 1H), 7,39-7,46 (м, 2H), 7,82 (м, 1H), 7,89-7,92 (м, 2H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): -170,02; ЖХ/МС: время удерживания: 21,29 мин; чистота: 92,97%; МС (m/e): 367,03 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(3-пиридилметил)-2,4-пиримидиндиамин (R945165)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(3-пиридилметил)-2,4-пиримидиндиамин (40 мг, 62%) в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина (50 мг, 0,21 ммоль) и 3-пиридилметиламина (68 мг, 0,63 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): 4,40 (д, J=6,3 Гц, 2H), 5,60 (уш., 1H), 6,62-6,70 (м, 3H), 7,05 (уш., 1H), 7,14 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=5,1 и 7,8 Гц, 1H), 7,73 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,80 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,49 (д, J=4,5 Гц, 1H), 8,66 (c, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): -169,52; ЖХ/МС: время удерживания: 9,41 мин; чистота: 99,25%; МС (m/e): 312,01 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(2-пиридилметил)-2,4-пиримидиндиамин (R945166)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(2-пиридилметил)-2,4-пиримидиндиамин (40 мг, 62%) в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина (50 мг, 0,21 ммоль) и 2-пиридилметиламина (68 мг, 0,63 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): 4,73 (д, J=6,3 Гц, 2H), 5,85 (т, J=6,0 Гц, 1H, NH), 6,48 (д, J=6,9 Гц, 1H), 6,61 (дд, J=2,7 и 8,1 Гц, 1H), 6,67 (c, 1H), 7,13 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=5,1 и 7,5 Гц, 1H), 7,49 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,69 (тд, J=1,8 и 7,8 Гц, 1H), 7,85 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,38 (уш., 1H), 8,56 (дд, J=1,2 и 3,9 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): -170,49; ЖХ/МС: время удерживания: 10,10 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 312,08 (MH⁺).

N4-(3,5-Диметоксифенил)-N2-(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926802)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,5-диметоксифенил)-N2-(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-гидроксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 18,98 мин; чистота: 90%; МС (m/e): 357 (MH⁺).

N4-(3,5-Диметоксифенил)-N2-(2-этоксикарбонилиндол-7-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926803)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,5-диметоксифенил)-N2-(2-этоксикарбонилиндол-7-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 2-этоксикарбонил-7-аминоиндола. ЖХ/МС: время удерживания: 24,21 мин; чистота: 91%; МС (m/e): 452 (MH⁺).

N2-(3,4-Диметоксифенил)-N4-(4-этоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926108)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(3,4-диметоксифенил)-N4-(4-этоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(4-этоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3,4-диметоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,89 (д, 1H, J=3 Гц), 7,45 (уш.д, 2H, J=9 Гц), 7,20 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,96-6,77 (м, 5H), 6,63 (уш.c, 1H), 4,03 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,86 (c, 3H), 3,72 (c, 3H), 1,42 (т, 3H, J=7,2 Гц); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃ ): -47473.

N4-(4-Этоксифенил)-N2-(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926146)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(4-этоксифенил)-N2-(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(4-этоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-гидроксианилина. ¹H ЯМР (CD ₃OD): 7,79 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,54 (дд, 2H, J=2,4 и 7,2 Гц), 7,05-6,97 (м, 3H), 6,87 (дд, 2H, J=2,4 и 4,2 Гц), 6,41 (м, 1H), 4,02 (кв, 2H, J=6,6 Гц), 1,38 (т, 3H, J=6,9 Гц); ¹⁹F ЯМР (CD₃OD): -47444; ЖХ/МС: время удерживания: 21,15 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 341 (MH ⁺).

N4-(4-Этоксифенил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926213)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(4-этоксифенил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(4-этоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,87 (д, 1H, J=3 Гц), 7,47 (дд, 2H, J=2,4 и 5,1 Гц), 7,18 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,91-6,85 (м, 3H), 6,79-6,73 (м, 2H), 6,64 (уш.c, 1H), 4,25 (уш.c, 4H), 4,05 (кв, 2H, J=6,9 Гц), 1,43 (т, 3H, J=7,2 Гц); ¹⁹F ЯМР (CDCl ₃): -47467; ЖХ/МС: время удерживания: 24,32 мин; чистота: 90%; МС (m/e): 383 (MH⁺).

N4-(3,4-Диметоксифенил)-N2-(4-этоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926145)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-диметоксифенил)-N2-(4-этоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-этоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,90 (уш.c, 1H), 7,37 (дд, 2H, J=2,4 и 6,3 Гц), 7,21 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,03 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 6,86-6,80 (м, 4H), 6,65 (уш.c, 1H), 4,00 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,89 (c, 3H), 3,75 (c, 3H), 1,39 (т, 3H, J=6,9 Гц); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): -47501; ЖХ/МС: время удерживания: 22,69 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 385 (MH⁺ ).

N4-(3,4-Диметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926147)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-гидроксианилина. ¹H ЯМР (CD ₃OD): 7,77 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,15 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,05 (дд, 1H, J=2,4 и 8,4 Гц), 7,00-6,90 (м, 4H), 6,80 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,40 (м, 1H), 4,05 (кв, 2H), 3,80 (c, 3H), 3,75 (c, 3H), 1,20 (т, 3H); ¹⁹F ЯМР (CD₃ OD): -47223; ЖХ/МС: время удерживания: 17,94 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 357 (MH⁺).

N2-(3,4-Диметоксифенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926113)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 3,4-диметоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,90 (д, 1H, J=6,6 Гц), 7,59 (уш.c, 1H), 7,30 (c, 1H), 7,20-7,10 (м, 2H), 7,00-6,75 (м, 4H), 6,59 (уш.д, 1H, J=7,8 Гц), 3,87 (c, 3H), 3,84 (c, 3H); ¹⁹F ЯМР (CDCl ₃): -47229; ЖХ/МС: время удерживания: 17,77 мин; чистота: 78%; МС (m/e): 357 (MH⁺).

N2-(4-Этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926395)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и этил-4-аминофеноксиацетата. ¹H ЯМР (CD ₃OD): 7,90 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,35 (дд, 2H, J=2,1 и 7,2 Гц), 7,13 (т, 1H, J=7,2 Гц), 7,10 (д, 1H, J=6,6 Гц), 6,96 (дд, 2H, J=2,4 и 7,2 Гц), 6,67 (м, 1H), 4,72 (c, 2H), 4,25 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 1,29 (т, 3H, J=7,2 Гц); ¹⁹F ЯМР (CD ₃OD): -21885; ЖХ/МС: время удерживания: 20,18 мин; чистота: 92%; МС (m/e): 399 (MH⁺).

5-Бром-N2-(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926396)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-бром-N2-(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и этил-4-аминофеноксиацетата. ЖХ/МС: время удерживания: 21,64 мин; чистота: 92%; МС (m/e): 459 (MH⁺).

N2-(4-Этоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926211)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(4-этоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-этоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,88 (уш.с, 1H), 7,40 (уш.д, 2H, J=8,7 Гц), 7,27 (уш.д, 2H, J=6,3 Гц), 6,95 (дд, 1H, J=3 и 9 Гц), 6,86-6,77 (м, 3H), 6,58 (с, 1H), 4,28 (уш.с, 4H), 4,01 (кв, 2H, J=6,9 Гц), 1,40 (т, 3H, J=6,9 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 24,46 мин; чистота: 90%; МС (m/e): 383 (MH⁺).

N2-(3,4-Диметоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926212)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(3,4-диметоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3,4-диметоксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 20,98 мин; чистота: 74%; МС (m/e): 399 (MH⁺).

N2-(3-Хлор-4-фторфенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926218)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(3-хлор-4-фторфенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-хлор-4-фторанилина. ¹H ЯМР (CD ₃OD): 7,75 (уш.д, 1H), 7,70 (уш.д, 1H), 7,18 (м, 1H), 7,10 (м, 1H), 6,90 (м, 2H), 6,75 (м, 1H), 4,20 (уш.с, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 25,04 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 392 (MH ⁺).

N2-(4-трет-Бутилфенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926219)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(4-трет-бутилфенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-трет-бутиланилина. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,85 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,44 (уш.дд, 2H, J=6,3 Гц), 7,35-7,31 (м, 3H), 6,93 (дд, 1H, J=2,7 и 8,7 Гц), 6,83 (д, 1H, J=9 Гц), 6,80 (уш.с, 1H), 4,23 (с, 4H), 1,28 (с, 9H); ЖХ/МС: время удерживания: 27,67 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 395 (MH⁺ ).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-N2-(4-фторфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926220)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-(4-фторфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-фторанилина. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,92 (уш.с, 1H), 7,80 (уш.с, 1H), 7,60 (уш.д, 2H), 6,90 (м, 2H), 6,80 (уш.с, 1H), 6,65 (уш.с, 1H), 4,25 (с, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 22,87 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 357 (MH ⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-N2-(3-фторфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926221)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-(3-фторфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-фторанилина. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,76 (д, 1H, J=5,6 Гц), 7,39 (м, 2H), 7,14 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,94-6,85 (м, 3H), 6,75 (д, 1H, J=9 Гц), 4,21 (с, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 22,60 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 357 (MH ⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-метоксиэтил)-2,4-пиримидиндиамин (R926229)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-метоксиэтил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 2-метоксиэтиламина. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,81 (уш.с, 1H), 7,33 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,93 (дд, 1H, J=2,4 Гц и 9 Гц), 6,81 (д, 1H, J=9 Гц), 6,53 (с, 1H), 4,25 (уш.с, 2H), 3,54 (уш.с, 2H), 3,36 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,01 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 321 (MH⁺ ).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(4-метоксибензил)-2,4-пиримидиндиамин (R926230)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(4-метоксибензил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-метоксибензиламина. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,81 (д, 1H, J=2,7 Гц), 7,27 (м, 3H), 6,86 (м, 3H), 6,52 (с, 1H). 5,14 (с, 1H), 4,46 (д, 2H, J=5,4 Гц), 4,24 (с, 4H), 3,78 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 23,06 мин; чистота: 94%; МС (m/e): 383 (MH⁺).

N2-(2,2-Дифторбензодиоксол-5-ил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926386)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(2,2-дифторбензодиоксол-5-ил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 2,2-дифтор-5-аминобензодиоксола. ¹H ЯМР (CDCl₃): 9,39 (с, 1H), 9,24 (с, 1H), 8,06 (д, 1H, J=5,6 Гц), 7,87 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,27-7,19 (м, 3H), 7,08 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,80 (д, 1H, J=9 Гц), 4,21 (уш.с, 4H); ¹⁹ F ЯМР (CDCl₃): -14012 и -46487; ЖХ/МС: время удерживания: 25,32 мин,; чистота:100%; МС (m/e): 419 (MH ⁺).

N2-(2-Этоксикарбонилиндол-5-ил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926476)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(2-этоксикарбонилиндол-5-ил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 2-этоксикарбонил-5-аминоиндола. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,84 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,76 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,50 (д, 1H, J=9 Гц), 7,23-7,15 (м, 3H), 7,03 (уш.д, 1H, J=8,7 Гц), 6,78 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,38 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 4,22 (с, 4H), 1,41 (т, 3H, J=6,9 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 23,58 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 451 (MH⁺).

N2-(4-Цианометиленоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926480)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(4-цианометиленоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-цианометиленоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,87 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,52 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,38 (уш.с, 1H), 7,28 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,96-6,86 (м, 3H), 6,65 (уш.д, 1H), 4,73 (с, 2H), 4,29 (м, 4H); ¹⁹F ЯМР (CDCl ₃): -47416; ЖХ/МС: время удерживания: 20,49 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 394 (MH⁺).

N2-(3-Этоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926482)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и этил-3-аминофеноксиацетата. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 10,53 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,67 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,19-7,02 (м, 5H), 6,86 (д, 1H, 9 Гц), 6,71 (дд, 1H, J=1,8 и 9 Гц), 4,51 (с, 2H), 4,25 (м, 6H), 1,29 (т, 3H, J=7,5 Гц); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): -45640; ЖХ/МС: время удерживания: 22,71 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 441 (MH ⁺).

N2-(3-Этоксикарбонилфенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R925745)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(3-этоксикарбонилфенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-этоксикарбониланилина. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 8,04 (уш.с, 1H), 7,94 (уш.с, 1H), 7,90 (уш.д, 1H), 7,68 (уш.д, 1H, J=7,5 Гц), 7,35 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,28 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,07 (с, 1H), 6,93 (дд, 1H, J=3 и 8,7 Гц), 6,83 (д, 1H, J=9 Гц), 6,64 (уш.с, 1H), 4,36 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 4,26 (с, 4H), 1,35 (т, 3H, J=7,5 Гц); ¹⁹F ЯМР (CDCl ₃): -47247; ЖХ/МС: время удерживания: 15,88 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 411 (MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-гидроксиэтил)-2,4-пиримидиндиамин (R925746)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-гидроксиэтил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 2-гидроксиэтиламина. ¹H ЯМР (CD ₃OD): 7,7 (уш.с, 1H), 7,32 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,05 (дд, 1H, J=2,4 и 9 Гц), 6,75 (д, 1H, J=8,9 Гц), 4,21 (с, 4H), 3,67 (т, 2H, J=5,7 Гц), 3,38 (т, 2H, J=5,4 Гц); ¹⁹ F ЯМР (CD₃OD): -48518; LCMD: время удерживания: 15,54 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 307 (MH⁺ ).

N2-(4-Этоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R925747)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и этил-4-аминофеноксиацетата. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,88 (уш.с, 1H), 7,42 (дд, 2H, J=2,4 и 6,9 Гц), 7,28 (д, 1H, J=3 Гц), 6,95-6,81 (м, 4H), 6,59 (с, 1H), 4,59 (с, 4H), 4,28 (кв, 2H, J=6,2 Гц), 1,30 (т, 3H, J=6,1 Гц); ¹⁹ F ЯМР (CDCl₃): -47570; ЖХ/МС: время удерживания: 22,74 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 441 (MH⁺ ).

N2-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R940233)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 3-хлор-4-гидрокси-5-метиланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 19,20 мин; чистота: 94%; МС (m/e): 360 (M⁺ ); ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,93 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,54 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,30 (1H, т, J=2,1 Гц), 7,21 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,02 (3H, м), 6,78 (1H, с), 6,61 (1H, дд, J=7,9 Гц, J=2,1 Гц), 2,26 (3H, с).

N4-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R940235)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-4-пиримидинамина и 3-гидроксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 18,20 мин; чистота: 94%; МС (m/e): 360 (M⁺); ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,26 (1H, с), 9,23 (1H, с), 9,16 (1H, с), 8,89 (1H, с), 8,14 (1H, д, J=4,5 Гц), 7,66 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,60 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,29 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,11 (1H, с), 7,06 (1H, т, J=8,4 Гц), 6,41 (1H, д, J=8,4 Гц), 2,30 (3H, с).

N2-(3,4-Диметоксифенил)-5-фтор-N4-[4-[3-(N-морфолинил)пропил]оксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R940250)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-N4-[4-[3-(N-морфолинил)пропил]оксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[4-[3-(N-морфолинил)пропил]оксифенил]-4-пиримидинамина и 3,4-диметоксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 14,72 мин; чистота: 94%; МС (m/e): 484 (MH⁺); ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,89 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,47 (2H, д, J=9 Гц), 7,22 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,93-6,76 (5H, м), 6,64 (1H, д, J=2,2 Гц), 4,01 (2H, т, J=5,6 Гц), 3,86 (3H, с), 3,72 (3H, с), 3,71 (4H, м), 2,58-2,44 (6H, м), 1,97 (2H, м).

N2-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N4-[4-[3-(N-морфолинил)пропил]оксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R940251)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(2-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N4-[4-[3-(N-морфолинил)пропил]оксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[4-[3-(N-морфолинил)пропил]оксифенил]-4-пиримидинамина и 2-хлор-4-гидрокси-5-метиланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 15,19 мин; чистота: 94%; МС (m/e): 488 (MH⁺ ); ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,89 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,52 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,44 (2H, д, 8,7 Гц), 6,97 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,91 (2H, д, 9 Гц), 6,71 (1H, с), 6,64 (1H, 2,5 Гц), 4,03 (2H, т, J=6,03 Гц), 3,74 (4H, т, J=4,65 Гц), 2,60-2,43 (6H, м), 2,23 (3H, с), 1,49 (2H, м).

N4-(3,5-Диметил-4-гидроксифенил)-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R940253)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и этил-3-аминофеноксиацетата. ЖХ/МС: время удерживания: 21,79 мин; чистота: 91%; МС (m/e): 427 (MH⁺); ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,80 (1H, с), 8,30 (1H, с), 8,23 (1H, д, J=4,5 Гц), 7,37-7,17 (5H, м), 6,66 (1H, д, J=9 Гц), 4,73 (2H, с), 4,25 (2H, кв, J=7,2 Гц), 2,23 (6H, с), 1,29 (3H, т, J=7,0 Гц).

N2-(3- трет-Бутилфенил)-N4-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-4-пиримидиндиамин (R940266)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(3-трет-бутилфенил)-N4-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-трет-бутиланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 28,17 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 439 (M⁺), 440 (MH⁺); ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,40 (1H, с), 9,19 (1H, с), 8,21 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,78 (1H, д, J=8,5 Гц) 7,60 (2H, м), 7,48 (1H, т, J=2 Гц), 7,31 (1H, т, J=8,5 Гц), 7,25 (1H, т, J=8,5 Гц), 7,02 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,70 (1H, дд, J=8,5 и 2 Гц), 4,79 (2H, с), 4,26 (2H, кв, J=7,2 Гц), 1,33 (9H, с), 1,29 (3H, т, J=7,2 Гц).

5-Фтор-N4-(3-изопропилфенил)-N2-(2-метоксикарбонилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин и 5-фтор-N2-(2-этоксикарбонилбензофур-5-ил)-N4-(3-изопропилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R940284)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали смесь 5-фтор-N4-(3-изопропилфенил)-N2-(2-метоксикарбонилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина и 5-фтор-N2-(2-этоксикарбонилбензофур-5-ил)-N4-(3-изопропилфенил)-2,4-пиримидиндиамина в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-изопропилфенил)-4-пиримидинамина и этил-3-аминофеноксиацетата. (R=CO₂Me). ЖХ/МС: время удерживания: 25,41 мин; чистота: 60,61%; МС (m/e): 411 (MH⁺); ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,38 (1H, с), 9,29 (1H, с), 8,20 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,85 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,58 (1H, т, J=1,6 Гц), 7,43-7,33 (3H, м), 7,18 (1H, т, J=8,2 Гц), 7,05 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,53 (1H, дд, J=8,4 Гц, J=2,1 Гц), 4,72 (2H, с), 3,79 (3H, с), 2,95 (1H, квинтуплет J=7,2 Гц), 1,26 (6H, д, J=7,2 Гц) (R=CO₂ Et) ЖХ/МС: время удерживания: 26,99 мин; чистота: 39%; МС (m/e): 425 (MH⁺); ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,38 (1H, с), 9,29 (1H, с), 8,20 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,85 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,58 (1H, т, J=1,6 Гц), 7,43-7,33 (3H, м), 7,18 (1H, т, J=8,2 Гц), 7,05 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,53 (1H, дд, J=8,4 и 2,1 Гц), 4,71 (2H, с), 4,25 (2H, кв, J=7,2 Гц), 2,95 (1H, квинтуплет, J=7,2 Гц), 1,31 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,26 (6H, д, J=7,2 Гц).

N4-(3-трет-Бутилфенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R940281)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(3-трет-бутилфенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 2-метоксикарбонил-5-аминобензофурана. ЖХ/МС: время удерживания: 26,76 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 435 (MH⁺ ); ¹H ЯМР (ДМСО-d₆ ): 9,41 (2H, с), 8,27 (1H, с), 8,21 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,98 (1H, м), 7,77-7,60 (3H, м), 7,37 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,22 (1H, д, J=8,1 Гц), 3,98 (3H, с), 1,34 (9H, с).

5-Фтор-N4-(3-изопропилфенил)-N2-(2-метоксикарбонилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R940283)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N4-(3-изопропилфенил)-N2-(2-метоксикарбонилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-изопропилфенил)-4-пиримидинамина и 2-метоксикарбонил-5-аминобензофурана. ЖХ/МС: время удерживания: 26,05 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 420 (M⁺ ), 422 (MH⁺); ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,00 (1H, с), 9,95 (1H, с), 8,31 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,11 (1H, с), 7,74 (3H, м), 7,35 (1H, с), 7,35 (1H, т, J=7,2 Гц), 7,12 (1H, д, J=7,2 Гц), 3,99 (3H, с), 2,83 (1H, септ., J=6,9 Гц), 1,20 (6H, д, J=6,9 Гц).

N2-(1,1-Дигидроизобензофуран-1-он-6-ил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926786)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(1,1-дигидроизобензофуран-1-он-6-ил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 6-амино-1,1-дигидроизобензофуран-1-он. ¹ H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,20 (с, 1H), 9,85 (с, 1H), 8,22 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,10 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,86 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 7,54 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,22 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,13 (дд, 1H, J=2,1 и 9 Гц), 6,81 (д, 1H, J=8,7 Гц), 5,34 (с, 2H), 4,20 (с, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 17,40 мин; чистота: 83%; МС (m/e): 395 (MH ⁺).

N2-[3-(3-Ацетамидофенокси)пропил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926787)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-[3-(3-ацетамидофенокси)пропил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-N-ацетамидофенокси-3-пропиламина. ¹ H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,45 (уш.с, 1H), 10,07 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,37 (д, 1H, J=3 Гц), 7,31 (с, 1H), 7,20-7,05 (м, 3H), 6,83 (д, 1H, J=9 Гц), 6,53 (д, 1H, J=6,6 Гц), 4,18 (с, 4H), 3,95 (т, 2H, J=6 Гц), 2,48 (м, 2H), 2,07 (с, 3H), 1,96 (т, 3H, J=7,8 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 19,58 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 454 (MH⁺).

N2-[4-(4,5-Дихлор-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926788)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-[4-(4,5-дихлор-1H-имидазол-1-ил)фенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 4,5-дихлор-1H-имидазоламина. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 10,10 (с, 1H), 9,85 (с, 1H), 8,20 (д, 1H, J=4,2 Гц), 8,01 (с, 1H), 7,78 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,36 (д, 1H, J=9 Гц), 7,25 (д, 1H, J=3 Гц), 7,14 (дд, 1H, J=2,1 и 9 Гц), 6,85 (д, 1H, J=8,7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 23,59 мин; чистота: 95%; МС (m/e): 474 (MH⁺).

N2-(2,4-Диметоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926789)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(2,4-диметоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 2,4-диметоксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 10,35 (с, 1H), 8,14 (уш.д, 1H), 7,38 (д, 1H, J=9 Гц), 7,23 (с, 1H), 7,09 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,79 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,66 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,49 (дд, 1H, J=2,4 и 9 Гц), 4,22 (с, 4H), 3,77 (с, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 20,93 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 399 (MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(4-изопропилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926790)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(4-изопропилфенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-изопропиланилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 10,30 (с, 1H), 10,50 (с, 1H), 8,22 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,37 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,26 (д, 1H, J=3 Гц), 7,18 (с, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,06 (дд, 1H, J=3,3 и 8,7 Гц), 6,81 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,23 (с, 4H), 2,85 (септ., 1H, J=7,2 Гц), 1,17 (д, 6H, J=6,9 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 24,91 мин; чистота: 95%; МС (m/e): 381 (MH⁺).

N2-(3,5-Диметоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926791)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(3,5-диметоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3,4-диметоксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 10,08 (с, 1H), 9,99 (с, 1H), 8,19 (м, 1H), 7,21 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,14 (дд, 1H, J=2,1 и 8,7 Гц), 6,79 (д, 1H, J=9 Гц), 6,72 (с, 1H), 6,20 (д, 1H, J=1,8 Гц), 4,21 (с, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 21,19 мин; чистота: 93%; МС (m/e): 399 (MH ⁺).

N2-(2,5-Диметил-4-гидроксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926792)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(2,5-диметил-4-гидроксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 2,5-диметил-4-гидроксианилина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,69 (д, 1H, J=3,9 Гц), 7,16 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,05 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,02 (д, 1H, J=1,2 Гц), 6,66 (с, 1H), 6,63 (с, 1H), 6,62 (с, 1H), 4,19 (с, 4H), 2,12 (с, 3H), 2,10 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 19,80 мин; чистота: 90%; МС (m/e): 383 (MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(5-метил-3-фенил-4-оксазолил)-2,4-пиримидиндиамин (R926793)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(5-метил-3-фенил-4-оксазолил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 5-метил-3-фенил-4-оксазолиламина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,80-7,65 (м, 2H), 7,45 (уш.д, 1H), 7,20 (м, 1H), 7,00 (м, 1H), 6,65 (уш.д, 1H), 4,20 (с, 4H), 2,35 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 20,61 мин; чистота: 78%; МС (m/e): 420 (MH ⁺).

N4-(3,5-Диметоксифенил)-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926795)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,5-диметоксифенил)-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и этил-3-аминофеноксиацетата. ЖХ/МС: время удерживания: 21,02 мин; чистота: 84%; МС (m/e): 429 (MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин (R926797)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-диметоксифенил)-5-этоксикарбонил-4-пиримидинамина и этил-3-аминофеноксиацетата. ЖХ/МС: время удерживания: 27,60 мин; чистота: 82%; МС (m/e): 495 (MH⁺).

N4-(3-Гидроксифенил)-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин (R926798)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3-гидроксифенил)-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-этоксикарбонил-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и этил-3-аминофеноксиацетата. ЖХ/МС: время удерживания: 24,78 мин; чистота: 85%; МС (m/e): 453 (MH⁺).

5-фтор-N4-(3-Гидроксифенил)-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R926614)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 2-метоксикарбонил-5-аминобензофурана. ¹ H ЯМР (CD₃OD): 9,42 (с, 1H), 9,33 (с, 1H), 9,23 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,09 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,59 (м, 3H), 7,13 (м, 3H), 6,53 (д, 1H, J=7,5 Гц), 3,87 (с, 3H), 3,87 (с, 3H).

N2-(2-Этоксикарбонилиндол-5-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926615)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(2-этоксикарбонилиндол-5-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 2-этоксикарбонил-5-аминоиндола. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,95 (д, 1H), 7,84 (д, 1H, J=3,9 Гц), 7,34 (с, 1H), 7,33 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,22-7,19 (м, 2H), 7,11-7,05 (м, 2H), 6,55 (м, 1H), 4,62 (с, 2H), 4,38 (кв, 1H, J=6,9 Гц), 1,40 (т, 3H, J=7,5 Гц).

N2-[4-(4,5-Дихлор-1H-имидазол-1-ил)фенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926777)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-[4-(4,5-дихлор-1H-имидазол-1-ил)фенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и (4,5-дихлор-1H-имидазол-1-ил)-4-анилина. ЖХ/МС: время удерживания: 22,09 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 431 (MH⁺ ).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(4-изопропилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926778)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(4-изопропилфенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 4-изопропиланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 23,08 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 439 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(5-метил-4-оксазолил-2-фенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926779)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(5-метил-4-оксазолилфенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 5-метил-4-оксазолил-2-фенил-1-амина. ЖХ/МС: время удерживания: 23,08 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 439 (MH⁺ ). ЖХ/МС: время удерживания: 19,17 мин; чистота: 81%; МС (m/e): 378 (MH⁺).

N2-(3,5-Диметоксифенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926780)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 3,5-диметоксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 19,61 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 357 (MH⁺).

N4-(4-трет-Бутоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926572)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(4-трет-бутоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(4-трет-бутоксикарбонилметиленоксифенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и метил-4-аминофеноксиацетата. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,49 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,40 (д, 2H, J=9,3 Гц), 6,89 (д, 2H, J=9,3 Гц), 6,85 (д, 2H, J=8,7 Гц), 4,62 (с, 2H), 4,52 (с, 2H), 3,81 (с, 3H), 1,49 (с, 9H); ЖХ/МС: время удерживания: 24,68 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 499 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-изопропоксифенил)-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R926487)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N4-(3-изопропоксифенил)-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-изопропоксифенил)-4-пиримидинамина и 2-метоксикарбонил-5-аминобензофурана. ¹ H ЯМР (CDCl₃): 8,09 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,96 (д, 1H, J=3 Гц), 7,52 (с, 1H), 7,48 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,40 (дд, 1H, J=6,3 Гц), 7,24 (м, 2H), 7,10 (м, 1H), 6,97 (уш.с, 1H), 6,74 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,68 (дд, 1H, J=2,1 и 6,9 Гц), 4,49 (септ., 1H, J=5,7 Гц), 3,98 (с, 3H), 1,30 (д, 6H, J=5,7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 25,86 мин; чистота: 94%; МС (m/e): 437 (MH⁺).

N4-(4-трет-Бутилфенил)-N2-(2-этоксикарбонилиндол-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926474)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(4-трет-бутилфенил)-N2-(2-этоксикарбонилиндол-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(трет-бутилкарбонилметиленоксифенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 2-этоксикарбонил-5-аминоиндола. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,05 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,85 (д, 1H, J=3,9 Гц), 7,58 (д, 2H, J=9 Гц), 7,36-7,10 (м, 4H), 7,03 (с, 1H), 6,95 (уш.д, 1H), 6,84 (дд, 1H, J=7,2 Гц), 4,36 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 1,40 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,33 (с, 9H); ЖХ/МС: время удерживания: 28,67 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 449 (MH⁺).

N4-(4-трет-Бутилфенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R926477)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(трет-бутилкарбонилметиленоксифенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 2-метоксикарбонил-5-аминобензофурана. ¹ H ЯМР (CDCl₃): 8,6 (с, 1H), 8,09 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,86 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,54-7,36 (м, 6H), 6,90 (м, 1H) 3,97 (с, 3H), 1,36 (с, 9H), ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): -47188; ЖХ/МС: время удерживания: 29,69 мин; чистота: 84%; МС (m/e): 393 (M-41).

N2-(3,4-Этилендиоксифенил)-N4-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926485)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(3,4-этилендиоксифенил)-N4-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и 2-метоксикарбонил-5-аминобензофурана. ¹ H ЯМР (CDCl₃): 8,07 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,44 (м, 3H), 7,13 (м, 1H), 6,68 (м, 2H), 4,18 (с, 4H), 3,95 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 26,63 мин; чистота:100%; МС (m/e): 437 (MH⁺ ).

N4-(3-Этоксикарбонилметиленоксифенил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926774)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и 3,4-этилендиоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,92 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,67 (с, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,28-7,21 (м, 2H), 7,01-6,96 (м, 2H), 6,80 (м, 2H), 6,68 (уш.д, 1H, 1H), 4,61 (с, 2H), 4,25 (м, 6H), 1,25 (т, 3H, J=6,9 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 22,03 мин; чистота: 84%; МС (m/e): 441 (MH ⁺).

N4-(3-Этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926775)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и 3-гидроксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 19,50 мин; чистота: 84%; МС (m/e): 399 (MH⁺).

N4-(4-Аминокарбонилметиленоксифенил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945171)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(4-аминокарбонилметиленоксифенил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(4-аминокарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. 1H ЯМР (ацетон-d6): 4,24-4,31 (м, 4H), 4,51 (с, 2H), 6,77 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,95 (дм, J=8,7 Гц, 1H), 7,06 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,28 (м, 1H), 7,71 (д, J=9,0 Гц, 2H), 8,15 (м, 1H); ЖХ/МС: 15,23 мин, 97,05%; МС (m/e): 412,01 (MH⁺).

(R935019): 5-Фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[ди-(4-хлорфенил)метил]-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[ди-(4-хлорфенил)метил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 3-аминофенола и N-(2-хлор-5-фтор-пиримидинил)-1,1-ди(4-хлорфенил)метиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 25,59 мин; чистота: 91%; МС (m/e): 421 (MH⁺-Cl).

(R935020): N4-(Флуорен-9-ил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор -N2-(3-гидроксифенил)-4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(флуорен-9-ил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N-(флуорен-9-ил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-аминофенола. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,85 (д, 1H, J=2,9 Гц), 7,74 (д, 2H, J=7,6 Гц), 7,64 (д, 2H, J=7,6 Гц), 7,41-7,28 (м, 6H), 7,14-7,05 (м, 2H), 6,56 (д, 1H, J=8,8 Гц), 5,28 (д, 1H, J=8,8 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 23,27 мин; чистота: 89%; МС (m/e): 385 (MH⁺ ).

(R935021): (±)-5-Фтор-N4-[1-(4-фторфенил)этил]-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор -N2-(3-гидроксифенил)-4-пиримидиндиамина синтезировали (±)-5-фтор-N4-[1-(4-фторфенил)этил]-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 3-аминофенола и (±)-N-(2-хлор-5-фторпиримидинил)-1-(4-фторфенил)этиламина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,79 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,38-7,34 (дд, 2H, J=5,2 и 8,5 Гц), 7,14 (т, 1H, J=4,5 Гц), 7,09 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,03 (д, 1H, J=8,5 Гц), 6,84 (уш.с, 1H), 6,84-6,78 (ддд, 1H, J=0,8, 2,0, и 8,2 Гц), 6,46-6,42 (ддд, 1H, J=0,8, 2,0 и 8,2 Гц), 5,26 (перекрывающиеся д.кв, 1H, J=7,1 и 7,9 Гц), 5,18 (д, 1H, J=7,1 Гц), 1,59 (д, 3H, J=7,1 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 21,52 мин; чистота: 92%; МС (m/e): 343 (MH⁺).

(R935023):(±)-5-Бром-N4-[1-(4-фторфенил)этил]-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор -N2-(3-гидроксифенил)-4-пиримидиндиамина синтезировали (±)-5-бром-N4-[1-(4-фторфенил)этил]-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 3-аминофенола и (±)-5-бром-2-хлор-N4-[1-(4-фторфенил)этил]-4-пиримидинамина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,97 (с, 1H), 7,36-7,31 (м, 2H), 7,17 (с, 1H), 7,09-7,01 (м, 4H), 6,82 (дд, 1H, J=2,2 и 8,2 Гц), 6,46 (д, 1H, J=2,2 и 8,2 Гц), 5,50 (уш.д, 1H, J=7,0), 5,27 (перекрывающиеся д.кв, 1H, J=7,1 и 7,9 Гц), 1,58 (д, 3H, J=7,0 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 22,64 мин; чистота: 94%; МС (m/e): 404 (MH⁺ )

(R935025): 5-Бром-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(N-метил-2-карбометоксипиррол-4-ил)-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-4-пиримидиндиамина синтезировали 5-бром-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(N-метил-5-карбометоксипиррол-4-ил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 3-аминофенола и 5-бром-2-хлор-N-(N-метил-2-карбометоксипиррол-4-ил)-4-пиримидинамина. ¹H ЯМР (CDCl₃ + CD ₃OD): 7,92 (с, 1H), 7,58 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,09 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,04 (д, 1H, J=8,5 Гц), 6,90 (д, 1H, J=4,5 Гц), 6,81 (д, 1H, J=1,8 Гц), 6,5 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,75 (с, 3H): ЖХ/МС: время удерживания: 19,73 мин; чистота: 90%; МС (m/e): 419 (MH ⁺)

(R935029): 4-Амино-5-бром-N2-(3-гидроксифенил)-2-пиримидинамин

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-4-пиримидиндиамина синтезировали 4-амино-5-бром-N2-(3-гидроксифенил)-2-пиримидинамин в результате реакции 4-амино-5-бром-2-хлорпиримидина и 3-аминофенола. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,33 (уш.с, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,14-6,06 (м, 2H), 7,01 (д, 1H, J=1,7 Гц), 6,54 (тд, 1H, J=1,7 Гц и 7,0 Гц).

R935134: 5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин

Реакция 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 5-(4-аминофеноксиметил)-3-фенил-1,2-4-оксадиазола при воздействии микроволн и при температуре 180°C в течение 10-20 мин при давлении 20 бар. После концентрации и добавления 2н. HCl образовывался 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,21 (уш.с, 1H), 9,91 (уш.с, 1H), 8,18 (д, 1H, J=5,2 Гц), 8,03-7,99 (м, 2H), 7,61-7,53 (м, 3H), 7,46 (уш.д, 2H, J=7,9 Гц), 7,14-7,01 (м, 5H), 6,54 (прибл. д, 1H, J=7,96 Гц), 5,56 (с, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 24,61 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 471 (MH⁺).

R935135: 5-Фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N4-(4-изопропилоксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в виде мелких твердых хлопьев в результате реакции 2-хлор-N4-(4-изопропоксифенил)-4-пиримидинамина и 5-(4-аминофеноксиметил)-3-фенил-1,2-4-оксадиазола. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,21 (уш.с, 1H), 9,93 (уш.с, 1H), 8,17 (д, 1H, J=5,2 Гц), 8,02-7,98 (м, 2H), 7,60-7,49 (м, 5H), 7,42 (прибл. д, 2H, J=7,0 Гц), 7,04 (д, 2H, J=9,4 Гц), 6,89 (прибл. д, 2H, J=9,4 Гц), 5,56 (с, 2H), 4,58 (септет, 1H, J=6,4 Гц), 1,23 (прибл. д, 6H, J=6,4 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 26,90 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 513 (MH⁺).

R935136: N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в виде мелких твердых хлопьев (чешуек) в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиокси)фенил-4-пиримидинамина и 5-(4-аминофеноксиметил)-3-фенил-1,2-4-оксадиазола. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,18 (уш.с, 1H), 9,12 (уш.с, 1H), 8,14 (д, 1H, 4,7 Гц), 8,02-7,97 (м, 2H), 7,65-7,52 (м, 3H), 7,44 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,25-7,23 (м, 1H), 7,15-7,08 (м, 1H), 7,03 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,81 (д, 1H, J=8,8 Гц), 5,56 (с, 2H), 4,24-4,20 (м, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 26,90 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 513 (MH ⁺).

R935137: 5-Фтор-N4-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N4-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-4-пиримидинамина и 5-(4-аминофеноксиметил)-3-фенил-1,2-4-оксадиазола. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,21 (уш.с, 1H), 9,79 (уш.с, 1H), 8,19 (д, 1H, J=4,7 Гц), 8,09 (уш.с, 1H), 7,99 (дд, 2H, J=2,3 и 8,2 Гц), 7,76-7,67 (м, 2H), 7,59-7,52 (м, 4H), 7,44 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,02 (д, 2H, J=8,8 Гц), 5,55 (с, 2H), 3,85 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 27,61 мин; чистота: 92%; МС (m/e): 553 (MH⁺ ).

R935138: 5-Фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в виде мелких твердых хлопьев в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-4-пиримидинамина и 3-аминофенола. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 8,12 (д, 1H, J=4,7 Гц), 8,03-7,99 (м, 2H), 7,69 (дд, 2H, J=3,5 и 8,8 Гц), 7,61-7,53 (м, 3H), 7,06 (д, 2H, J=9,9 Гц), 6,98 (м, 3H), 6,38 (уш.с, 1H), 5,58 (с, 2H). ЖХ/МС: время удерживания: 24,83 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 471 (MH⁺ ).

R935139: 5-Фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-N4-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-N4-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в виде мелких твердых хлопьев в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-4-пиримидинамина и 4-изопропоксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 10,21 (уш.с, 1H), 9,78 (уш.с, 1H), 8,13 (д, 1H, J=4,7 Гц), 8,02-7,98 (м, 2H), 7,65-7,53 (м, 5H), 7,34 (д, 2H, J=7,6 Гц), 7,07 (д, 2H, J=9,3 Гц), 6,86 (д, 2H, J=8,8 Гц), 5,59 (с, 2H), 4,54 (септ., 1H, J=5,8 Гц), 1,22 (д, 6H, J=5,8 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 29,64 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 513 (MH ⁺).

R935140: N2-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. ¹ H ЯМР (ДМСО-d ₆): 10,31 (уш.с, 1H), 9,59 (уш.с, 1H), 8,11 (д, 1H, J=4,7 Гц), 8,03-7,99 (м, 2H), 7,68-7,49 (м, 5H), 7,14-7,08 (м, 1H), 7,06 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,90 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,76 (д, 1H, J=8,8 Гц), 5,59 (с, 2H), 4,22-4,17 (м, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 21,35 мин; чистота: 95%; МС (m/e): 513 (MH⁺ ).

R935141: 5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в виде мелких твердых хлопьев в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 5-(4-аминофеноксиметил)-3-метил-1,2-4-оксадиазола. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,91 (уш.с, 1H), 9,91 (уш.с, 1H), 8,18 (д, 1H, J=4,7 Гц), 7,43 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,15-7,04 (м, 3H), 6,96 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,58 (прибл. д, 1H, J=7,6 Гц), 5,43 (с, 2H), 2,34 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,68 мин; чистота: 95%; МС (m/e): 409 (MH⁺).

R935142: 5-Фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в виде мелких твердых хлопьев в результате реакции 2-хлор-N4-(4-изопропоксифенил)-4-пиримидинамина и 5-(4-аминофеноксиметил)-3-метил-1,2-4-оксадиазола. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 8,16 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,52 (дд, 2H, J=3,5 Гц и 9,3 Гц), 7,40 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,98 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,88 (д, 2H, J=9,3 Гц), 5,44 (с, 2H), 4,58 (септ., 1H, J=5,8 Гц), 2,34 (с, 3H), 1,24 (д, 6H, J=5,8 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 24,47 мин; чистота: 93%; МС (m/e): 451 (MH⁺).

R935143: N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в виде мелких твердых хлопьев в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиокси)фенил-4-пиримидинамина и 5-(4-аминофеноксиметил)-3-метил-1,2-4-оксадиазола. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,12 (уш.с, 1H), 9,04 (уш.с, 1H), 7,99 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,55 (д, 2H, J=1,7 и 8,8 Гц), 7,30 (д, 1H, J=2,9 Гц), 7,17 (тд, 1H, J=2,9 и 8,8 Гц), 6,88 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,77 (д, 1H, J=8,8 Гц), 5,38 (с, 2H), 4,24-4,20 (м, 4H), 2,34 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 21,34 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 451 (MH ⁺).

R935144: 5-Фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-N4-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-N4-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в виде мелких твердых хлопьев в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-4-пиримидинамина и 4-изопропоксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 10,11 (уш.с, 1H), 9,72 (уш.с, 1H), 8,12 (с, 1H, J=5,3 Гц), 7,61 (дд, 2H, J=8,8 Гц), 7,34 (д, 2H, J=7,3 Гц), 7,01 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,84 (д, 2H, J=8,8 Гц), 5,47 (с, 2H), 4,54 (септет, 1H, J=5,8 Гц), 2,34 (с, 3H), 1,23 (д, 6H, J=6,4 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 24,31 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 451 (MH ⁺).

R935145: N2-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]- 5-фтор-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 10,81 (уш.с, 1H), 9,67 (уш.с, 1H), 8,13 (д, 1H, J=4,7 Гц), 7,63 (дд, 2H, J=4,1 и 8,8 Гц), 7,07 (м, 1H), 7,00 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,89 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,76 (д, 1H, J=8,8 Гц), 5,46 (с, 2H), 4,22-4,18 (м, 4H), 2,34 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 21,54 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 451 (MH⁺ ).

R935146: 5-Фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-N4-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-N4-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-4-пиримидинамина и 2-метоксикарбонил-5-аминобензофурана. ¹ H ЯМР (ДМСО-d₆): 8,14 (д, 1H, J=4,7 Гц), 8,02 (с, 1H), 7,63-7,56 (м, 5H), 7,02 (д, 2H, J=8,8 Гц), 5,47 (с, 2H), 3,85 (с, 3H), 2,34 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 22,46 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 491 (MH⁺).

R935147: 5-Фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в виде мелких хлопьев продукта в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-4-пиримидинамина и 3-гидроксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 8,11 (д, 1H, J=4,6 Гц), 7,66 (д, 2H, J=5,8 Гц), 7,06-6,97 (м, 5H), 6,42-6,40 (м, 1H), 5,46 (с, 2H), 2,35 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 19,00 мин; чистота: 95%; МС (m/e): 409 (MH ⁺).

R935148: N2-(3,4-Этилендиоксифенил)-N4-[4-[(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(3,4-этилендиоксифенил)-N4-[4-[(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-[4-[этоксикарбонил(диметил)метил]фенил]-5-фтор-2,4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,31 (с, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,03 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,70 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,29 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,23 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,98 (дд,, 1H, J=2,1 и 8,8 Гц), 6,66 (д, 1H, 8,2 Гц); 4,19-4,15 (м, 4H), 4,07 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 1,48 (с, 6H), 1,10 (т, 3H, J=7,0 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 24,51 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 453 (MH⁺).

R935150: N2-[4-[(1-Этоксикарбонил-1-метил)этил]фенил]-5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина (или аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина) синтезировали N2-[4-[(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]фенил]-5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-4-пиримидинамина и 4-[этоксикарбонил(диметил)метил]анилина. ¹ H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,18 (уш.с, 1H), 9,11 (уш.с, 1H), 8,01 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,56 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,54 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,09 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,86 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,56 (септет, 1H, J=5,8 Гц), 4,02 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 1,43 (с, 6H), 1,26 (д, 6H, J=7,0 Гц), 1,09 (т, 3H, J=7,0 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 28,49 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 453 (MH⁺).

R935179: N2-[4-(2,3-Дигидроксипропокси)фенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-[4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-4-пиримидинамина и 4-(2,3-дигидроксипропокси)анилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,09 (с, 1H), 8,95 (с, 1H), 7,98 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,51 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,32 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,17 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 6,77 (дд, 3H, J=8,8 Гц), 4,90 (д, 1H, J=5,3 Гц), 4,64 (т, 1H, J=5,8 Гц), 4,23-4,19 (м, 4H), 3,91-3,89 (м, 1H), 3,80-3,73 (м, 2H), 3,41 (т, 2H, J=5,3 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 15,04 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 429 (MH⁺).

R935180: N2-[4-(2,3-Дигидроксипропокси)фенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-[4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 4-(2,3-дигидроксипропокси)анилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,38 (с, 1H), 9,18 (с, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,12 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,58 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,22 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,12 (дд, 2H, J=2,3 и 8,8 Гц), 6,79 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,45 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,91 (д, 1H, J=5,3 Гц), 4,65 (т, 1H, J=5,8 Гц), 3,92-3,89 (м, 1H), 3,79-3,74 (м, 2H), 3,44 (т, 2H, J=5,3 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 12,79 мин; чистота: 89%; МС (m/e): 387 (MH ⁺).

R935175: N2-[4-(2,3-Дигидроксипропокси)фенил]-5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-[4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил]-5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N-(4-изопропоксифенил)-4-пиримидинамина и 4-(2,3-дигидроксипропокси)анилина: ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,12 (с, 1H), 8,91 (с, 1H), 7,97 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,58 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,49 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,85 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,76 (д, 2H, J=8,8 Гц); 4,89 (д, 1H, J=4,7 Гц), 4,63 (т, 1H, J=5,2 Гц), 4,56 (септет, 1H, J=5,8 Гц), 3,90-3,89 (м, 1H), 3,76-3,73 (м, 2H), 3,41 (т, 2H, J=5,3 Гц), 1,25 (д, 6H, J=5,8 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 17,48 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 429 (MH⁺).

R935169: N4-[4-[(1-Этоксикарбонил-1-метил)этил]фенил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-[4-[(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]фенил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-[4-[(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]фенил]-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-аминофенола. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 7,87 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,56 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,35 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,25-7,23 (м, 1H), 7,08 (т, 1H, J=8,2 Гц), 6,91 (д, 1H, J=2,3 Гц), 6,83 (д, 1H, J=7,6 Гц), 6,50 (дд, 1H, J=1,7 и 8,2 Гц), 4,13 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 1,58 (с, 6H), 1,19 (т, 3H, J=7,0 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 22,97 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 411 (MH⁺).

R935164: 5-Фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[(N-метил-2-метоксикарбонил)пиррол-4-ил]-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали нужный продукт - 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[(N-метил-2-карбометокси)пиррол-4-ил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина, 2-хлор-5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-4-пиримидинамина и N-метил-2-метоксикарбонил-4-аминопирролгидрохлорида с добавленным диизопропилэтиламином. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,87 (уш.с, 1H), 7,44 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,08 (уш.с, 1H), 6,99-6,85 (м, 3H), 6,70 (д, 1H, J=2,3 Гц), 6,63 (д, 1H, J=1,7 Гц), 4,52 (септет, 1H, J=5,8 Гц), 3,80 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 1,34 (д, 6H, J=5,8 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 23,89 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 400 (MH⁺).

R935165: 5-Фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-N4-[(N-метил-2-карбометокси)пиррол-4-ил]-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-N4-[(N-метил-5-карбометокси)пиррол-4-ил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(N-метил-2-карбометоксипиррол-4-ил)-4-пиримидинамина и 4-изопропоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,84 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,36 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,22 (д, 1H, J=1,1 Гц), 6,87 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,84 (с, 1H), 6,77 (д, 1H, J=1,7 Гц), 6,61 (уш.с, 1H), 4,49 (септет, 1H, J=5,8 Гц), 3,82 (д, 3H), 3,81 (с, 3H), 1,33 (д, 6H, J=5,8 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 23,36 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 400 (MH ⁺).

R935166: N2-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[(N-метил-2-метоксикарбонил)пиррол-4-ил]-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-N4-[(N-метил-2-карбометокси)пиррол-4-ил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(N-метил-2-метоксикарбонилпиррол-2-ил)-4-пиримидинамина и 3,4-этилендиоксианилина. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,84 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,34 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 6,82 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,76 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,58 (с, 1H), 4,27-4,18 (м, 4H), 3,90 (с, 3H), 3,81 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 20,02 мин; чистота: 93%; МС (m/e): 400 (MH⁺ ).

R935167: N4-[4-[(1-Этоксикарбонил-1-метил)этил]фенил]-5-фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-[4-[(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]фенил]-5-фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-[4-[1-этоксикарбонил-1-метил)этил]фенил]-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-изопропоксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,29 (с, 1H), 8,95 (с, 1H), 8,02 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,68 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,46 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,22 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,75 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,48 (септет, 1H, J=5,8 Гц), 4,04 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 1,47 (с, 6H), 1,22 (д, 6H, J=5,8 Гц), 1,10 (т, 3H, J=7,0 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 28,11 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 453 (MH⁺).

R935159: 5-Фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[3-гидроксифенил]пиримидин-2,4-диамина синтезировали 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-4-пиримидинамина и метил-4-аминофеноксиацетата. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,88 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,46 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,42 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,88 (д, 2H, J=9,3 Гц), 6,85 (д, 2H, J=9,3 Гц), 6,78 (уш.с, 1H), 6,63 (уш.д, 1H, J=2,3 Гц), 4,61 (с, 2H), 4,53 (септет, 1H, J=6,4 Гц), 3,81 (с, 3H), 1,35 (д, 6H, J=6,4 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 23,19 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 427 (MH⁺).

R935157: N4-[4-[(1-Этоксикарбонил-1-метил)этил]фенил]-5-фтор-N2-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[3-гидроксифенил]пиримидин-2,4-диамина синтезировали N4-[4-[(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]фенил]-5-фтор-N2-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-[4-[1-этоксикарбонил-1-метил)этил]фенил]-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-(метоксикарбонилметиленокси)анилина. ¹ H ЯМР (CDCl₃): 7,92 (с, 1H), 7,55 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,43 (д, 2H, J=9,3 Гц), 7,33 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,87 (д, 2H, J=9,3 Гц), 6,79 (с, 1H), 6,73 (д, 1H, J=2,3 Гц), 4,62 (с, 2H), 4,13 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 3,81 (с, 3H), 1,59 (с, 6H), 1,20 (т, 3H, 7,0 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 25,20 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 483 (MH ⁺).

R935152: N2-[4-[(1-Этоксикарбонил-1-метил)этил]фенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N2-[4-(1-этоксикарбонил-1-метил)этил)фенил]-5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-[4-[(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]фенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 4-[1-этоксикарбонил-1-метил)этил]анилина. ¹ H ЯМР (CDCl₃): 7,89 (д, 1H, J=2,9 Гц), 7,24-7,10 (м, 5H), 6,93 (д, 1H, J=7,6 Гц), 6,68 (д, 2H, J=8,2 Гц), 4,08 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 1,52 (с, 3H), 1,49 (с, 3H), 1,16 (т, 3H, J=7,0 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 22,15 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 411 (MH ⁺).

N2-(3-трет-Бутилфенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R940257)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(3-трет-бутилфенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 3-трет-бутиланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 23,82 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 353 (MH⁺); ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,96 (1H, д, J=3 Гц), 7,61 (1H, ддд, J=7,5; 2,2 и 0,9 Гц), 7,49 (1H, т, J=2,5 Гц), 7,27 (1H, м), 7,18 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,99 (1H, м), 6,94 (1H, с), 6,91 (1H, дд, J=7,5 и 2,5 Гц), 6,80 (1H, д, J=7,5 Гц), 6,72 (2H, м), 6,58 (1H, ддд, J=7,5; 2,5 и 0,9 Гц), 6,52 (1H, ддд, J=7,5; 2,5 и 0,9 Гц), 1,28 (9H, с).

N4-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин и N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R940258)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали смесь N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-4-пиримидинамина и этил-3-аминофеноксиацетата. ЖХ/МС: время удерживания: 20,34 мин; (CO₂Me); чистота: 17%; МС (m/e): 432 (M⁺); ЖХ/МС: время удерживания: 21,83 мин; чистота 78%; МС (m/e): 446 (M⁺).

N2-(3-трет-Бутилфенил)-N4-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R940260)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(3-трет-бутилфенил)-N4-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3,4-диметоксифенил)-4-пиримидинамина и этил-3-трет-бутиланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 24,87 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 397 (MH⁺ ); ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,92 (1H, д, J=3,4 Гц), 7,50 (1H, д, J=8 Гц), 7,28 (1H, т, J=2,3 Гц), 7,21 (1H, д, J=8 Гц), 7,18 (1H, м), 7,08-7,01 (2H, м), 6,99 (1H, с), 6,84 (2H, д, J=9,2 Гц), 6,65 (1H, с), 3,89 (3H, с), 3,72 (3H, с), 1,26 (9H, с).

N2-[2-(N-Бензилпиперазино)этил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R940261)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-[2-(N-бензилпиперазино)этил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 4-(N-бензилпиперазино)этиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 17,15 мин; чистота: 90%; МС (m/e): 422 (M⁺ ), 423 (MH⁺); ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,42 (1H, с), 7,82 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,32-7,08 (6H, м), 6,73 (1H, с), 6,61 (1H, дд, J=8,1 и 2,1 Гц), 6,51 (1H, д, J=7,5 Гц), 5,18 (1H, с), 3,59 (2H, м), 3,02 (2H, м), 2,71-2,41 (3H, м), 2,10-1,16 (5H, м).

N2-[2-(N-Бензилпиперазино)этил]-N4-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R940262)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-[2-(N-бензилпиперазино)этил]-N4-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3,4-диметоксифенил)-4-пиримидинамина и 4-(N-бензилпиперазино)этиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 17,48 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 466 (M⁺ ), 467 (MH⁺); ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,82 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,44 (1H, с), 7,33-7,10 (6H, м), 7,04 (1H, дд, J=8,9 и 2,5 Гц), 6,84 (1H, д, J=8,9 Гц), 6,58 (1H, с), 5,40 (1H, с), 3,91 (3H, с), 3,87 (3H, с), 3,41 (2H, м), 2,87 (2H, м), 2,51 (3H, м), 1,80 (2H, м), 1,60 (4H, м), 1,30 (1H, м).

N2-[4-(N-Бензилпиперидино)]-N4-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R940263)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-[4-(N-бензилпиперидино)]-N4-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3,4-диметоксифенил)-4-пиримидинамина и N-бензил-4-аминопиперидина. ЖХ/МС: время удерживания: 15,52 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 438 (MH⁺); ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,81 (1H, д, 3,3 Гц), 7,35-7,18 (5H, м), 7,10 (1H, дд, J=8,7 и 2,6 Гц), 6,84 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,56 (1H, с), 4,73 (1H, д, J=6,9 Гц), 3,89 (6H, с), 3,75 (1H, м), 3,51 (2H, м), 2,81 (2H, м), 2,15 (2H, м), 2,00 (2H, м), 1,66-1,44 (4H, м).

N2-[4-(N-Бензилпиперидино)]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R940264)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-[4-(N-бензилпиперидино)]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и N-бензил-4-аминопиперидина. ЖХ/МС: время удерживания: 14,00 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 394 (M⁺), 395 (MH⁺); ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,81 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,40-7,28 (5H, м), 7,21-7,14 (2H, м), 6,69 (1H, м), 6,62 (1H, м), 6,59 (1H, м), 5,20 (1H, с), 3,65 (2H, с), 3,50 (1H, с), 3,03 (1H, м), 2,83 (1H, м), 2,13 (1H, м), 1,95-1,70 (1H, м), 1,58 (4H, м).

N4-(3-трет -Бутилфенил)-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R940270)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3-трет-бутилфенил)-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(3-трет-бутилфенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и этил-3-аминофеноксиацетата. ЖХ/МС: время удерживания: 27,30 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 439 (MH⁺); ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,50 (1H, с), 9,33 (1H, с), 8,11 (1H, дд, J=4,2 и 1,8 Гц), 7,81 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,49 (1H, т, 2,4 Гц), 7,30-7,28 (3H, м), 7,14-7,03 (2H, м), 6,46 (1H, д, J=7,8 Гц), 4,57 (2H, с), 4,13 (2H, кв, J=7,2 Гц), 1,23 (9H, с), 1,18 (3H, т, J=7,2 Гц).

N4-(3-трет-Бутилфенил)-N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R940271)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3-трет-бутилфенил)-N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(3-трет-бутилфенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-хлор-4-гидрокси-5-метиланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 25,46 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 400 (M⁺ ); ¹H ЯМР (ДМСО-d₆ ): 9,63 (1H, с), 9,30 (1H, с), 8,82 (1H, с), 8,20 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,92 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,58 (2H, м), 7,40-7,20 (3H, м) 2,22 (3H, с), 1,35 (9H, с).

N2-(3-трет-Бутилкарбониламинофенил)-N4-(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R940275)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(3-трет-бутилкарбониламинофенил)-N4-(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 3-бутилкарбониламиноанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 20,19 мин; чистота: 91%; МС (m/e): 396 (MH⁺); ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,42 (1H, с), 9,28 (1H, с), 9,21 (1H, с), 9,18 (1H, с), 8,17 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,90 (1H, с), 7,55 (1H, дт, J=6,9 и 2,1 Гц), 7,51 (1H, дд, J=7,8 и 1,5 Гц), 7,26-7,13 (4H, м), 6,57 (1H, дд, J=7,5 и 1,5 Гц), 1,30 (9H, с).

N4-(3,3-Дигидроизобензофуранил-1-он-6-ил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин R940294

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4- (3,3-дигидроизобензофуранил-1-он-6-ил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,3-дигидроизобензофуранил-1-он-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 2-метоксикарбонил-5-аминобензофурана. ЖХ/МС: время удерживания: 21,34 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 434 (M⁺ ); ¹H ЯМР (ДМСО-d₆ ): 9,90 (1H, с), 9,61 (1H, с), 8,4-8,12 (4H, м), 7,35-7,67 (4H, м), 5,50 (2H, с), 3,98 (3H, с).

N2-[3-Этоксикарбонилметиленоксифенил]-N4-(3,3-дигидроизобензофуранил-1-он-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин R940285

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-(3,3-дигидроизобензофуранил-1-он-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,3-дигидроизобензофуранил-1-он-6-ил)-5-фтор-4-пиримидинамина и этил-3-аминофеноксиацетата. ЖХ/МС: время удерживания: 20,55 мин; чистота: 76%; МС (m/e): 438 (M⁺), 440 (MH⁺); ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,70 (1H, с), 9,30 (1H, с), 8,23-8,06 (1H, м), 8,05 (1H, с), 7,63 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,30 (1H, с), 7,22 (1H, м), 7,08 (1H, т, J=8,1 Гц), 6,43 (1H, д, J=8,1 Гц), 5,37 (1H, с), 5,37 (2H, с), 4,60 (2H, с), 4,13 (2H, кв, J=7,2 Гц), 1,18 (3H, т, J=7,2 Гц).

N2-(3,5-Диметоксифенил)-N4-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926804)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(3,5-диметоксифенил)-N4-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3,5-диметоксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 24,12 мин; чистота: 86%; МС (m/e): 443 (MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-трифторметилфенил)]-2,4-пиримидиндиамин (R926805)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-трифторметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-трифторметиланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 25,88 мин; чистота: 89%; МС (m/e): 407 (MH⁺).

N2-(2-Этоксикарбонилиндол-7-ил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиридиндиамин (R926808)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(2-этоксикарбонилиндол-7-ил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиридиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 2-этоксикарбонил-7-аминоиндола. ЖХ/МС: время удерживания: 24,11 мин; чистота: 88%, МС (m/e): 450 (MH⁺).

N4-[4-(4,5-дихлор-1H-имидазол-1-ил)фенил]-5-фтор-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926809)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-[4-(4,5-дихлор-1H-имидазол-1-илфенил)]-5-фтор-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N-4-[4-(4,5-дихлор-1H-имидазол-1-ил)фенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и этил-3-аминофеноксиацетата. ЖХ/МС: время удерживания: 25,22 мин, чистота: 77%; МС (m/e): 519 (MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926813)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-(1,3-оксазол-5-ил)анилина. ЖХ/МС: время удерживания: 20,25 мин; чистота: 81%, МС (m/e): 406 (MH⁺).

N2-(2-Этоксикарбонилиндол-7-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиридиндиамин (R926814)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(2-этоксикарбонилиндол-7-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиридиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 2-этоксикарбонил-7-аминоиндола. ЖХ/МС: время удерживания: 25,4 мин; чистота: 91%.

N2-(3-Аминофенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950207)

N4-(3,4-этилендиоксифенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин (50 мг, 0,18 ммоль) растворяли в сухом MeOH (1 мл), в полученный раствор добавляли 3-аминоанилин (163 мг, 1,2 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 дней (температура масляной ванны - 70°C). Затем смесь охлаждали до 22°C, концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении и подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl₃-ацетон, 9:1) для образования N2-(3-аминофенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,66 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,18 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,09 (т, 1H, J=2,1 Гц), 6,80-6,90 (м, 1H), 6,69 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,57 (м, 1H), 6,20 (м, 1H), 6,60 (м, 1H), 4,10 (м, 4H); ЖХ/МС чистота: 90,7%; МС (m/e): 354,13 (M⁺, 100).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-N2-(3-этоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950186)

Аналогично приготовлению N2-(3-аминофенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-(3-этоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-этоксикарбонилметиленаминофениланилина. ЖХ/МС: время удерживания: 23,29 мин; чистота: 95,7%; МС (m/e): 440,41 (MH ⁺).

N4-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950185)

Аналогично приготовлению N2-(3-аминофенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,5-дихлорфенил-4-гидрокси)-5-фтор-4-пиримидинамина и этил-3-аминофеноксиацетата. ЖХ/МС: время удерживания: 22,51 мин; чистота: 96,1%; МС (m/e): 466,88 (MH⁺ ).

N4-(3-Аминофенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R950162)

Смесь N4-(3-аминофенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина (10 мг, 0,06 ммоль) и 2-метоксикарбонил-5-аминобензофурана (36 мг, 0,18 ммоль) нагревали с обратным холодильником в сухом MeOH (0,5 мл) в течение 2 дней (температура масляной ванны - 100°C). Затем смесь охлаждали до 22°C, концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении и подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl₃:ацетон, 9:1) для образования N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 8,24 (с, 1H), 7,96 (дд, 1H, J=1,7; 3,5 Гц), 7,46-7,59 (м, 3H), 6,93-6,99 (м, 2H), 6,84 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,35 (м, 1H), 3,84 (с, 3H); ЖХ/МС чистота: 97,8%; MS (ES) m/e 394,02 (M ⁺, 70).

N4-(3-Аминофенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950163)

Аналогично приготовлению N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(3-аминофенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-гидроксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 7,94 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,20 (м, 2H), 6,89-7,00 (м, 4H), 6,30 (м, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 11,92 мин; чистота: 95,0%; МС (m/e): 312,09 (MH⁺).

N4-(3-Аминофенил)-5-фтор-N2-(3-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950164)

Аналогично приготовлению N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-(3-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(3-аминофенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-изопропоксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 17,52 мин; чистота: 98,9%; МС (m/e): 354,13 (MH⁺).

N4-(3-Аминофенил)-5-фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950165)

Аналогично приготовлению N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(3-аминофенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-изопропоксианилина. ¹H ЯМР (ДМСО-D ₆-MeOD, 300 МГц): 7,90 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,47 (м, 2H), 7,03 (т, 1H, J=1,7 Гц), 6,60-6,95 (м, 5H), 6,29 (м, 1H), 4,43 (септет, 1H, J=6,0 Гц), 1,18 (д, 6H, J=6,0 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 17,11 мин; чистота: 88,4%; МС (m/e): 354,09 (MH⁺ ).

N2-(3-Фурилметилен)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950210)

Аналогично приготовлению N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(3-фурилметилен)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 3-фурилметиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 16,03 мин; чистота: 93,5%; МС (m/e): 301,10 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(4-метоксифенилоксиэтиленамино)-2,4-пиримидиндиамин (R950211)

Аналогично приготовлению N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(4-метоксифенилоксиэтиленамино)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 2-(4-метоксифенил)этиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 18,88 мин; чистота: 97,6%; МС (m/e): 371,09 (MH⁺ ).

N4-(3-Аминофенил)-N2-[[N3-[N4-(3-аминофенил)]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин]аминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950137)

N4-(3-аминофенил)-N2-[[N3-[N4-(3-аминофенил)]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин]аминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина и 3-аминоанилина. ЖХ/МС: время удерживания: 13,10 мин; чистота: 96,4%; МС (m/e): 513,01 (MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(гидроксиэтиленамино)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950208)

N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-[3-(гидроксиэтиламино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2-(3-аминофенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и 2-бромэтанола. ЖХ/МС: время удерживания: 15,44 мин; чистота: 98,6%; МС (m/e): 398,05 (MH⁺).

N2-[3-бис(Гидроксиэтил)аминофенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950209)

N2-[3-бис(гидроксиэтил)аминофенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции N2-(3-аминофенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и 2-бромэтанола. ЖХ/МС: время удерживания: 15,64 мин; чистота: 97,8%; МС (m/e): 442,06 (MH⁺).

6-Этоксикарбонил-N4-(этоксикарбонилметил)-N2-(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин (R925858)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 6-этоксикарбонил-N4-(этоксикарбонилметил)-N2-(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N-(2-хлор-6-этоксикарбонил-5-нитро-4-пиримидинил)глицинэтилового эфира и этил-4-аминофеноксиацетата. ¹H ЯМР (CDCl₃): 9,00 (уш.с, 1H), 7,49 (уш.с, 1H), 7,41 (д, 2H, J=9,0 Гц), 6,89 (д, 2H, J=9,0 Гц), 4,62 (с, 2H), 4,46 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 4,31-4,19 (м, 6H), 1,40 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,33-1,25 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 30,00 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 492 (MH⁺).

N4-Бензилокси-5-этоксикарбонил-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925837)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-бензилокси-5-этоксикарбонил-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-бензилокси-2-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинамина и 1,4-бензодиоксан-6-амина. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 8,55 (с, 1H), 7,49-7,44 (м, 3H), 7,39-7,34 (м, 4H), 7,30-7,22 (м, 1H), 6,67 (д, 1H, J=8,4 Гц), 4,98 (с, 2H), 4,23-4,17 (м, 6H), 1,26 (т, 3H, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 26,4 мин; чистота: 95%; МС (m/e): 423 (MH⁺).

N4-Бензилокси-5-этоксикарбонил-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925824)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-бензилокси-5-этоксикарбонил-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-бензилокси-2-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинамина и 3-гидроксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 24,28 мин; чистота: 88%; МС (m/e): 381 (MH⁺).

N2,N4-бис[4-(Аминокарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945025)

Смесь 4-нитрофенола (7,65 г, 55 ммоль), 2-бромацетамида (6,90 г, 50 ммоль) и K2CO3 (13,8 г, 0,1 моль) перемешивали в ацетоне (50 мл) при комнатной температуре в течение 24 час. Смесь, полученную в результате реакции, разбавляли водой, а ацетон удаляли при пониженном давлении. Образовавшийся осадок светло-желтого цвета собирали с помощью фильтрации, промывали водой и сушили для получения 1-аминокарбонилметиленокси-4-нитробензола (8,28 г, 84%).

Гидрирование 1-аминокарбонилметиленокси-4-нитробензола (3 г, 15 ммоль) в метаноле (50 мл), катализированном с помощью 10%-ного раствора Pd-C (500 мг) и Na2SO4 (500 мг) при давлении 50 фунт/кв. дюйм в течение 2 часов, приводило к образованию 4-(аминокарбонилметиленокси)анилина (2,59 г, количественный выход).

4-(аминокарбонилметиленокси)анилин (500 мг, 3 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (200 мг, 1,2 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл) и воде (1 мл) и перемешивали при температуре 70°C в течение 24 час. Затем метанол удаляли при пониженном давлении. Оставшийся водный раствор подкисляли с помощью 1н. HCl (80 мл). Образовавшийся осадок белого цвета собирали путем фильтрации для получения N2,N4-бис[4-(аминокарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (370 мг, 72%). 1H ЯМР (ацетон-d6): 4,46 (с, 2H), 4,50 (с, 2H), 6,81 (уш., NH, 2H), 6,91 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,98 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,20 (уш., 2H, NH), 7,63 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,72 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,93 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,27 (уш., 1H, NH), 8,44 (уш., 1H, NH); ЖХ/МС: время удерживания: 13,91 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 427,02 (MH ⁺).

N2,N4-бис[4-(Цианметиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945032)

К раствору N2,N4-бис[4-(аминокарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (200 мг, 0,47 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре добавляли трифторуксусный ангидрит (0,33 мл, 2,35 ммоль) и пиридин (0,38 мл, 4,7 ммоль,) и затем при комнатной температуре перемешивали в течение ночи. Полученную смесь разбавляли этилацетатом (80 мл) и 1н. HCl (80 мл). Органический слой промывали с помощью 1н. HCl (2 x 60 мл), воды (2 x 60 мл) и рассола (60 мл). Слой этилацетата сушили и выпаривали. Остаток снова кристаллизовался из этилацетата и гексана для образования N2,N4-бис[4-(цианметиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (159 мг, 87%) в виде твердой фракции белого цвета. 1H ЯМР (ацетон-d6): 5,09 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 7,08 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,17 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,63 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,77 (д, J=9,3 Гц, 2H), 8,17 (д, J=4,8 Гц, 1H), 9,55 (уш., 1H, NH), 11,00 (уш., 1H, NH); ЖХ/МС: 21,47 мин; 96,11%; МС (m/e): 391,20 (MH ⁺).

N2,N4-бис[4-(1H-1,2,3,4-Тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945033)

К раствору N2,N4-бис[4-(цианметиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (100 мг, 0,26 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли NH4Cl (136 мг, 2,54 ммоль), азид натрия (100 мг, 1,54 ммоль) и одну каплю уксусной кислоты, и полученный раствор перемешивали при температуре 70°C в течение ночи. Затем его титровали с помощью этилацетата (80 мл) для образования осадка. Этот осадок собирали путем фильтрации, промывали с помощью 1н. HCl и воды для получения N2,N4-бис[4-(1H-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (66 мг, 54%) в виде твердой фракции белого цвета. 1H ЯМР (CD3OD): 5,31 (с, 2H), 5,34 (с, 2H), 6,93 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,00 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,04 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,57 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,81 (д, J=4,2 Гц, 1H); ЖХ/МС: 16,54 мин; чистота: 88,34%; МС (m/e): 477,02 (MH⁺).

N2,N4-бис(4-Метоксикарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945034)

Смесь 4-аминобензойной кислоты (410 мг, 3 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (100 мг, 0,6 ммоль) перемешивали в метаноле (10 мл) и воде (1 мл) при температуре 100°C в течение 24 часов для получения N2,N4-бис(4-карбоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, а затем метанол удаляли. Этот остаток снова растворяли в ДМФ (10 мл) и к нему добавляли карбонат калия (1,65 г, 12 ммоль) и иодометан (0,37 мл, 6 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем разбавляли с помощью 1н. HCl (80 мл) и этилацетата (80 мл). Слой этилацетата промывали с помощью 1н. HCl (60 мл) и воды (60 мл). Органический слой сепарировали, сушили, выпаривали и образовавшийся остаток рекристаллизовался из этилацетата/гексана для образования N2,N4-бис(4-метоксикарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (150 мг, 63%). 1H ЯМР (ацетон-d6): 3,85 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 7,88-7,97 (м, 4H), 7,98-8,05 (м, 4H), 8,18 (д, J=3,0 Гц, 1H), 9,00 (уш., 1H, NH), 9,04 (уш., 1H, NH); ЖХ/МС: время удерживания: 27,07 мин; чистота: 95,54%; МС (m/e): 397,04 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-Метоксикарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945035)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(4-метоксикарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали N2,N4-бис(3-метоксикарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (180 мг, 76%) в виде твердой фракции белого цвета в результате реакции 3-аминобензойной кислоты (410 мг, 3 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (100 мг, 0,6 ммоль). 1H ЯМР (ацетон-d6): 3,81 (с, 3H), 3,83 (с, 3H), 7,37 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,47 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,60 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,02 (д, J=6,3 Гц, 1H), 8,10 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,24 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,36 (д, J=11,4 Гц, 2H), 8,74 (уш., 1H, NH), 8,82 (уш., 1H, NH); ЖХ/МС: время удерживания: 22,77 мин; чистота: 91,04%; МС (m/e): 397,00 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-Карбоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945036)

Раствор N2,N4-бис(3-метоксикарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (100 мг, 0,25 ммоль) и NaOH (140 мг, 3,5 ммоль) перемешивали в ТГФ:H₂O (по 5 мл каждого растворителя) при комнатной температуре в течение ночи. Смесь, полученную в результате реакции, разбавляли водой (60 мл) и этилацетатом (60 мл). Водный слой сепарировали, подкисляли с помощью раствора 1н. HCl до pH 3. Образовавшийся осадок собирали с помощью фильтрации и рекристаллизовали из метанола для получения N2,N4-бис(3-карбоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (54 мг, 58%) в виде твердой фракции белого цвета. 1H ЯМР (CD3OD): 7,31 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,42 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,61 (дм, J=7,8 Гц, 1H), 7,76 (дм, J=8,4 Гц, 1H), 7,89 (дм, J=7,2 Гц, 1H), 7,98 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,01 (м, 1H), 8,20 (м, 1H), 8,37 (м, 1H); ЖХ/МС: время удерживания: 15,77 мин; чистота: 98,84%; МС (m/e): 369,03 (MH⁺).

N2,N4-бис(4-Карбоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945037)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-карбоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(4-карбоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (55 мг, 59%) в виде твердой фракции белого цвета в результате реакции N2,N4-бис(4-метоксикарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (100 мг, 0,25 ммоль) и NaOH (200 мг, 5 ммоль). 1H ЯМР (CD3OD): 7,77 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,92 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,94 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,02 (д, J=8,7 Гц, 2H), 8,07 (д, J=3,6 Гц, 1H); ЖХ/МС: время удерживания: 16,34 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 368,87 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-Изопропиламинокарбонилоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926412)

N2,N4-бис(3-изопропиламинокарбонилоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции 1 эквивалента N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и 3 эквивалентов изопропилизоцианата в присутствии пиридина в CH₂Cl₂ при комнатной температуре в течение 24 часов с последующей экстракцией, используя CH₂Cl₂. ¹H ЯМР (CDCl₃ + CD ₃OD): 7,82 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,66 (уш.д, 1H), 7,48 (уш.д, 1H). 7,15-7,02 (м, 2H), 6,76-6,76 (м, 2H), 6,56 (уш.д, 1H, J=8,1 Гц), 6,45 (дд, 1H, J=1,8 и 8,4 Гц), 4,70 (м, 2H), 1,05 (д, 12H, J=6,3 Гц); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃ + CD₃OD): - 47206; ЖХ/МС: время удерживания: 15,40 мин; чистота: 90%.

N2,N4-бис[4-(Этиламинокарбониламин)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945040)

Смесь 1,4-диаминбензола (4 г, 37 ммоль), этилизоцианата (1 мл, 12,6 ммоль) и карбоната калия (8,72 г, 63 ммоль) перемешивали в ТГФ (20 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Полученную в результате реакции смесь разделяли в растворе 1н. HCl (80 мл) и этилацетате (80 мл). Водный слой экстригировали с помощью этилацетата (4 x 80 мл). Объединенные органические слои сушили, выпаривали, перекристаллизовали из MeOH/CH2Cl2/гексана для образования 4-(этиламинокарбониламино)анилина (1,4 г, 62%) в виде твердой фракции серовато-желтого цвета.

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[4-(этиламинокарбониламино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (180 мг, 66%) в результате реакции 4-(этиламинокарбониламино)анилина (537 мг, 3 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (100 мг, 0,6 ммоль). 1H ЯМР (CD3OD): 1,16 (т, J=7,2 Гц, 6H), 3,24 (кв, J=7,2 Гц, 4H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,40 (т, J=9,0 Гц, 4H), 7,55 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,87 (с, 1H, NH), 7,89 (с, 1H, NH); ЖХ/МС: время удерживания: 16,93 мин; чистота: 93,43%; МС (m/e): 453,03 (MH ⁺).

N2,N4-бис[3-(Этиламинокарбониламино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945045)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис[4-(этиламинокарбониламино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 3-(этиламинокарбониламино)анилин (940 мг, 83%) в результате реакции 1,3-диаминобензола (2 г, 18,5 ммоль), этил- изоцианата (0,5 мл, 6,3 ммоль) и карбоната калия (4,36 г, 31,5 ммоль). N2,N4-бис[3-(этиламинокарбониламино)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (180 мг, 66%) в виде твердой фракции белого цвета синтезировали в результате реакции 3-(этиламинокарбониламино)анилина (537 мг, 3 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (100 мг, 0,6 ммоль). 1H ЯМР (CD3OD): 1,14 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,15 (т, J=7,5 Гц, 3H), 3,21 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,22 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 7,06 (ддд, J=0,9, 2,1, 7,8 Гц, 1H), 7,10-7,28 (м, 5H), 7,53 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,80 (м, 1H), 7,92 (д, J=5,7 Гц, 1H); ЖХ/МС: время удерживания: 17,17 мин; чистота: 89,63%; МС (m/e): 453,38 (MH⁺ ).

N2,N4-бис(4-Гидрокси-3-метоксикарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945043)

Раствор N2,N4-бис(3-карбокси-4-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (70 мг, 0,17 ммоль) и тионилхлорида (0,04 мл, 0,55 ммоль) нагревали с обратным холодильником в MeOH (10 мл) в течение ночи. Метанол удаляли в вакууме. Остаток разбавляли с помощью EtOAc (60 мл) и раствора гидрокарбоната натрия (60 мл). Слой EtOAc промывали с помощью водного раствора NaHCO3 (60 мл) и воды (60 мл). Органический слой сушили, выпаривали и кристаллизовали из MeOH/Et2O для получения N2,N4-бис(4-гидрокси-3-метоксикарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (58 мг, 77%). 1H ЯМР (ДМСО-d₆): 3,69 (с, 3H), 3,71 (с, 3H), 6,81 (д, J=9,3 Гц, 1H), 6,92 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=2,7; 9,0 Гц, 1H), 7,84 (дд, J=2,1 и 8,4 Гц, 1H), 8,03-8,07 (м, 3H), 9,14 (с, 1H, NH), 9,34 (с, 1H, NH), 10,16 (с, 1H, OH), 10,29 (с, 1H, OH); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d₆): -165,60; ЖХ/МС: время удерживания: 22,24 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 428,98 (MH⁺).

N2,N4-бис[4-(2-Метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945046)

5-Фтор-N2,N4-[4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил],[4-(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945047)

N2,N4-бис[4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945048)

Соединение N2,N4-бис[4-(1H-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (30 мг, 0,063 ммоль), иодометана (0,024 мл, 0,38 ммоль) и K2CO3 (88 мг, 0,64 ммоль) перемешивали в ДМФ (5 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Затем это соединение разбавляли этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой промывали водой (50 мл) и рассолом (50 мл). После сепарирования слой этилацетата сушили, выпаривали и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (EtOAc/гексан = 2/1, 1/1, EtOAc) для получения смеси следующих соединений: N2,N4-бис[4-(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин R945046 (6 мг, 19%), 1H ЯМР (CDCl3): 4,37 (с, 3H), 4,38 (с, 3H), 5,33 (с, 2H), 5,36 (с, 2H), 6,65 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,98 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,04 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,42 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,51 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,90 (уш., 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): -168,52; ЖХ/МС: время удерживания: 20,44 мин; чистота: 94,92%; МС (m/e): 505,02 (MH⁺); 5-фтор-N2,N4-[4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил],[4-(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин R945047 (8 мг, 25%), 1H ЯМР (CDCl3): 4,18 (с, 3H), 4,20 (с, 3H), 4,36 (с, 3H), 4,37 (с, 3H), 5,34 (с, 2H), 5,37 (с, 2H), 5,42 (с, 2H), 5,46 (с, 2H), 6,69 (уш., 2H), 6,80 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,91 (д, J=9,3 Гц, 2H), 6,98 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,99 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,04 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,41 (д, J=9,9 Гц, 2H), 7,44 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,50 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,54 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,91 (уш., 2H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): -168,39, -168,16; ЖХ/МС: время удерживания: 19,42 мин; чистота: 91,18%; МС (m/e): 504,99 (MH⁺); и N2,N4-бис[4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин R945048 (6 мг, 19%), 1H ЯМР (CD3OD+CDCl3): 4,20 (с, 3H), 4,22 (с, 3H), 5,50 (с, 2H), 5,55 (с, 2H), 6,95 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,02 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,52 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,66 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,84 (д, J=3,6 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CD3OD+CDCl3): - 163,12; ЖХ/МС: время удерживания: 18,32 мин; чистота: 83,41%; МС (m/e): 504,99 (MH⁺).

N4-(4-Аминокарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945052)

Аналогично приготовлению 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина синтезировали N4-(4-аминокарбонилметиленоксифенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамин (270 мг, 76%) в результате реакции 4-(аминокарбонилметиленокси)анилина (398 мг, 2,4 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (200 мг, 1,2 ммоль). Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(4-аминокарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (120 мг, 80%) в результате реакции метил 4-аминофеноксиацетата (183 мг, 1 ммоль) и N4-(4-аминокарбонилметиленоксифенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина (100 мг, 0,34 ммоль). 1H ЯМР (ацетон-d6): 3,25 (с, 3H), 3,98 (с, 2H), 4,33 (с, 2H), 6,45 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,49 (д, J=9,3 Гц, 2H), 6,93 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,13 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,71 (д, J=5,1 Гц, 1H), 9,46 (уш., 1H, NH), 9,78 (уш., 1H, NH); ЖХ/МС: время удерживания: 16,65 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 442,01 (MH⁺).

N4-(4-Цианометиленоксифенил])5-фтор-N2-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945053)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(4-цианометиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(4-цианометиленоксифенил)-5-фтор-N2-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (52 мг, 68%) в виде твердой фракции белого цвета в результате реакции N4-(4-аминокарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина (80 мг, 0,18 ммоль), трифторуксусного ангидрида (0,13 мл, 0,92 ммоль) и пиридина (0,15 мл, 1,84 ммоль). 1H ЯМР (ДМСО-d ₆): 3,24 (с, 3H), 4,26 (с, 2H), 4,71 (с, 2H), 6,36 (д, J=9,3 Гц, 2H), 6,59 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,06 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,28 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,58 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,59 (уш., 1H, NH), 8,85 (уш., 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d₆ ): -166,26; ЖХ/МС: время удерживания: 21,37 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 424,01 (MH⁺).

N2,N4-бис[3-Гидрокси-4-(метоксикарбонил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945056)

Раствор 4-амино-2-гидроксибензойной кислоты (1 г, 6,5 ммоль) в MeOH (15 мл) и концентрированной сульфоновой кислоте (1 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Полученную в результате реакции смесь быстро охлаждали с помощью водного раствора NaHCO3 (60 мл) и EtOAc (60 мл). Органический слой сепарировали, сушили и выпаривали для получения 3-гидрокси-4-метоксикарбониланилина.

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис-[3-гидрокси-4-(метоксикарбонил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (105 мг, 41%) в результате реакции 3-гидрокси-4-метоксикарбониланилина (500 мг, 3 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (100 мг, 0,6 ммоль). 1H ЯМР (ДМСО-d₆): 3,90 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 7,31 (дд, J=2,4; 9,0 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=2,1; 8,7 Гц, 1H), 7,63 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,67 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,67 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,79 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,28 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,72 (с, 1H, NH), 9,82 (с, 1H, NH), 10,77 (с, 1H, OH), 10,80 (с, 1H, OH); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d ₆): -161,74; ЖХ/МС: время удерживания: 31,47 мин; чистота: 96,03%; МС (m/e): 428,99 (MH⁺).

N2-(4-Аминокарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N4-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945060)

Аналогично приготовлению N4-(4-аминокарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N2-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(4-аминокарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N4-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (145 мг, 68%) в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-4-пиримидинамина (150 мг, 0,48 ммоль) и 4-(аминокарбонилметиленокси)анилина (240 мг, 1,44 ммоль). 1H ЯМР (ДМСО-d₆): 3,70 (с, 3H), 4,40 (с, 2H), 4,81 (с, 2H), 6,91 (д, J=8,4 Гц, 2 H), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,54 (д, J=8,7 Гц, 2H), 8,21 (д, J=4,8 Гц, 1H), 10,13 (уш., 1H, NH), 10,39 (уш., 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d ₆): -162,26; ЖХ/МС: время удерживания: 15,37 мин; чистота: 78,49%; МС (m/e): 442,07 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-Гидрокси-4-карбоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945061)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-карбоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3-гидрокси-4-карбоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (50 мг, 77%) в виде твердой фракции белого цвета в результате реакции N2,N4-бис[3-гидрокси-4-(метоксикарбонил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (70 мг, 0,16 ммоль) и NaOH (100 мг, 2,5 ммоль). 1H ЯМР (ДМСО-d ₆): 7,21 (дд, J=1,5 и 8,7 Гц, 1H), 7,46-7,52 (м, 3H), 7,63 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,28 (д, J=3,3 Гц, 1H), 9,71 (с, 1H, NH), 9,79 (с, 1H, NH), 11,34 (уш., 2H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d₆): -161,10; ЖХ/МС: время удерживания: 20,76 мин; чистота: 84,65%; МС (m/e): 400,95 (MH⁺).

N2-(4-Цианометиленоксифенил)-5-фтор-N4-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945062)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(4-цианометиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(4-цианометиленоксифенил)-5-фтор-N4-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (66 мг, 69%) в виде твердой фракции белого цвета в результате реакции N2-(4-аминокарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N4-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина (100 мг, 0,23 ммоль), трифторуксусного ангидрида (0,16 мл, 1,13 ммоль) и пиридина (0,18 мл, 2,21 ммоль). 1H ЯМР (ацетон-d6): 3,75 (с, 3H), 4,67 (с, 2H), 4,89 (с, 2H), 6,88 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,90 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,48 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,54 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,84 (д, J=4,2 Гц, 1H), 9,17 (уш., 1H, NH), 10,59 (уш., 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ацетон-d6): -164,65; ЖХ/МС: время удерживания: 20,69 мин; чистота: 94,35%; МС (m/e): 424,02 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-Метокси-4-метоксикарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945065)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис[4-(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали метил-2-метокси-4-нитробензоат (820 мг, 77%) в виде твердой фракции белого цвета в результате реакции 2-метокси-4-нитробензойной кислоты (1 г, 5 ммоль), карбоната калия (1,4 г, 10 ммоль) и иодометана (0,47 мл, 7,5 ммоль).

Метил 4-амино-2-метоксибензоат (600 мг, количественно) в виде твердой фракции белого цвета получали в результате гидрирования метил-2-метокси-4-нитробензоата (700 мг, 3,3 ммоль) в метаноле (10 мл), катализированном с помощью 5%-ного Pd-C (100 мг) и Na2SO4 (100 мг) при давлении 50 фунт/кв. дюйм в течение 1 часа.

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3-метокси-4-метоксикарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (180 мг, 66%) в виде твердой фракции белого цвета в результате реакции метил-4-амино-2-метоксибензоата (542 мг, 3 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (100 мг, 0,6 ммоль). 1H ЯМР (ацетон-d6): 3,76 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 3,81 (с, 6H), 7,36 (дд, J=1,8; 8,7 Гц, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,58 (дд, J=2,1 и 7,2 Гц, 1H), 7,69 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,75 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,17 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,89 (с, 2H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ацетон-d6): -165,18; ЖХ/МС: время удерживания: 23,17 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 456,96 (MH⁺).

N2,N4-бис(4-Метокси-3-метоксикарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945066)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-метокси-4-метоксикарбонил)фенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали метил-2-гидрокси-5-нитробензоат (880 мг, 77%) в результате реакции 2-гидрокси-5-нитробензойной кислоты (1 г, 5,5 ммоль), карбонат калия (3 г, 22 ммоль) и иодометана (1 мл, 16 ммоль).

Гидрирование метил-2-гидрокси-5-нитробензоата (700 мг, 3,3 ммоль) с использованием 10%-ного Pd-C (100 мг) и Na2SO4 (100 мг) в MeOH при давлении 50 фунт/кв. дюйм приводило к образованию метил-5-амино-2-метоксибензоата (600 мг).

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(4-метокси-3-метоксикарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (170 мг, 62%) в виде твердой фракции розового цвета в результате реакции метил-5-амино-2-метоксибензоата (542 мг, 3 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (100 мг, 0,6 ммоль). 1H ЯМР (ацетон-d6): 3,76 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 7,08 (дд, J=0,8; 9,0 Гц, 1H), 7,18 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=3,0 и 8,7 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=1,5 и 3,0 Гц, 1H), 7,86 (дт, J=2,7 и 9,0 Гц, 1H), 7,98 (т, J=2,7 Гц, 1H), 8,32 (д, J=5,1 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ацетон-d6): -163,88; ЖХ/МС: время удерживания: 19,07 мин; чистота: 98,17%; МС (m/e): 456,94 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-Карбокси-4-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945067)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-карбоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(3-карбокси-4-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (80 мг) в результате реакции N2,N4-бис[4-метокси-3-(метоксикарбонил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (80 мг, 0,18 ммоль) и NaOH (200 мг, 5 ммоль). 1H ЯМР (ДМСО-d ₆): 3,75 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 6,94 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,05 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,78-7,80 (м, 3H), 7,94 (дд, J=9,3 Гц, 1H), 8,04 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,10 (с, 1H, NH), 9,30 (с, 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d₆): -165,56; ЖХ/МС: время удерживания: 14,65 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 428,83 (MH⁺).

N2,N4-бис(4-Карбокси-3-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945068)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-карбоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис(4-карбокси-3-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (18 мг, 64%) в виде твердой фракции белого цвета в результате реакции N2,N4-бис(3-метокси-4-метоксикарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (30 мг, 0,06 ммоль) и NaOH (200 мг, 5 ммоль). 1H ЯМР (ДМСО-d ₆): 3,66 (с, 3H), 3,73 (с, 3H), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,61-7,71 (м, 3H), 8,25 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,65 (с, 1H, NH), 9,70 (с, 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d ₆): -162,11; ЖХ/МС: время удерживания: 17,25 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 429,04 (MH⁺).

N2-(4-Цианометиленоксифенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945070)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(4-цианометиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(4-цианометиленоксифенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (30 мг, 53%) в результате реакции N2-(4-(аминокарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина (60 мг, 0,16 ммоль), трифторуксусного ангидрида (0,11 мл, 0,8 ммоль) и пиридина (0,13 мл, 1,6 ммоль). 1H ЯМР (ацетон-d6): 5,04 (с, 2H), 6,60 (ддд, J=0,9, 2,4 и 8,1 Гц, 1H), 7,02 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,15 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,31 (ддд, J=1,2, 2,1 и 8,1 Гц, 1H), 7,38 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,78 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,98 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,34 (с, 1H, NH), 8,42 (с, 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ацетон-d6): -168,06; ЖХ/МС: время удерживания: 18,17 мин; чистота: 97,47%; МС (m/e): 352,05 (MH⁺).

N4-(4-Цианометиленоксифенил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945172)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(4-цианометиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(4-цианометиленоксифенил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(4-аминокарбонилметиленоксифенил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина трифторуксусного ангидрида и пиридина в ТГФ. 1H ЯМР (CDCl3): 4,27 (м, 4H), 4,82 (с, 2H), 6,70 (дд, J=2,4 и 8,4 Гц, 1H), 6,75 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,86 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,02 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,32 (д, J=9,0 Гц, 2H), 8,64 (д, J=1,8 Гц, 1H); ¹⁹F ЯМР (282 МГц, CDCl₃ ): -135,58; ЖХ/МС: время удерживания: 19,92 мин; чистота: 98,02%; МС (m/e): 393,98 (MH⁺).

N2,N4-бис[4-[2-Метоксиимино(амино)этиленокси]фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945096)

N2,N4-бис(4-цианометиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (50 мг, 0,13 ммоль), метоксиаминовая соль HCl (54 мг, 0,65 ммоль) и бикарбонат натрия (54 мг, 0,65 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл). Раствор, полученный в результате реакции, перемешивали при температуре 70°C в течение 7 дней. Затем метанол удаляли при пониженном давлении. Остаток разделяли в EtOAc (60 мл) и воде (60 мл). Слой этилацетата промывали водой (2 x 60 мл), сушили, выпаривали и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (EtOAc/гексан; 1:1; EtOAc) для получения N2,N4-бис[4-[2-метоксиимино(амино-)этиленокси]фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (30 мг, 48%). 1H ЯМР (ацетон-d6): 3,70 (с, 3H), 3,71 (с, 3H), 4,44 (с, 2H), 4,49 (с, 2H), 5,43 (уш., 2H), 5,47 (уш., 2H), 6,93 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,00 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,62 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,71 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,93 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,26 (уш., 1H, NH), 8,40 (уш., 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ацетон-d6): -169,08; ЖХ/МС: время удерживания: 14,41 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 484,97 (MH⁺).

N2-(4-Карбоксиметиленоксифенил)-N4-(4-цианометиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R945097)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-карбоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(4-карбоксиметиленоксифенил)-N4-(4-цианометиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (5 мг, 52%) в виде твердой фракции белого цвета в результате реакции N4-(4-цианометиленоксифенил)-5-фтор-N2-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина (10 мг, 0,024 ммоль) и LiOH (2 мг, 0,048 ммоль). 1H ЯМР (CD3OD): 4,60 (с, 2H), 4,99 (с, 2H), 6,88 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,02 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,65 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,84 (д, J=3,9 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CD3OD): -168,81; ЖХ/МС: время удерживания: 17,95 мин; чистота: 86,04%; МС (m/e): 409,99 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945127)

Смесь 3-нитрофенола (4 г, 29 ммоль), бромацетонитрила (2,5 мл, 36 ммоль) и K2CO3 (8 г, 58 ммоль) перемешивали в ацетоне (20 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Образованная в результате реакции смесь разбавляли водой (80 мл) и ацетоном при пониженном давлении. Осадок бледно-желтого цвета собирали с помощью фильтрации, промывали водой и сушили для получения 1-цианометиленокси-3-нитробензола.

1-Цианометиленокси-3-нитробензол (2 г, 11 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл) и к полученному раствору добавляли гидроксиаминовая соль HCl (1 г, 14 ммоль) и триэтиламин (3 мл, 22 ммоль). Образованную в результате реакции смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток заново растворяли в ТГФ (30 мл). К полученному раствору добавляли ацетилхлорид (4 мл, 56 ммоль) и пиридин (9 мл, 0,11 ммоль). Образованную в результате реакции смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем добавляли ТГФ (10 мл), вода (10 мл) и NaOH (3 г, 75 ммоль). Реакционный раствор нагревали с обратным холодильником в течение ночи, разбавляли водой (80 мл). Водный раствор экстрагировали с помощью EtOAc (3 x 60 мл). После сепарирования связанные слои EtOAc сушили и выпаривали для получения 1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленокси-3-нитробензола.

1-(5-Метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленокси-3-нитробензол растворяли в ТГФ (10 мл) и воде (10 мл), и к нему добавляли бисульфит натрия (1 г, 5,7 ммоль) и бикарбонат натрия (1 г, 12 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем разбавляли с помощью EtOAc (80 мл) и воды (80 мл). Водный раствор экстрагировали с помощью EtOAc (80 мл). Органические слои объединяли, сушили и выпаривали для получения 3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксианилина (500 мг, 22% в четыре этапа).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (35 мг, 51%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина (40 мг, 0,17 ммоль) и 3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксианилина (102 мг, 0,50 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): 2,61 (с, 3H), 5,09 (с, 2H), 6,58-6,62 (м, 2H), 6,76 (дт, J=1,2, 8,1 Гц, 1H), 6,84 (дт, J=1,2 и 7,8 Гц, 1H), 6,92 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,139 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,145 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,54 (дт, J=2,1; 8,7 Гц, 2H), 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): -166,52; ЖХ/МС: время удерживания: 19,33 мин; чистота: 84,80%; МС (m/e): 409,35 (MH ⁺).

5-Фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945130)

1-Метоксикарбонилметиленокси-3-нитробензол (2 г, 9,5 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл) и воде (10 мл). К полученному раствору добавляли NaOH (1 г, 25 ммоль). Полученную в результате реакции смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем этот раствор разбавляли водой (60 мл) и EtOAc (60 мл). После экстрагирования водный слой сепарировали и подкисляли с помощью 1н. HCl до pH 3. Образовавшийся осадок белого цвета собирали с помощью фильтрации, промывали водой и сушили для получения 1-карбоксиметиленокси-3-нитробензола.

Ацетонитрил (2,25 мл, 43 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл) и к полученному раствору добавляли гидроксиаминовую соль HCl (2 г, 29 ммоль) и триэтиламин (8 мл, 57 ммоль). Полученную в результате реакции смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 дней и затем растворитель удаляли при пониженном давлении для получения ацетамидоксима в виде твердой фракции белого цвета.

Ацетамидоксим (0,75 г, 10 ммоль), 1-карбоксиметиленокси-3-нитробензол (1 г, 5 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбоимидгидрохлорид (EDC) HCl (1,45 г, 7,5 ммоль) и диизопропилэтиламин (2,65 мл, 15 ммоль) растворяли в ТГФ (15 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 4 час. Полученную в результате реакции смесь разбавляли с помощью EtOAc (60 мл) и воды (60 мл). Слой EtOAc промывали водным раствором бикарбоната натрия (2 x 60 мл), 1н. HCl (2 x 60 мл) и водой (60 мл). После сепарирования слой EtOAc сушили и выпаривали для получения 1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленокси-3-нитробензола.

Бисульфит натрия (1,5 г, 8,6 ммоль), бикарбонат натрия (1,5 г, 18 ммоль) и 1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленокси-3-нитробензол (1 г, 4 ммоль) растворяли в ТГФ (15 мл) и воде (15 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, разбавляли EtOAc (60 мл) и водой (60 мл). Водный раствор экстрагировали с помощью EtOAc (2 x 60 мл). Органические слои объединяли, сушили и выпаривали для образования 3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксианилина.

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-4-пиримидинамин в результате реакции 3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксианилина (369 мг, 1,8 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (150 мг, 0,9 ммоль). 5-Фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (10 мг, 42%) синтезировали в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-4-пиримидинамина (20 мг, 0,06 ммоль) и 3-гидроксианилина (20 мг, 0,18 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): 2,42 (с, 3H), 5,28 (с, 2H), 6,49 (ддд, J=0,9; 2,7 и 8,4 Гц, 1H), 6,73 (ддд, J=0,9; 2,7 и 8,4 Гц, 1H), 6,81-6,84 (м, 2H), 6,88 (ддд, J=0,6; 2,1 и 8,1 Гц, 1H), 7,13 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,26 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,40 (уш., 1H), 7,49 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,94-7,97 (м, 2H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): -167,11; ЖХ/МС: время удерживания: 18,80 мин; чистота: 92,01%; МС (m/e): 409,01 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-N2-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945131)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(2-карбоксибензофуран-5-ил)-5-фтор-N2-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(2-карбоксибензофуран-5-ил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина (50 мг, 0,16 ммоль) и 3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксианилина (100 мг, 0,49 ммоль).

Аналогично приготовлению N2,N4-бис[4-(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N4-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-N2-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (40 мг, 50%) в результате реакции N4-(2-карбоксибензофуран-5-ил)-5-фтор-N2-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина карбоната калия (100 мг, 0,7 ммоль) и иодометана (0,03 мл, 0,5 ммоль). 1H ЯМР (ацетон-d6): 2,63 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 5,04 (с, 2H), 6,65 (ддд, J=0,9; 2,4 и 7,8 Гц, 1H), 7,16 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,24 (ддд, J=1,2; 1,8 и 8,1 Гц, 1H), 7,58 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,64 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,67 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,88 (дд, J=2,1 и 9,0 Гц, 1H), 8,04 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,26 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,47 (уш., 1H, NH), 8,71 (уш., 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ацетон-d6): -167,73; ЖХ/МС: время удерживания: 22,55 мин; чистота: 85,43%; МС (m/e): 490,97 (MH⁺).

N4-(2-Карбоксибензофуран-5-ил)-5-фтор-N2-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945134)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис(3-карбоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(2-карбоксибензофуран-5-ил)-5-фтор-N2-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 5-фтор-N4-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-N2-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина (20 мг, 0,04 ммоль) и NaOH (10 мг, 0,25 ммоль). 1H ЯМР (ацетон-d6): 2,63 (с, 3H), 5,04 (с, 2H), 6,64 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,17 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,26 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,62 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,67 (т, 1H), 7,86 (дд, J=1,8 и 9,0 Гц, 1H), 8,04 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,26 (д, 1H), 8,48 (уш., 1H, NH), 8,71 (уш., 1H, NH); ЖХ/МС: время удерживания: 18,00 мин; чистота: 75,13%; МС (m/e): 476,70 (MH⁺).

N4-(2-Аминокарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-N2-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945135)

Смесь 5-фтор-N4-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-N2-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина (20 мг, 0,04 ммоль) и концентрированного NH4OH (5 мл) перемешивали в метаноле (5 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали для получения N4-[2-(аминокарбонил)бензофуран-5-ил]-5-фтор-N2-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (ацетон-d6): 2,61 (с, 3H), 5,04 (с, 2H), 6,64 (ддд, J=0,9, 2,4 и 8,1 Гц, 1H), 7,16 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,27 (ддд, J=0,9, 1,8 и 8,4 Гц, 1H), 7,44 (д, J=0,6 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=0,6 и 8,1 Гц, 1H), 7,64 (т, J=2,4 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=2,4 и 9,0 Гц, 1H), 8,03 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,4 (д, J=2, Гц, 1H), 8,48 (уш., 1H, NH), 8,68 (уш., 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ацетон-d6): -167,80; ЖХ/МС: время удерживания: 17,43 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 475,62 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(2-метоксиимино-(амино)этиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945167)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис[4-(2-метоксиимино(амино)этиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(2-метоксиимино(амино)этиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (40 мг, 70%) в результате реакции N2-(4-цианометиленоксифенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина (50 мг, 0,14 ммоль), метоксиаминовой соли HCl (0,71 ммоль) и триэтиламина (0,2 мл, 1,4 ммоль). 1H ЯМР (CDCl3): 3,82 (с, 3H), 4,50 (с, 2H), 4,87 (уш., 2H, NH), 6,60 (ддд, J=0,9; 2,4 и 8,1 Гц, 1H), 6,79-6,84 (м, 2H), 6,86 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,00 (с, 1H), 7,14 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,34 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,47 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,87 (д, J=3,3 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): -167,67; ЖХ/МС: время удерживания: 13,69 мин; чистота: 92,51%; МС (m/e): 399,01 (MH⁺).

N2-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-метоксиимино(амино)этиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945175)

Аналогично приготовлению N2,N4-бис[4-(2-метоксиимино(амино)этиленоксифенил)]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-метоксиимино(амино)этиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(4-цианометиленоксифенил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, соли метоксиаминогидрохлорида и триэтиламина. 1H ЯМР (ацетон-d6): 3,70 (с, 3H), 4,21-4,28 (м, 4H), 4,48 (с, 2H), 5,46 (уш., 2H), 6,71 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,99 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,06 (дд, J=2,4 и 8,7 Гц, 1H), 7,42 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,72 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,93 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,22 (уш., 1H, NH), 8,40 (уш., 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ацетон-d6): -169,05; ЖХ/МС: время удерживания: 16,49 мин; чистота: 96,47%; МС (m/e): 440,96 (MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926495)

Смесь N2-(3-этокси/или метоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (19,8 г, 45 ммоль), метиламингидрохлорида (30,63 г, 450 ммоль) и диизопропилэтиламина (78,07 мл, 450 ммоль) перемешивали в MeOH (450 мл) в толстостенной бутылке при температуре 100°C в течение 8 час. (с последующей тонкослойной хроматографией). Продукты реакции охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (6 л), твердая фракция фильтровали, промывали водой и сушили для получения 18 г N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламинокарбонилметиленоксифенил)]-2,4-пиримидиндиамина. В альтернативном случае N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламин)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин синтезировали в результате реакции эквимолярного количества 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-аминопиридина с 3-(N-метиламино)карбонилметиленоксианилином в MeOH в толстостенной трубке при температуре 110°C в течение 24 часов и/или в EtOH при воздействии микроволн при температуре 175 ^oC в течение 10-20 мин с последующей промывкой водным раствором. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,90 (с, 1H), 7,89 (уш.с, 1H), 7,38 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,28 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,17-7,09 (м, 2H), 6,79 (д, 1H, J=9 Гц), 6,57 (м, 1H), 4,38 (с, 2H), 4,24 (с, 4H), 2,81 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,20 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 426 (MH ⁺).

N4-(1,4-Бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R921219)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-пиримидиндиамина и метиламингидрохлорида. ¹H ЯМР (CD ₃OD): 7,8 (д, 1H), 7,4 (м, 1H), 7,05 (м, 2H), 7, (с, 1H), 6,8 (дд, 1H), 6,66 (д, 1H), 6,56 (дд, 1H), 4,35 (с, 2H), 4,18 (м, 2H), 3,25 (м, 2H), 2,8 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,0 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 425 (MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[4-(N-2-гидроксиэтиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R909239)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[4-(N-2-гидроксиэтиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и 2-гидроксиэтиламина. ¹H ЯМР (D ₂O): 8,02 (д, 1H, J=4 Гц), 7,40 (м, 2H), 7,28 (м, 1H), 7,05 (м, 5H), 4,83 (с, 2H), 4,5 (м, 2H), 4,23 (м, 2H), 4,03 (м, 2H), 3,87 (м, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 17,17 мин; чистота: 94%; МС (m/e): 456 (MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-[4-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R909240)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-[4-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 4-(N-метиламино)карбонилметиленоксианилина. ¹H ЯМР (D₂O): 8,02 (д, 1H, J=4 Гц), 7,40 (м, 2H), 7,28 (м, 1H), 7,05 (м, 5H), 4,83 (с, 2H), 4,5 (м, 2H), 4,23 (м, 2H), 3,87 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,43 мин; чистота: 94%; МС (m/e): 426 (MH⁺).

N4-(1,4-Бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-2-гидроксипропиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R909251)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-2-гидроксипропиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и 2-гидроксипропиламина. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 7,99 (д, 1H, J=4 Гц), 7,25 (м, 2H), 7,04 (м, 1H), 6,82 (м, 2H), 6,58 (м, 1H), 6,45 (м, 1H) 4,36 (с, 2H), 4,02 (м, 2H), 3,75 (м, 1H), 3,31 (м, 2H), 3,00 (м, 2H), 1,00 (м, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 17,33 мин; чистота: 97%; МС(m/e): 469 (MH ⁺).

N4-(1,4-Бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-3-гидроксипропиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R909252)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-3-гидроксипропиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-[3-этоксикарбонилметиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и 3-гидроксипропиламина. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 7,99 д, 1H, J=4 Гц), 7,39 (м, 2H), 7,04 (м, 1H), 6,87 (м, 2H), 6,55 (м, 1H), 6,41 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 4,02 (м, 2H), 3,35 (м, 2H), 3,31 (м, 2H), 3,09 (м, 2H), 1,50 (м, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 17,11 мин; чистота: 94%; МС (m/e): 469 (MH ⁺).

N4-(1,4-Бензоксазин-6-ил)-N2-[3-(N-изопропиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R909254)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-изопропиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)]-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-пиримидиндиамина и изопропиламина. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 7,99 д, 1H, J=4 Гц), 7,25 (м, 1H), 7,14 (м, 1H), 7,02 (м, 1H), 6,85 (м, 3H), 6,63 (м, 1H), 4,39 (с, 2H), 4,12 (м, 2H), 4,05 (м, 1H), 3,38 (м, 2H), 1,20 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 20,83 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 453 (MH⁺ ).

5-Фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[2-(N-пирролидино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926703)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[2-(N-пирролидино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и пирролидина. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,83 (с, 1H), 7,79 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,42 (уш.с, 1H), 7,39 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,28-7,24 (м, 2H), 6,81 (д, 2H, J=8,7 Гц), 4,52 (2кв, 1H, J=6,0 Гц), 3,92 (т, 2H, J=6,9 Гц), 3,67 (т, 2H, J=6,9 Гц), 2,05-1,90 (м, 4H), 1,32 (д, 6H, J=6,6 Гц); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): -24000; ЖХ/МС: время удерживания: 23,49 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 476 (MH ⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[4-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926708)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[4-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и метиламиногидрохлорида. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 10,10 (уш.с, 1H), 9,88 (уш.с, 1H), 8,15 (т, 1H, J=4,5 Гц), 8,05 (уш.с, 1H), 7,40 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,23 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,11 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,89 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,81 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,42 (с, 2H), 4,23 (с, 4H), 2,64 (д, 3H, J=4,5 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 17,60 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 426 (MH⁺).

N4-(4-трет-Бутилфенил)-5-фтор-N2-[2-(N-метиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926494)

Аналогично приготовлению N4-(этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[2-(N-метиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина и метиламингидрохлорида. ¹H ЯМР (CD ₃OD): 8,04 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,88 (д, 1H, 4,2 Гц), 7,58-7,30 (м, 7H), 2,94 (с, 3H), 1,33 (с, 9H); ЖХ/МС: время удерживания: 22,86 мин; чистота: 94%; МС (m/e): 434 (MH⁺ ).

N4-(4-трет-Бутилфенил)-5-фтор-N2-[4-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926712)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[4-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-[4-(трет-бутил)фенил]-5-фтор-N2-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и метиламингидрохлорида. ¹H ЯМР (CD ₃OD): 7,92 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,53 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,40 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,34 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,03 (д, 2H, J=8,7 Гц), 4,52 (с, 2H), 2,82 (с, 3H), 1,35 (с, 9H); ¹⁹ F ЯМР (CD₃OD): -46174; ЖХ/МС: время удерживания: 23,34 мин; чистота: 94%; МС (m/e): 424 (MH⁺ ).

N4-(3-трет-Бутилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-2-гидроксиэтиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин R940295

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-2-гидроксиэтиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(3-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и 2-гидроксиэтиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 21,34 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 453 (M⁺); 454 (MH ⁺); ¹H ЯМР (CDCl₃ ): 10,34 (1H, с), 7,76 (1H, м), 7,52 (1H, м), 7,4-7,1 (5H, м), 6,98 (1H, м), 6,7 (1H, м), 4,36 (2H, с), 3,77 (2H, т, J 5 Гц), 3,51 (2H, м), 1,27 (9H, с).

N2,N4-бис[4-(N-Пирролидино)карбонилметиленоксифенил]-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин (R926562)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[4-(N-пирролидино)карбонилметиленоксифенил]-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамина и пирролидина. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 10,17 (с, 1H), 8,73 (уш.с, 1H), 7,50 (уш.д, 2H, J=9,0 Гц), 7,43 (д, 2H, J=2,4 и 6,9 Гц), 6,91 (м, 4H), 4,64 (с, 2H), 4,62 (с, 2H), 4,34 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,53 (м, 8H), 1,95 (м, 4H), 1,86 (м, 4H), 1,38 (т, 3H, J=6,9 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 22,54 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 590 (MH⁺ ).

N2,N4-бис(4-N-Пирролидинокарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926563)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[4-(N-пирролидино)карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N2,N4-бис(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и пирролидина. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,90 (с, 1H), 7,50 (уш.д, 2H, J=7,8 Гц), 7,41 (уш.д, 2H, J=7,2 Гц), 6,93 (м, 4H), 6,73 (с, 1H), 6,64 (с, 1H), 4,65 (с, 1H), 4,65 (с, 1H), 3,54 (м, 8H), 1,96 (м, 4H), 1,87 (м, 4H).

N4-(3-трет-Бутилфенил)-N2-[3-(N-1,3-дигидроксипропил-2-амино)карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R940296)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3-трет-бутилфенил)-N2-[-3-(1,3-дигидроксипропил-2-амино)карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(3-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина и 2-амино-1,3-пропандиола. ЖХ/МС: время удерживания: 20,26 мин; чистота: 97,67%; МС (m/e): 484 (M⁺); 485 (MH⁺); ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,75 (1H, с), 9,57 (1H, с), 8,25 (1H, м), 7,92 (1H, м), 7,62 (2H, м), 7,37 (3H, м), 7,23 (1H, м), 6,66 (1H, м), 4,46 (2H, с), 3,87 (1H, м), 3,55 (4H, м), 1,36 (9H, с).

N2-[3-(N-2,3-Дигидроксипропиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-N4-(3-изопропилфенил)-2,4-пиримидиндиамин R940290

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-[3-(N-2,3-дигидроксипропиламино)карбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N4-(3-изопропилфенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 5-фтор-N4-(3-изопропилфенил)-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и 3-амино-1,2-пропандиола. ЖХ/МС: время удерживания: 20,04 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 470 (MH⁺); ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,54 (1H, с), 9,41 (1H, с), 8,22 (1H, м), 7,95 (1H, м), 7,85 (1H, д, J=10 Гц), 7,58 (1H, с), 7,43-7,32 (3H, м), 7,25 (1H, т, J=7,75 Гц), 7,06 (1H, д, J=7,75 Гц), 6,64 (1H, д, J=10 Гц), 4,47 (2H, с), 3,38 (4H, м), 3,16 (1H, м), 2,96 (1H, м), 1,28 (6H, д, J=6,9 Гц).

5-Фтор-N4-(3-изопропилфенил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин R940288

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N4-(3-изопропилфенил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 5-фтор-N4-(3-изопропилфенил)-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и метиламингидрохлорида. ЖХ/МС: время удерживания: 23,43 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 409 (M⁺), 411 (MH ⁺); ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,90 (1H, с), 9,74 (1H, с), 8,28 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,06 (1H, м), 7,78 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,58 (1H, с), 7,4-7,3 (3H, м), 7,24 (1H, т, J=8,4 Гц), 7,00 (1H, д, J=7,25 Гц), 6,70 (1H, д, J=7,25 Гц), 4,44 (2H, с), 2,93 (1H, септ, J=6,9 Гц), 2,74 (3H, д, J=4,8 Гц), 1,27 (6H, д, J=6,9 Гц).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(N-диметиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926718)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(N-диметиламино)карбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина и диметиламина. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 8,06 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,91 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,57 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,37 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,28 (с, 1H), 7,19 (т, 1H, J=7,8), 7,06 (с, 1H), 6,82-6,76 (м, 2H), 6,71 (дд, 1H, J=2,4 и 7,8 Гц), 3,31 (с, 3H), 3,09 (с, 3H); ¹⁹ F ЯМР (CDCl₃): -47292; ЖХ/МС: время удерживания: 17,29 мин; чистота: 92%; МС (m/e): 408 (MH⁺ ).

N4-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-пиперазино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945149)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-пиперазино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (520 мг, 66%) в результате реакции N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина (700 мг, 1,6 ммоль) и пиперазина (4 г, 46 ммоль). 1H ЯМР (CD ₃OD): 2,22 (с, 3H), 2,75 (т, J=5,4 Гц, 4H), 3,40 (т, J=4,8 Гц, 2H), 3,54 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,62 (с, 2H), 6,57 (ддд, J=1,5; 2,7 и 7,5 Гц, 1H), 7,09 (дт, J=1,5 и 8,1 Гц, 1H), 7,14 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,28 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=0,9 и 2,7 Гц, 1H), 7,50 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,88 (д, J=3,9 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CD₃OD): -168,63; ЖХ/МС: время удерживания: 14,99 мин; 93,88%; МС (m/e): 486,96 (MH⁺).

N4-(4- трет-Бутилфенил)-5-фтор-N2-[2-(N-метиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926713)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[2-(N-метиламинокарбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина и метиламингидрохлорида. ¹H ЯМР (CD ₃OD): 8,05 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,88 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,57 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,51-7,41 (м, 2H), 7,34-7,31 (м, 3H), 2,94 (с, 3H), 1,33 (с, 9H); ¹⁹F ЯМР (CD ₃OD): -47682; ЖХ/МС: время удерживания: 23,02 мин; чистота: 90%; МС (m/e): 434 (MH⁺).

N4-(3,5-Диметоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926796)

Аналогично приготовлению N4-(этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(3,5-диметоксифенил)-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиридиндиамина и метиламингидрохлорида. ¹H ЯМР (CD ₃OD): 7,92 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,42 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,12 (м, 2H), 6,91 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,59 (м, 1H), 6,22 (т, 1H, J=1,8 Гц), 4,35 (с, 2H), 3,69 (с, 6H), 2,81 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,35 мин; чистота: 93%; МС (m/e): 428 (MH⁺ ).

5-Этоксикарбонил-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926800)

Аналогично приготовлению N4-(этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-этоксикарбонил-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 5-этоксикарбонил-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-2,4-пиридиндиамина и метиламингидрохлорида. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 10,05 (с, 1H), 9,34 (с, 1H), 8,69 (с, 1H), 7,95 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,34 (дд, 1H, J=1,2 и 7,8 Гц), 7,25 (уш.с, 2H), 7,13 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,00 (уш.д, 1H, J=9 Гц), 6,81 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,59 (дд, 1H, J=1,5 и 8,4 Гц), 4,32 (с, 2H), 4,30 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 4,21 (с, 4H), 2,63 и 2,62 (2с, 3H), 1,31 (т, 3H, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 24,12 мин; чистота: 91%; МС (m/e): 481 (MH⁺).

N4-(3,5-Диметоксифенил)-5-этоксикарбонил-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926801)

Аналогично приготовлению N4-(этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламинокарбонилметиленоксифенил)]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,5-диметоксифенил)-5-этоксикарбонил-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(3,5-диметоксифенил)-5-этоксикарбонил-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиридиндиамина и метиламиногидрохлорида. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 10,20 (с, 1H), 9,96 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 7,90 (уш.с, 1H), 7,36 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,28 (уш.с, 1H), 7,12 (т, 1H, J=7,5 Гц), 6,84 (с, 2H), 6,59 (дд, 1H, J=1,8 и 8,1 Гц), 6,25 (т, 1H, J=2,4 Гц), 4,31 (м, 4H), 3,67 (с, 6H), 2,63 и 2,62 (2с, 3H), 1,31 (т, 3H, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 25,50 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 482 (MH⁺).

N4-(4-трет-Бутилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926714)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и метиламингидрохлорида. ¹H ЯМР (CD ₃OD): 7,90 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,61 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,40-7,33 (м, 3H), 7,14-7,11 (м, 2H), 6,62-6,57 (м, 1H), 4,36 (с, 2H), 2,79 (с, 3H), 1,31 (с, 9H); ¹⁹F ЯМР (CD ₃OD): -47514; ЖХ/МС: время удерживания: 23,70 мин; чистота: 93%; МС (m/e): 424 (MH⁺).

N4-(3-Гидроксифенил)-5-трифторметил-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926742)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3-гидроксифенил)-5-трифторметил-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(3-гидроксифенил)-5-трифторметил-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и метиламингидрохлорида. ЖХ/МС: время удерживания: 19,11 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 434 (MH⁺).

5-Фтор-N4-[(1H)-индол-6-ил]-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926745)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N4-[(1H)-индол-6-ил]-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[(1H)-индол-6-ил]-4-пиримидинамина и 3-(N-метиламино)карбонилметиленоксианилина. ЖХ/МС: время удерживания: 17,41 мин; чистота: 93%; МС (m/e): 407(MH⁺ ).

N4-(3,5-Диметил-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-пиперазино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945156)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,5-диметил-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-пиперазино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(3,5-диметил-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и пиперазина. 1H ЯМР (CD₃OD): 2,23 (с, 6H), 3,24 (м, 4H), 3,71 (с, 3H), 3,72-3,81 (м, 4H), 4,75 (с, 2H), 6,81 (дт, J=1,2 и 8,1 Гц, 1H), 7,10-7,13 (м, 2H), 7,24 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,29 (с, 2H), 7,98 (д, J=4,8 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CD3OD): -163,88; ЖХ/МС: время удерживания: 15,94 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 481,12 (MH⁺).

N4-(3-трет-Бутилфенил)-5-фтор-N2-[2-(N-метиламино)карбонилбензофур-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин R940291

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[2-(N-метиламино)карбонилбензофур-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(3-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина и метиламингидрохлорида. ЖХ/МС: время удерживания: 23,05 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 434 (MH⁺); ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆): 9,6 (1H, с), 9,57 (1H, с), 8,75 (1H, м), 8,25 (1H, с), 8,15 (1H, с), 7,93 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,47 (3H, м), 7,44 (1H, с), 7,36 (1H, т, J=8,5 Гц), 7,25 (1H, д, J=8,5 Гц), 2,89 (3H, д, J=4,5 Гц), 1,33 (9H, с).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(2-гидроксиэтиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926505)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(2-гидроксиэтиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленокси)фенил)-2,4-пиримидиндиамина и 2-гидроксиэтиламина. ¹H ЯМР (CD ₃OD): 7,87 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,37 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,24 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,13 (м, 2H), 7,08 (дд, 1H, J=2,1 и 8,1 Гц), 6,77 (м, 1H), 4,38 (с, 2H), 4,22 (с, 3H), 3,63 (т, 2H), 3,40 (т, 2H, J=6 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 16,72 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 456 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(N-2,3-дигидроксипропиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926746)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(N-2,3-дигидроксипропиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и 3-амино-1,2-пропандиола. ЖХ/МС: время удерживания: 12,84 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 444 (MH⁺).

5-фтор-N2-[2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926715)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N2-[2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина и 2-амино-2-метилпропанола. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,41 (с, 1H), 9,28 (с, 1H), 9,22 (с, 1H), 8,18 (т, 1H, J=2,4, Гц), 8,09 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,56 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 7,47 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,32 (с, 1H), 7,26-7,21 (м, 1H), 7,13-7,07 (м, 2H), 6,53 (д, 1H, J=8,7 Гц), 5,05 (т, 1H, J=5,7 Гц), 3,46 (д, 2H, J=5,7 Гц), 1,32 (с, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 17,93 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 452 (MH⁺ ).

5-Фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926730)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и метиламингидрохлорида. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,93 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,47 (д, 2H, J=9,3 Гц), 7,42 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,17 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,10 (уш.с, 1H), 7,00 (дд, 1H, J=1,8 и 9,3 Гц), 6,89 (д, 2H, J=9,3 Гц), 6,80 (д, 1H, J=1,8 Гц), 6,58 (уш.с, 1H), 6,50 (дд, 1H, J=1,5 и 8,1 Гц), 4,51 (2кв, 1H, J=5,7 Гц), 4,44 (с, 2H), 2,88 (д, 3H, J=4,5 Гц), 1,33 (д, 6H, J=5,7 Гц); ¹⁹F ЯМР (CDCl ₃): -47198; ЖХ/МС: время удерживания: 19,66 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 426 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945170)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N2-(4-цианометиленоксифенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и метиламингидрохлорида. 1H ЯМР (CDCl3): 2,91 (д, J=5,1 Гц, 3H), 4,48 (с, 2H), 6,61 (ддд, J=0,9; 2,7 и 8,1 Гц, 1H), 6,63 (уш., 1H), 6,76 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,84-6,89 (м, 4H), 7,18 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,51 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,92 (д, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): -167,70; ЖХ/МС: время удерживания: 14,32 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 383,98 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-изопропоксифенил)-N2-[2-(N-морфолино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926489)

Аналогично приготовлению N4-(этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N4-(3-изопропоксифенил)-N2-[2-(N-морфолино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 5-фтор-N4-(3-изопропоксифенил)-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина и морфолина. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 8,01 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,95 (уш.с, 1H), 7,43-7,38 (м, 2H), 7,29 (с, 1H), 7,25-7,11 (м, 4H), 6,97 (уш.с, 1H), 6,73 (м, 1H), 6,67 (уш.дд, 1H), 4,48 (септ., 1H, J=5,7 Гц), 3,87 (м, 4H), 3,79 (м, 4H), 1,30 (д, 6H, J=5,7 Гц), ЖХ/МС: время удерживания: 22,12 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 492 (MH⁺ ).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(N-пиперазино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926772)

Аналогично приготовлению N4-(этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(N-пиперазино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 5-фтор-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и пиперазина. ¹H ЯМР (CD ₃OD): 7,91 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,42 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,20-7,07 (м, 5H), 6,55 (м, 2H), 4,63 (с, 2H), 3,54 (т, 2H, J=6 Гц), 3,40 (т, 2H, J=5,1 Гц), 2,76 (т, 4H, J=5,4 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 12,98 мин; чистота: 92%; МС (m/e): 439 (MH⁺ ).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(N-2-гидроксиэтиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926506)

Аналогично приготовлению N4-(этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(N-2-гидроксиэтиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и 2-гидроксиэтиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 14,95 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 414 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926508)

Аналогично приготовлению N4-(этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(3-этокси или метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и метиламингидрохлорида. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,64 (уш.с, 1H), 9,58 (уш.с, 1H), 8,15 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,95 (уш.д, 1H), 7,25 (уш.д, 2H, J=6,6 Гц), 7,16-7,07 (м, 4H), 6,53 (м, 2H), 4,35 (с, 2H), 2,64 и 2,62 (2с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 15,66 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 384 (MH ⁺).

5-Фтор-N4-[3,4-(1,1,2,2-тетрафторэтилендиокси)фенил]-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926732)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N4-[3,4-(1,1,2,2-тетрафторэтилендиокси)фенил]-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-[3,4-(1,1,2,2-тетрафторэтилендиокси)фенил]-4-пиримидинамина и метиламингидрохлорида. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,65 (с, 1H), 9,37 (с, 1H), 8,16 (д, 1H, J=3,6 Гц), 8,14 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,97 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,65 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 7,41 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,34 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,27 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,13 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,51 (дд, 1H, J=2,1 и 7,5 Гц), 4,36 (с, 2H), 2,63 (д, 3H, J=4,8 Гц); ¹⁹F ЯМР (ДМСО-d₆): -25765 (пент., 2F), -25830 (пент., 2F), -46309; ЖХ/МС: время удерживания: 24,85 мин; чистота: 95%; МС (m/e): 497 (MH⁺).

N4-(3,5-Диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R940254)

Аналогично приготовлению N4-(этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-(N-морфолинокарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и морфолина. ЖХ/МС: время удерживания: 18,38 мин; чистота: 92%; МС (m/e): 468 (MH⁺); ¹ Н ЯМР (ДМСО-d₆): 9,20 (1H, с), 9,10 (1H, с), 8,15 (1H, с), 8,11 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,43 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,32 (3H, м), 7,14 (1H, т, J=8,1 Гц), 6,54 (1H, дд, J=8,1 и 2,0 Гц), 4,77 (2H, с), 3,64 (4H, м), 3,54-3,45 (4H, м), 2,24 (6H, с).

N4-(3-трет -Бутилфенил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R940276)

Аналогично приготовлению N4-(этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3-трет-бутилфенил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(3-трет-бутилфенил)-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и метиламингидрохлорида. ЖХ/МС: время удерживания: 22,90 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 424 (MH⁺); ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆): 9,46 (1H, с), 9,34 (1H, с), 8,08 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,90 (1H, м), 7,30 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,46 (1H, м), 7,26 (1H, м), 7,20 (2H, м), 7,10-7,03 (2H, м), 6,47 (1H, д, J=8,1 Гц), 4,26 (2H, с), 2,59 (3H, д, J=4,5 Гц), 1,20 (9H, с).

N4-(3- трет-Бутилфенил)-N2-[3-(N-2,3-дигидроксипропиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R940277)

Аналогично приготовлению N4-(этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3-трет-бутилфенил)-N2-[3-(N-2,3-дигидроксипропиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(3-трет-бутилфенил)-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и 2,3-дигидроксипропиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 20,46 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 484 (MH⁺); ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆): 9,38 (1H, с), 9,29 (1H, с), 8,20 (1H, д, J=3,9 Гц), 8,00 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,93 (1H, т, J=5,5 Гц), 7,60 (1H, м), 7,47 (1H, м), 7,41-7,17 (4H, м), 6,59 (1H, дд, J=8,3 и 2 Гц), 3,43 (2H, с), 3,39 (4H, м), 3,16 (1H, м), 1,36 (9H, с).

N4-(3,3-Дигидроизобензофуран-1-он-6-ил)-N2-[3-(N-2,3-дигидроксипропиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин R940293

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,3-дигидроизобензофуран-1-он-6-ил)-N2-[3-(N-2,3-дигидроксипропиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N2-[3-(этоксикарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3,3-дигидроизобензофуран-1-он-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и 3-амино-1,2-пропандиола. ЖХ/МС: время удерживания: 13,92 мин; чистота: 92%; МС (m/e): 483 (M⁺); ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆): 9,80 (1H, с), 9,46 (1H, с), 8,37-8,27 (2H, м), 8,21 (1H, с), 7,96 (1H, т, J=4,6 Гц), 7,24 (1H, д, J=9 Гц), 7,44 (1H, с), 7,37 (1H, д, J=9 Гц), 7,23 (1H, т, J=8 Гц), 6,60 (1H, дд, J=7 и 3,75 Гц) 5,49 (2H, с), 4,46 (2H, с), 3,38 (4H, м), 3,2-3,1 (1H, м).

N4-(3,4-Диметоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926733)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и метиламингидрохлорида. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,95 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,45 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,21-7,17 (м, 2H), 7,05 (дд, 1H, J=2,7 и 8,7 Гц), 6,96-6,90 (м, 2H), 6,87 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,72 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,67-6,58 (м, 1H), 6,52 (дд, 1H, J=3,6 и 8,1 Гц), 4,39 (с, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,78 (с, 3H), 2,90 (д, 3H, J=4,8 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 17,09 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 428 (MH⁺).

N2-[3-(N-2,3-Дигидроксипропиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926734)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-[3-(N-2,3-дигидроксипропиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(3,4-диметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и 3-амино-1,2-пропандиола. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 8,05 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,38-7,34 (м, 2H), 7,31-7,26 (м, 2H), 7,07 (т, 1H, J=8,4 Гц), 6,89 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,46 (дд, 1H, J=2,4 и 8,4 Гц), 4,36 (с, 2H), 3,72 (с, 3H), 3,68 (с, 3H), 3,32-3,24 (м, 3H), 3,03 (дд, 1H, J=6,9 и 13,5 Гц); ¹⁹F ЯМР (ДМСО-d₆): -46574; ЖХ/МС: время удерживания: 14,85 мин; чистота: 94%; МС (m/e): 488 (MH ⁺).

5-Фтор-N4-(3-метоксифенил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926738)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N4-(3-метоксифенил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 5-фтор-N4-(3-метоксифенил)-N2-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и метиламингидрохлорида. ЖХ/МС: время удерживания: 18,40 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 398 (MH⁺).

N2-[3-(N-2,3-Дигидроксипропиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-N4-(3-метоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926739)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-[3-(N-2,3-дигидроксипропиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-N4-(3-метоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-(3-метоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и 3-амино-1,2-пропандиола. ЖХ/МС: время удерживания: 16,66 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 458 (MH⁺).

N4-(3,5-Диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-пиперазино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945140)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-пиперазино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и пиперазина. 1H ЯМР (CD₃OD): 2,18 (с, 6H), 2,72 (кв, J=5,1 Гц, 4H), 3,32 (т, 2H), 3,52 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,55 (с, 2H), 6,56 (ддд, J=1,2, 2,4 и 8,1 Гц, 1H), 7,03 (ддд, J=1,2, 1,8 и 8,1 Гц, 1H), 7,11 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,20 (с, 2H), 7,35 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,84 (д, J=3,9 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CD3OD): -168,78; ЖХ/МС: время удерживания: 14,32 мин; чистота: 88,37%; МС (m/e): 467,06 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(N-морфолино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926488)

Аналогично приготовлению N4-(этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(N-морфолин)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина и морфолина. ¹H ЯМР (CD ₃OD): 8,19 (т, 1H, J=1,5 Гц), 7,90 (д, 1H, J=3,9 Гц), 7,44 (д, 2H, J=0,9 Гц), 7,28 (с, 1H), 7,21 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,15 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,08 (м, 1H), 7,61 (уш.д, 1H, J=6,9 Гц), 3,8 (м, 4H), 3,65 (м, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 17,21 мин; чистота: 83%; МС (m/e): 450 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(N-метиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926493)

Аналогично приготовлению N4-(этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(N-метиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина и метиламингидрохлорида. ¹H ЯМР (CD ₃OD): 8,71 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,00-7,92 (м, 2H), 7,56-7,52 (м, 1H), 7,44-7,39 (м, 2H), 7,12 (м, 2H), 6,69 (уш.дд, 1H), 2,96 и 2,94 (2с, 3H).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(N-2-гидроксиэтиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926497)

Аналогично приготовлению N4-(этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(N-2-гидроксиэтиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина и 2-гидроксиэтиламина. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 8,18 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,80 (уш.с, 1H), 7,60 (м, 1H), 7,34-7,16 (м, 3H), 7,10 (т, 1H, 8,4 Гц), 6,85 (уш.дд, 1H), 6,62 (дд, 1H, J=1,5 и 8,1 Гц), 3,70 (т, 2H, J=4,8 Гц), 3,52 (т, 2H, J=4,0 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 14,49 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 424 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(N-пиперазино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926500)

Аналогично приготовлению N4-(этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(N-пиперазино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина и пиперазина. ¹H ЯМР (CD ₃OD): 8,19 (т, 1H, J=1,2 Гц), 7,90 (д, 1H, J=3,9 Гц), 7,43 (д, 2H, J=1,2 Гц), 7,25-7,06 (м, 4H), 6,59 (м, 1H), 3,80 (м, 4H), 2,95 (м, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 12,97 мин; чистота: 79%; МС (m/e): 449 (MH⁺).

5-Циано-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R925844)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-N-метиламинокарбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-циано-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 5-циано-N2-(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и метиламиногидрохлорида. ЖХ/МС: время удерживания: 18,83 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 391 (MH⁺).

5-циан-N4-[4-(N-циклопропилметиламино)карбонилметиленоксифенил]-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925845)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-циано-N4-[4-(N-циклопропилметиламино)карбонилметиленоксифенил]-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 5-циано-N2-(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и циклопропилметиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 22,47 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 431 (MH⁺).

5-Циано-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(N-2,3-дигидроксипропиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R925846)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-циано-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(N-2,3-дигидроксипропиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 5-циано-N2-(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и 2,3-дигидроксипропиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 15,84 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 451 (MH⁺).

5-Фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-(3-трифторметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил)]-N4-(3-трифторметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N4-(3-трифторметилфенил)-2,4-пиримидиндиамина и метиламингидрохлорида. ЖХ/МС: время удерживания: 21,98 мин, чистота: 86%, МС (m/e): 436 (MH⁺).

N4-[4-(4,5-Дихлор-1H-имидазол-1-илфенил)]-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926812)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-[4-(4,5-дихлор-1H-имидазол-1-илфенил)]-5-фтор-N2-(3-[N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N-4-[4-(4,5-дихлор-1H-имидазол-1-илфенил)]-5-фтор-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и метиламингидрохлорида. ЖХ/МС: время удерживания: 21,02 мин, чистота: 100%, МС (m/e): 502 (MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-метиламинокарбонилиндол-7-ил)-2,4-пиридиндиамин (R926815)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-метиламинокарбонилиндол-7-ил)-2,4-пиридиндиамин в результате реакции N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N4-(3-трифторфенил)-2,4-пиримидиндиамина и метиламингидрохлорида. ЖХ/МС: время удерживания: 17,97 мин, чистота: 97%, МС (m/e): 435 (MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926484)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и морфолина. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,94 (уш.с, 1H), 7,35 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,24 (м, 1H), 7,19 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,10 (уш.дд, 1H, J=6,9 Гц), 6,95 (м, 2H), 6,85 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,94 (с, 1H), 6,58 (дд, 1H, J=1,8 и 2,8 Гц), 4,64 (с, 2H), 4,27 (с, 4H), 3,62 (м, 4H), 3,55 (м, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,45 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 482 (MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-морфолино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926492)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-морфолино)карбонилбензофурон-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофурон-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина и морфолина. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,27 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 8,14 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,05 (д, 1H, J=5,6 Гц), 7,58-7,46 (м, 2H), 7,27 (м, 1H), 7,15 (дд, 1H, J=2,4 и 9 Гц), 6,80 (м, 1H), 4,24 (с, 4H), 3,80-3,45 (м, 8H); ЖХ/МС: время удерживания: 19,97 мин; чистота: 76%; МС (m/e): 492 (MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-метиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926496)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-метиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина и метиламингидрохлорида. ¹H ЯМР (CD ₃OD): 8,06 (с, 1H), 7,85 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,42 (д, 2H, J=1,2 Гц), 7,35 (с, 1H), 7,29 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,99 (дд, 1H, J=3,3 и 8,7 Гц), 6,78 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,24 (с, 4H), 2,94 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,05 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 436 (MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-2-гидроксиэтиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926498)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-2-гидроксиэтиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина и 2-гидроксиэтиламина. ¹H ЯМР (CD ₃OD): 8,07 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,86 (д, 1H, J=3,9 Гц), 7,43 (д, 2H, J=1,5 Гц), 7,38 (с, 1H), 7,29 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,98 (дд, 1H, J=2,1 и 9 Гц), 6,78 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,23 (с, 4H), 3,72 (т, 2H, J=5,7 Гц), 3,53 (т, 2H, J=6,0 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 16,21 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 466 (MH⁺ ).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-пиперазино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926499)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-пиперазино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина и пиперазина. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,26 (с, 1H), 9,16 (с, 1H), 8,12 (д, 1H, J=1,8 Гц), 8,04 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,49 (д, 2H), 7,30 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,20 (с, 1H), 7,15 (уш.дд, 1H, J=3 Гц), 6,79 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,22 (с, 4H), 2,48 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 14,61 мин; чистота: 94%; МС (m/e): 491 (MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-пиперазино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926503)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-пиперазино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и пиперазина. ¹H ЯМР (CD ₃OD): 9,14 (уш.с, 2H), 8,04 (д, 3,6 Гц), 7,32-7,20 (м, 4H), 7,06 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,79 (д, д, 1H, J=9 Гц), 6,43 (уш.д, 1H, J=9,9 Гц), 4,64 (с, 2H), 4,20 (уш.с, 4H), 3,29 (м, 4H), 2,59 (м, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 14,92 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 481 (MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-2-гидрокси-1,1-диметилэтиламино)карбоксиметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926764)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-2-гидрокси-1,1-диметилэтиламино)карбоксиметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и 2-амино-2-метилпропанола. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,95 (д, 1H, J=2,7 Гц), 7,47 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,20 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,03 (дд, 1H, J=1,2 и 8,1 Гц), 6,98 (дд, 1H, J=3 и 8,2 Гц), 6,93 (с, 1H), 6,84 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,66 (д, 1H, J=3 Гц), 6,57 (уш.с, 1H), 6,53 (м, 1H), 4,65 (м, 1H), 4,39 (с, 2H), 4,28 (с, 4H), 3,63 (д, 2H, J=5,7 Гц), 1,31 (с, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 19,19 мин; чистота: 89%; МС (m/e): 484 (MH ⁺).

N2-[3-(N-Циклогексиламино)карбонилметиленоксифенил] -N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926765)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-[3-(N-циклогексиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и циклогексиламина. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,94 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,41 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,28 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,20 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,04 (дд, 1H, J=1,2 и 8,1 Гц), 6,95 (м, 2H), 6,85 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,68 (д, 1H, J=3,0 Гц), 6,53 (дд, 1H, J=2,4 и 8,4 Гц), 6,45 (уш.д, 1H, J=8,1 Гц), 4,43 (с, 2H), 4,24 (с, 4H), 3,85 (м, 1H), 1,90 (м, 2H), 1,75-1,55 (м, 2H), 1,45-1,05 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 23,70 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 494 (MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[N-метил-N-(2-гидроксиэтил)амино]карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926766)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[N-метил-N-(2-гидроксиэтил)амино]карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и N-метил-N-2-гидроксиэтиламина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,93 (д, 1H, J=3 Гц), 7,92 (уш.с, 1H), 7,35 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,18 (м, 1H), 7,06 (дд, 1H, J=1,2 и 8,7 Гц), 6,97 (т, 1H, J=2,4 Гц), 6,94 (м, 1H), 6,85 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,70 (уш.д, 1H), 6,59 (дд, 1H, J=1,8 и 8,1 Гц), 4,66 (с, 2H), 4,28 (с, 4H), 3,79 (т, 2H, J=5,4 Гц), 3,56 (т, 3H, J=5,4 Гц), 3,10 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 16,64 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 470 (MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-гомопиперазино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926767)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-гомопиперазинокарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина и гомопиперазина. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,27 (с, 1H), 9,17 (д, 1H, J=1,2 Гц), 8,14 (с, 1H), 8,05 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,54-7,46 (м, 2H), 7,30 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,24 (с, 1H), 7,17 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,80 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,22 (с, 4H), 3,79 (м, 2H), 3,65 (м, 2H), 3,01 (м, 2H), 2,89 (м, 2H), 1,90 (м, 1H), 1,80 (м, 1H); ¹⁹ F ЯМР (ДМСО-d₆): -46687; ЖХ/МС: время удерживания: 14,99 мин; чистота: 77%; МС (m/e): 505 (MH⁺ ).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-N2-[3-(N,N-диметиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R925755)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-[3-(N,N-диметиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и N,N-диметиламиногидрохлорида. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,16 (д, 1H, J=1,2 Гц), 9,15 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), J=5,6 Гц), 7,30-7,21 (м, 4H), 7,06 (т, 1H, J=9 Гц), 6,78 (д, 1H, J=9 Гц), 6,43 (м, 1H), 4,65 (с, 2H), 4,21 (с, 4H), 2,94 (с, 3H), 2,82 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,70 мин; чистота: 83%; МС (m/e): 440 (MH⁺).

N2-[3-[N,N-бис-(2-Гидроксиэтиламино)]карбонилметиленоксифенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926781)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-[3-[N,N-бис-(2-гидроксиэтиламино)]карбонилметиленоксифенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и N,N-бис(гидроксиэтил)амина. ¹H ЯМР (CD ₃OD): 7,86 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,25 (м, 2H), 7,17-7,03 (м, 3H), 6,78 (д, 1H, J=9 Гц), 6,58 (уш.д, 1H), 4,80 (с, 2H), 4,23 (с, 4H), 3,71 (т, 4H, J=4,8 Гц), 3,53 (т, 2H, J=6 Гц), 3,49 (т, 3H, J=5,4 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 16,25 мин; чистота: 94%; МС (m/e): 500 (MH⁺).

N2-[3-(N-2,3-Дигидроксипропиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926782)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-[3-(N-2,3-дигидроксипропиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и 2,3-дигидроксипропиламина. ¹H ЯМР (CD ₃OD): 7,86 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,37 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,24 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,14 (м, 2H), 7,09 (дд, 1H, J=2,4 и 9 Гц), 6,78 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,59 (м, 1H), 4,39 (с, 2H), 4,22 (с, 4H), 3,73 (м, 1H), 3,48 (м, 4H); ¹⁹F ЯМР (CD ₃OD): -47575; ЖХ/МС: время удерживания: 15,97 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 486 (MH⁺).

N2-[2-(N-2,3-Дигидроксипропиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926783)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-[2-(N-2,3-дигидроксипропиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина и 2,3-дигидроксипропиламина. ¹H ЯМР (CD ₃OD): 7,86 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,35 (т, 1H, J=1,2 Гц), 7,24 (д, 1H, J=3 Гц), 7,15 (м, 2H), 7,07 (дд, 1H, J=2,1 и 8,7 Гц), 6,78 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,59 (м, 1H), 4,40 (с, 1H), 4,23 (с, 4H), 4,03 (т, 1H, J=5,7 Гц), 3,67 (д, 2H, 3,6 Гц), 3,65 (д, 2H, J=4,2 Гц); ¹⁹F ЯМР (CD₃ OD): -47578; ЖХ/МС: время удерживания: 15,72 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 486 (MH⁺).

N2-[3-(N-1,3-Дигидрокси-2-пропиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926784)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-[3-(N-1,3-дигидрокси-2-пропиламино)карбонилметиленоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и 2-амино-1,3-пропандиола. ¹H ЯМР (CD ₃OD): 8,08 (уш.д, 1H), 7,86 (уш.с, 1H), 7,44 (с, 2H), 7,39 (с, 1H), 7,29 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,97 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,78 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,24 (с, 4H), 3,84 (м, 1H), 3,56 (м, 2H), 3,44 (м, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 16,63 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 496 (MH⁺).

N2-[2-(N-1,3-Дигидрокси-2-пропиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926785)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-[2-(N-1,3-дигидрокси-2-пропиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина и 2-амино-1,3-пропандиола. ¹H ЯМР (CD ₃OD): 8,08 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,86 (д, 1H, J=3,9 Гц), 7,45 (с, 2H), 7,41 (с, 1H), 7,29 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,97 (дд, 1H, J=3 и 8,7 Гц), 6,77 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,24 (с, 4H), 4,19 (т, 1H, J=5,7 Гц), 3,75 (д, 4H, J=5,4 Гц); ¹⁹F ЯМР (CD₃OD): -47745; ЖХ/МС: время удерживания: 15,09 min., чистота: 97%; МС (m/e): 496 (MH⁺ ).

N4-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R940265)

Аналогично приготовлению N4-(этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и морфолина. ЖХ/МС: время удерживания: 18,66 мин,; чистота: 92%; МС (m/e): 487 (M⁺), 489 (MH ⁺); ¹Н ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,28 (2H, с), 9,01 (1H, с), 8,17 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,65 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,5 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,42 (1H, д, J=6,6 Гц), 7,29 (1H, с), 7,18 (1H, т, J=8,1 Гц), 6,57 (1H, дд, J=6,6 и 2,2 Гц), 4,79 (2H, с), 3,67 (4H, м), 3,52 (4H, м), 2,29 (3H, с).

N4-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950187)

N4-(3,5-дихлорфенил-4-гидрокси)-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (0,5 г, 1,1 ммоль) растворяли в EtOH:морфолине (4 мл: 4мл) и затем смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 дня (температура масляной ванны - 100°C). Смесь охлаждали до 22°C, разбавляли водой и рассолом, фильтровали и сушили при пониженном давлении для получения N4-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,35 (с, 1H), 9,22 (с, 1H), 8,09 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,94 (м, 1H), 7,75 (м, 1H), 7,27 (м, 1H), 7,18 (м, 1H), 7,12 (т, 1H, J=8,4 Гц), 6,44 (м, 1H), 4,64 (с, 2H), 3,39 (м, 4H), 2,68 (м, 4H); ЖХ/МС чистота: 92,6%; МС (m/e): 507,89 (M ⁺, 100).

N4-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-пиперазино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950188)

Аналогично приготовлению N4-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N4-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-пиперазино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и пиперазина. ЖХ/МС: время удерживания: 15,26 мин; чистота: 88,5%; МС (m/e): 506,89 (MH⁺).

N2-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926776)

Аналогично приготовлению N4-(этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и метиламингидрохлорида. ЖХ/МС: время удерживания: 16,94 мин; чистота: 73%; МС (m/e): 426 (MH⁺).

N2-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-(4-метиламинокарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945173)

Аналогично приготовлению 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(4-метиламинокарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-(4-метиламинокарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N4-(4-цианометиленоксифенил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и соли метиламингидрохлорида. 1H ЯМР (ацетон-d ₆): 2,80 (д, 3H), 4,21-4,28 (м, 4H), 4,47 (с, 2H), 6,71 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,96 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,06 (дд, J=2,7 и 9,0 Гц, 1H), 7,41 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,74 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,93 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,20 (уш., 1H, NH), 8,41 (уш., 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ацетон-d₆): -169,05; ЖХ/МС: время удерживания: 17,47 мин; чистота: 98,99%; МС (m/e): 425,89 (MH⁺).

N2-[4-(2-N,N-Диметиламиноэтил)оксифенил]-5-фтор-N4-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R909253)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-[4-(2-N,N-диметиламиноэтил)оксифенил]-5-фтор-N4-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N2-хлор-5-фтор-N4-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-4-пиримидинамина и 4-(2-N,N-диметиламиноэтил)оксианилина. ¹ H ЯМР (CD₃OD): 8,0 (д, 1H J=4 Гц), 7,42 (м, 2H), 7,24 (м, 2H), 7,05 (м, 2H), 6,85 (м, 1H), 4,39 (с, 2H), 4,30 (м, 2H), 3,66 (м, 2H), 3,04 (с, 6H), 2,83 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 14,0 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 455 (MH⁺).

N2-(1,4-Бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N4-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R909247)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N4-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N2-хлор-5-фтор-N4-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-4-пиримидинамина и 6-амино-1,4-бензоксазина. ¹H (ДМСО-d ₆): 8,0 (д, 1H), 7,6 (м, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,20 (м, 1H), 6,95 (м, 1H), 6,76 (м, 1H), 6,56 (м, 1H), 4,43 (с, 2H), 4,05 (м, 2H), 3,25 (с, 3H), 3,13 (м, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 17,67 мин; МС (m/e): 425 (MH⁺).

N2-(4-Дигидробензофуранил)-5-фтор-N4-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R909249)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(4-дигидробензофуранил)-5-фтор-N4-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N2-хлор-5-фтор-N4-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-4-пиримидинамина и 5-амино-2,3-дигидробензофурана. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 8,09 (д, 1H), 8,00 (м, 1H), 7,42 (м, 2H), 7,05 (м, 1H), 6,96 (м, 1H), 6,76 (м, 1H), 6,58 (м, 1H), 4,53 (м, 2H), 4,25 (с, 2H), 3,15 (м, 2H), 2,70 (м, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 19,24 мин; МС (m/e): 410 (MH⁺).

N2-(3-трет-Бутилфенил)-N4-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R940267)

Аналогично приготовлению N4-(этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(3-трет-бутилфенил)-N4-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N2-(3-трет-бутилфенил)-N4-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и метиламингидрохлорида. ЖХ/МС: время удерживания: 22,22 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 424 (MH⁺); ¹Н ЯМР (CDCl₃): 7,98 (2H, м), 7,76 (2H, м), 7,56 (1H, т, J=1,3 Гц), 7,28-7,22 (1H, м), 7,04 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,90 (1H, дд, J=9 Гц, J=1,3 Гц), 6,80 (1H, 2,6 Гц), 6,66 (1H, дд, J=9 и 2,6 Гц), 6,46 (1H, с), 4,53 (2H, с), 2,88 (3H, д, J=5,1 Гц), 1,31 (9H, с).

N2-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[2-(N-метиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926491)

Аналогично приготовлению N4-(этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[2-(N-метиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N2-(3,4-этилендиоксифенил)-N4-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и метиламингидрохлорида. ¹H ЯМР (CD ₃OD): 8,10 (с, 1H), 7,94 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,59 (с, 2H), 7,44 (с, 1H), 6,96 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,82 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,76 (дд, 1H, J=3,6 и 8,1 Гц), 4,22 (с, 2H), 4,21 (с, 2H), 2,95 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 17,76 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 436 (MH⁺).

N2-(3,5-Диметоксифенил)-N4-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926810)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(3,5-диметоксифенил)-N4-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N2-(3,5-диметоксифенил)-N4-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и метиламингидрохлорида. ¹H ЯМР (CD ₃OD): 7,93 (д, 1H, J=3,9 Гц), 7,72 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,27-7,19 (м, 2H), 6,88 (д, 2H, J=2,4 Гц), 6,72 (м, 1H), 6,01 (т, 1H, J=2,4 Гц), 4,44 (с, 2H), 3,67 (с, 6H), 2,80 (с, 3H).

5-Бром-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-N4-[4-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R925851)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали 5-бром-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-N4-[4-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции 5-бром-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-N4-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и метиламингидрохлорида. ¹H ЯМР (CD ₃OD): 8,01 (с, 1H), 7,48 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,09 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,08 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,81 (дд, 1H, J=8,7 Гц), 6,64 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,52 (с, 2H), 4,20 (уш.с, 4H), 2,83 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 19,13 мин; чистота: 94%; МС (m/e): 487 (MH ⁺).

N2-(3-Гидроксифенил)-5-трифторметил-N4-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926741)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2-(3-гидроксифенил)-5-трифторметил-N4-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N2-(3-гидроксифенил)-5-трифторметил-N4-(3-N-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и метиламингидрохлорида. ЖХ/МС: время удерживания: 18,52 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 434 (MH⁺).

N2,N4-бис[4-(N-н-Бутиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-циано-2,4-пиримидиндиамин (R925860)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[4-(N-н-бутиламино)карбонилметиленоксифенил)-5-циано-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-циано-2,4-пиримидиндиамина и н-бутиламина. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,77 (уш.с, 1H), 9,38 (уш.с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,09 (т, 1H, J=5,4 Гц), 8,02 (т, 1H, J=5,7 Гц), 7,48-7,34 (м, 4H), 6,93 (д, 2H, J=9,3 Гц), 6,82-6,72 (м, 2H), 4,47 (с, 2H), 4,38 (с, 2H), 3,14-3,06 (м, 4H), 1,42-1,33 (м, 4H), 1,28-1,18 (м, 4H), 0,83 (т, 6H, J=6,9 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 26,40 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 546 (MH⁺).

N2,N4-бис[4-(N-Изопропиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-циано-2,4-пиримидиндиамин (R925861)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[4-(N-изопропиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-циано-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-циано-2,4-пиримидиндиамина и изопропиламина. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 8,41 (с, 1H), 7,90 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,81 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,50-7,36 (м, 4H), 6,93 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,84-6,75 (м, 2H), 4,45 (с, 2H), 4,36 (с, 2H), 3,99-3,87 (м, 2H), 1,08 (д, 6H, J=3,0 Гц), 1,06 (д, 6H, J=2,4 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 23,45 мин; чистота: 89%; МС (m/e): 518 (MH⁺ ).

N2,N4-бис[4-(N-н-Пропиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-циано-2,4-пиримидиндиамин (R925853)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[4-(N-н-пропиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-циано-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-циано-2,4-пиримидиндиамина и н-пропиламина. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,78 (уш.с, 1H), 9,38 (уш.с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,07 (дт, 2H, J=6,0 и 22,5 Гц), 7,48-7,36 (м, 4H), 6,93 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,78 (д, 2H, J=8,1 Гц), 4,48 (с, 2H), 4,39 (с, 2H), 3,07 (2кв, 4H, J=7,2 Гц), 1,47-1,38 (м, 4H), 0,90-0,77 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 23,67 мин; чистота: 94%; МС (m/e): 519 (MH ⁺).

N2,N4-бис[4-(N-Морфолино)карбонилметиленоксифенил]-5-циано-2,4-пиримидиндиамин (R925854)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[4-(N-морфолино)карбонилметиленоксифенил]-5-циано-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-циано-2,4-пиримидиндиамина и морфолина. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,78 (уш.с, 1H), 9,31 (уш.с, 1H), 8,41 (с, 1H), 7,43 (д, 4H, J=8,1 Гц), 6,89 (д, 2H, J=9,3 Гц), 6,75 (д, 2H, J=8,4 Гц), 4,84 (с, 2H), 4,74 (с, 2H), 3,76 (т, 4H, J=5,1 Гц), 3,62-3,50 (м, 4H), 3,49-3,38 (м, 4H), 3,08-3,01 (м, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 19,25 мин; чистота: 89%; МС (m/e): 574 MH⁺ ).

N2,N4-бис[4-(N-Пиперидино)карбонилметиленоксифенил]-5-циано-2,4-пиримидиндиамин (R925855)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[4-(N-пиперидино)карбонилметиленоксифенил]-5-циано-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-циано-2,4-пиримидиндиамина и пиперидина. ¹H ЯМР (ацетон-d ₆): 8,86 (уш.с, 1H), 8,48 (уш.с, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,61-7,50 (м, 4H), 6,98 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,90 (д, 2H, J=9,3 Гц), 4,84 (с, 2H), 4,75 (с, 2H), 3,59-3,48 (м, 8H), 1,68-1,44 (м, 12H); ЖХ/МС: время удерживания: 24,76 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 571 (MH⁺).

N2,N4-бис[4-(N-Циклопропилметиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-циано-2,4-пиримидиндиамин (R925859)

Аналогично приготовлению N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина синтезировали N2,N4-бис[4-(N-циклопропилметиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-циано-2,4-пиримидиндиамин в результате реакции N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-циано-2,4-пиримидиндиамина и циклопропилметиламина. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,78 (уш.с, 1H), 9,36 (уш.с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,18 (т, 1H, J=5,1 Гц), 8,10 (т, 1H, J=5,1 Гц), 7,52-7,38 (м, 4H), 6,94 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,84-6,76 (м, 2H), 4,48 (с, 2H), 4,40 (с, 2H), 3,00 (кв, 4H, J=6,3 Гц), 0,97-0,88 (м, 2H), 0,40-0,33 (м, 4H), 0,18-0,03 (м, 4H); ¹⁹F ЯМР (CDCl ₃): ЖХ/МС: время удерживания: 24,58 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 543 (MH⁺).

N4-(3-Аминофенил)-N2-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950254)

N4-(3-Нитрофенил)-N2-[(2H)1,4-бензоксазин-3(4H)-он-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (940 мг, 2,5 ммоль) и Pd/C 10% (300 мг, содержание воды 50%) суспендировали в EtOH (7 мл) и 10% водном растворе HCl (5 мл) и гидрогенизовали в установке Парра в течение 3 часов (22°C, 60 фунтов на кв. дюйм). Суспензию фильтровали через целит и нейтрализовали добавлением K₂CO₃ . Растворители удаляли и полученный сажевый шлам суспендировали в MeOH. После добавления силикагеля (4 г) летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Осадок подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl₃-ацетон, 2:1) с образованием 186 мг N4-(3-аминофенил)-N2-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина в виде коричневатого твердого вещества. ¹ H ЯМР (ДМСО -d₆): 8,92 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 7,95 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,11 (с, 1H), 6,84-6,95 (м, 3H), 6,66 (дд, 1H, J=2,4, 9,0 Гц), 6,46 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,28 (д, 1H, J=8,1 Гц), 5,62 (с, 1H), 4,98 (с, 2H), 4,03 (м, 2H), 3,31 (м, 2H); чистота по ЖХ/МС: 98,4%; МС (m/e): 352,7 (M⁺, 100).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-2-морфолиноэтиленамино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950200)

N2-(3-Этоксикарбонилметиленаминофенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (50 мг, 0,11 ммоль) растворяли в EtOH:4-(2-аминоэтил)морфолине (0,5 мл: 0,5 мл) и смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 3 часов (при температуре масляной бани 100°C). Смесь охлаждали до 22°C, разводили водой и промывали EtOAc. Органическую фазу сушили над MgSO₄, выпаривали при пониженном давлении и осадок подвергли колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl₃:ацетон, 2:1) с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-2-морфолиноэтиленамино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆ + CD₃OD): 7,92 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,31 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,20 (дд, 1H, J=2,7, 8,8 Гц), 6,87-6,99 (м, 2H), 6,74 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,09 (м, 1H), 4,19 (м, 4H), 3,38 (м, 4H), 3,16 (т, 2H, J=6,3 Гц), 2,28 (т, 2H, J=6,3 Гц); чистота по ЖХ/МС: 99,2%; МС (m/e): 524,01 (M⁺, 100).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-N2-[3-N-метиламино)карбонилметиленаминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950191)

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолиноэтиленамино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(3-этоксикарбонилметиленаминофенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и метиламином с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленаминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 17,32 мин; чистота: 99,3%; МС (m/e): 425,04 (MH⁺).

N2-[3-(N-Амино)карбонилметиленаминофенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950192)

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолиноэтиленамино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(3- этоксикарбонилметиленаминофенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и водным раствором аммиака с образованием N2-[3-(N-амино)карбонилметиленаминофенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 16,59 мин; чистота: 98,8%; МС (m/e): 411,02 (MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950193)

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолиноэтиленамино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(3-этоксикарбонилметиленаминофенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и морфолином с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 18,70 мин; чистота: 85,8%; МС (m/e): 481,05 (MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-(N-метил)пиперазино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950194)

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолиноэтиленамино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(3-этоксикарбонилметиленаминофенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и N-метилпиперазином с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-(N-метил)пиперазино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 15,75 мин; чистота: 99,1%; МС (m/e): 494,06 (MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-2-гидроксиэтиленамино)карбонилметиленаминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950195)

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолиноэтиленамино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(3-этоксикарбонилметиленаминофенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и 2-аминоэтанолом с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-2-гидроксиэтиленамино)карбонилметиленаминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 16,23 мин; чистота: 97,3%; МС (m/e): 455,02 (MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)этиленаминокарбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950196)

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолиноэтиленамино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(3-этоксикарбонилметиленаминофенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и N-метилэтилен-1,2-диамином с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)этиленаминокарбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 15,34 мин; чистота: 98,2%; МС (m/e): 468,06 (MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-пиперазино)карбонилметиленаминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950197)

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолиноэтиленамино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(3-этоксикарбонилметиленаминофенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и пиперазином с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-пиперазино)карбонилметиленаминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 15,38 мин; чистота: 93,2%; МС (m/e): 479,99 (MH⁺).

N2-[3-(N-Бензиламино)этиленаминокарбонилметиленаминофенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950198)

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолиноэтиленамино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(3-этоксикарбонилметиленаминофенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и N-бензилэтилен-1,2-диамином с образованием N2-[3-(N-бензиламино)этиленаминокарбонилметиленаминофенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 17,70 мин; чистота: 92,5%; МС (m/e): 544,04 (MH⁺).

N2-[3-(N,N'-бис(2-N-Гидроксиэтил)амино)карбонилметиленаминофенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950199)

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолиноэтиленамино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(3-этоксикарбонилметиленаминофенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и N,N'-бис(2-гидроксиэтилен)амином с образованием N2-[3-(N,N'-бис(2-N-гидроксиэтил)амино)карбонилметиленаминофенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 15,81 мин; чистота: 99,4%; МС (m/e): 499,01 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950217)

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолиноэтиленамино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(3-этоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и метиламином с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 14,41 мин; чистота: 93,0%; МС (m/e): 383,02 (MH⁺).

N2-(3-Аминокарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950219)

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолиноэтиленамино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(3-этоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и водным раствором аммиака с образованием N2-(3-аминокарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 14,23 мин; чистота: 95,0%; МС (m/e): 369,03 (MH⁺).

N2-[3-(N,N-Диметиламино)карбонилметиленаминофенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950220)

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолиноэтиленамино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(3-этоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и диметиламином с образованием N2-[3-(N,N-диметиламино)карбонилметиленаминофенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 16,59 мин; чистота: 96,5%; МС (m/e): 397,06 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(N-морфолино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950221)

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолиноэтиленамино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(3-этоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и морфолином с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(N-морфолино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 16,29 мин; чистота: 91,5%; МС (m/e): 439,03 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(N-пиперазино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950222)

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолиноэтиленамино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(3-этоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и пиперазином с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(N-пиперазино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 13,04 мин; чистота: 89,9%; МС (m/e): 438,06 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-[N-(N-метил)пиперазино]карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950223)

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолиноэтиленамино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(3-этоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и N-метилпиперазином с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-[N-(N-метил)пиперазино]карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 12,06 мин; чистота: 98,7%; МС (m/e): 452,06 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(N-2-гидроксиэтиламино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950224)

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолиноэтиленамино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(3-этоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и 2-аминоэтанолом с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(N-2-гидроксиэтиламино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 13,28 мин; чистота: 97,3%; МС (m/e): 413,04 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-[(N-метиламино)этиламино]карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950225)

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолиноэтиленамино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(3-этоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и N-метил-этилен-1,2-диамином с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-[(N-метиламино)этиламино]карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 12,31 мин; чистота: 94,7%; МС (m/e): 426,01 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-[(N-2-морфолиноэтиламино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950226)

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолиноэтиленамино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(3-этоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и N-морфолинилэтиламином с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(N-2-морфолиноэтиламино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 12,66 мин; МС (m/e): 482,39 (MH ⁺).

R935184: 5-Фтор-N2-[4-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-(3,4-пропилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между 5-фтор-N2-[4-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3,4-пропилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и Me₂NH.HCl и изо-Pr₂ NEt в метаноле с образованием 5-фтор-N2-[4-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-(3,4-пропилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 6,91 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 440 (MH⁺).

R935196: N2-[3-(1-бис(N-Метиламинокарбонил)этокси)фенил]-5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N4-[3-(1-бис(этилоксикарбонил)этокси)фенил]-5-фтор-N2-[4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и Me₂NH.HCl и изо-Pr₂ NEt в присутствии метанола с образованием N2-[3-(1-бис(N-метиламинокарбонил)этокси)фенил]-5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,18 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,07 (прибл. кв.т, 2H, J=4,7 Гц), 8,01 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,65-7,62 (м 2H), 7,36 (уш.с, 1H), 7,28 (дд, 1H, J=1,1 и 8,2 Гц), 7,03 (т, 1H, J=8,2 Гц), 6,87 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,35 (дд, 1H, J=1,1 и 8,8 Гц), 4,54 (кв, 1H, J=6,4 Гц), 2,62 (д, 6H, J=4,7 Гц), 1,49 (с, 3H), 1,23 (д, 6H, J=5,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 19,40 мин; чистота: 94%; МС (m/e): 497 (MH⁺).

R935202: 5-Фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-(3,4-пропилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между 5-фтор-N2-[3-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3,4-пропилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и Me₂NH.HCl с образованием 5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-(3,4-пропилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,21 (с, 1H), 9,19 (с, 1H), 8,06 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,94 (кв, 1H, J=3,5 Гц), 7,42-7,38 (м, 2H), 7,30 (д, 2H, J=7,6 Гц), 7,12 (т, 1H, J=7,6 Гц), 6,89 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,47 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 4,33 (с, 2H), 4,11-4,03 (м, 4H), 2,63 (д, 3H, J=4,7 Гц)), 2,08-2,03 (м, 2H). ЖХ/МС: время удерживания: 17,33 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 440 (MH⁺).

R935206: N2,N4-бис[1-(N-Метиламинокарбонил)метилиндазолин-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2,N4-бис[1-(метоксикарбонил)метилиндазолин-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и Me₂NH.HCl и изо-PrN₂ Et в присутствии метанола с образованием N2,N4-бис[1-(N-метиламинокарбонил)метилиндазолин-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,56 (с, 1H), 9,40 (с, 1H), 8,17 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,12 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,96 (с, 2H), 7,90 (с, 2H), 7,66 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,56 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,49 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 7,34 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 4,90 (с, 2H), 4,66 (с, 2H), 2,56 (д, 6H, J=4,11 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 13,85 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 503 (MH⁺).

R935212: N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(N-метиламинокарбонил)метилиндазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(метоксикарбонил)метилиндазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамином и Me₂NH·HCl с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(N-метиламинокарбонил)метилиндазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,35 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 8,07 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,92 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,66 (кв, 1H, J=4,7 Гц), 7,54 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,35-7,24 (м, 3H), 6,76 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,77 (с, 2H), 4,20 (с, 4H), 2,57 (д, 3H, J=4,7 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 15,82 мин; чистота: 94%; МС (m/e): 450 (MH⁺ ).

R935213: N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(2-(N-метиламино)карбонилфур-4-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(2-метоксикарбонилфур-4-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамином и Me₂NH·HCl и изо-Pr ₂NEt с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(2-(N-метиламино)карбонил-фур-4-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,17 (с, 2H), 8,30 (кв, 1H, J=4,7 Гц), 8,05 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,42 (с, 1H), 7,29-7,19 (м, 2H), 7,09 (т, 1H, J=8,2 Гц), 7,02 (д, 1H, J=2,9 Гц), 6,76 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,67 (д, 1H, J=2,9 Гц), 6,54 (дд, 1H, J=1,7 и 8,2 Гц), 4,94 (с, 2H), 4,21-4,18 (м, 4H), 2,70 (д, 3H, J=4,7 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 18,85 мин; чистота: 91%; МС (m/e): 492 (MH⁺).

R935216: 5-Фтор-N2-[4-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между 5-фтор-N2-[4-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-N4-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин и Me₂NH.HCl с образованием 5-фтор-N2-[4-(N-метиламино)карбонилметиленокси)фенил]-N4-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,31 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,02 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,99 (м, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,59 (м, 2H), 7,52 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,78 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,36 (с, 2H), 4,03 (с, 3H), 2,63 (д, 3H, J=4,7 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 14,81 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 422 (MH⁺).

R935217: N2,N4-бис[1-(N-Метиламинокарбонил)метилиндазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2,N4-бис[1-(метоксикарбонил)метилиндазолин-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и Me₂NH·HCl с образованием N2,N4-бис[1-(N-метиламинокарбонил)метилиндазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,35 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,09-8,06 (м, 2H), 7,97-7,96 (м, 2H), 7,91 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,64-7,55 (м, 2H), 7,48-7,40 (м, 2H), 5,06 (с, 2H), 4,97 (с, 2H), 2,62 (д, 3H, J=4,7 Гц), 2,61 (д, 3H, J=4,7 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 12,54 мин; чистота: 95%; МС (m/e): 503 (MH⁺ ).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926486)

В сосуд с резиновой мембраной для проведения реакции в отсутствие влаги помещали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (0,019 г, 0,04 ммоль) и тетрагидрофуран (1 мл). К этому был добавляли сульфид боранметила (0,044 мл, 0,088 ммоль), после чего состав перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Сульфид боранметила выпаривали, реакцию гасили MeOH (ОСТОРОЖНО: при добавлении MeOH происходит бурное выделение газообразного водорода), затем нагревали в течение 30 мин Растворитель удаляли, а осадок вновь суспендировали в MeOH, экстрагировали EtOAc; EtOAc выпарили, а осадок очищали препаративной ТСХ для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,20 (с, 1H), 8,01 (д, 1H, J=6 Гц), 7,26-7,05 (м, 3H), 7,05-6,97 (м, 3H), 6,82 (д, 1H, J=9,3 Гц), 6,67 (дд, 1H, J=1,8 и 8,1 Гц), 4,44 (т, 2H), 4,27 (с, 4H), 4,14 (м, 2H), 3,76 (м, 2H), 3,22 (т, 2H, J=5,4 Гц), 3,05 (м, 2H), 2,88 (м, 2H).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-морфолинометилен)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926490)

В результате реакции, проведенной между N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-морфолино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамином и боранметиловым сернистым комплексом, по методу, подобному использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина, образовался N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-морфолинометилен)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CD₃OD): 8,65 (д, 2H, J=2,1 Гц), 8,30 (дд, 2H, J=2,1 и 9,6 Гц), 7,73 (д, 2H, J=9,3 Гц), 7,49 (уш.с, 2H), 7,32 (м, 1H), 6,74 (м, 1H), 4,24 (с, 4H), 3,97 (с, 2H), 3,78 (м, 4H), 3,56 (м, 4H).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-метиламино)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926510)

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина и сульфида боранметила получили N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-метиламино)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CD₃OD): 8,00 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,50-7,30 (м, 2H), 7,16-6,80 (м, 5H), 4,28 (м, 1H), 4,27 (уш.с, 4H), 4,22 (м, 1H), 3,44 (м, 2H), 2,79 (д, 3H, J=3 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 15,64 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 412 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(N-пиперазинометилен)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926770)

Реакция, проведенная между 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(N-пиперазино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамином и комплексом сульфида боранметила по методу, подобному использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина, дала 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(N-пиперазинометилен)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: время удерживания: 12,06 мин; чистота: 75%; МС (m/e): 435 (MH⁺).

N4-(3,5-Диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R940255)

Реакция, проведенная между N4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолино)карбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и комплексом сульфида боранметила по методу, подобному использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина, дала N4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: время удерживания: 15,94 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 454 (MH⁺); ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆): 9,16 (1H, с), 9,07 (1H, с), 8,15 (1H, с), 8,11 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,40-7,30 (4H, м), 7,13 (1H, т, 8,1 Гц), 6,55 (1H, дд, J=8,1 Гц, 3,2 Гц), 4,01 (2H, т, J=5,7 Гц), 3,65 (4H, т, J=4,2 Гц), 2,72 (2H, т, J=5,7 Гц), 2,515 (4H, т, J=4,5 Гц), 2,24 (6H, с).

бис-Гидрохлорид N4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-пиперазино)этокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина (R945142)

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-пиперазино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин, был обработан комплексом сульфида боранметила с образованием N4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-пиперазино)этилокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина, который после этого был обработан 4н. HCl в диоксане (3 мл) с последующей кристаллизацией из MeOH/EtOAc с образованием бис-гидрохлорида N4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-пиперазино)этокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CD₃OD): 2,17 (с, 6H), 3,66 (м, 10H), 4,26 (т, J=4,5 Гц, 2H), 6,93 (дд, J=1,5, 7,2 Гц, 1H), 7,10-7,13 (м, 2H), 7,17 (с, 2H), 7,31 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,98 (д, J=6,0 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CD₃OD): -162,93; ЖХ/МС: время удерживания: 13,25 мин; чистота: 96,08%; МС (m/e): 453,09 (MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[4-(2-гидроксиэтилокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945144)

Реакция, проведенная между N2-(4-карбоксиметиленоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и комплексом сульфида боранметила по методу, подобному использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина, дала N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин. 1H ЯМР (ацетон-d6): 3,86 (т, J=4,8 Гц, 2H), 4,04 (т, J=4,8 Гц, 2H), 4,28 (м, 4H), 6,78 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,86 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,18 (дд, J=2,7, 8,7 Гц, 1H), 7,47 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,63 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,91 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,29 (уш., 1H, NH), 8,31 (уш., 1H, NH); 19F ЯМР (282 МГц, ацетон-d6): -169,18; ЖХ/МС: время удерживания: 17,41 мин; чистота: 98,36%; МС (m/e): 399,01 (MH⁺).

Дигидрохлорид N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-пиперазино)этокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина (R945150)

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-пиперазино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин обрабатывали комплексом сульфида боранметила с образованием N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-пиперазино)этилокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина, который после этого обрабатывали 4н. HCl в диоксане (3 мл) с последующей кристаллизацией из MeOH/EtOAc с образованием бис-гидрохлорида N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-пиперазино)этокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CD₃OD): 2,21 (с, 3H), 3,72 (м, 10H), 4,35 (т, J=4,5 Гц, 2H), 6,95 (дт, J=1,5 и 9,0 Гц, 1H), 7,11-7,14 (м, 2H), 7,26 (дд, J=0,9 и 2,7 Гц, 1H), 7,34 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,50 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,03 (д, J=5,4 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CD₃ OD): -162,74; ЖХ/МС: время удерживания: 14,50 мин; чистота: 94,75%; МС (m/e): 472,98 (MH⁺).

Дигидрохлорид N4-(3,5-диметил-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-пиперазино)этокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина (R945157)

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,5-диметил-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-пиперазино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин, обрабатывали комплексом сульфида боранметила с образованием N4-(3,5-диметил-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-пиперазино)этилокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина, который затем обрабатывали 4н. HCl в диоксане (3 мл) с последующей кристаллизацией из MeOH/EtOAc с образованием бис-гидрохлорида N4-(3,5-диметил-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-пиперазино)этокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. 1H ЯМР (CD₃OD): 2,23 (с, 6H), 3,66 (м, 10H), 3,72 (с, 3H), 4,31 (т, J=4,5 Гц, 2H), 6,95 (дд, J=1,8 и 8,4 Гц, 1H), 7,09-7,15 (м, 2H), 7,27 (с, 2H), 7,32 (т, J=8,1 Гц, 1H), 8,01 (д, J=5,4 Гц, 1H); 19F ЯМР (282 МГц, CD₃OD): -162,71; ЖХ/МС: время удерживания: 16,41 мин; чистота: 97,50%; МС (m/e): 467,12 (MH⁺).

Гидрохлорид N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-пиперазино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина (R926501)

В результате реакции равных частей N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-пиперазино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина и хлороводорода (4M, диоксан) в метаноле при температуре 0°C с последующим разведением сухим простым этиловым эфиром либо этилацетатом образовался осадок. Полученный осадок изолировали фильтрованием (и/или в центрифуге) с образованием гидрохлорида N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-пиперазино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,97 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,92 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,62 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,48 (с, 1H), 7,43 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 7,17 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,98 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,77 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,13 (м, 4H), 4,22 (с, 4H), 3,38 (т, 4H, J=5,7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 15,12 мин; чистота: 89%; МС (m/e): 491 (MH⁺).

Гидрохлорид N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-пиперазино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина (R926504)

Методом, подобным использованному для получения гидрохлорида N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-пиперазино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-пиперазино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина и хлороводорода образовался гидрохлорид N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-пиперазино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,6 (уш.с, 1H), 9,04 (уш.с, 1H), 8,12 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,25-7,00 (м, 5H), 7,81 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,54 (д, 1H, J=8,4 Гц), 4,74 (с, 2H), 4,22 (с, 4H), 3,64 (м, 4H), 3,11 (м, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 15,34 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 481 (MH⁺).

Гидрохлорид N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(2-N-метиламиноэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина (R926509)

Методом, подобным использованному для получения гидрохлорида N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-пиперазино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-метиламино)этилокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина и хлороводорода (4M, диоксан), образовался гидрохлорид N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-метиламино)этилокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 15,88 мин; чистота: 92%; МС (m/e): 412 (MH⁺).

Гидрохлорид N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этилокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина (R926511)

Методом, подобным использованному для получения гидрохлорида N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-пиперазино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этилокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина и хлороводорода образовался гидрохлорид N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этилокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,98 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,34 (т, 1H, 8,4 Гц), 7,16-6,81 (м, 6H), 4,42 (м, 1H), 4,40 (м, 2H), 4,25 (м, 5H), 4,10 (м, 2H), 3,90 (уш.с, 2H), 3,60 (м, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 16,39 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 468 (MH⁺).

Гидрохлорид N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-гомопиперазино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина (R926768)

Методом, подобным использованному для получения гидрохлорида N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-пиперазино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-гомопиперазино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина и хлороводорода образовался гидрохлорид N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-гомопиперазино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,98 (уш.с, 1H), 9,05 (уш.с, 1H), 8,18 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,01 (с, 1H), 7,58 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,50 (уш.д, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,24 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,11 (дд, 1H, J=3 и 9 Гц), 6,80 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,22 (с, 4H), 4,20-3,60 (м, 8H), 3,20 (м, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 14,91 мин; чистота: 86%; МС (m/e): 505 (MH⁺).

Гидрохлорид 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(N-пиперазино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина (R926502)

Методом, подобным использованному для получения гидрохлорида N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-пиперазино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате обработки 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(N-пиперазино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина раствором гидрохлорида в диоксане (4M) образовался гидрохлорид 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(N-пиперазино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CDC₃OD): 8,00 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,60 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,45 (м, 3H), 7,16 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,10 (м, 1H), 7,02 (дд, 1H, J=1,2 и 7,2 Гц), 6,70 (дд, 1H, J=2,4 и 8,4 Гц), 4,13 (м, 4H), 3,37 (т, 4H, J=5,4 Гц), 3,38 (т, 4H, J=5,7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 13,40 мин; чистота: 79%; МС (m/e): 450 (MH⁺).

Дигидрохлорид 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(N-пиперазинометилен)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина (R926769)

Реакция, проведенная между 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(N-пиперазинометилен)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамином и раствором гидрохлорида в диоксане (4M) по методу, подобному использованному для получения гидрохлорида N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-пиперазино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, дала дигидрохлорид 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(N-пиперазинометилен)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 8,00 (д, 1H), 7,85 (уш.д, 1H), 7,75 (м, 3H), 7,60 (м, 2H), 7,40-7,15 (м, 4H), 7,05 (с, 1H), 7,00-6,800 (м, 3H), 4,65 (дд, 2H), 3,60 (м, 8H).

Гидрохлорид 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(N-пиперазино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина (R926773)

Методом, подобным использованному для получения гидрохлорида N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-пиперазино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(N-пиперазино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина и раствором гидрохлорида в диоксане (4M) образовался гидрохлорид 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(N-пиперазино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,99 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,29 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,21-7,05 (м, 5H), 6,83 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,77 (уш.д, 1H), 4,79 (с, 2H), 3,83 (м, 2H), 3,78 (м, 2H), 3,25 (м, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 12,27 мин; чистота: 91%; МС (m/e): 439 (MH ⁺).

Гидрохлорид N2-[3-[2-(N,N-диметиламино)этилокси]фенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (R926771)

Методом, подобным использованному для получения гидрохлорида N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-пиперазино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате обработки N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-[3-[2-(N,N-диметиламино)этилокси]фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина равным количеством раствором гидрохлорида в диоксане (4M) образовался гидрохлорид N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-[3-[2-(N,N-диметиламино)этилокси]фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 15,37 мин; чистота: 93%; МС (m/e): 426 (MH⁺).

Гидрохлорид N4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этилокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина (R940256)

Методом, подобным использованному для получения гидрохлорида N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-пиперазино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этилокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина с раствором гидрохлорида в диоксане (4M) образовался гидрохлорид N4-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этилокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 15,78 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 454 (MH⁺); ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆): 10,60 (1H, с), 9,58 (1H, с), 8,29 (1H, с), 8,20 (1H, с), 7,43 (1H, д, J=9 Гц), 7,38-7,30 (3H, м), 7,24 (1H, т, J=9 Гц), 6,70 (1H, д, J=9 Гц), 4,35 (2H, м), 4,05 (2H, м), 3,84 (4H, м), 3,65-3,50 (2H, м), 3,26 (2H, м), 2,25 (6H, с).

Гидрохлорид N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этилокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина (R940269)

Методом, подобным использованному для получения гидрохлорида N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-пиперазино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этилокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина и раствора гидрохлорида в диоксане (4M) образовался гидрохлорид N4-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этилокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 14,74 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 474 (M⁺), 475 (MH⁺ ); ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆ ): 10,03 (1H, с), 9,35 (2H, с), 9,06 (1H, с), 8,17 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,67 (1H, м), 7,52 (1H, м), 7,46 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,39 (1H, с), 7,24 (1H, т, J=8,1 Гц), 6,66 (1H, д, J=8,1 Гц), 4,33 (1H, м), 4,07 (1H, д, J=13 Гц), 3,79 (1H, т, J=12,5 Гц), 3,56 (4H, м), 3,49 (4H, м), 3,29 (1H, т, J=12,5 Гц), 2,29 (3H, с).

Гидрохлорид N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина (R926816)

Методом, подобным использованному для получения гидрохлорида N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(N-пиперазино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате обработки N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина равным количеством раствора гидрохлорида в диоксане (4M) образовался гидрохлорид N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 17,04 мин, чистота: 96%, МС (m/e): 426 (MH+).

N4-(3,4-Этилендиокси)-5-фтор-N2-[2-(гидроксиметил)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926696)

В сосуд для реакции в отсутствие влаги был помещен N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин и проведена его реакция с диизобутилгидридом алюминия (5 эквивалентов) в CH₂Cl₂ при -78°C (наблюдение и контроль за реакцией осуществлялись с помощью ТСХ) с последующей обработкой сегнетовой солью для получения N4-(3,4-этилендиокси)-5-фтор-N2-[2-(гидроксиметил)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,11 (с, 1H), 8,02 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,96 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,40-7,30 (м, 3H), 7,19 (дт, 1H, J=3,6 и 8,1 Гц), 6,78 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,59 (с, 1H), 4,52 (д, 2H, J=5,1 Гц), 4,22 (с, 4H); ¹⁹F ЯМР (ДМСО-d₆ ): -46802; ЖХ/МС: время удерживания: 19,14 мин; чистота: 95%; МС (m/e): 409 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(гидроксиметил)-(1H)-индол-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926700)

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиокси)-5-фтор-N2-[2-(гидроксиметил)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(метоксикарбонил)-(1H)-индол-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин был восстановлен диизобутилгидридом алюминия с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(гидроксиметил)-(1H)-индол-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,81 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,23 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,28-7,23 (м, 2H), 7,19 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,12 (дд, 1H, J=1,8 и 9,0 Гц), 7,07 (т, 1H, J=8,4 Гц), 6,52 (ддд, 1H, J=1,2 и 8,1 Гц), 6,30 (с, 1H), 4,71 (с, 2H); ¹⁹F ЯМР (CD ₃OD): -47971; ЖХ/МС: время удерживания: 15,36 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 366 (MH⁺).

5-Фтор-N2-[2-(гидроксиметил)бензофуран-5-ил]-N4-[4-(изопропокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926705)

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиокси)-5-фтор-N2-[2-(гидроксиметил)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин был восстановлен диизобутилгидридом алюминия с образованием 5-фтор-N2-[2-(гидроксиметил)бензофуран-5-ил]-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,83 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,81 (с, 1H), 7,50 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,29 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,22 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,84 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,56 (д, 1H, J=1,2 Гц), 4,64 (с, 2H), 4,56 (2кв, 1H, J=5,7 Гц), 1,31 (д, 6H, J=6,0 Гц); ¹⁹F ЯМР (CD₃OD): -47926; ЖХ/МС: время удерживания: 21,03 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 409 (MH ⁺).

5-Фтор-N2-[2-(гидроксиметил)бензофуран-5-ил]-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926707)

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиокси)-5-фтор-N2-[2-(гидроксиметил)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(метоксикарбонил)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин был восстановлен диизобутилгидридом алюминия с образованием 5-фтор-N2-[2-(гидроксиметил)бензофуран-5-ил]-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,37 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 9,12 (с, 1H), 8,06 (д, 1H, J=3,9 Гц), 8,01 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,41-7,35 (м, 2H), 7,26 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,11-7,05 (м, 2H), 6,60 (с, 1H), 6,51 (дд, 1H, J=2,4 и 8,4 Гц), 5,41 (т, 1H, J=6,0 Гц), 4,51 (д, 2H, J=5,7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 16,21 мин; чистота: 95%; МС (m/e): 367 (MH⁺).

N4-(4-трет-Бутил)фенил)-5-фтор-N2-[3-(2-гидроксиэтиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926728)

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиокси)-5-фтор-N2-[2-(гидроксиметил)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин был восстановлен диизобутилгидридом алюминия с образованием N4-(4- трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[3-(2-гидроксиэтиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,94 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,54 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,37 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,29-7,35 (м, 1H), 7,19-7,14 (м, 2H), 7,06 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,82 (д, 1H, J=2,7 Гц), 6,57 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 4,04-4,00 (м, 2H), 3,93-3,89 (м, 2H), 1,33 (с, 9H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): -47214; ЖХ/МС: время удерживания: 22,39 мин; чистота: 94%; МС (m/e): 397 (MH⁺).

5-(Гидроксиметил)-N2-[3-(2-гидроксиэтиленокси)фенил]-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926735)

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиокси)-5-фтор-N2-[2-(гидроксиметил)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3-гидроксифенил)-5-метоксикарбонил-N2-[3-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин был восстановлен диизобутилгидридом алюминия с образованием 5-(гидроксиметил)-N2-[3-(2-гидроксиэтиленокси)фенил]-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,87 (с, 1H), 7,35 (т, 1H, J=1,5 Гц), 7,15-7,08 (м, 5H), 6,57-6,50 (м, 2H), 4,56 (с, 2H), 3,92-3,86 (м, 2H), 3,84-3,79 (м, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 14,11 мин; чистота: 89%; МС (m/e): 369 (MH⁺).

5-Фтор-N2-[3-(2-гидроксиэтиленокси)фенил]-N4-(3-изопропилфенил)-2,4-пиримидиндиамин R940289

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция 5-фтор-N4-(3-изопропилфенил)-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина с диизобутилгидридом алюминия с образованием 5-фтор-N2-[3-(2-гидроксиэтиленокси)фенил]-N4-(3-изопропилфенил)-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 23,03 мин; чистота: 93%; МС (m/e): 382 (M⁺), 384 (MH⁺ ); ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆ ): 9,36 (1H, с), 9,24 (1H, с), 8,20 (1H, д, J=4,2 Гц), 7,85 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,57 (1H, с), 7,41 (1H, с), 7,33 (1H, т, J=8,5 Гц), 7,17 (1H, т, J=8,5 Гц), 7,05 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,56 (1H, дд, J=8,5 Гц, J=2 Гц) 4,94 (1H, т, J=12 Гц), 3,94 (2H, т, J=4,7 Гц), 3,76 (2H, м), 2,95 (1H, септ., J=6,9 Гц), 1,28 (6H, дд, J=6,9 Гц, J=0,6 Гц).

N4-(3-трет-Бутилфенил)-5-фтор-N2-[(2-гидроксиметилен)бензофур-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин R940287

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция N4-(3-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина с диизобутилгидридом алюминия с образованием N4-(3-трет -бутилфенил)-5-фтор-N2-[2-(гидроксиметилен)бензофур-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 23,15 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 407 (MH⁺); ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆): 9,34 (1H, с), 9,22 (1H, с), 8,18 (1H, д, J=3,9 Гц), 8,04 (1H, с), 8,00 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,60 (1H, т, J=2,1 Гц), 7,47 (2H, м), 7,34 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,21 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,69 (1H, с), 5,54 (1H, т, J=5,8 Гц), 4,63 (2H, д, J=5,8 Гц), 1,35 (9H, с).

5-Фтор-N4-(3-изопропилфенил)-N2-[(2-гидроксиметилен]бензофур-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин R940286

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция 5-фтор-N4-(3-изопропилфенил)-N2-(2-метоксикарбонилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина с диизобутилгидридом алюминия с образованием 5-фтор-N4-(3-изопропилфенил)-N2-[(2-гидроксиметилен)бензофур-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 21,93 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 393 (MH⁺); ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆): 9,33 (1H, с), 9,23 (1H, с), 8,18 (1H, д, J=3,9 Гц), 8,03 (1H, с), 7,86 (1H, д, J=7,1 Гц), 7,57 (1H, с), 7,49 (2H, м), 7,33 (1H, т, J=7,1 Гц), 7,05 (1H, д, J=7,1 Гц), 6,69 (1H, с), 5,54 (1H, т, J=5,7 Гц), 4,63 (2H, д, J=5,7 Гц), 2,90 (1H, септ., J=6,9 Гц), 1,26 (6H, д, J=6,9 Гц).

N4-(3-трет -Бутилфенил)-5-фтор-N2-[3-(2-гидроксиэтиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин R940282

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин, была проведена реакция N4-(3-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина с диизобутилгидридом алюминия с образованием N4-(3-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[3-(2-гидроксиэтиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 21,63 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 396 (M⁺).

N4-[3,4-бис(Гидроксиметил)фенил]-5-фтор-N2-[3-(2-гидроксиэтиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R940292)

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[2-(N-морфолино)этиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-[6-(3,3-дигидроизобензофуранил-1-он)]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина с диизобутилгидридом алюминия с образованием N4-[3,4-бис(гидроксиметил)фенил]-5-фтор-N2-[3-(2-гидроксиэтиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 13,06 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 400 (M⁺).

(R935149): N2-(3,4-Этилендиоксифенил)-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин

2-Хлор-5-фтор-N4-[4-[этоксикарбонил(диметил)метил]фенил]-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин восстановили 10 экв. диизобутилгидрида алюминия (1,0 M в толуоле) при 0°C в дихлорметане. Реакцию гасили метанолом, реакционную смесь разбавляли этилацетатом с последующим добавлением водного раствора сегнетовой соли при перемешивании при комнатной температуре в течение 30 минут с последующим добавлением безводного сульфата натрия. Раствор фильтровали через целит, выпаривали и концентрат очищали колоночной хроматографией на силикагеле с образованием N2-(3,4-этилендиоксифенил)-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,01 (уш.с, 1H), 9,6 (уш.с, 1H), 8,13 (д, 1H, J=4,7 Гц), 7,58 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,31 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,18 (д, 1H, J=2,3 Гц), 6,88 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 6,73 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,21-4,19 (м, 4H), 3,56 (уш.с, 2H), 1,20 (с, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 20,34 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 411 (MH ⁺).

(R935151): 5-Фтор-N2-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин

Методом, подобным использованному для получения N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, N2-[4-[(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]фенил]-5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин был восстановлен диизобутилгидридом алюминия с образованием 5-фтор-N2-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,89 (д, 1H, J=2,9 Гц), 7,46 (д, 3H, J=8,8 Гц), 7,27 (д, 2H, J=8,2 Гц), 6,89 (д, 2H, J=9,3 Гц), 6,68-6,65 (м, 1H), 4,53 (септ., 1H, J=5,8 Гц), 3,57 (с, 2H), 1,36 (д, 6H, J=5,8 Гц), 1,31 (с, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 23,43 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 411 (MH⁺).

(R935153): 5-Фтор-N2-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин

Методом, подобным использованному для получения N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, N2-[4-[этоксикарбонил(диметил)метил]фенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин был восстановлен диизобутилгидридом алюминия с образованием 5-фтор-N2-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,89 (д, 1H, J=2,9 Гц), 7,57 (с, 1H), 7,41 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,29 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,16 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,10 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,80-6,55 (м, 2H), 5,58 (с, 2H), 1,30 (с, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,01 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 369 (MH⁺).

(R935154): N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин

Методом, подобным использованному для получения N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин был восстановлен диизобутилгидридом алюминия с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,88 (д, 1H, J=3,8 Гц), 7,34 (т, 1H, J=2,3 Гц), 7,19 (дд, 1H, J=2,3 и 8,2 Гц), 7,14 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,01-6,97 (м, 2H), 6,84 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,53 (дд, 1H, J=1,7 и 7,6 Гц), 4,26 (с, 4H), 3,98 (т, 2H, J=4,1 Гц), 3,89 (т, 2H, J=4,1 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 18,36 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 399 (MH ⁺).

(R935155): 5-Фтор-N2-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин

Методом, подобным использованному для получения N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин был восстановлен диизобутилгидридом алюминия с образованием 5-фтор-N2-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,73 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,33 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,15 (уш.с, 1H), 7,04 (прибл. т, 2H, J=8,2 и 7,6 Гц), 6,78 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,49 (д, 1H, J=7,6 Гц), 3,95 (т, 2H, J=4,7 Гц), 3,80 (т, 2H, J=4,7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 14,49 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 357 (MH⁺).

(R935156): 5-Фтор-N2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин

Методом, подобным использованному для получения N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин был восстановлен диизобутилгидридом алюминия с образованием 5-фтор-N2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,90 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,45 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,34 (т, 1H, J=2,3 Гц), 7,13 (т, 1H, J=8,2 Гц), 6,93 (м, 3H), 7,76 (д, 1H, J=2,3 Гц), 6,52 (дд, 1H, J=2,3 и 8,2 Гц), 4,52 (септет, 1H, J=5,7 Гц), 3,95-3,85 (м, 4H), 1,34 (д, 6H, J=5,7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 21,17 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 399 (MH ⁺).

(R935158): 5-Фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-N2-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин

Методом, подобным использованному для получения N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-[4-[1-этоксикарбонилметил)этил]фенил]-5-фтор-N2-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин был восстановлен диизобутилгидридом алюминия с образованием 5-фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-N2-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,83 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,49 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,35 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,31 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,82 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,03 (т, 2H, J=4,7 Гц), 3,89 (т, 2H, J=4,7 Гц), 3,56 (с, 2H), 1,30 (с, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 16,86 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 413 (MH⁺).

(R935160): 5-Фтор-N2-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин

Методом, подобным использованному для получения N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин был восстановлен диизобутилгидридом алюминия с образованием 5-фтор-N2-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,12 (с, 1H), 8,92 (с, 1H), 7,98 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,59 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,49 (д, 2H, J=9,3 Гц), 6,86 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,76 (д, 2H, J=9,3 Гц), 4,82 (т, 1H, J=4,9 Гц), 4,55 (септет, 1H, J=6,4 Гц), 3,89 (т, 2H, J=5,3 Гц), 3,67 (прибл. кв, 2H, J=5,3 и 4,9 Гц), 1,24 (д, 6H, J=6,4 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 19,56 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 399 (MH⁺ ).

(R935161): 5-Фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-N2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин

Методом, подобным использованному для получения N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-[4-(1-этоксикарбонил-1-метил)этилфенил]-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин был восстановлен диизобутилгидридом алюминия с образованием 5-фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-N2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,27 (с, 1H), 9,11 (с, 1H), 8,07 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,67 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,38-7,24 (м, 4H), 7,06 (т, 1H, J=8,2 Гц), 6,46 (дд, 1H, J=8,2 Гц), 4,83 (т, 1H, J=5,3 Гц), 4,66 (т, 1H, J=5,3 Гц), 3,88 (т, 2H, J=5,3 Гц), 3,67 (т, 1H, J=5,3 Гц), 3,66 (т, 1H, J=5,3 Гц), 3,38 (д, 2H, J=5,3 Гц), 1,20 (с, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 17,17 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 413 (MH ⁺).

(R935168): 5-Фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-N2-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин

Методом, подобным использованному для получения N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-[4-(1-этоксикарбонил-1-метил)этилфенил]-5-фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин был восстановлен диизобутилгидридом алюминия с образованием 5-фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-N2-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,21 (с, 1H), 8,93 (с, 1H), 8,00 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,62 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,48 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,27 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,75 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,65 (т, 1H, J=5,3 Гц), 4,47 (септет, 1H, J=5,8 Гц), 3,38 (д, 2H, J=5,3 Гц), 1,22 (д, 6H, J=5,8 Гц), 1,20 (с, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 22,97 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 411 (MH⁺).

(R935170): 5-Фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин

Методом, подобным использованному для получения N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин был восстановлен диизобутилгидридом алюминия с образованием 5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,23 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 9,06 (с, 1H), 8,07 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,51 (дд, 1H, J=1,7 и 7,6 Гц), 7,30 (прибл. т, 1H, J=2,3 и 1,7 Гц), 7,19 (т, 1H, J=8,2 Гц), 7,13 (уш.с, 1H), 7,11 (м, 1H), 6,96 (т, 1H, J=7,6 Гц), 6,61 (дд, 1H, J=2,3 и 8,2 Гц), 6,28 (дд, 1H, J=2,3 Гц и 8,2 Гц), 4,84 (т, 1H, J=5,8 Гц), 3,92 (т, 2H, J=5,2 Гц), 3,68 (прибл. кв.т, 2H, J=5,2 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 14,71 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 357 (MH ⁺).

(R935171): 5-Фтор-N2-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин

Методом, подобным использованному для получения N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-пиримидин-2,4-диамина, N4-[4-(1-этоксикарбонил-1-метил)этил)фенил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин был восстановлен диизобутилгидридом алюминия с образованием 5-фтор-N2-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,24 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,04 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,68 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,29 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,16 (уш.с, 1H), 7,07 (м, 1H), 6,94 (т, 1H, 8,8 Гц), 6,30 (м, 1H), 4,64 (т, 1H, J=5,8 Гц), 3,38 (д, 2H, J=5,3 Гц), 1,20 (с, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 17,36 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 369 (MH⁺).

(R935174): 5-Фтор-N2-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-N4-(2-гидроксиметилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин

Методом, подобным использованному для получения N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, N2-(2-карбометоксибензофур-5-ил)-5-фтор-N4-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин был восстановлен диизобутилгидридом алюминия с образованием 5-фтор-N2[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-N2-(2-гидроксиметилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,26 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,01 (д, 1H, J=4,1 H), 7,99 (с, 1H), 7,52-7,45 (м, 4H), 6,72 (д, 2H, J=9,3 Гц), 6,66 (с, 1H), 5,46 (т, 1H, J=5,3 Гц), 4,82 (т, 1H, J=5,8 Гц), 4,55 (д, 2H, J=5,8 Гц), 3,89 (т, 2H, J=5,3 Гц), 3,67 (прибл. кв.т, 2H, J=5,3 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 14,97 мин; чистота: 91%; МС (m/e): 411 (MH⁺).

(R935176): N2-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин

Методом, подобным использованному для получения N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин был восстановлен диизобутилгидридом алюминия с образованием N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,22 (с, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,05 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,47 (дд, 1H, J=1,1 и 8,2 Гц), 7,27 (т, 1H, J=1,7 Гц), 7,23 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,18 (т, 1H, J=8,2 Гц), 7,05 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 6,68 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,61 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 4,85 (т, 1H, J=5,3 Гц), 4,18-4,14 (м, 4H), 3,91 (т, 2H, J=5,3 Гц), 3,68 (кв.т, 2H, J=5,3 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 17,35 мин; чистота: 92%; МС (m/e): 399 (MH⁺).

(R935177): 5-Фтор-N2-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-N4-(2-гидроксиметилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин

Методом, подобным использованному для получения N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(2-карбометоксибензофур-5-ил)-N2-[4-(1-этоксикарбонил-1-метил)этилфенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин был восстановлен диизобутилгидридом алюминия с образованием 5-фтор-N2-[4-(2-гидрокси-1,1,диметилэтил)фенил]-N4-(2-гидроксиметилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 18,17 мин; чистота: 94%; МС (m/e): 423 (MH⁺).

(R935178): 5-Фтор-N2-[3-(2-гидроксиэтилокси)фенил]-N4-(2-гидроксиметилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин

Методом, подобным использованному для получения N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(2-карбометоксибензофур-5-ил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин был восстановлен диизобутилгидридом алюминия с образованием 5-фтор-N2-[3-(2-гидроксиэтилокси)фенил]-N4-(2-гидроксиметилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,93 (с, 1H), 9,12 (с, 1H), 8,07 (д, 1H, J=3,6 Гц), 8,01 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,55-7,46 (м, 2H), 7,29 (уш.с, 1H), 7,23 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,03 (т, 1H, J=8,2 Гц), 6,68 (с, 1H), 6,44 (дд, 1H, J=2,3 и 8,2 Гц), 5,47 (т, 1H, J=5,8 Гц), 4,80 (т, 1H, J=5,3 Гц), 4,55 (д, 2H, J=5,3 Гц), 3,81 (кв.т, 2H, J=5,3 Гц), 3,63 (кв.т, 2H, J=5,3 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 15,41 мин; чистота: 88%; МС (m/e): 411 (MH⁺).

(R935181): N4-(3,5-Диметоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин

Методом, подобным использованному для получения N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, N4-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин был восстановлен диизобутилгидридом алюминия с образованием N4-(3,5-диметоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина: ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,24 (с, 1H), 9,18 (с, 1H), 8,11 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,31-7,26 (м, 2H), 7,05 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,99 (д, 1H, J=2,3 Гц), 6,43 (дд, 1H, J=2,3 Гц, 8,2 Гц), 6,20 (т, 1H, J=2,3 Гц), 4,80 (т, 1H, J=5,8 Гц), 3,83 (т, 2H, J=5,3 Гц), 3,67 (с, 6H), 3,66-3,60 (м, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,78 мин; чистота: 95%; МС (m/e): 400 (MH⁺).

(R935183): 5-Фтор-N2-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-N4-(3,4-пропилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин

Методом, подобным использованному для получения N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N2-[4-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3,4-пропилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин был восстановлен диизобутилгидридом алюминия с образованием 5-фтор-N2-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-N4-(3,4-пропилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,15 (с, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,00 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,49 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,40-7,31 (м 2H), 6,88 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,80 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,82 (т, 1H, J=5,3 Гц), 4,12-4,04 (м, 4H), 3,90 (т, 2H, J=5,2 Гц), 3,70-3,65 (прибл. кв.т, 2H, J=5,3 Гц), 2,07 (кв, 2H, J=5,3 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 17,05 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 413 (MH⁺).

(R935186): 5-Фтор-N2-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-N4-(3,4-пропилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин

Методом, подобным использованному для получения N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, 5-фтор-N2-[3-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3,4-пропилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин был восстановлен диизобутилгидридом алюминия с образованием 5-фтор-N2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-N4-(3,4-пропилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,21 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,07 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,42-7,36 (м, 2H), 7,29-7,24 (м, 2H), 7,07 (т, 1H, J=8,2 Гц), 6,90 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,45 (дд, 1H, J=1,7 и 8,3 Гц), 4,82 (т, 1H, J=5,3 Гц), 4,12-4,04 (прибл. кв, 2H, J=5,3 Гц), 3,86 (т, 2H, J=5,3 Гц), 3,67 (прибл. кв.т, 2H, J=5,3 Гц), 2,07 (кв, 2H, J=5,3 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 17,95 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 413 (MH⁺).

N4-(4-трет-Бутилфенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-(карбокси)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926720)

В результате реакции N2-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-(метоксикарбонил)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина и гидроксида лития (LiOH) в тетрагидрофуране:H ₂O при комнатной температуре получали N4-(4-трет -бутилфенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-(карбокси)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,01 (уш.с, 1H), 9,69 (уш.с, 1H), 8,13 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,57 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,50 (с, 1H), 7,35 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,13 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,75 (д, 1H, J=9,0 Гц), 5,21 (дд, 1H, J=6,3 и 10,5 Гц), 3,49 (дд, 1H, J=10,5 и 16,5 Гц), 3,17 (дд, 1H, J=6,6 и 16,5 Гц), 1,27 (с, 9H); ЖХ/МС: время удерживания: 22,53 мин; чистота: 93%; МС (m/e): 423 (MH⁺ ).

N4-(4-трет-Бутилфенил)-N2-(3-карбоксиметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926726)

Методом, подобным использованному для получения N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-(карбокси)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и гидроксидом лития, в результате которой получали N4-(4-трет -бутилфенил)-5-фтор-N2-(3-карбоксиметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 12,88 (уш.с, 1H), 9,29 (с, 1H), 9,16 (с, 1H), 8,07 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,68 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,35-7,31 (м, 3H), 7,26 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,06 (т, 1H, J=8,4 Гц), 6,41 (дд, 1H, J=2,4 и 8,4 Гц), 4,54 (с, 2H), 1,27 (с, 9H); ¹⁹ F ЯМР (ДМСО-d₆): -46463; ЖХ/МС: время удерживания: 22,94 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 411 (MH⁺ ).

5-Фтор-N2-[3-(карбоксиметиленокси)фенил]-N4-[4-(изопропокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926731)

Методом, подобным использованному для получения N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-(карбокси)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между 5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и гидроксидом лития, в результате которой получали 5-фтор-N2-(3-карбоксиметиленоксифенил)-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 6,19 (уш.с, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,02 (д, 1H, J=3,9 Гц), 7,63 (д, 2H, J=9,3 Гц), 7,19-7,14 (м, 2H), 6,96 (т, 1H, J=8,7 Гц), 6,87 (д, 2H, J=9,6 Гц), 6,28 (дд, 1H, J=2,45 и 9,0 Гц), 4,56 (2кв, 1H, J=6,6 Гц), 3,94 (с, 2H), 1,24 (д, 6H, J=6,6 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 20,13 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 413 (MH+).

N2,N4-бис(4-Карбоксиметиленокси)фенил-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926560)

В результате гидролиза N2,N4-бис(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина с гидроксидом лития, проведенного по методу, подобному использованному для получения N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-(карбокси)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, получали N2,N4-бис(4-карбоксиметиленокси)фенил-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,86 (уш.с, 1H), 7,55 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,32 (уш.д, 2H, J=9,3 Гц), 6,95 (м, 4H), 4,66 (с, 2H), ¹⁹ F ЯМР (CDCl₃): -21852; ЖХ/МС: время удерживания: 15,16 мин; чистота: 77%; МС (m/e): 429 (MH⁺ ).

N2-(3-Карбоксиметиленоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926483)

Методом, подобным использованному для получения N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-(карбокси)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин с гидроксидом лития, в результате которой получали N2-(3-карбоксиметиленоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 12,90 (с, 1H), 9,20 (с, 2H), 8,05 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,32-7,21 (м, 3H), 7,08 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,80 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,40 (дд, 1H, J=1,8 и 8,2 Гц), 4,53 (с, 2H), 4,20 (с, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,26 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 413 (MH ⁺).

N2-(3-Карбоксиметиленоксифенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945126)

Реакция 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(3-(метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина с LiOH, проведенная методом, подобным использованному для получения N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-(карбокси)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, дала N2-(3-карбоксиметиленоксифенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. 1H ЯМР (ДМСО-d₆): 4,55 (с, 2H), 6,43 (дд, J=2,1, 8,1 Гц, 1H), 6,48 (дд, J=2,1 и 7,2 Гц, 1H), 7,06-7,13 (м, 3H), 7,28-7,34 (м, 3H), 8,09 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,22 (уш., 1H), 9,28 (уш., 1H), 9,34 (уш., 1H); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d₆): -163,85; ЖХ/МС: время удерживания: 15,88 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 370,63 (MH⁺).

N2-(4-Карбоксиметиленоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926238)

Методом, подобным использованному для получения N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-(карбокси)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, проводили реакцию между N2-(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и LiOH и в результате получали N2-(карбоксиметиленоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 8,16 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,37 (уш.д, 2H, J=9 Гц), 7,25 (d, 1H, J=3 Гц), 7,08 (м, 1H), 6,83 (м, 3H), 4,64 (с, 2H), 4,23 (с, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 19,15 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 413 (MH⁺).

N2-(4-Карбоксиметиленоксифенил)-5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926564)

В результате обработки 5-фтор-N2-(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина гидроксидом лития по методу, подобному использованному для получения N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-(карбокси)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, получали 5-фтор-N2-(4-карбоксиметиленоксифенил)-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,89 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,34 (дд, 2H, J=2,1 и 9,3 Гц), 7,19-7,08 (м, 2H), 6,98 (дд, 2H, J=2,4 и 8,4 Гц), 6,69 (м, 1H), 4,68 (с, 2H); ¹⁹F ЯМР (CD ₃OD): -21860; ЖХ/МС: время удерживания: 15,69 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 371 (MH⁺).

N2-(2-Карбоксибензофуран-5-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926478)

В результате обработки 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина гидроксидом лития по методу, подобному использованному для получения N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-(карбокси)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, получали N2-(2-карбоксибензофуран-5-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,97 (уш.д, 2H), 7,60-7,44 (м, 4H), 7,20-7,05 (м, 3H), 6,69 (уш.д, 1H); ¹⁹F ЯМР (CD ₃OD): -21844; ЖХ/МС: время удерживания: 16,77 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 381 (MH⁺).

N2-(2-Карбоксииндол-5-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926479)

Методом, подобным использованному для получения N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-(карбокси)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, после обработки N2-(2-этоксикарбонилиндол-5-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина гидроксидом лития (LiOH) получали N2-(2-карбоксииндол-5-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,83 (м, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,50 (уш.д, 1H, J=8,7 Гц), 7,30-7,11 (м, 5H), 6,68 (уш.д, 1H); ЖХ/МС: время удерживания: 16,50 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 380 (MH⁺ ).

N4-(4-трет-Бутилфенил)-N2-(2-карбоксибензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926481)

Методом, подобным использованному для получения N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-(карбокси)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции гидроксида лития и N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина получали N4-(4-трет-бутилфенил)-N2-(2-карбоксибензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CD₃OD): 9,3 (уш.д, 2H), 8,25 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,65-7,30 (м, 5H), 1,25 (с, 9H); ¹⁹F ЯМР (CD ₃OD): -21844; ЖХ/МС: время удерживания: 23,32 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 421 (MH⁺).

N4-(3- трет-Бутилфенил)-N2-[3-карбоксиметиленоксифенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин R940280

Методом, подобным использованному для получения N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-(карбокси)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, проводили реакцию между N4-(3-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и гидроксидом лития, в результате которой получали N4-(3-трет -бутилфенил)-N2-(3-карбоксиметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: время удерживания: 23,61 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 410 (M⁺), 412 (MH⁺ ); ¹H ЯМР (ДМСО-d₆ ): 9,45 (1H, с), 9,33 (1H, с), 8,21 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,98 (1H, д, J=6,6 Гц), 7,60 (1H, т, J=2 Гц), 7,44-7,34 (3H, м), 7,24-7,15 (2H, м), 6,54 (1H, д, J=7,8 Гц), 4,68 (2H, с), 1,36 (9H, с).

N2-(3-Карбоксиметиленаминофенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950190)

В результате реакции между N2-(3-этоксикарбонилметиленаминофенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином (0,1 г) и гидроксидом лития (10 эквивалентов) в MeOH:H ₂O (1:1, по объему), проводившейся в течение 1 часа при комнатной температуре с последующей обработкой водным раствором HCl, получили твердый остаток. Полученный остаток фильтровали, промывали водой и сушили, в результате чего получили N2-(3-карбоксиметиленаминофенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: время удерживания: 18,23 мин; чистота: 87,6%; МС (m/e): 412,01 (MH⁺).

N2-(Карбоксиметиленаминофенил)-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтилокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950230)

Методом, подобным использованному для получения N2-(3-карбоксиметиленаминофенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, в результате гидролиза N2-(этоксикарбонилметиленаминофенил)-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина с гидроксидом лития получали N2-(карбоксиметиленаминофенил)-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтилокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: время удерживания: 12,15 мин; чистота: 78,3%; МС (m/e): 413,01 (MH⁺).

5-Фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-N2-[3-[N-(2-гидроксиэтиламино)]карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950231)

Смесь N2-(карбоксиметиленаминофенил)-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-2,4-пиримидиндиамина (10 мг), 2-аминоэтанола (10 эквив.) и PyBroP (2 эквив.) перемешивали в 0,5 мл ДМФ в течение 24 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом и органическую фазу сушили над MgSO_4, растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (CHCl₃:ацетон, 2:1) с образованием 5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-N2-[3-[N-(2-гидроксиэтиламино)]карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 12,98 мин; чистота: 92,6%; МС (m/e): 455,97 (MH⁺).

N2-[3-(N-2-Аминоэтиламино)карбонилметилен аминофенил]-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950232)

Методом, подобным использованному для получения N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-N2-[3-[N-(2-гидроксиэтиламино)]карбонилметиленаминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(карбоксиметиленаминофенил)-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-2,4-пиримидиндиамином и 1,2-этилендиамином с образованием N2-[3-(N-2-аминоэтиламино)карбонилметиленаминофенил]-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 11,31 мин; чистота: 93,6%; МС (m/e): 454,94 (MH⁺).

5-Фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950233)

Методом, подобным использованному для получения N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-N2-[3-[N-(2-гидроксиэтиламино)]карбонилметиленаминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, проводили реакцию между N2-(карбоксиметиленаминофенил)-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-2,4-пиримидиндиамином и метиламином с образованием 5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 14,93 мин; чистота: 92,9%; МС (m/e): 426,27 (MH⁺).

5-Фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-N2-[3-[N-(2-метиламино)этиламино]карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950234)

Методом, подобным использованному для получения N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-N2-[3-[N-(2-гидроксиэтиламино)]карбонилметиленаминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(карбоксиметиленаминофенил)-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-2,4-пиримидиндиамином и N-метилэтилендиамином с образованием 5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-N2-[3-[N-(2-метиламино)этиламино]карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 11,39 мин; чистота: 97,7%; МС (m/e): 468,96 (MH⁺).

N2-[3-[N-(2-N-Бензиламино)этиламино]карбонилметиленаминофенил]-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950235)

Методом, подобным использованному для получения N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-N2-[3-[N-(2-гидроксиэтиламино)]карбонилметиленаминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(карбоксиметиленаминофенил)-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-2,4-пиримидиндиамином и N-бензилэтилендиамином с образованием N2-[3-[N-(2-N-бензиламино)этиламино]карбонилметиленаминофенил]-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 14,39 мин; чистота: 97,3%; МС (m/e): 545,01 (MH⁺).

5-Фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-N2-[3-(N-морфолино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950236)

Методом, подобным использованному для получения N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-N2-[3-[N-(2-гидроксиэтиламино)]карбонилметиленаминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(карбоксиметиленаминофенил)-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-2,4-пиримидиндиамином и морфолином с образованием 5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-N2-[3-(N-морфолино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 15,24 мин; чистота: 94,6xx%; МС (m/e): 482,40 (MH⁺).

N2-[3-(3-N,N-Диметиламинопропил)аминокарбонилметиленаминофенил]-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950237)

Методом, подобным использованному для получения N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-N2-[3-[N-(2-гидроксиэтиламино)]карбонилметиленаминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(карбоксиметиленаминофенил)-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-2,4-пиримидиндиамином и N,N-диметилпропандиамином с образованием N2-[3-(3-N,N-диметиламинопропил)аминокарбонилметиленаминофенил]-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 13,33 мин; чистота: 91,4%; МС (m/e): 497,47 (MH⁺).

N2-[3-[N-(2,3-Дигидроксипропил)амино]карбонилметиленаминофенил]-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950238)

Методом, подобным использованному для получения N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-N2-[3-[N-(2-гидроксиэтиламино)]карбонилметиленаминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(карбоксиметиленаминофенил)-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-2,4-пиримидиндиамином и 1-амино-2,3-пропандиолом с образованием N2-[3-[N-(2,3-дигидроксипропил)амино]карбонилметиленаминофенил]-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 12,86 мин; чистота: 90,0%; МС (m/e): 486,40 (MH⁺).

5-Фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-N2-[3-(N-морфолиноэтиленамино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950239)

Методом, подобным использованному для получения N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-N2-[3-[N-(2-гидроксиэтиламино)]карбонилметиленаминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(карбоксиметиленаминофенил)-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-2,4-пиримидиндиамином и 4-(2-аминоэтил)морфолином с образованием 5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-N2-[3-(N-морфолиноэтиленамино)карбонилметиленаминофенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 13,52 мин; чистота: 92,4%; МС (m/e): 525,47 (MH⁺).

2,4-Бис[метиловый эфир N-(L)-тирозина]-5-этоксикарбонилпиримидин (R926514) и 5-этоксикарбонил-2-метокси-4-[метиловый эфир N-L-тирозина]пиримидин (R926513)

Смесь метилового эфира тирозина (58 мг, 0,3 ммоль), 2,4-дихлор-5-этоксикарбонилпиримидина (44 мг, 0,1 ммоль) в MeOH (2 мл) нагревали в запаянной трубке при температуре 100°C в течение около половины суток, разбавляли водой (20 мл), подкисляли 2н. HCl и экстрагировали этилацетатом (3 x 25 мл). Растворитель выпаривали, а остаток очищали препаративной ТСХ с применением 30% EtOAc/гексанов с образованием смеси 2,4-бис[метиловый эфир N-L-тирозина]-5-этоксикарбонилпиримидина (R926514). ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,60 (1H, J=6,6 Гц), 8,36 (с, 1H), 7,05 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,84 (д, 2H, J=8,1 Гц), 6,74 (д, 2H, J=9 Гц), 6,54 (д, 2H, J=9 Гц), 4,82 (т, 2H, J=6 Гц), 4,25 (кв, 2H, J=6,3 Гц), 3,73 (с, 3H), 3,72 (с, 3H), 3,06 (м, 4H), 1,31 (т, 3H, J=7,2 Гц) и 5-этоксикарбонил-2-метокси-4-[метиловый эфир N-L-тирозина]пиримидина (R926513): ¹H ЯМР (CDCl ₃): 8,78 (с, 1H), 8,65 (д, 1H, J=6,9 Гц), 7,02 (дд, 2H, J=2,1 и 6,3 Гц), 6,77 (дд, 2H, J=2,4 и 6,6 Гц), 4,93 (кв, 1H, J=1,5 и 6,9 Гц), 4,30 (кв, 2H, J=8,1 Гц), 3,90 (с, 3H), 3,70 (с, 3H), 3,17 (дд, 1H, J=5,4 Гц), 3,06 (дд, 1H, J=7,5 и 7,8 Гц), 1,33 (т, 3H, J=6,9 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 22,58 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 376 (M⁺).

N2,N4-бис(3,4-Этилендиоксифенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин (R926252)

Методом, подобным использованному для получения N2,N4-бис[метиловый эфир N-L-тирозина]-5-этоксикарбонилпиримидина, была проведена реакция между 2,4-дихлор-5-этоксикарбонилпиримидином и 3,4-этилендиоксианилином с образованием N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,01 (с, 1H), 9,65 (уш.с, 1H), 8,62 (с, 1H), 7,18 (уш.с, 2H), 7,04 (дд, 1H, J=1,8 и 8,7 Гц), 6,93 (д, 1H, J=7,5 Гц), 6,76 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,65 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,28 (кв, 2H, J=6,9 Гц), 1,31 (т, 3H, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 27,25 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 451 (MH⁺).

N2,N4-бис(4-Метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин (R926253)

Методом, подобным использованному для получения N2,N4-бис[метиловый эфир N-L-тирозина]-5-этоксикарбонилпиримидина, проводили реакцию между 2,4-дихлор-5-этоксикарбонилпиримидином и этил 4-аминофеноксиацетатом с образованием N2,N4-бис(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамина (R926253). ¹H ЯМР (CD ₃OD): 8,60 (уш.с, 1H), 7,4 (уш.с, 1H), 7,33 (д, 4H, J=9 Гц), 6,94 (уш.д, 4H), 4,76 (с, 2H), 4,75 (с, 2H), 4,44 (кв, 2H, J=6,9 Гц), 3,79 (с, 3H), 1,40 (т, 3H, J=6,9 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 25,83 мин; чистота: 89%; МС (m/e): 511 (MH⁺ ).

2,4-бис[Этиловый эфир N-(L)-фенилаланина]-5-этоксикарбонилпиримидин (R926526)

Методом, подобным использованному для получения N2,N4-бис[метиловый эфир N-L-тирозина]-5-этоксикарбонилпиримидина, была проведена реакция между 2,4-дихлор-5-этоксикарбонилпиримидином и этиловым эфиром (L)-фенилаланина в MeOH или EtOAc с образованием 2,4-бис[этиловый эфир N-(L)-фенилаланина]-5-этоксикарбонилпиримидина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,55 (д, 1H, J=7,2 Гц), 8,51 (с, 1H), 7,35-7,10 (м, 10H), 5,88 (д, 1H, J=6 Гц), 4,88 (ддд, 1H, J=6,3 Гц), 4,80 (ддд, 1H, J=6,3 Гц), 4,23 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 4,12 (кв, 4H, J=7,2 Гц), 3,65 (т, 2H, J=6 Гц), 3,56 (т, 2H, J=6,0 Гц), 1,30 (т, 2H, J=6 Гц), 1,30 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,20 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 32,22 мин; чистота: 89%; МС (m/e): 535 (MH⁺ ).

2,4-Бис[этиловый эфир N-L-валина]-5-этоксикарбонилпиримидин (R926527)

Методом, подобным использованному для получения N2,N4-бис[метиловый эфир N-(L)-тирозина]-5-этоксикарбонилпиримидина, проводили реакцию между 2,4-дихлор-5-этоксикарбонилпиримидином и этиловым эфиром N-L-валина в MeOH или EtOAc с образованием 2,4-бис[этиловый эфир N-L-валина]-5-этоксикарбонилпиримидина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,59 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,56 (с, 1H), 5,69 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,62 (м, 1H), 4,51 (м, 1H), 4,25 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 4,20 (м, 4H), 2,20 (м, 2H), 1,34 (т, 3H, J=7,8 Гц), 1,27 (т, 6H, J=7,5 Гц), 1,00 (м, 12H); ЖХ/МС: время удерживания: 29,27 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 439 (MH⁺).

5-Этоксикарбонил-N2-(3-гидроксифенил)-4-[этиловый эфир N-(L)-фенилаланина]-2-пиримидинамин (R926528)

В результате реакции 2-хлор-N4-(3-гидроксифенил)-5-этоксикарбонилпиримидинамина с 3 эквивалентами N-этилового эфира (L)-фенилаланина в метаноле при 80-100°C в течение 24 часов с последующим разбавлением водой и подкисливанием 2н. HCl образовался кислый раствор. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом, а остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле с образованием 4-[этиловый эфир N-(L)-фенилаланина]-N2-(3-гидроксифенил)-5-этоксикарбонил-2-пиримидинамина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 9,4 (уш.с, 1H), 9,13 (д, 1H, J=6 Гц), 8,45 (уш.с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,34-7,25 (м, 5H), 7,15 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,73 (уш.д, 1H, J=7,5 Гц), 6,67 (дд, 1H, J=1,8 и 7,8 Гц), 4,86 (дт, 1H, J=3 и 5,1 Гц), 4,32 (кв, 2H, J=6,3 Гц), 4,19 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,30 (дд, 1H, J=4,8 и 8,7 Гц), 3,18 (дд, 1H, J=5,1 и 8,7 Гц), 1,36 (т, 3H, J=6,9 Гц), 1,65 (т, 3H, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 27,49 мин; чистота: 91%; МС (m/e): 451 (MH ⁺).

N2-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-этоксикарбонил-4-[этиловый эфир N-L-фенилглицина)-2-пиримидинамин (R926536)

Методом, подобным использованному для получения 4-[этиловый эфир N-(L)-фенилаланина]-N2-(3-гидроксифенил)-5-этоксикарбонил-2-пиримидинамина, в результате реакции между 2-хлор-5-этоксикарбонил-4-[этиловый эфир N-L-фенилглицина)пиримидином и 3,4-этилендиоксианилином в MeOH или EtOAc образовался N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-этоксикарбонил-4-[этиловый эфир N-L-фенилглицина]-2-пиримидинамин. ¹ H ЯМР (CDCl₃): 9,15 (с, 1H), 8,9 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 7,48 (м, 2H), 7,38 (м, 3H), 7,16 (уш.с, 1H), 6,80 (м, 2H), 5,75 (д, 1H), 4,24 (м, 6H), 3,66 (с, 3H), 1,35 (т, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 28,16 мин; чистота: 85%; МС (m/e): 465 (MH⁺ ).

N4-(4-трет-Бутоксикарбонилметиленоксифенил)-5-этоксикарбонил-N2-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926579)

Методом, подобным использованному для получения 4-[этиловый эфир N-L-фенилаланина]-N2-(3-гидроксифенил)-5-этоксикарбонил-2-пиримидинамина, в результате реакции N4-(4-трет-бутоксикарбонилметиленоксифенил)-2-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинамина и метил-4-аминофеноксиацетата образовался N4-(4-трет-бутоксикарбонилметиленоксифенил)-5-этоксикарбонил-N2-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CDCl₃): 10,17 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,45 (уш.с, 1H), 7,49 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,43 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,33 (уш.с, 1H), 6,87 (д, 2H, J=6 Гц), 6,84 (д, 2H, J=5,7 Гц), 4,63 (с, 2H), 4,53 (с, 2H), 4,33 (кв, 2H, J=6,9 Гц), 3,81 (с, 3H), 1,49 (с, 9H), 1,39 (т, 3H, J=7,5 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 27,93 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 553 (MH⁺).

N4-(4- трет-Бутоксикарбонилметиленоксифенил)-N2-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-5-метоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин (R926580)

Методом, подобным использованному для получения 4-[этиловый эфир N-L-фенилаланина]-N2-(3-гидроксифенил)-5-этоксикарбонил-2-пиримидинамин, в результате реакции N4-(4-трет-бутоксикарбонилметиленоксифенил)-2-хлор-5-этоксикарбонил-4-пиримидинамина и метил-4-аминофеноксиацетата образовался N4-(4-трет-бутоксикарбонилметиленоксифенил)-5-метоксикарбонил-N2-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. 5-метиловый эфир образовался в результате реакции перекрестной этерификации в MeOH. ¹H ЯМР (CDCl ₃): 10,13 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,45 (уш.с, 1H), 7,49 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,43 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,33 (уш.с, 1H), 6,87 (м, 4H), 4,63 (с, 2H), 4,53 (с, 2H), 4,33 (кв, 2H, J=6,9 Гц), 3,88 (с, 3H), 3,81 (с, 3H), 1,49 (с, 9H); ЖХ/МС: время удерживания: 27,43 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 539 (MH⁺ ).

N4-(4-Карбоксиметиленоксифенил)-5-этоксикарбонил-N2-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926583)

В результате обработки N4-(4-трет-бутоксикарбонилметиленоксифенил)-5-этоксикарбонил-N2-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина трифторуксусной кислотой в тетрагидрофуране:H ₂O при комнатной температуре образовался N4-(4-карбоксиметиленоксифенил)-5-этоксикарбонил-N2-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,03 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 7,49 (уш.д, 4H, J=8,7 Гц), 6,89 (д, 2H, J=9,3 Гц), 6,81 (д, 2H, J=8,1 Гц), 4,70 (с, 2H), 4,65 (с, 2H), 4,33 (кв, 2H, J=6,9 Гц), 3,81 (с, 3H), 1,49 (с, 9H), 1,39 (т, 3H, J=7,5 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 22,28 мин; чистота: 73%; МС (m/e): 497 (MH⁺).

N2-(4-Карбоксиметиленоксифенил)-5-этоксикарбонил-N4-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926584)

В результате обработки N2-(4-трет-бутоксикарбонилметиленоксифенил)-5-этоксикарбонил-N4-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина трифторуксусной кислотой в тетрагидрофуране:H ₂O при комнатной температуре образовался N2-(4-карбоксиметиленоксифенил)-5-этоксикарбонил-N4-(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,01 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 7,45 (уш.д, 4H, J=7,2 Гц), 6,90 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,75 (д, 2H, J=8,4 Гц), 4,80 (с, 2H), 4,38 (с, 2H), 4,26 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,70 (с, 3H), 1,30 (т, 3H, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 22,37 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 497 (MH⁺).

5-Карбокси-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[N-(L)-фенилглицин)-2-пиримидинамин (R926535)

В результате гидролиза N2-(3-гидроксифенил)-5-этоксикарбонил-4-[N-(L)-фенилэтилэфираглицина]-2-пиримидинамина гидроксидом лития образовался 5-карбокси-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[N-(L)-фенилглицин)-2-пиримидинамин. ¹H ЯМР (CD₃OD): 8,89 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 7,43 (м, 2H), 7,33 (м, 3H), 7,14 (м, 2H), 6,98 (м, 2H), 6,62 (м, 1H), 5,71 (с, 1H); ЖХ/МС: время удерживания: 17,75 мин; чистота: 73%; МС (m/e): 382 (MH ⁺).

5-Амино-6-этоксикарбонил-N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925856)

Приготовили суспензию 6-этоксикарбонил-N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-нитро-2,4-пиримидиндиамина и 10% Pd/C (10% по весу) в этаноле и провели ее реакцию в колбе Парра в атмосфере газообразного водорода (под давлением 20 фунтов на кв. дюйм) в течение 1 часа. Реакционную смесь профильтровали через целит. В результате очистки колоночной хроматографией образовался 5-амино-6-этоксикарбонил-N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,30 (уш.с, 1H), 7,18-7,10 (м, 3H), 7,00 (т, 2H, J=8,1 Гц), 6,59-6,54 (м, 1H), 6,33 (дд, 1H, J=2,1 и 11,1 Гц), 4,39 (кв, 2H, J=6,9 Гц), 1,43 (т, 3H, J=6,9 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 19,24 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 382 (MH⁺ ).

5-Амино-6-этоксикарбонил-N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925857)

Методом, подобным использованному для получения 5-амино-6-этоксикарбонил-N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция 6-этоксикарбонил-N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-нитро-2,4-пиримидиндиамина, водорода, и 10% Pd/C с образованием 5-амино-6-этоксикарбонил-N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,16 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,07 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,04 (дд, 1H, J=2,4 и 9,0 Гц), 6,84-6,79 (м, 2H), 6,70 (д, 1H, J=9,0), 4,43 (кв, 2H, J=7,8 Гц), 4,25 (с, 4H), 4,21 (уш.с, 4H), 1,43 (т, 3H, J=7,8 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 23,70 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 466 (MH⁺).

5-Амино-N2,N4-бис(этоксикарбонилметил)-6-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин (R925865)

Методом, подобным использованному для получения 5-амино-6-этоксикарбонил-N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция 6-этоксикарбонил-N2,N4-бис(этоксикарбонилметил)-5-нитро-2,4-пиримидиндиамина, водорода и 10% Pd/C с образованием 5-амино-N2,N4-бис(этоксикарбонилметил)-6-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 6,25 (уш.с, 2H), 4,38 (кв, 2H, J=6,9 Гц), 4,23-4,14 (м, 6H), 4,05 (уш.с, 2H), 1,39 (т, 3H, J=6,9 Гц), 1,30-1,22 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 17,67 мин; чистота: 95%; МС (m/e): 370 (MH⁺).

5-Амино-N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-6-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин (R926567)

В результате гидрогенизации N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-6-этоксикарбонил-5-нитро-2,4-пиримидиндиамина с применением Pd/C в MeOH при давлении 40 фунтов на кв. дюйм образовался 5-амино-N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-6-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,47 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,41 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,88 (д, 2H, J=8,1 Гц), 6,81 (д, 2H, J=8,7 Гц), 4,63 (с, 2H), 4,59 (с, 2H), 4,41 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 4,29 (м, 4H), 1,44 (т, 3H), 1,31 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 26,15 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 554 (MH⁺).

N2,N4-бис(4-Этоксикарбонилметиленоксифенил)-6-этоксикарбонил-5-(фениламинокарбониламино)-2,4-пиримидиндиамин (R926571)

В сосуд для проведения реакции в отсутствие влаги с резиновой мембраной и трубкой для подачи N ₂ помещают 5-амино-N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-6-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамин, равномолярное количество пиридина и фенил изоцианата при комнатной температуре. Реакция протекала при комнатной температуре при перемешивании в течение ночи, и полученную смесь пропускали через н-гексан для осаждения искомого вещества, N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-6-этоксикарбонил-5-(фениламинокарбониламино)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,92 (с, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,35 (уш.т, 5H, J=8,4 Гц), 7,25 (уш.т, 2H, J=7,5 Гц), 7,03 (м, 2H), 6,81 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,76 (д, 2H, J=8,7 Гц), 4,60 (с, 2H), 4,58 (с, 2H), 4,29 (м, 6H), 1,45 (м, 9H); ЖХ/МС: время удерживания: 27,75 мин; чистота: 91%; МС (m/e): 673 (MH⁺).

5-Аллиламинокарбониламино-N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-6-этоксикарбонил)-2,4-пиримидиндиамин (R926585)

Методом, подобным использованному для получения N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-6-этоксикарбонил-5-(фениламинокарбониламино)-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между 5-амино-N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-6-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамином и изоцианатом аллила для получения 5-аллиламинокарбониламино-N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-6-этоксикарбонил)-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 25,60 мин; чистота: 91%; МС (m/e): 637 (MH⁺).

N2,N4-бис(4-Этоксикарбонилметиленоксифенил)-6-этоксикарбонил-5-(этоксикарбониламинокарбониламино)-2,4-5-пиримидинтриамин (R926586)

Методом, подобным использованному для получения N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-6-этоксикарбонил-5-(фениламинокарбониламино)-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между 5-амино-N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-6-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамином и изоцианатом этоксикарбонила с образованием N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-6-этоксикарбонил-5-(этоксикарбониламинокарбониламино)-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 26,79 мин; чистота: 88%; МС (m/e): 669 (MH⁺).

N2,N4-бис(4-Этоксикарбонилметиленоксифенил)-6-этоксикарбонил-5-(этоксикарбонилметиленаминокарбониламино)-2,4-пиримидиндиамин (R926587)

Методом, подобным использованному для получения N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-6-этоксикарбонил-5-(фениламинокарбониламино)-2,4-пиримидиндиамина, проводили реакцию между 5-амино-N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-6-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамином и изоцианатом этилацетила для получения N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-6-этоксикарбонил-5-(этоксикарбонилметиленаминокарбониламино)-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 25,76 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 683 (MH⁺).

N2,N4-бис(4-Этоксикарбонилметиленоксифенил)-6-этоксикарбонил-5-(циклопентиламинокарбониламино)-2,4-пиримидиндиамин (R926588)

Методом, подобным использованному для получения N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-6-этоксикарбонил-5-(фениламинокарбониламино)-2,4-пиримидиндиамина, проводили реакцию между 5-амино-N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-6-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамином и изоцианатом циклопентила с образованием N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-6-этоксикарбонил-5-(циклопентиламинокарбониламино)-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 27,36 мин; чистота: 83%; МС (m/e): 665 (MH⁺).

N2,N4-бис(4-Этоксикарбонилметиленоксифенил)-6-этоксикарбонил-5-(хлорацетиламинокарбониламино)-2,4-пиримидиндиамин (R926589)

Методом, подобным использованному для получения N2,N4-бис(этоксикарбонилметиленоксифенил)-6-этоксикарбонил-5-(N-фенилформиламино)-2,4-пиримидиндиамина, проводили реакцию между N5-амино-N2,N4-бис(этоксикарбонилметиленоксифенил)-6-этоксикарбонил-2,4-пиримидиндиамином м изоцианатом хлорацетилформила для получения N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-6-этоксикарбонил-5-(хлорацетиламинокарбониламино)-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 26,60 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 580 (MH⁺).

(R920669): N2,N4-бис(3,4-Этилендиоксифенил)-5-трифтор-2,4-пиридиндиамин

Смесь 2,4-дихлор-5-трифторметилпиримидина (416 мг, 1,9 ммоль), 3,4-этилендиоксианилина (0,5 мл, 4,1 ммоль) и концентрированной HCl (0,1 мл) в 1:9 ацетон/H₂O (10 мл) нагревали с обратным холодильником. По истечении одного часа реакция завершалась, что было установлено ТСХ. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 30 мл EtOAc. Органический слой промывали 2н. HCl (2 x 15 мл), водой (15 мл) и сушили (Na₂ SO₄). Органический слой фильтровали через силикагель, а фильтрационный осадок промывали EtOAc и выпаривали. Полученный материал очищали хроматографией (силикагель, 95:5 дихлорметан/этилацетат), в результате образовывался N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-трифтор-2,4-пиридиндиамин (380 мг, 44%): R_f 0,27 (силикагель, 9,5:0,5 дихлорметан/этилацетат); т.пл. 141-143°C; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 8,25 (с, 1H), 7,07 (м, 2H), 6,99 (уш.с, 1H), 6,93-6,84 (м, 3H), 6,77-6,74 (м, 1H), 6,67 (уш.с, 1H), 4,29-4,24 (м, 8H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃ ) 161,2, 157,9, 155,8, 143,7, 132,6, 131,1, 117,5, 117,3, 114,4, 113,2, 110,3, 64,7, 64,5; ИК (НПВО) 3446 см ^-1; ESI МС m/z 447 [C₂₁H ₁₇F₃N₄O ₄ + H]⁺; ВЭЖХ (Метод C) >99% (AUC), t_R=8,5 мин Анал. рассчитано для C₂₁H₁₇F ₃N₄O₄: C, 56,50; H, 3,84; N, 12,55. Найдено: C, 56,46; H, 4,41; N, 12,57.

(R920668): N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-пиридил)-2,4-пиримидиндиамин

Смесь 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина (280 мг, 1 ммоль), 3-аминопиридина (113 мг, 1,2 ммоль), натрия т-бутилата (134 мг, 1,4 ммоль), бинап (38 мг, 0,06 ммоль), и палладий (II)ацетата (14 мг, 0,06 ммоль) в 9 мл толуола продували азотом (3 цикла попеременной подачи азота и вакуума). Смесь нагревали до 80°C (температура масляной бани). По прошествии 24 часов смесь охлаждали до комнатной температуры и к ней добавляли EtOAc (30 мл) и вода (10 мл). После перемешивания в течение 15 минут осадок собирали фильтрованием. Состав сухого остатка (150 мг) определяли посреством ¹H ЯМР и масс спектрами ионизации электрораспылением (анализ органического слоя фильтрата ТСХ показал только исходные материалы). Сырой продукт доводили до кашицеобразного состояния в 2н. HCl и эту смесь фильтровали. Фильтрат нейтрализовали 10% водным раствором NaOH и выпаривали. Полученный материал суспендировали метанолом и удаляли твердые частицы фильтрованием. Выпаренный остаток размешивали до кашицеобразного состояния в CH₃CN а также добавляли трифторуксусную кислоту с образованием раствора. К раствору добавляли N ,N-диизопропилэтиламин, сухой осадок отделяли фильтрованием с промывкой CH₃CN а затем Et ₂O с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-пиридил)-2,4-пиримидиндиамин (55 мг, 14%): R_f 0,42 (силикагель, 4:1:0,1:0,1 дихлорметан/этилацетат/метанол/концентрированный гидроксид аммония); т.пл. 251-253°C; ¹ H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) 9,38 (с, 1H), 9,26 (с, 1H), 8,74 (с, 1H), 8,20-8,17 (м, 1H), 8,09-8,08 (м, 2H), 7,29-7,28 (м, 1H), 7,23-7,17 (м, 2H), 6,83-6,80 (м, 1H), 4,24 (м, 4H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) 155,2, 149,8, 142,9, 141,6, 140,5, 140,0, 139,8, 139,7, 137,5, 132,1, 124,8, 123,0, 116,4, 115,1, 110,9, 64,1, 64,0; ИК (НПВО) 3264, 3195 см^-1; ХИАД МС m/z 340 [C₁₇H₁₄FN ₅O₂ + H]⁺. Анал. рассчитано для C₁₇H ₁₄FN₅O₂·0,5H ₂O: C, 58,70; H, 4,20; N, 20,13. Найдено: C, 58,71; H, 4,20; N, 19,51.

(R920664): N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(4-н-гексилоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин

К размешиваемому магнитным методом раствору 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина (0,25 г, 0,89 ммоль) в этиленгликоле (3,0 мл) в азотной атмосфере при комнатной температуре добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,12 г, 0,89 ммоль), а затем 4-гексилоксианилин (0,27 г, 1,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 170°C в течение 5,5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и секционировали между водой (20 мл) и хлороформом (20 мл). Водный слой извлекали хлороформом (20 мл) и смесь органических слоев сушили (Na ₂SO₄), фильтровали и выпаривали в вакууме. Полученный неочищенный твердый остаток бурого цвета очищали хроматографией (силикагель, 2:1 гексаны/этилацетат) с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(4-н-гексилоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина (0,09 г, 23%) в виде белого твердого вещества: R _f 0,53 (силикагель, 4:1 хлороформ/этилацетат); т.пл. 115-117°C; ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃ ) 7,90 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,29 (д, J=2,5 Гц, 2H), 6,98 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,88-6,82 (м, 3H), 6,61 (с, 1H), 4,29 (д, J=3,1 Гц, 4H), 3,94 (т, J=6,6, 6,7 Гц, 2H), 1,77 (м, 2H), 1,47 (м, 2H), 1,35 (м, 4H), 0,92 (м, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) 156,3, 155,1, 150,3, 143,6, 142,7, 140,3, 140,07, 139,4, 133,0, 131,7, 121,9, 117,3, 115,0, 114,7, 110,8, 68,6, 64,6, 31,8, 29,5, 25,9, 22,8, 14,2; ИК (НПВО) 3357 см ^-1; ESI МС m/z 439 [C₂₄H ₂₇FN₄O₃ + H] ⁺; ВЭЖХ (Метод B) 98,5% (AUC), t _R=7,9 мин Анал. рассчитано для C₂₄ H₂₇FN₄O ₃: C, 65,74; H, 6,21; N, 12,78. Найдено: C, 65,34; H, 6,19; N, 12,96.

(R920666): N2-(4-н-Бутилоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиридиндиамин

К размешиваемому магнитным методом раствору 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина (0,25 г, 0,89 ммоль) в этиленгликоле (3,0 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,12 г, 0,89 ммоль) а затем 4-бутоксианилин (0,18 г, 1,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 185°C в течение 5 ч, затем охаждали до комнатной температуры и секционировали между водой (20 мл) и этилацетатом (20 мл). Водный слой извлекали этилацетатом (20 мл), смесь органических слоев сушили (Na₂ SO₄), фильтровали и выпаривали в вакууме. Образовавшийся неочищенный твердый остаток бурого цвета очищали хроматографией (силикагель, 2:1 гексаны/этилацетат) с образованием N2-(4-н-бутилоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиридиндиамина (0,18 г, 49%) в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета: R_f 0,66 (силикагель, 4:1 хлороформ/этилацетат); т.пл. 133-135°C; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 7,89 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,28 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,95 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1H) 6,90-6,81 (м, 4H), 6,60 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,27 (с, 4H), 3,94 (т, J=6,5 Гц, 2H), 1,80-1,71 (м, 2H), 1,55-1,42 (м, 2H), 0,97 (т, J=7,3 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃ ) 156,3, 155,1, 150,4, 143,6, 142,7, 140,3, 140,0, 139,4, 133,0, 131,7, 121,9, 117,3, 115,0, 114,7, 110,8, 68,2, 64,7, 64,5, 31,6, 19,4, 14,0; ИК (НПВО) 3356 см^-1 ; ESI МС m/z 411 [C₂₂H₂₃ FN₄O₃ + H] ⁺; ВЭЖХ (Метод A) >99% (AUC), t _R=17,3 мин Анал. рассчитано для C₂₂ H₂₃FN₄O ₃: C, 64,38; H, 5,65; N, 13,65. Найдено: C, 62,64; H, 5,59; N, 13,15.

(R920670): N4-(4-Этилоксифенил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин

К раствору 2-хлор-N4-(4-этилоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина (0,25 г, 0,93 ммоль) в этиленгликоле (3 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли изо-Pr ₂EtN, 0,93 ммоль), а затем 3,4-этилендиоксианилин (0,17 г, 1,12 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 200°C в течение 5 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь секционировали между H₂O (20 мл) и EtOAc (20 мл) и водный слой извлекали EtOAc (20 мл). Смесь органических слоев сушили (Na₂SO₄), фильтровали и выпаривали в вакууме. Образовавшийся неочищенный твердый остаток бурого цвета очищали хроматографией (2:1 CHCl ₃/EtOAc) с образованием N4-(4-этилоксифенил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина (0,21 г, 60%) в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета: R_f 0,42 (4:1 CHCl ₃/EtOAc); т.пл. 163,8-167,2°C (DSC); ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 7,89 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,50-7,45 (м, 2H), 7,17 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,92-6,86 (м, 3H), 6,80-6,75 (м, 2H), 6,64 (уш.с, 1H), 4,26-4,21 (м, 4H), 4,03 (кв, J=7,0, 2H), 1,42 (т, J=6,9 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃ ) 156,1, 150,6, 143,6, 142,8, 140,3, 140,0, 139,5, 139,3, 134,0, 130,8, 123,2, 117,2, 115,1, 113,6, 109,4, 64,6, 64,0, 15,1; ИК (НПВО) 3403 см^-1; ESI МС m/z 383 [C₂₀H₁₉FN ₄O₃ + H]⁺; ВЭЖХ (Метод A) 98,1% (AUC), t_R=12,0 мин Анал. рассчитано для C₂₀H ₁₉FN₄O₃: C, 62,82; H, 5,01; N, 14,65. Найдено: C, 62,06; H, 5,01; N, 14,35.

(R920671): N4-(4-н-Бутилоксифенил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиридиндиамин

Методом, подобным использованному для получения N4-(4-этилоксифенил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, проводили реакцию между 2-хлор-N4-(4-н-бутилоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 3,4-этилендиоксианилином с образованием N4-(4-н-бутилоксифенил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиридиндиамина. Сырой продукт очистили хроматографией (2:1 CHCl ₃/EtOAc); (0,17 г, 52%) в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета: R_f 0,51 (4:1 CHCl ₃/EtOAc); т.пл. 149,6-151,4°C (DSC); ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 7,88 (д, J=3,4 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,18 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,91-6,86 (м, 3H), 6,78-6,75 (м, 2H), 6,62 (уш.с, 1H), 4,26-4,22 (м, 4H), 3,96 (т, J=6,5, 2H), 1,82-1,73 (м, 2H), 1,56-1,44 (м, 2H), 0,98 (т, J=7,4 Гц, 3H); ¹³ C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) 156,1, 150,8, 143,6, 142,8, 140,2, 139,9, 139,5, 139,2, 133,9, 130,7, 123,1, 117,1, 115,0, 113,5, 109,4, 68,2, 64,6, 31,6, 19,4, 14,0; ИК (НПВО) 3365 см^-1; ESI МС m/z 411 [C₂₂H₂₃ FN₄O₃ + H] ⁺; ВЭЖХ (Метод A) 99,0% (AUC), t _R=13,2 мин Анал. рассчитано для C₂₂ H₂₃FN₄O ₃: C, 64,38; H, 5,65; N, 13,65. Найдено: C, 63,63; H, 5,60; N, 13,38.

(R920672): N4-(4-н-Гексилоксифенил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиридиндиамин

Методом, подобным использованному для получения N4-(4-этилоксифенил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, проводили реакцию между 2-хлор-N4-(4-н-гексилоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 3,4-этилендиоксианилином с образованием N4-(4-н-гексилоксифенил)-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиридиндиамин. Сырой продукт очистили хроматографией (2:1 CHCl ₃/EtOAc) (0,22 г, 69%) в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета: R_f 0,54 (4:1 CHCl ₃/EtOAc); т.пл. 124,0-125,2°C (DSC); ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 7,88 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,18 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,91-6,86 (м, 3H), 6,78-6,74 (м, 2H), 6,62 (д, J=1,8 Гц, 1H), 4,26-4,22 (м, 4H), 3,96 (т, J=6,5, 2H), 1,83-1,74 (м, 2H), 1,51-1,42 (м, 2H), 1,36-1,32 (м, 4H), 0,93-0,89 (т, J=6,7 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl ₃) 156,1, 150,5, 143,5, 143,0, 142,8, 140,2, 139,9, 139,5, 139,2, 133,9, 130,7, 123,1, 117,1, 115,0, 113,5, 109,3, 68,5, 64,7, 64,5, 31,8, 29,5, 25,9, 22,8, 14,2; ИК (НПВО) 3378 см ^-1; ESI МС m/z 439 [C₂₄H ₂₇FN₄O₃ + H] ⁺; ВЭЖХ (Метод A) >99% (AUC), t _R=14,6 мин Анал. рассчитано для C₂₄ H₂₇FN₄O ₃: C, 65,74; H, 6,21; N, 12,78. Найдено: C, 65,52; H, 6,23; N, 12,66.

(R920818): 5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин

К смеси 4-амино-[(1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]беннзол (1,2 г, 6,2 ммоль), 1-пропанола (40 мл) и трифторуксусной кислоты (1 мл) добавляли 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиридинамин (1,5 г, 6,2 ммоль). Смесь нагревали до 110°C в течение 17 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Получившийся фиолетовый осадок собирали фильтрацией, промывали 1-пропанолом (30 мл) с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина (1,6 г, 65%) в виде грязно-белого твердого вещества: R _f 0,55 (6:3:1 CHCl₃/CH ₃OH/NH₄OH); т.пл (DSC) 191,2-193,7°C, 257,2-260,0°C, 344,7-345,2 °C; ¹ H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) 9,39 (с, 1H), 9,21 (с, 1H), 9,10 (с, 1H), 8,04 (д, J=3,8 Гц, 1H), 7,59 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,38 (с, 1H), 7,23 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,17 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,05 (т, J=8,1 Гц, 1H), 6,93 (д, J=9,1 Гц, 2H), 6,50 (дд, J=1,8, 8,1 Гц, 1H), 5,40 (с, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d ₆) 157,3, 155,3, 153,5, 151,9, 149,8, 149,7, 141,0 (д, J_C-F=150,0 Гц), 139,7, 138,7, 135,0, 128,9, 120,2, 114,8, 110,3, 108,7, 59,6; ИК (НПВО) 3338, 2923, 2581, 1724, 1661, 1580, 1557 см^-1; ESI МС m/z 395 [C₁₈H₁₅ FN₈O₂ + H] ⁺; ВЭЖХ (Метод A) 96,5% (AUC), t _R=6,9 мин

(R920819): N4-(3-Гидроксифенил)-N2-[4-(1H,1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин

К смеси 4-амино-[(1H,1,2,3,4-тетразолил)метиленокси]бензола (0,1 г, 0,5 ммоль), 1-пропанола (2 мл) и трифторуксусной кислоты (0,2 мл) добавляли 2-хлор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамин (0,1 г, 0,5 ммоль). Смесь нагревали до 110°C в течение 17 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Получившийся фиолетовый осадок собрали фильтрацией, промывали 1-пропанолом (5 мл) с образованием N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(1H,1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина (59,4 мг, 30%) в виде грязно-белого твердого вещества: R _f 0,51 (6:3:1 CHCl₃/CH ₃OH/NH₄OH); т.пл. 292-295°C разл.; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d ₆) 9,34 (с, 2H), 9,13 (с, 1H), 7,95 (д, J=5,8 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,39 (с, 1H), 7,19 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,05 (т, J=8,1 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,9 Гц, 2H), 6,43 (дд, J=1,4, 8,1 Гц, 1H), 6,20 (д, J=5,8 Гц, 1H), 5,40 (с, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) 160,4, 158,5, 157,5, 154,0, 153,7, 152,2, 140,6, 134,4, 129,1, 120,9, 114,7, 111,0, 109,5, 107,2, 98,4, 59,6; ИК (НПВО) 3321, 2920, 2581, 1649, 1605, 1487 см^-1 ; ESI МС m/z 377 [C₁₈H₁₆ N₈O₂ + H] ⁺; ВЭЖХ (Метод A) 97,6% (AUC), t _R=7,6 мин

(R920820): N4-(3-Гидроксифенил)-5-метил-N2-[4-(1H, 1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин

К смеси 4-амино-[(1H,1,2,3,4-тетразолил)метиленокси]бензола (0,2 г, 0,9 ммоль), 1-пропанол (4 мл) и трифторуксусной кислоты (0,2 мл) добавляли 2-хлор-N4-(3-гидроксифенил)-5-метил-4-пиримидинамин (0,2 г, 0,9 ммоль). Смесь нагревали до 110°C в течение 17 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры. Получившийся фиолетовый осадок собирали фильтрацией, промывали 1-пропанолом (10 мл) с образованием N4-(3-гидроксифенил)-5-метил-N2-[4-(1H,1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина (0,3 г, 89%) в виде грязно-белого твердого вещества: R _f 0,44 (6:3:1 CHCl₃/CH ₃OH/NH₄OH); т.пл. (DSC) 255,3-262,4°C; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d ₆) 10,32 (с, 1H), 9,65 (с, 2H), 7,85 (с, 1H), 7,38 (д, J=10,5 Гц, 2H), 7,17 (с, 1H), 7,12 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,06 (с, 1H), 6,90 (д, J=10,5 Гц, 2H), 6,68 (д, J=7,9 Гц, 1H), 5,45 (с, 2H), 2,14 (с, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d ₆) 161,6, 157,9, 154,5, 153,7, 151,2, 140,4, 138,2, 130,1, 129,4, 123,3, 115,9, 115,4, 113,5, 112,4, 107,5, 59,8, 13,7; ИК (НПВО) 3214, 3051, 2157, 1632, 1596, 1547 см ^-1; ESI МС m/z 391 [C₁₉H ₁₈N₈O₂ + H] ⁺; ВЭЖХ (Метод A) >99% (AUC), t _R=7,9 мин

N4-(3-Бензилоксифенил)-N2-[4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидинамин [требуется номер R]

Смесь N4-(3-бензилоксифенил)-2-хлор-4-пиримидинамина (0,25 г, 0,82 ммоль), 4-амино-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]бензола (0,17 г, 0,82 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,2 мл) в 1-пропаноле (10 мл) нагревали до 110°C в течение 24 часов. Реакционную смесь выпаривали для удаления большей части 1-пропанола, сырой продукт подвергали предварительной адсорбции на силикагеле с применением 95:5 дихлорметана/метанола и очищали флэш-хроматографией (95:5 дихлорметан/метанол) с образованием N4-(3-бензилоксифенил)-N2-[4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидинамина в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета (0,20 г, 52%): ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d ₆) 8,00 (уш.с, 1H), 7,86 (д, J=6,1 Гц, 1H), 7,53-7,20 (м, 13H), 7,14 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,93 (д, J=6,1 Гц, 1H), 6,13 (д, J=6,1 Гц, 1H), 5,27 (с, 2H), 4,04 (с, 3H); ESI МС m/z 481 [C₂₆H₂₄N ₈O₂ + H]⁺

(R920917): N4-(3-Гидроксифенил)-N2-[4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидинамин

Смесь N4-(3-бензилоксифенил)-N2-[4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидинамина (0,20 г, 0,42 ммоль) и 5% Pd/C (0,10 г) в растворе 14:1 этанола/концентрированной соляной кислоты (40 мл) при комнатной температуре встряхивали в атмосфере водорода под давлением 50 фунтов на кв. дюйм. По прошествии 3 часов поглощение водорода прекращали. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю, сухие остатки промывали раствором 95:5 дихлорметана/метанола, а фильтрат выпаривали с образованием N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидинамина (0,16 г, 95%) в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета: R_f 0,23 (95:5 дихлорметан/метанол); т.пл. (DSC) 207,1-212,8, 287,4-295,7°C; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) 10,87 (уш.с, 1H), 10,81 (уш.с, 1H), 9,62 (уш.с, 1H), 8,08-8,06 (м, 1H), 7,72 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,24 (уш.с, 1H), 7,20-7,00 (м, 3H), 6,61 (м, 2H), 6,46 (д, J=6,0 Гц, 1H), 5,38 (с, 2H), 4,40 (с, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d ₆) 161,3, 160,1, 157,0, 154,3, 151,6, 141,7, 137,6, 129,1, 128,6, 123,4, 114,4, 111,9, 111,5, 108,3, 98,6, 59,6, 38,0; ИК (НПВО) 2975, 1639, 1602, 1521 см^-1; ESI МС m/z 391 [C₁₉H₁₈ N₈O₂ + H] ⁺; ВЭЖХ (Метод A) 94,9% (AUC), t _R=8,19 мин

N4-(3-Бензилоксифенил)-N2-[4-(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидинамин [требуется номер R]

Смесь N4-(3-бензилоксифенил)-2-хлор-4-пиримидинамина (0,52 г, 1,69 ммоль), 4-амино-(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]бензола (0,34 г, 1,69 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,4 мл) в 1-пропаноле (10 мл) нагревали до 110°C в течение 24 часов. Реакционную смесь выпаривали для удаления большей части 1-пропанола. Сырой продукт подвергали предварительной адсорбции на силикагель с применением 95:5 дихлорметана/метанола и очищали флэш-хроматографией (95:5 дихлорметан/метанол) с образованием искомого вещества, N4-(3-бензилоксифенил)-N2-[4-(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил)-2,4-пиримидинамина, в виде твердого венщества желтовато-коричневого цвета. (0,41 г, 51%): ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d ₆) 7,85 (д, J=6,1 Гц, 1H), 7,49-7,04 (м, 14H), 6,93 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,60-6,72 (м, 1H), 6,11 (д, J=6,1 Гц, 1H), 5,14 (с, 2H), 4,34 (с, 3H); ESI МС m/z 481 [C₂₆H ₂₄N₈O₂ + H] ⁺

(R920910): N4-(3-Гидроксифенил)-N2-[4-(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидинамин

Смесь N4-(3-бензилоксифенил)-N2-[4-(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидинамина (0,40 г, 0,42 ммоль) и 5% Pd/C (0,10 г) в растворе 14:1 этанола/концентрированной соляной кислоты (40 мл) при комнатной температуре встряхивали в атмосфере водорода под давлением 50 фунтов на кв. дюйм. По прошествии 3 часов поглощение водорода прекращали. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю, сухие остатки промывали раствором 95:5 дихлорметана/метанола, а фильтрат выпаривали с образованием N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидинамина (0,29 мг, 89%) в виде твердого вещества бежевого цвета: R _f 0,43 (95:5 дихлорметан/метанол); т.пл 140-152°C; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d ₆) 10,24 (уш.с, 1H), 9,98 (уш.с, 1H), 9,52 (уш.с, 1H), 7,94 (д, J=6,6 Гц, 2H), 7,54 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,43 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,18-7,01 (м, 3H), 6,53 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,37 (д, J=6,6 Гц, 1H), 5,52 (с, 2H), 4,13 (с, 3H); ¹³ C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) 160,2, 157,2, 154,5, 153,0, 151,2, 146,8, 139,9, 131,8, 128,7, 122,3, 114,7, 111,4, 110,5, 107,5, 99,5, 59,5, 33,3; ИК (НПВО) 3042, 1578, 1504, 1459 см^-1; ESI МС m/z 391 [C₁₉H₁₈ N₈O₂ + H] ⁺; ВЭЖХ (Метод A) 95,8% (AUC), t _R=8,82 мин

(R920861): 5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидинамин

Смесь 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина (0,22 г, 0,93 ммоль), 4-амино-[(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]бензола (0,19 г, 0,93 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,2 мл) в 1-пропаноле (8 мл) нагревали до 110°C в течение 24 часов. Реакционную смесь выпаривали для удаления большей части 1-пропанола. Сырой продукт подвергали предварительной адсорбции на силикагеле с применением 95:5 дихлорметана/метанола и очищали флэш-хроматографией (95:5 дихлорметан/метанол) с образованием искомого вещества, 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидинамина в виде фиолетового твердого вещества (0,18 г, 49%): R _f 0,47 (95:5 дихлорметан/метанол); т.пл. 219-224°C; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d ₆) 9,36 (с, 1H), 9,18 (с, 1H), 9,06 (с, 1H), 8,05 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,60 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,27 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,09 (т, J=8,0 Гц, 2H), 6,94 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,49 (дд, J=8,0, 2,1 Гц, 1H),, 5,45 (с, 2H), 4,11 (с, 3H); ¹³ C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) 157,4, 155,5, 151,7, 151,6, 149,6, 149,5, 142,0, 142,0, 139,3 (д, J_C-F=127,5 Гц), 135,3, 128,9, 120,1, 114,9, 112,3, 110,3, 108,5, 58,5, 33,9; ИК (НПВО) 3278, 1586, 1542, 1508 см^-1; ESI МС m/z 409 [C ₁₉H₁₇FN₈O ₂+H]⁺; ВЭЖХ (Метод A) 98,2% (AUC), t_R=7,69 мин Анал. рассчитано для C ₁₉H₁₇FN₈O ₂·0,5 H₂O: C, 54,74; H, 4,23; N, 26,88. Найдено: C, 54,55; H, 4,02; N, 26,62.

(R920860): 5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидинамин

Смесь 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина (0,31 г, 1,28 ммоль), 4-амино-[(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]бензола (0,26 г, 1,28 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,2 мл) в 1-пропаноле (8 мл) нагревали до 110°C в течение 24 часов. Реакционную смесь выпаривали для удаления большей части 1-пропанола. Сырой продукт подвергали предварительной адсорбции на силикагеле с применением 95:5 дихлорметана/метанола и очищали флэш-хроматографией (95:5 дихлорметан/метанол) с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидинамина в виде фиолетового твердого вещества (0,20 г, 37%): R _f 0,63 (95:5 дихлорметан/метанол); т.пл. 220-224°C; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d ₆) 9,36 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 9,02 (с, 1H), 8,05 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,57 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,27 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,10 (дт, J=2,8, 8,0 Гц, 2H), 6,91 (д, J=9,1 Гц, 2H), 6,49 (дд, J=8,0, 2,8 Гц, 1H), 5,29 (с, 2H), 4,39 (с, 3H); ¹³ C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) 162,2, 157,4, 155,5, 152,1, 149,6, 149,5, 140,9 (д, J _C-F = 142,0 Гц), 140,5, 140,2, 138,7, 134,8, 128,9, 120,2, 114,5, 112,2, 110,2, 108,5, 60,5, 38,5; ИК (НПВО) 3274, 1587, 1507 см^-1; ESI МС m/z 409 [C ₁₉H₁₇FN₈O ₂ + H]⁺; ВЭЖХ (Метод A) 97,2% (AUC), t_R =8,04 мин Анал. рассчитано для C ₁₉H₁₇FN₈O ₂: C, 55,88; H, 4,20; N, 27,44. Найдено: C, 55,56; H, 4,10; N, 27,17.

(R920894): N4-(3-Гидроксифенил)-5-метил-N2-[4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидинамин

Смесь 2-хлор-N4-(3-гидроксифенил)-5-метил-4-пиримидинамина (0,20 г, 0,85 ммоль, 4-амино-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]бензола (0,17 г, 0,85 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,2 мл) в 1-пропаноле (8 мл) нагревали до 110°C в течение 24 часов. Реакционную смесь выпаривали для удаления большей части 1-пропанола. Сырой продукт подвергали предварительной адсорбции на силикагеле с применением 95:5 дихлорметана/метанола и очищали флэш-хроматографией (95:5 дихлорметан/метанол) с образованием N4-(3-гидроксифенил)-5-метил-N2-[4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидинамина в виде фиолетового твердого вещества (0,18 г, 52%): R _f 0,61 (95:5 дихлорметан/метанол); т.пл. 209-211°C; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d ₆) 9,30 (с, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,60 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,18-7,05 (м, 3H), 6,89 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,48 (т, J=7,1 Гц, 1H), 5,27 (с, 2H), 4,39 (с, 3H), 2,08 (с, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d ₆) 161,7, 158,6, 157,5, 156,7, 154,7, 151,2, 140,2, 134,6, 134,6, 128,1, 119,3, 114,0, 112,6, 109,4, 108,9, 104,7, 59,8, 38,0, 12,9; ИК (НПВО) 3003, 1602, 1581, 1531, 1507 см ^-1; ESI МС m/z 405 [C₂₀H ₂₀N₈O₂ + H] ⁺; ВЭЖХ (Метод A) 96,8% (AUC), t_R =8,23 мин

(R920893): N4-(3-гидроксифенил)-5-метил-N2-[4-(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидинамин

Смесь 2-хлор-N4-(3-гидроксифенил)-5-метил-4-пиримидинамина (0,20 г, 0,85 ммоль), 4-амино-(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленокси]бензола (0,17 г, 0,85 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,2 мл) в 1-пропаноле (8 мл) нагревали до 110°C в течение 24 часов. Реакционную смесь выпаривали для удаления большей части 1-пропанола. Сырой продукт подвергали предварительной адсорбции на силикагеле с применением 95:5 дихлорметана/метанола и очищали флэш-хроматографией (95:5 дихлорметан/метанол) с образованием N4-(3-гидроксифенил)-5-метил-N2-[4-(2-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидинамина в виде фиолетового твердого вещества (0,14 г, 42%): R _f 0,44 (95:5 дихлорметан/метанол); т.пл. 219-221°C; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d ₆) 9,32 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,64 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,20-7,07 (м, 3H), 6,91 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,50 (дд, J =8,0, 1,2 Гц, 1H), 5,45 (с, 2H), 4,12 (с, 3H), 2,09 (с, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d ₆) 158,0, 157,0, 156,1, 154,3, 150,6, 150,0, 139,6, 134,6, 127,5, 118,6, 113,7, 112,0, 108,8, 108,2, 104,2, 57,4, 32,7, 12,3; ИК (НПВО) 3428, 1595, 1567, 1509 см^-1 ; ESI МС m/z 405 [C₂₀H₂₀ N₈O₂ + H] ⁺; ВЭЖХ (Метод A) 98,5% (AUC), t_R =7,89 мин Анал. рассчитано для C₂₀H ₂₀N₈O₂·H ₂O: C, 57,00; H, 5,02; N, 26,59. Найдено: C, 56,86; H, 4,92; N, 26,50.

N2,N4-бис(4-Этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-(1,2,3,4-тетразол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R925810)

Методом, подобным использованному при проведении эксперимента #, была проведена реакция между N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-циано-2,4-пиримидиндиамином и азидом натрия с образованием N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-(1,2,3,4-тетразол-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 25,8 мин; чистота: 95%; МС: 535 (MH ⁺).

N2-[4-(N-Циклопропилметиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-этоксикарбонил-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925838)

В результате реакции 5-этоксикарбонил-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина с циклопропилметиламином, проведенной по методу, подобному использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, образовался N2-[4-(N-циклопропилметиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-этоксикарбонил-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: МС (m/e): 478 (MH⁺).

5-Этоксикарбонил-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R925839)

В результате реакции 5-этоксикарбонил-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиридиндиамина с гидрохлоридом метиламина, проведенной по методу, подобному использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, получали 5-этоксикарбонил-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: МС (m/e): 438 (MH⁺).

N2-[4-(N-2,3-Дигидроксипропиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-этоксикарбонил-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925840)

В результате реакции 5-этоксикарбонил-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиридиндиамина с 3-амино-1,2-пропандиолом, проведенной по методу, подобному использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, образовался N2-[4-(N-2,3-дигидроксипропиламино)карбонилметиленоксифенил]-5-этоксикарбонил-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: МС (m/e): 498 (MH⁺).

N2,N4-бис[4-[N-(3-Метоксибензиламино)карбонилметиленокси]фенил]-5-бром-2,4-пиримидиндиамин (R925841)

В результате реакции N2,N4-бис[4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамина с 3-метоксибензиламином, проведенной по методу, подобному использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, получали N2,N4-бис[4-[N-(3-метоксибензиламино)карбонилметиленокси]фенил]-5-бром-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: время удерживания: 25,94 мин; чистота: 95%; МС (m/e): 727 (MH⁺).

5-Бром-N4-[4-[(N-циклопропилметиламино)карбонилметиленоксифенил]-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925842)

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 5-бром-N4-(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и циклопропилметиламина получали 5-бром-N4-[4-(N-циклопропилметиламино)карбонилметиленоксифенил]-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: время удерживания: 20,63 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 485 (MH⁺).

5-Бром-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[4-(N-3-метоксибензиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R925843)

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 5-бром-N4-(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и 3-метоксибензиламина получали 5-бром-N2-(3-гидроксифенил)-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[4-(N-3-метоксибензиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: время удерживания: 22,34 мин; чистота: 90%; МС (m/e): 551 (MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-карбоксибензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R926698)

Методом, подобным использованному для получения N4-(4-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-(2,3-дигидро-2-карбоксибензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамином и гидроксидом лития с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-карбоксибензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина.

N2,N4-бис(4-Трифторметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926016)

Методом, подобным использованному для получения N2-N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2,4-дихлор-5-фторпиримидина с 4-трифторметиланилином образовался N2,N4-бис(4-трифторметилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,06 (уш.с, 1H), 7,75 (д, 2H, J=9 Гц), 7,67 (д, 2H, J=9 Гц), 7,63 (д, 2H, J=9 Гц), 7,54 (д, 2H, J=9 Гц), 7,19 (уш.с, 1H), 6,96 (с, 1H); ¹⁹F ЯМР (CDCl ₃): -17598 (с, 3F), -17676 (с, 3F), -46549 (с, 1F); чистота по ВЭЖХ: 85%.

N2-(3,4-Этилендиоксифенил)-N4-(3,4-метилендиоксифенилгидразинил)-5-фтор-2-пиримидинамин (R926406)

Методом, подобным использованному для получения N2-(3-гидроксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-5-фтор-N4-(3,4-метилендиоксифенилгидразинил)-4-пиримидинамина с 3,4-этилендиоксианилином образовался N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-(3,4-метилендиоксифенилгидразинил)-2-пиримидинамин. 1H ЯМР (CD₃OD): 7,82 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,52 (дд, 1H, J=1,8 и 7,5 Гц), 7,40 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,14 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,92 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,85 (дд, 1H, J=2,1 и 8,7 Гц), 6,45 (д, 1H, J=9 Гц), 6,06 (с, 2H), 4,10 (с, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 12,14 мин; чистота: 88%; МС (m/e): 426 (MH⁺).

N2,N4-бис(4-Этоксикарбонилметилендиоксифенил)-6-этоксикарбонил-5-нитро-2,4-пиримидиндиамин (R926566)

К раствору 2,4-дихлор-5-нитропиримидина (0,264 г, 1 ммоль) в EtOAc (10 мл) при температуре 0°C добавляли диизопропилэтиламин (0,200 мл), затем этил 4-аминофенокси ацетата (0,585 г, 3 ммоль), после чего встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакция гасили водой и экстрагировали EtOAc. Экстракт EtOAc промывали 2н. HCl и водой. Растворитель выпаривали, а остаток очищали кристаллизацией с применением EtOAc/гексанов с образованием N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметилендиоксифенил)-6-этоксикарбонил-5-нитро-2,4-пиримидиндиамина (R926566). ¹H ЯМР (CDCl ₃): 10,32 (с, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,40 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,32 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,93 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,82 (д, 2H, J=8,7 Гц), 4,67 (с, 2H), 4,62 (с, 2H), 4,47 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 4,30 (м, 4H), 1,42 (т, 3H, J=6,9 Гц), 1,31 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 32,10 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 584 (MH ⁺).

N2,N4-бис[2-(Метилтио)-1,3-бензотиаз-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950202)

Методом, подобным использованному для получения N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между 2,4-дихлор-5-фторпиримидином и 2-(метилтио)-1,3-бензотиазол-6-амином с образованием N2,N4-бис[2-(метилтио)-1,3-бензотиаз-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 24,98 мин; чистота: 84,6%; МС (m/e): 486,80 (MH⁺).

N4-[3-(2-Гидроксиэтиленамино)фенил]-N2-[3-(N-(N-метил)-пиперазино)карбонилметиленаминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950240)

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(карбоксиметиленаминофенил)-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиламино)фенил]-2,4-пиримидиндиамином и N-метилпиперазином с образованием N4-[3-(2-гидроксиэтиленокси)фенил]-N2-[3-(N-(N-метил)-пиперазино)карбонилметиленаминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 13,36 мин; чистота: 97,6%; МС (m/e): 495,42 (MH⁺).

N4-[3-(2-Гидроксиэтиленамино)фенил]-N2-[3-(N-пиперазино)-карбонилметиленаминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950241)

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между N2-(карбоксиметиленаминофенил)-5-фтор-N4-[3-(2-гидроксиэтиленамино)фенил]-2,4-пиримидиндиамином и пиперазином с образованием N4-[3-(2-гидроксиэтиленамино)фенил]-N2-[3-(N-пиперазино)карбонилметиленаминофенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 13,21 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 481,40 (MH⁺).

(±)-N4-(3-Аминофенил)-5-фтор-N2-(3-(3-карбокси-3-D,L-N-фталоиламино)пропиленкарбониламинофенил)-2,4-пиримидиндиамин (R950251)

Была проведена реакция между N2,N4-бис(4-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и N-фталоил-DL-ангидридом глутаминовой кислоты в ДМФ с образованием N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-(3-(3-карбокси-3-D,L-N-фталоиламино)пропиленкарбониламинофенил)-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 19,41 мин; чистота: 95,7%; МС (m/e): 569,98 (MH⁺).

(±)-N4-(3-Аминофенил)-5-фтор-N2-[3-(3-карбокси-3-амино)пропиленкарбониламинофенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950255)

В результате реакции (±)-N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-[3-(3-карбокси-3-D,L-N-фталоиламино)пропиленкарбониламинофенил]-2,4-пиримидиндиамина с гидразином образовался N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-[3-(3-карбокси-3-амино)пропиленкарбониламинофенил]-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: время удерживания: 11,98 мин; чистота: 90,1%; МС (m/e): 440,3 (MH⁺).

5-Метоксикарбонил-N2,N4-бис[4-(N-пирролидино)карбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926559)

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, проводили реакцию между 5-этоксикарбонил-N2,N4-бис(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и пирролидином, в результате которой получили 5-метоксикарбонил-N2,N4-бис[4-(N-пирролидино)метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. Сложный этиловый эфир в 5-позиции был замещен сложным метиловым эфиром в метаноле как растворителе. МС (m/e): 575 (MH ⁺).

N2,N4-бис(4-Этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиридиндиамин (R925565)

Методом, подобным использованному для получения N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, была проведена реакция между 2,4-дихлор-5-фторпиримидином и этил 4-аминофеноксиацетатом с образованием N2,N4-бис(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиридиндиамина. МС (m/e): 485 (MH⁺).

N2-(3-Этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-этоксикарбонил-N4-(3,4-тетрафторэтилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926799)

Методом, подобным использованному для получения N2-(3-гидроксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между этил 3-аминофеноксиацетатом и 2-хлор-5-этоксикарбонил-N4-(3,4-тетрафторэтилендиоксифенил)-4-пиримидинамином получили N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-этоксикарбонил-N4-(3,4-тетрафторэтилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. МС (m/e): 567 (MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[N-2-(D)-(+)-биотинилэтиламино]карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926811)

К раствору D-(+)-биотина и N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-2-гидроксиэтиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в ДМФ при температуре -20°C добавляли диизопропилэтиламин и смесь встряхивали в течение 10 минут. К этой смеси добавляли бензотриазол-1-ил-окси-трис-(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат, после чего смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакцию гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт этилацетата промывали водным раствором NaHCO ₃, а затем водой. Остаток, полученный после удаления растворителя, очищали препаративной ТСХ с образованием искомого вещества, N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[N-2-(D)-(+)-биотинилэтиламино]карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 19,29 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 682 (M⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2[2-(N-метил-N-2-гидроксиэтил)карбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R926725)

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, проводили реакцию между 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2[2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамином и 2-(N-метил)этаноламином и в результате получили 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2[2-(N-метил-N-2-гидроксиэтил)карбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: время удерживания: 14,87 мин; чистота: 98%; МС: 438 (MH ⁺).

N2,N4-бис(3-Этоксикарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926228)

Методом, подобным использованному для получения N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между 2,4-дихлор-5-фторпиримидином и 3-этоксикарбониланилином получили N2,N4-бис(3-этоксикарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: время удерживания: 26,55 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 425 (MH⁺).

N2-(3-Хлор-4-метилбензил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R908696)

Методом, подобным использованному для получения N2-(3-гидроксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-N4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина с 3-хлор-4-метилбензиламином образовался N2-(3-хлор-4-метилбензил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: время удерживания: 25,38 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 401 (MH⁺).

(±)-N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-фенилэтил)-2,4-пиримидиндиамин (R908697)

Методом, подобным использованному для получения N2-(3-гидроксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 2-хлор-N4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина с (±)-2-аминоэтилбензолом образовался (±)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-фенилэтил)-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: время удерживания: 23,48 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 367 (MH⁺).

N2-(3-Этоксикарбонилфенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R925745)

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, реакция 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-этоксикарбониланилина дала N2-(3-этоксикарбонилфенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,04 (уш.с, 1H), 7,94 (уш.с, 1H), 7,90 (уш.д, 1H), 7,68 (уш.д, 1H, J=7,5 Гц), 7,35 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,28 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,07 (с, 1H), 6,93 (дд, 1H, J=3 и 8,7 Гц), 6,83 (д, 1H, J=9 Гц), 6,64 (уш.с, 1H), 4,36 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 4,26 (с, 4H), 1,35 (т, 3H, J=7,5 Гц); ¹⁹F ЯМР (CDCl ₃): -47247; ЖХ/МС: время удерживания: 15,88,; чистота: 100%; МС (m/e): 411 (MH⁺).

N4-(3,4-Дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R920394)

Раствор N-метил 3-аминофеноксиацетамида (1 эквивалент) и 2-хлор-N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-4-пиримидинамина (1,2 эквивалента) в MeOH встряхивали в герметично закрытой пробирке при температуре 100°C в течение 24 часов. После охлаждения до комнатной температуры его разбавляли этилацетатом. Полученный твердый остаток фильтровали и промывали смесью этилацетата: н-гексанов (1:1; по объему) с образованием N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,05 (уш.с, 1H), 9,83 (уш.с, 1H), 8,23 (д, 1H, J=2,7 Гц), 7,98 (м, 2H), 7,52 (м, 1H), 7,39 (м, 1H), 7,20 (м, 3H), 6,60 (м, 1H), 4,37 (с, 2H), 2,63 (д, 3H, J=3,3 Гц); ЖХ/МС: чистота: 94%; МС (m/e): 404 (MH⁺).

N4-(4-Хлорфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R920396)

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N-метил 3-аминофеноксиацетамида с 2-хлор-N4-(4-хлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамином образовался N4-(4-хлорфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,21 (уш.с, 1H), 10,00 (уш.с, 1H), 8,26 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,00 (уш.д, 1H, J=4,2 Гц), 7,77 (дд, 2H, J=2,1 и 7,6 Гц), 7,37 (дд, 2H, J=2,1 и 7,6 Гц), 7,17 (м, 3H), 8,63 (дд, 1H, J=1,8 и 8,1 Гц), 4,37 (с, 2H), 2,64 (д, 3H, 4,5 Гц); ЖХ/МС: чистота: 92%; МС (m/e): 402 (MH⁺).

N4-(3,4-Дихлорфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R920397)

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, реакция N-метил-3-аминофеноксиацетамид с 2-хлор-N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамина дала N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,02 (уш.с, 1H), 9,76 (уш.с, 1H), 8,24 (д, 1H, J=4,2 Гц), 8,08 (м, 1H), 7,97 (уш.д, 1H, J=4,8 Гц), 7,77 (м, 1H), 7,55 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,18 (м, 3H), 6,58 (м, 1H), 4,36 (с, 1H), 2,63 (д, 1H, J=2,7 Гц); ЖХ/МС: чистота: 91%; МС: 434 (MH ⁺).

5-Фтор-N4-(5-метилпиридин-2-ил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R920398)

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N-метил-3-аминофеноксиацетамида и 2-хлор-5-фтор-N4-(5-метилпиридин-2-ил)-4-пиримидинамина образовался 5-фтор-N4-(5-метилпиридин-2-ил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 11,35 (уш.с, 1H), 10,70 (уш.с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,42 (д, 1H, J=3,0 Гц), 8,12 (уш.д, 1H, J=9,3 Гц), 8,03 (уш.д, 1H, J=4,2 Гц), 7,82 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,56 (с, 1H), 7,30 (уш.дд, 1H, J=8,1 Гц), 7,19 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,55 (дд, 1H, J=1,8 и 8,1 Гц), 4,41 (с, 2H), 2,63 (д, 3H, J=3,6 Гц), 2,36 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (m/e): 382 (M⁺).

5-Фтор-N4-(6-метилпиридин-2-ил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R920399)

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N-метил-3-аминофеноксиацетамида и 2-хлор-5-фтор-N4-(6-метилпиридин-2-ил)-4-пиримидинамина образовался 5-фтор-N4-(6-метилпиридин-2-ил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,00 (уш.с, 1H), 9,60 (уш.с, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,95 (м, 3H), 7,30 (с, 1H), 7,10 (м, 3H), 6,55 (д, 1H, J=7,2 Гц), 4,40 (с, 2H), 2,62 (д, 3H, J=3,6 Гц), 2,45 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 92%; МС (m/e): 383 (MH⁺).

N4-(5-Хлорпиридин-2-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R920405)

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции, проведенной между N-метил-3-аминофеноксиацетамидом и 2-хлор-N4-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-фтор-4-пиримидинамином, образовался N4-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,04 (уш.с, 1H), 9,53 (уш.с, 1H), 8,40 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,22 (м, 2H), 7,88 (уш.д, 1H, J=4,5 Гц), 7,86 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 7,40 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,19 (м, 2H), 6,51 (уш.дд, 1H, J=1,2 и 9 Гц), 4,38 (с, 2H), 2,64 (д, 3H, J=3,3 Гц); ЖХ/МС: чистота: 95%; МС (m/e): 403 (MH⁺).

N4-(6-Хлорпиридин-3-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R920406)

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N-метил-3-аминофеноксиацетамида и 2-хлор-N4-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-фтор-4-пиримидинамина образовался N4-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,72 (с, 1H), 9,38 (с, 1H), 8,93 (т, 1H, J=3,0 Гц), 8,28 (м, 1H), 8,18 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,95 (м, 1H), 7,45 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,39 (м, 1H), 7,21 (м, 1H), 7,14 (т, 1H, J=4,8 Гц), 6,50 (уш.дд, 1H, J=7,8 Гц), 4,4 (с, 2H, 2,63 (д, 3H); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (m/e): 403 (MH⁺).

5-Фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-(4-метилпиридин-2-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R927016)

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N-метил-3-аминофеноксиацетамида с 2-хлор-5-фтор-N4-(4-метилпиридин-2-ил)-4-пиримидинамином образовался 5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-(4-метилпиридин-2-ил)-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 95%; МС (m/e): 383 (MH⁺ ).

5-Фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-(3-трифторметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R920407)

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N-метил-3-аминофеноксиацетамида и 2-хлор-5-фтор-N4-(3-трифторметилфенил)-4-пиримидинамин образовался 5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-(3-трифторметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,835 (уш.с, 1H), 9,54 (уш.с, 1H), 8,20 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,94 (м, 2H), 7,78 (уш.с, 1H), 7,43 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,25 (м, 2H), 7,15 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,03 (уш.д, 1H, J=9,3 Гц), 6,55 (уш.д, 1H, J=7,5 Гц), 4,36 (с, 2H), 2,63 (д, 3H, J=4,5 Гц); ЖХ/МС: чистота: 91%; МС (m/e): 452 (MH⁺).

N4-(3,4-Дифторметилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R920408)

Методом, подобным использованному для получения N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N-метил-3-аминофеноксиацетамида и 2-хлор-N4-(3,4-дифторметилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина образовался N4-(3,4-дифторметилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. 1H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,91 (уш.с, 1H), 9,64 (уш.с, 1H), 8,19 (д, 1H, J=3,9 Гц), 8,03 (с, 1H), 7,96 (уш.д, 1H, J=4,8 Гц), 7,46 (м, 1H), 7,36 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,27 (уш.с, 1H), 7,17 (м, 2H), 6,57 (уш.дд, 1H, J=7,2 Гц), 4,36 (с, 1H), 2,62 (д, 3H, J=4,5 Гц); ЖХ/МС: чистота: 96%; МС (m/e): 448 (MH+).

N4-(3-Хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R920410)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между N-метил-3-аминофеноксиацетамидом и 2-хлор-N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином образовался N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CD₃OD): 8,08 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,99 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,67 (дд, 1H, J=2,4 и 9,0 Гц), 7,40 (м, 3H), 7,06 (м, 2H), 6,92 (дд, 1H, J=2,4 и 8,4 Гц), 4,44 (с, 2H), 2,80 (с, 3H); ¹⁹F ЯМР (CD₃OD): -16973 и -45983; ЖХ/МС: чистота: 96%; МС (m/e): 486 (MH⁺ ).

N4-(4-Этоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926827)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N-метил-3-аминофеноксиацетамида и 2-хлор-N4-(4-этоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина образовался N4-(4-этоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 96%; МС: 412 (MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[4-метокси-3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926828)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N-метил-3-амино-6-метоксифеноксиацетамида и 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина образовался N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[4-метокси-3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,83 (с, 1H), 7,80 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,30 (д, 1H, 2,4 Гц), 7,23 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,06 (м, 2H), 6,90 (д, 1H, J=5,7 Гц), 6,73 (д, 1H, J=5,2 Гц), 4,32 (с, 2H), 4,22 (с, 4H), 3,86 (с, 3H), 2,83 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (m/e): 455 (MH ⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-метокси-3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926829)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N-метил-3-амино-4-метоксифеноксиацетамида и 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина образовался 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-метокси-3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,86 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,35 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,19 (м, 1H), 7,12 (м, 3H), 6,93 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,52 (м, 1H), 4,37 (с, 2H), 3,85 (с, 3H), 2,82 (с, 3H); ¹⁹ F ЯМР (CD₃OD): -47650; ЖХ/МС: чистота: 100%; МС: 414 (MH⁺).

N4-(3-Хлорфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926832)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N-метил-3-аминофеноксиацетамида и 2-хлор-N4-(3-хлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин получали N4-(3-хлорфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,12 (с, 1H), 9,93 (с, 1H), 8,27 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,98 (д, 1H, J=4,9 Гц), 7,85 (с, 1H), 7,73 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,35 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,19 (м, 3H), 6,62 (м, 1H), 4,36 (с, 2H), 2,63 (д, 3H, J=4,2 Гц); ЖХ/МС: чистота: 95%; МС: 402 (MH ⁺).

5-Фтор-N4-(3-метокси-5-трифторметилфенил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926833)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N-метил-3-аминофеноксиацетамида и 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метокси-5-трифторметилфенил)-4-пиримидинамин получали 5-фтор-N4-(3-метокси-5-трифторметилфенил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 95%; МС (m/e): 466 (MH⁺ ).

5-Фтор-N4-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-N2-[3-(N-метиламино) карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926834)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N-метил-3-аминофеноксиацетамида и 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4-пиримидинамина получали 5-фтор-N4-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,70 (уш.с, 2H), 8,12 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,96 (м, 1H), 7,12 (м, 5H), 6,85 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,57 (уш.д, 1H, J=8,1 Гц), 4,35 (с, 2H), 3,74 (с, 3H), 2,63 (д, 3H, J=4,5 Гц); ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (m/e): 414 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(4-метокси-3-трифторметилфенил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926835)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между N-метил-3-аминофеноксиацетамидом и 2-хлор-5-фтор-N4-(4-метокси-3-трифторметилфенил)-4-пиримидинамином получали 5-фтор-N4-(4-метокси-3-трифторметилфенил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,9 (уш.с, 1H), 9,62 (уш.с, 1H), 8,17 (д, 1H, J=4,2 Гц), 8,04 (уш.дд, 1H, J=7,2 Гц), 7,82 (т, 1H, 2,7 Гц), 7,18 (м, 3H), 7,11 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,55 (уш.д, 1H, J=6,9 Гц); 4,33 (с, 2H), 3,86 (с, 3H), 2,61 (д, 3H, J=4,0 Гц); ЖХ/МС: чистота: 93%; МС: 466 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926838)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N-метил-3-аминофеноксиацетамида с 2-хлор-5-фтор-N4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-4-пиримидинамином получали 5-фтор-N4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,80 (с, 1H), 9,44 (с, 1H), 8,25 (м, 1H), 8,18 (д, 1H, J=3,9 Гц), 8,00 (м, 1H), 7,97 (м, 1H), 7,47 (т, 1H, J=9,6 Гц), 7,26 (с, 1H), 7,21 (м, 1H), 7,11 (т, 1H, J=8,4 Гц), 6,51 (уш.д, 1H, J=9,9 Гц), 4,34 (с, 2H), 2,62 (д, 3H, J=4,8 Гц); ЖХ/МС: чистота: 88%; МС: 454 (MH⁺).

N4-(3-Хлор-4-метилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926839)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, реакция N-метил-3-аминофеноксиацетамида и 2-хлор-N4-(3-хлор-4-метилфенил)-4-пиримидинамина позволила получить N4-(3-хлор-4-метилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,69 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 8,16 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,96 (уш.с, 1H), 7,81 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,67 (уш.д, 1H, J=8,4 Гц), 7,26 (м, 3H), 7,15 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,54 (уш.д, 1H, J=7,2 Гц), 4,34 (с, 2H), 2,63 (д, 3H, J=4,2 Гц), 2,27 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 80%; МС (m/e): 415 (M⁺).

N4-(2-Хлор-5-метилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926840)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N-метил 3-аминофеноксиацетамида и 2-хлор-N4-(2-хлор-5-метилфенил)-4-пиримидинамина получали N4-(2-хлор-5-метилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,80 (уш.с, 2H), 8,21 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,92 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,46 (м, 1H), 7,31 (м, 2H), 7,04 (м, 2H), 6,53 (уш.д, 1H, J=8,1 Гц), 4,30 (с, 1H), 2,18 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 93%; МС (m/e): 416 (MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-изопропиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926830)

В результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(этоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина с изопропиламином (5 эквивалентов), проводившейся в присутствии диизопропилэтиламина (5 эквивалентов) в MeOH в запечатанной трубке при 80^oC в течение 24 часов, получали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-изопропиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,15 (с, 1H), 8,04 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,77 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,28 (м, 4H), 7,08 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,78 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,45 (дд, 1H, J=1,8 и 7,8 Гц), 4,30 (с, 2H), 4,20 (с, 4H), 3,92 (м, 1H), 1,06 (д, 6H, J=6,6 Гц); ЖХ/МС: чистота: 95%; МС (m/e): 454 (MH⁺).

N2-[3-(N-Циклопропиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926848)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-изопропиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(этоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и циклопропиламина получали 5-фтор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-[3-(N-циклопропиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,17 (уш.с, 2H), 8,05 (м, 2H), 7,27 (м, 4H), 7,08 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,67 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,42 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 4,3 (с, 2H), 4,2 (уш.с, 4H), 2,65 (м, 1H), 0,6 (м, 2H), 0,45 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 91%; МС (m/e): 452 (MH ⁺).

N4-(4-Циано-3-метилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926851)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции, проведенной между N-метил-3-аминофеноксиацетамидом и 2-хлор-N4-(4-циано-3-метилфенил)-4-пиримидинамином, получали N4-(4-циано-3-метилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,7 (с, 1H), 9,40 (с, 1H), 8,2 (с, 1H), 8,00-7,50 (м, 3H), 7,40-7,00 (м, 3H), 6,50 (уш.м, 1H), 4,35 (с, 2H), 2,60 (с, 3H), 2,35 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 91%; МС (m/e): 407 (MH ⁺).

5-Фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-[3-(тетразол-5-ил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926855)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между N-метил-3-аминофеноксиацетамидом и 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамином получали 5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-[3-(тетразол-5-ил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,04 (уш.с, 1H), 9,65 (уш.с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,23 (д, 1H, J=3,9 Гц), 8,00 (уш.д, 1H, J=6,6 Гц), 7,91 (уш.д, J=3,6 Гц), 7,77 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,57 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,23 (м, 2H), 6,95 (т, 1H, J=8,4 Гц), 6,46 (уш.дд, 1H, J=1,8 и 8,1 Гц), 4,22 (с, 2H), 2,62 (д, 3H, 4,2 Гц); ЖХ/МС: чистота: 83%; МС (m/e): 436 (MH⁺).

5-Фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-(N-метилфталимидо-4-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R926856)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между N-метил-3-аминофеноксиацетамидом и 2-хлор-5-фтор-N4-(N-метилфталимидо-4-ил)-4-пиримидинамином получали 5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-(N-метилфталимидо-4-ил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,95 (с, 1H), 9,44 (с, 1H), 8,29 (м, 1H), 8,25 (м, 1H), 8,18 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,88 (уш.д, 1H, J=4,5 Гц), 7,75 (д, 1H, J=6,6 Гц), 7,38 (уш.с, 1H), 7,22 (уш.д, 1H, J=8,1 Гц), 7,14 (т, 1H, J=7,8 Гц), 6,50 (дд, 1H, J=1,8 и 9,0 Гц), 4,28 (с, 2H), 2,99 (с, 3H), 2,60 (д, 3H, J=4,5 Гц); ЖХ/МС: чистота: 92%; МС (m/e): 451 (MH⁺).

N4-(2,5-Диметокси-4-хлорфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926859)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N-метил-3-аминофеноксиацетамида и N4-(2,5-диметокси-4-хлорфенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина получали N4-(2,5-диметокси-4-хлорфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CD₃OD): 8,05 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,29 (с, 1H), 7,24 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,18 (с, 1H), 7,02 (т, 1H, J=2,1 Гц), 6,92 (дд, 1H, J=1,8 и 8,1 Гц), 6,83 (дд, 1H, J=2,4 и 8,4 Гц), 4,29 (с, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,59 (с, 3H), 2,81 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 96%; МС (m/e): 460 (MH)^-; 462 (MH ⁺).

5-Фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-(3-метоксикарбонил-5-трифторметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926862)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между N-метил-3-аминофеноксиацетамидом и 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метоксикарбонил-5-трифторметилфенил)-4-пиримидинамином получали 5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-(3-метоксикарбонил-5-трифторметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,95 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,23 (д, 1H, J=3 Гц), 7,83 (с и д, 2H), 7,22 (м, 2H), 7,02(т, 1H, J=8,7 Гц), 6,48 (1H, J=2,4 и 7,5 Гц), 4,27 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 2,60 (д, 3H, J=4,8 Гц); ¹⁹F ЯМР (ДМСО-d₆): -17446; ЖХ/МС: чистота: 94%; МС (m/e): 494 (MH⁺).

5-Фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-[3-(2-фенил-1,3,4-оксадиазол-5-ил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926870)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N-метил-3-аминофеноксиацетамида и 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(2-фенил-1,3,4-оксадиазол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина получали 5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-[3-(2-фенил-1,3,4-оксадиазол-5-ил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 86%; МС (m/e): 512 (MH+).

N4-[3-(2-(3-Хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-5-ил)фенил]-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926871)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между N-метил-3-аминофеноксиацетамидом и 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(2-(3-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамином получали N4-[3-(2-(3-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-5-ил)фенил]-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (m/e): 546 (MH⁺ ).

5-Фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-[4-трифторметоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926879)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N-метил-3-аминофеноксиацетамида и 2-хлор-5-фтор-N4-(4-трифторметоксифенил)-4-пиримидинамина получали 5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-[4-трифторметоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,05 (уш.с, 1H), 9,74 (уш.д, 1H, J=1,5 Гц), 8,22 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,99 (уш.д, 1H, J=4,5 Гц), 7,86 (м, 2H), 7,32 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,26 (с, 1H), 7,16 (м, 2H), 6,58 (м, 1H), 4,36 (с, 2H), 2,65 (уш.д, 3H); ЖХ/МС: чистота: 92%; МС (m/e): 452 (MH⁺).

5-Фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-[4-трифторметилфенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926880)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N-метил-3-аминофеноксиацетамида и 2-хлор-5-фтор-N4-(4-трифторметилфенил)-4-пиримидинамина получали 5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-N4-[4-трифторметилфенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,10 (уш.с, 1H), 9,72 (д, 1H, J=1,2 Гц), 8,26 (д, 1H, J=4,2 Гц), 8,00 (м, 3H), 7,65 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,31 (уш.с, 1H), 7,17 (д, 2H, J=5,4 Гц), 6,59 (м, 1H), 4,36 (с, 2H), 2,62 (д, 3H, J=4,8 Гц); ЖХ/МС: чистота: 92%; МС (m/e): 436 (MH ⁺).

N4-(4-Хлор-3-трифторметилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926881)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N-метил-3-аминофеноксиацетамида и 2-хлор-N4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-5-фтор-4-пиримидинамина получали N4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,20 (уш.с, 1H), 9,81 (уш.с, 1H), 8,28 (д, 1H, J=3,9 Гц), 8,23 (уш.дд, 1H, J=8,7 Гц), 8,11 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,98 (уш.д, 1H, J=4,5 Гц), 7,65 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,17 (м, 3H), 6,59 (м, 1H), 4,35 (с, 2H), 2,63 (д, 3H, J=4,2 Гц); ЖХ/МС: чистота: 87%; МС (m/e): 470 (MH⁺).

5-Фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил)-N4-(хинолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R926883)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между 3 N-метил-3-аминофеноксиацетамидом и 2-хлор-5-фтор-N4-(хинолин-6-ил)-4-пиримидинамином получали 5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил)-N4-(хинолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,17 (уш.с, 1H), 9,83 (с, 1H), 8,24 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,17 (м, 1H), 7,94 (м, 2H), 7,86 (м, 1H), 7,39 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,25 (с, 1H), 7,16 (м, 2H), 6,60 (м, 1H), 6,50 (д, 1H, J=9,6 Гц), 4,32 (с, 2H), 2,60 (д, 3H, J=3,6 Гц); ЖХ/МС: чистота: 98%; МС (m/e): 436 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(2-метоксипиридин-5-ил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926886)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N-метил-3-аминофеноксиацетамида с 2-хлор-5-фтор-N4-(2-метоксипиридин-5-ил)-4-пиримидинамином получали 5-фтор-N4-(2-метоксипиридин-5-ил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,36 (уш.с, 1H), 9,19 (с, 1H), 8,59 (д, 1H, J=3 Гц), 8,05 (м, 3H), 7,38 (м, 1H), 7,24 (уш.д, 1H, J=8,1 Гц), 7,08 (т, 1H, J=8,4 Гц), 6,79 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,46 (дд, 1H, J=2,4 и 7,8 Гц), 4,34 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 2,63 (д, 3H, J=4,5 Гц); ЖХ/МС: чистота: 95%; МС (m/e): 399 (MH⁺).

5-Фтор-N4-[2-(2-гидроксиэтиленокси)пиридин-5-ил]-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R927023)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N-метил-3-аминофеноксиацетамида с 2-хлор-5-фтор-N4-[2-(2-гидроксиэтиленокси)пиридин-5-ил]-4-пиримидинамином получали 5-фтор-N4-[2-(2-гидроксиэтиленокси)пиридин-5-ил]-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,65 (уш.с, 1H), 9,45 (уш.с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,12 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,99 (м, 2H), 7,28 (м, 1H), 7,19 (м, 2H), 7,11 (т, 1H, J=8,4 Гц), 6,81 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,52 (м, 2H), 4,35 (с, 2H), 4,23 (т, 2H, J=5,1 Гц), 3,69 (т, 2H, J=4,5 Гц), 2,63 (д, 3H, J=2,7 Гц); ЖХ/МС: чистота: 95%; МС (m/e): 429 (MH ⁺).

N4-(2,6-Диметоксипиридин-3-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R920404)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N-метил-3-аминофеноксиацетамида с 2-хлор-N4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил]-5-фтор-4-пиримидинамином получали N4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,05 (д, 1H, J=1,8 Гц), 8,62 (с, 1H), 8,01 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,91 (уш.д, 1H, J=4,8 Гц), 7,77 (м, 1H), 7,18 (м, 2H), 6,96 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,40 (д, 2H, J=8,1 Гц), 4,29 (с, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 2,63 (д, 3H, J=4,5 Гц); ЖХ/МС: чистота: 86%; МС (m/e): 429 (MH⁺).

N4-(4-Хлор-3-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R927042)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции N-метил-3-аминофеноксиацетамида с 2-хлор-N4-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином получали N4-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,89 (уш.с, 1H), 9,66 (уш.с, 1H), 8,20 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,95 (уш.д, 1H), 7,48 (м, 2H), 7,33 (д, 1H, J=9,1 Гц), 7,26 (уш.с, 1H), 7,17 (м, 2H), 6,57 (уш.д, 1H, J=7,8 Гц), 4,34 (с, 2H), 3,72 (с, 3H), 2,62 (д, 3H); ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (m/e): 432 (MH ⁺).

N4-(3-Хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R920411)

Раствор 2-хлор-N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина (1,1 эквивалента) и 3-гидроксианилин (1 эквивалент) нагревали в герметично запаянной трубке до 100°C в течение 24 часов. Полученный раствор разбавляли этилацетатом, а твердый остаток фильтровали, промывали смесью EtOAc:н-гексанов (1:1; по объему), сушили, анализировали и получали N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CD₃OD): 8,02 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,98 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,72 (дд, 1H, J=3,0 и 9,3 Гц), 7,42 (дд, 1H, J=1,2 и 9,0 Гц), 7,22 (т, 1H, J=8,4 Гц), 6,85 (м, 2H), 6,73 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц); ¹⁹F ЯМР (CD₃OD): -16967 и -46027; ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (m/e): 415 (MH⁺ ).

5-Фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[3-(3-фенил-1,3,4-оксадиазол-5-ил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926866)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 3-гидроксианилина и 2-хлор-5-фтор-N4-[3-(2-фенил-1,3,4-оксадиазол-5-ил)фенил]-4-пиримидинамина получали 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[3-(2-фенил-1,3,4-оксадиазол-5-ил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,72 (уш.с, 1H), 7,96 (уш.д, 3H), 7,85 (м, 2H), 7,56 (м, 4H), 7,14 (д, 1H, J=2,1 Гц), 6,91 (м, 2H), 6,28 (дд, 1H, J=1,8 и 6,9 Гц); ЖХ/МС: чистота: 80%; МС (m/e): 441 (MH ⁺).

N4-(3,4-Дифторметилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926794)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 3-гидроксианилина с 2-хлор-N4-(3,4-дифторметилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином получали N4-(3,4-дифторметилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 85%; МС (m/e): 377 (MH⁺ ).

5-Фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(3-трифторметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926885)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 3-гидроксианилина с 2-хлор-5-фтор-N4-(3-трифторметоксифенил)-4-пиримидинамином получали 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(3-трифторметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,99 (уш.с, 1H), 9,61 (уш.с, 1H), 8,21 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,93 (уш.д, 1H, J=7,5 Гц), 7,78 (с, 1H), 7,43 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,03 (м, 4H), 6,43 (м, 1H); ¹⁹F ЯМР (ДМСО-d ₆): -16097; ЖХ/МС: чистота: 85%; МС (m/e): 381 (MH ⁺).

N4-(2,6-Диметоксипиридин-3-ил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926887)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 3-гидроксианилина с 2-хлор-N4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-5-фтор-4-пиримидинамином получали N4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,98 (уш.с, 2H), 8,20 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,72 (м, 1H), 6,90 (т, 1H, J=7,8 Гц), 6,81 (м, 2H), 6,42 (м, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,86 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 94%; МС (m/e): 358 (MH ⁺).

5-Фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(5-метилпиридин-2-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R927017)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 3-гидроксианилина с 2-хлор-5-фтор-N4-(5-метилпиридин-2-ил)-4-пиримидинамином получали 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(5-метилпиридин-2-ил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 11,39 (уш.с, 1H), 10,59 (уш.с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,41 (д, 1H, J=3 Гц), 8,12 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,82 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,29 (с, 1H), 7,16 (д, 1H, J=9 Гц), 7,05 (т, 1H, J=8,4 Гц), 6,38 (дд, 1H, 1,2 и 6,9 Гц); ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (m/e): 312 (MH ⁺).

N4-(6-Хлорпиридин-3-ил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R927018)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 3-гидроксианилина с 2-хлор-N4-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-фтор-4-пиримидинамином получали N4-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,10 (уш.с, 1H), 9,64 (уш.с, 1H), 8,85 (м, 1H), 8,30 (м, 2H), 8,22 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,43 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,01 (м, 3H), 6,42 (уш.д, 1H, J=8,4 Гц); ЖХ/МС: чистота: 93%; МС (m/e): 332 (MH⁺).

5-Фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(хинолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R927019)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 3-гидроксианилина и 2-хлор-5-фтор-N4-(хинолин-6-ил)-4-пиримидинамина получали 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(хинолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,50 (с, 1H), 10,14 (с, 1H), 8,29 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,14 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,96 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,83 (дд, 1H, J=2,4 и 9,0 Гц), 7,40 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,04 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,93 (м, 2H), 6,52 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 93%; МС (m/e): 365 (MH⁺).

N4-(5-Хлорпиридин-2-ил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R927020)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 3-гидроксианилина и 2-хлор-N4-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-фтор-4-пиримидинамина получали N4-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,80 (уш.с, 1H), 9,77 (уш.с, 1H), 8,45 (уш.д, 1H), 8,26 (д, 1H, J=3,9 Гц), 8,15 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,85 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 7,06 (м, 3H), 6,43 (уш.д, 1H, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (m/e): 332 (MH⁺).

N4-(4-Хлор-2,5-диметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926860)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 3-гидроксианилина и 2-хлор-N4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамина получали N4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,96 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,66 (с, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,07 (т, 1H, J=8,7 Гц), 8,86 (м, 2H), 6,57 (дд, 1H, J=3,2 и 8,1 Гц), 3,48 (с, 3H), 3,66 (с, 3H); ¹⁹F ЯМР (CD ₃OD): -46968.

N4-(4-Хлорфенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R927026)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 5-амино-2-метоксикарбонилбензофурана и 2-хлор-N4-(4-хлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамина получали N4-(4-хлорфенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,28 (уш.с, 1H), 10,18 (уш.с, 1H), 8,25 (д, 1H, J=4,5 Гц), 7,96 (уш.с, 1H), 7,84 (м, 1H), 7,67 (м, 3H), 7,57 (м, 1H), 7,37 (уш.д, 2H, J=9,0 Гц), 3,88 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 96%; МС (m/e): 413 (MH⁺).

N4-(3,4-Дихлорфенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R927027)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции 5-амино-2-метоксикарбонилбензофурана и 2-хлор-N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамина получали N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,70 (уш.с, 1H), 9,50 (уш.с, 1H), 8,20 (д, 1H, J=4,5 Гц), 8,09 (м, 1H), 7,80 (м, 3H), 7,62 (м, 2H), 7,53 (м, 1H), 7,38 (м, 1H), 3,88 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 94%; МС (m/e): 448 (MH+).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(3-метоксикарбонил-5-трифторметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926863)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 3-метоксикарбонил-5-трифторметиланилином получали 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(3-метоксикарбонил-5-трифторметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,98 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,20 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,69 (с, 1H), 7,27 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,14 (с, 1H), 7,05 (т, 1H, 7,8 Гц), 6,49 (дд, 1H, J=1,8 и 8,4 Гц), 3,80 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 82%; МС (m/e): 423 (MH ⁺).

N2-(4-Хлор-2,5-диметоксифенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926857)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 4-хлор-2,5-диметоксианилином получали N2-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CD₃OD): 8,04 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,46 (с, 1H), 7,17 (м, 2H), 7,03 (м, 2H), 6,72 (дд, 1H, J=1,8 и 7,8 Гц), 3,85 (с, 3H), 3,52 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 98%; МС (m/e): 390 (MH⁺ ).

N2-(3-Бром-5-трифторфенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926846)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 3-бром-5-трифторметиланилином получали N2-(3-бром-5-трифторфенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,70 (с, 1H), 9,36 (с, 1H), 9,34 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,18 (д, 1H, J=3,6 Гц), 8,02 (с, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,28 (уш.д, 1H, J=7,2 Гц), 7,11 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,02 (м, 1H), 6,49 (дд, 1H, J=1,8 и 7,8 Гц); ЖХ/МС: чистота: 94%; МС (m/e): 442 (MH ⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(1H-пиразол-3-ил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926841)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 3-(1H-пиразол-3-ил)анилином получали 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(1H-пиразол-3-ил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 84%; МС 363 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(тетразол-5-ил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926842)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 3-(тетразол-5-ил)анилином получали 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(тетразол-5-ил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,05 (уш.с, 1H), 9,80 (уш.с, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,23 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,86 (д, 1H, J=8,1 Гц) 7,65 (д, 1H, J=6,9 Гц), 7,44 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,19 (м, 2H), 6,93 (т, 1H, J=7,5 Гц), 6,49 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц); ЖХ/МС: чистота: 89%; МС (m/e): 364 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926831)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 3-(1,3-оксазол-5-ил)анилином получали 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(3-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 76%; МС (m/e): 364 (MH⁺ ).

N2-(3-Хлор-4-трифторметилфенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926844)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 3-хлор-4-трифторметоксианилином получали N2-(3-хлор-4-трифторметилфенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,70 (уш.с, 1H), 9,48 (уш.с, 1H), 8,15 (уш.д, 1H, J=3,6 Гц), 8,06 (с, 1H), 7,62 (дд, 1H, J=2,4 и 9,3 Гц), 7,37 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,20 (м, 1H), 7,11 (м, 3H), 6,53 (уш.д, 1H, J=8,1 Гц); ЖХ/МС: чистота: 93%; МС (m/e): 414 (MH⁺ ).

5-Фтор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-[3-(тетразол-5-ил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926843)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между 2-хлор-5-фтор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-4-пиримидинамином и 3-(тетразол-5-ил)анилином получали 5-фтор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-N2-[3-(тетразол-5-ил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,91 (с, 1H), 9,74 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,18 (д, 1H, J=4,5 Гц), 7,76 (уш.дд, 1H, J=1,5 и 8,1 Гц), 7,64 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,46 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,29 (м, 1H), 7,13 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,64 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,11 (м, 4H); ЖХ/МС: чистота: 91%; МС (m/e): 407 (MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(4-метокси-2-метилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926845)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между 2-хлор-5-фтор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-4-пиримидинамином и 4-метокси-2-метиланилином получали N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(4-метокси-2-метилфенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,30 (уш.с, 1H), 9,10 (уш.с, 1H), 8,22 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,55 (м, 1H), 7,15 (м, 1H), 7,07 (м, 1H), 6,92 (м, 2H), 6,82 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,22 (уш.с, 4H), 3,80 (с, 3H), 2,15 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 94%; МС (m/e): 383 (MH⁺ ).

N2-[5-(N-Аминокарбонилметилен-2-оксо-1,3-оксазол-3(2H)-ил)фенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926847)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между 2-хлор-5-фтор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-4-пиримидинамином и 2-[5-амино-2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2H)-ил)ацетамидом получали N2-[5-(N-аминокарбонилметилен-2-оксо-1,3-оксазол-3(2H)-ил)фенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,95 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,32 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 7,24 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,19 (м, 2H), 6,95 (дд, 1H, J=2,7 и 9 Гц), 6,80 (д, 1H, J=9 Гц), 4,51 (с, 2H), 4,21 (м, 4H).

N2-[3-(2-Этоксикарбонилметилен-1,3,4-оксадиазол-5-ил)фенил-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926874)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 3-(2-этоксикарбонилметилен-1,3,4-оксадиазол-5-ил)анилином получали N2-[3-(2-этоксикарбонилметилен-1,3,4-оксадиазол-5-ил)фенил-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,52 (с, 1H), 9,31 (с, 1H), 9,28 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,12 (д, 1H, J=3,6 Гц), 8,00 (м, 1H), 7,49 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,42 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,30 (м, 1H), 7,12 (уш.с, 1H), 7,03 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,46 (м, 1H), 4,21 (с, 2H), 4,15 (кв, 2H, J=6,9 Гц), 1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: чистота: 90%; МС (m/e): 451 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-Боронилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926836)

Смесь 2,4-дихлор-5-фтор-пиримидина (1 эквивалент) и 3-аминофенилбороновой кислоты (3 эквивалента) в MeOH нагревали до 100°C в течение 24 часов в герметически запаянной трубке. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и подкисляли 2н. HCl, а полученный твердый остаток отфильтровывали, промывали водой, сушили и анализировали, что установило образование N2,N4-бис(3-боронилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,40 (с, 1H), 10,07 (с, 1H), 8,25 (д, 8,4 Гц), 7,85 (с, 1H), 7,73 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,63 (уш.т, 3H), 7,48 (д, 1H, J=6,9 Гц), 7,30 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,12 (т, 1H, J=2,5 Гц); ЖХ/МС: чистота: 85%; МС (m/e): 368 (MH⁺).

N2-(3-Боронилфенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926837)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между 2-хлор-5-фтор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-4-пиримидинамином и 3-аминофенилбороновой кислотой получали N2-(3-боронилфенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (m/e): 383 (MH⁺ ).

(±)-N4-(3,4-Дифторфенил)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927030)

Смесь равного количества 2-хлор-N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-4-пиримидинамина и (±)-5-амино-2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофурана в MeOH встряхивали в герметически запаянной трубке при температуре 80°C в течение 48 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли смесью н-гексаны:EtOAc (1:1; по объему). Образовавшийся твердый остаток отфильтровывали, промывали смесью н-гексаны:EtOAc (1:1; по объему), сушили и анализировали, что позволило установить образование (±)-N4-(3,4-дифторфенил)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,21 (уш.с, 1H), 9,80 (уш.с, 1H), 8,20 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,94 (уш.с, 1H), 7,43 (м, 3H), 7,15 (уш.д, 1H, J=8,4 Гц), 6,81 (д, 1H, J=8,1 Гц), 5,35 (дд, 1H, J=6,0 и 6,3 Гц), 3,69 (с, 3H), 3,52 (дд, 1H, J=10,5), 3,22 (дд, 1H, J=9,0 и 6,0 Гц); ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (m/e): 417 (MH⁺).

(±)-N4-(4-Хлорфенил)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927024)

Методом, подобным использованному для образования (±)-N4-(3,4-дифторфенил)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между (±)-5-амино-2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофураном и 2-хлор-N4-(4-хлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамином получали (±)-N4-(4-хлорфенил)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,29 (уш.с, 1H), 9,89 (уш.с, 1H), 8,21 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,69 (м, 2H), 7,38 (м, 3H), 7,13 (уш.д, 1H, J=8,1 Гц), 6,83 (д, 1H, J=8,4 Гц), 5,36 (дд, 1H, J=6,3 и 5,7 Гц), 3,70 (с, 3H), 3,52 (дд, 1H, J=10,5 Гц), 3,20 (дд, 1H, J=5,4 и 5,7 Гц); ЖХ/МС: чистота: 98%; МС (m/e): 415 (MH⁺).

(±)-N4-(3,4-Дихлорфенил)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927031)

Методом, подобным использованному для образования (±)-N4-(3,4-дифторфенил)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между (±)-5-амино-2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофураном и 2-хлор-N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамином получали (±)-N4-(3,4-дихлорфенил)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,13 (уш.с, 1H), 9,70 (уш.с, 1H), 8,21 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,04 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,68 (м, 1H), 7,54 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,37 (уш.с, 1H), 7,19 (м, 1H), 6,80 (д, 1H, J=8,7 Гц), 5,35 (дд, 1H, J=6,6 Гц), 3,69 (с, 3H), 3,53 (дд, 1H, J=10,5 и 11,1 Гц), 3,21 (дд, 1H, J=6,0 Гц); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (m/e): 450 (MH⁺).

(±)-N2-(2,3-Дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-N4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927032)

Методом, подобным использованному для образования (±)-N4-(3,4-дифторфенил)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между (±)-5-амино-2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофураном и 2-хлор-N4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-5-фтор-4-пиримидинамином получали (±)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-N4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,03 (уш.с, 2H), 8,18 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,68 (уш.д, 1H, J=8,1 Гц), 7,27 (уш.с, 1H), 6,98 (уш.д, 1H, J=8,1 Гц), 6,69 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,44 (д, 1H, J=8,1 Гц), 5,33 (дд, 1H, J=5,7 Гц), 3,88 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 3,69 (с, 3H), 3,42 (дд, 1H, J=10,8 и 11,1 Гц), 3,10 (дд, 1H, J=6,3 и 6,6 Гц); ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (m/e): 442 (MH⁺).

(±)-N2-(2,3-Дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-N4-[2-(2-гидроксиэтиленокси)пиридин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927025)

Методом, подобным использованному для образования (±)-N4-(3,4-дифторфенил)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между (±)-5-амино-2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофураном и 2-хлор-5-фтор-N4-[2-(2-гидроксиэтиленокси)пиридин-5-ил]-4-пиримидинамином получали (±)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-N4-[2-(2-гидроксиэтиленокси)пиридин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,10 (уш.с, 1H), 9,70 (уш.с, 1H), 8,46 (м, 1H), 8,13 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,92 (м, 1H), 7,41 (уш.с, 1H), 7,12 (уш.дд, 1H, J=8,4 Гц), 6,79 (м, 2H), 5,35 (дд, 1H, J=5,7 и 6,0 Гц), 4,24 (т, 2H, J=5,1 Гц), 3,70 (с, 3H), 3,69 (т, 2H, J=5,1 Гц), 3,52 (дд, 1H, J=11,1 Гц), 3,24 (дд, 1H, J=6,6 Гц); ЖХ/МС: чистота: 92%; МС (m/e): 442 (MH⁺).

(±)-N2-(2,3-Дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-N4-(3-трифторфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R927028)

Методом, подобным использованному для образования (±)-N4-(3,4-дифторфенил)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции (±)5-амино-2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофурана и 2-хлор-5-фтор-N4-(3-трифторфенил)-4-пиримидинамином получали (±)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-N4-(3-трифторфенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,32 (уш.с, 1H), 9,90 (уш.с, 1H), 8,23 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,80 (уш.д, 1H, J=6,9 Гц), 7,73 (уш.с, 1H), 7,43 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,36 (уш.с, 1H), 7,16 (м, 2H), 6,79 (д, 1H, J=8,1 Гц), 5,33 (дд, 1H, J=6,0 и 6,6 Гц), 3,69 (с, 3H), 3,51 (дд, 1H, J=10,5 Гц), 3,20 (дд, 1H, J=6,0 Гц); ЖХ/МС: чистота: 98%; МС (m/e): 465 (MH⁺).

(±)-N2-(2,3-Дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-N4-(3,4-дифторметилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927029)

Методом, подобным использованному для образования (±)-N4-(3,4-дифторфенил)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между (±)-5-амино-2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофураном и 2-хлор-N4-(3,4-дифторметилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином получали (±)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-N4-(3,4-дифторметилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,36 (уш.с, 1H), 9,93 (уш.с, 1H), 8,22 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,91 (уш.с, 1H), 7,38 (м, 3H), 7,15 (уш.д, 1H, J=8,7 Гц), 6,79 (д, 1H, J=6,0 Гц), 5,33 (дд, 1H, J=6,3 и 6,6 Гц), 3,69 (с, 3H), 3,50 (дд, 1H, J=10,5 и 10,8 Гц), 3,22 (дд, 1H, J=6,0 Гц); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (m/e): 461 (MH⁺ ).

Сложные эфиры преобразовались в амиды по приведенной ниже схеме:

(±)-N4-(3,4-Дифторфенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-(N-метиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R927035)

Смесь (±)-N4-(3,4-дифторфенил)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, гидрохлорида метиламина (5 эквивалентов) и диизопропилэтиламина (5 эквивалентов) в MeOH встряхивали в герметически запаянной трубке при температуре 80°C в течение 24 ч. Полученный раствор разбавляли водой, а выпавший осадок отфильтровали, промывали водой, сушили, анализировали и получали (±)-N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-(N-метиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,46 (с, 1H), 9,07 (с, 1H), 8,05 (м, 3H), 7,48 (м, 2H), 7,35 (м, 1H), 7,22 (м, 1H), 6,72 (д, 1H, J=8,1 Гц), 5,07 (дд, 1H, J=6,6 и 6,3 Гц), 3,40 (дд, 1H), 3,15 (дд, 1H), 2,60 (д, 3H, J=4,5 Гц); ЖХ/МС: чистота: 98%; МС (m/e): 416 (MH ⁺).

(±)-N4-(4-Хлорфенил)-N2-[2,3-дигидро-2-(N-метиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927036)

Методом, подобным использованному для образования (±)-N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[2-(N-метиламино)карбонил-2,3-дигидробензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между гидрохлоридом метиламина и (±)-N4-(4-хлорфенил)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином получали (±)-N4-(4-хлорфенил)-N2-[2,3-дигидро-2-(N-метиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,40 (с, 1H), 9,02 (с, 1H), 8,05 (м, 2H), 7,84 (дд, 2H, J=2,7 и 9,3 Гц), 7,51 (уш.с, 1H), 7,32 (уш.д, 2H, J=8,7 Гц), 7,23 (уш.д, 1H, J=8,7 Гц), 6,72 (д, 1H, J=8,7 Гц), 5,07 (дд, 1H, J=6,0 и 6,3 Гц), 3,39 (дд, 1H), 3,17 (дд, 1H), 2,60 (д, 3H, J=4,8 Гц); ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (m/e): 414 (MH ⁺).

(±)-N4-(3,4-Дихлорфенил)-N2-[2,3-дигидро-2-(N-метиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927037)

Методом, подобным использованному для образования (±)-N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[2-(N-метиламино)карбонил-2,3-дигидробензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между гидрохлоридом метиламина и (±)-N4-(3,4-дихлорфенил)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином получали (±)-N4-(3,4-дихлорфенил)-N2-[2,3-дигидро-2-(N-метиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,52 (с, 1H), 9,09 (с, 1H), 8,08 (м, 3H), 7,76 (уш.д, 1H, J=9,3 Гц), 7,50 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,43 (уш.с, 1H), 7,24 (уш.д, 1H, J=8,7 Гц), 6,73 (д, 1H, J=8,1 Гц), 5,07 (дд, 1H, J=6,3 и 6,6 Гц), 3,39 (дд, 1H, J=10,5 Гц), 3,15 (дд, 1H, J=6,3 Гц), 2,60 (д, 3H, J=4,8 Гц); ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (m/e): 450 (MH ⁺).

(±)-N4-(2,6-Диметоксипиридин-3-ил)-N2-[2,3-дигидро-2-(N-метиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927038)

Методом, подобным использованному для образования (±)-N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[2-(N-метиламино)карбонил-2,3-дигидробензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между гидрохлоридом метиламина и (±)-N4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином получали (±)-N4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-N2-[2,3-дигидро-2-(N-метиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,98 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,81 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,39 (уш.д, 1H, J=2,4 Гц), 7,06 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,72 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,31 (д, 1H, J=8,7 Гц), 5,07 (дд, 1H, J=6,3 Гц), 3,96 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,46 (дд, 1H, J=7,8 и 10,5 Гц), 3,19 (дд, 1H, J=5,7 и 6,3 Гц), 2,77 (д, 3H, J=4,8 Гц); ЖХ/МС: чистота: 98%; МС (m/e): 441 (MH⁺).

(±)-N2-[2,3-Дигидро-(N-метиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-5-фтор-N4-[2-(2-гидроксиэтиленокси)пиридин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R927039)

Методом, подобным использованному для образования (±)-N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[2-(N-метиламино)карбонил-2,3-дигидробензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между гидрохлоридом метиламина и (±)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-N4-[2-(2-гидроксиэтиленокси)пиридин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина получали (±)-5-фтор-N4-[2-(2-гидроксиэтиленокси)пиридин-5-ил]-N2-[2-(N-метиламино)карбонил-2,3-дигидробензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,26 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,50 (уш.д, 1H, J=3,0 Гц), 8,02 (уш.д, 2H, J=3,6 Гц), 7,94 (дд, 2H, J=2,7 и 5,1 Гц), 7,52 (уш.с, 1H), 7,20 (уш.д, 1H, J=8,7 Гц), 6,78 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,67 (д, 1H, J=8,7 Гц), 5,05 (дд, 1H, J=6,3 и 6,6 Гц), 4,80 (т, 1H), 4,23 (т, 2H, J=5,1 Гц), 3,69(кв, 2H, J=5,4 Гц), 3,40 (дд, 1H), 3,15 (дд, 1H, J=6,3 и 9,9 Гц), 2,60 (д, 3H, J=4,5 Гц); ЖХ/МС: чистота: 86%; МС (m/e): 441 (MH⁺).

(±)-N2-[2,3-Дигидро-(N-метиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-5-фтор-N4-(3-трифторметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R927040)

Методом, подобным использованному для образования (±)-N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[2-(N-метиламино)карбонил-2,3-дигидробензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между гидрохлоридом метиламина и (±)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-N4-(3-трифторметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина получали (±)-N2-[2,3-дигидро-(N-метиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-5-фтор-N4-(3-трифторметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 94%; МС (m/e): 464 (MH⁺ ).

(±)-N2-[2,3-Дигидро-(N-метиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-N4-(3,4-дифторметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R927041)

Методом, подобным использованному для образования (±)-N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-[2-(N-метиламино)карбонил-2,3-дигидробензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между гидрохлоридом метиламина и (±)-N2-(2,3-дигидро-2-метоксикарбонилбензофуран-5-ил)-5-фтор-N4-(3-трифторметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамином получали (±)-N2-[2,3-дигидро-(N-метиламино)карбонилбензофуран-5-ил]-N4-(3,4-дифторметиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,46 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 8,05 (м, 3H), 7,43 (м, 2H), 7,31 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,23 (уш.д, 1H, J=7,5 Гц), 6,70 (д, 1H, J=9,0 Гц), 5,04 (дд, 1H, J=6,6 Гц), 3,40 (дд, 1H), 3,14 (дд, 1H, J=5,7 и 6,6 Гц), 2,60 (д, 3H, J=3,9 Гц); ЖХ/МС: чистота: 94%; МС (m/e): 460 (MH⁺).

N2-(4-Карбоксиметиленоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926238)

В результате реакции N2-(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина с гидроксидом лития в тетрагидрофуране:H₂ O при комнатной температуре получали N2-(карбоксиметиленоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 8,16 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,37 (уш.д, 2H, J=9 Гц), 7,25 (д, 1H, J=3 Гц), 7,08 (м, 1H), 6,83 (м, 3H), 4,64 (с, 2H), 4,23 (с, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 19,15 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 413 (MH⁺).

N4-(1,4-Бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина гидрохлорид (R920395)

К раствору N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина (1 эквивалент) в MeOH при температуре 0°C добавляли каплями HCl (4M, диоксан, 1,1 эквивалента) и встряхивали в течение 5 минут. Полученный раствор разбавляли EtOAc, а полученный осадок отфильтровали, промывали EtOAc, сушили и анализировали и получили N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина гидрохлорид. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,80 (уш.с, 2H), 8,12 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,89 (уш.д, 1H, J=4,5 Гц), 7,18 (м, 3H), 8,24 (м, 2H), 6,60 (уш.д, 2H, J=8,1 Гц), 4,36 (с, 2H), 4,10 (т, 2H, J=3,9 Гц), 3,27 (т, 2H, J=3,9 Гц), 2,62 (д, 3H, J=4,5 Гц); ЖХ/МС: чистота: 98%, МС (m/e): 425 (MH⁺).

Соль трифторуксусной кислоты N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина (R926826)

Методом, подобным использованному для образования N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина гидрохлорида, в результате реакции между N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамином и трифторуксусной кислотой образовалась соль трифторуксусной кислоты N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,40 (уш.с, 1H), 9,36 (уш.с, 1H), 8,07 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,94 (уш.д, 1H), 7,22 (м, 4H), 7,11 (т, 1H, J=7,5 Гц), 6,79 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,51 (уш.д, 1H, J=7,5 Гц), 4,33 (с, 2H), 4,21 (уш.с, 4H), 2,63 (д, 3H, 3,3 Гц).

5-Фтор-N4-[(1H)-индол-6-ил]-N2-[4-метокси-3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926752)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-[(1H)индол-6-ил]-4-пиримидинамином и 4-метокси-3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]анилином с образованием 5-фтор-N4-[(1H)-индол-6-ил]-N2-[4-метокси-3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,83 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,73 (д, 1H, J=0,9 Гц), 7,49 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,39 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,20 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,15 (дд, 1H, J=1,8 и 8,1 Гц), 7,05 (дд, 1H, J=2,1 и 8,7 Гц), 6,81 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,41 (д, 1H, J=4,2 Гц), 4,09 (с, 2H), 3,81 (с, 3H), 2,76 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (m/e): 437(MH ⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидрокси-4-метилфенил)-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926753)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(2-гидрокси-4-метилфенил)-4-пиримидинамином и 3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]анилином с образованием 5-фтор-N4-(3-гидрокси-4-метилфенил)-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,95 (уш.с, 1H), 9,83 (уш.с, 1H), 9,38 (уш.с, 1H), 8,17 (д, 1H, J=4,4 Гц), 7,97 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,24-7,17 (м, 2H), 7,16 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,10 (дд, 1H, J=1,8 и 8,4 Гц), 7,03 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,00 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,61 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,34 (с, 2H), 2,63 (д, 3H, J=4,5 Гц), 2,08 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 96%; МС (m/e): 398(MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-дигидроксиборилфенил)- N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926754)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-дигидроксиборилфенил)-4-пиримидинамином и 3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]анилином получали 5-фтор-N4-(3-дигидроксиборилфенил)-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,38 (уш.с, 1H), 9,22 (уш.с, 1H), 8,08 (д, 1H, J=3,6 Гц), 8,06-7,81 (м, 4H), 7,51 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,33-7,28 (м, 3H), 7,06 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,44 (дд, 1H, J=2,4 и 7,5 Гц), 4,33 (с, 2H), 2,63 (д, 3H, J=4,8 Гц); ЖХ/МС: чистота: 95%; МС (m/e): 412(MH ⁺).

5-Фтор-N4-(3-дигидроксиборилфенил)-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926755)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-дигидроксиборилфенил)-4-пиримидинамином и 3-гидроксианилином с образованием 5-фтор-N4-(3-дигидроксиборилфенил)-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,68 (уш.с, 1H), 9,35 (уш.с, 1H), 9,22 (уш.с, 1H), 8,10 (д, 1H, J=3,9 Гц), 7,88-7,80 (м, 2H), 7,54 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,31 (т, 1H, J=7,2 Гц), 7,08 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,98-6,93 (м, 2H), 6,35 (д, 1H, J=8,4 Гц); ЖХ/МС: чистота: 96%; МС (m/e): 341(MH ⁺).

N2-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксиборилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926756)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-дигидроксиборилфенил)-4-пиримидинамином и 3,4-этилендиоксианилином и в результате получали N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксиборилфенил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,46 (уш.с, 1H), 9,11 (уш.с, 1H), 8,05 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,95 (уш.с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,78 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,52 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,29 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,16 (с, 1H), 7,02 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,65 (д, 1H, J=8,7 Гц), 3,40 (с, 4H); ЖХ/МС: чистота: 98%; МС (m/e): 383(MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-метил-3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926757)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 4-метил-3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]анилином получали 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-метил-3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,32 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 9,04 (с, 1H), 8,04 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,76 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,32 (тд, 2H, J=1,8 и 8,1 Гц), 7,13-7,04 (м, 3H), 6,95 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,46 (дд, 1H, J=1,8 и 8,4 Гц), 4,31 (с, 2H), 2,65 (д, 3H, J=4,8 Гц), 2,14 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (m/e): 398(MH⁺ ).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[4-метил-3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926758)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 4-метил-3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]анилином с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[4-метил-3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,13 (уш.с, 1H), 9,05 (с, 1H), 8,01 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,76 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,32 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,27 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 7,21 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 7,13 (д, 1H, J=1,8 Гц), 6,95 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,76 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,28 (с, 2H), 4,20 (с, 4H), 2,65 (д, 3H, J=4,8 Гц), 2,15 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (m/e): 440(MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидрокси-4-метилфенил)-N2-[4-метил-3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926759)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(2-гидрокси-4-метилфенил)-4-пиримидинамином и 4-метил-3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]анилином с образованием 5-фтор-N4-(3-гидрокси-4-метилфенил)-N2-[4-метил-3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,09 (уш.с, 1H), 9,96 (уш.с, 1H), 9,44 (уш.с, 1H), 8,16 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,81 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,13-6,94 (м, 6H), 4,29 (с, 2H), 2,64 (д, 3H, J=4,5 Гц), 2,17 (с, 3H), 2,07 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (m/e): 412(MH⁺ ).

5-Фтор-N2,N4-бис[4-метил-3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926760)

Методом, подобным использованному для образования N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между 2,4-дихлор-5-фторпиримидином и 4-метил-3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]анилином получали 5-фтор-N2,N4-бис[4-метил-3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,30 (с, 1H), 9,02 (с, 1H), 8,06 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,94 (д, 1H, J=4,5 Гц), 7,80 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,58 (уш.с, 1H), 7,31-7,22 (м, 3H), 7,05 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,97 (д, 1H, J=7,5 Гц), 4,41 (с, 2H), 4,27 (с, 2H), 2,66 (д, 3H, J=4,2 Гц), 2,63 (д, 3H, J=4,2 Гц), 2,18 (с, 3H), 2,14 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (m/e): 483(MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(3,4,5-триметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926761)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина и 3,4,5-триметоксианилина с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(3,4,5-триметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,33 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,06 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,27 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,08-7,02 (м, 4H), 6,46 (дд, 1H, J=1,8 и 7,8 Гц), 3,60 (с, 6H), 3,57 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (m/e): 387(MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3,4,5-триметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926762)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 3,4,5-триметоксианилином с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3,4,5-триметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 8,08 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,29 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,15 (дд, 1H, J=3,0 и 9,0 Гц), 6,91 (с, 1H), 6,76 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,20 (с, 4H), 3,61 (с, 6H), 3,59 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (m/e): 429(MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926763)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 3,5-дихлор-4-гидроксианилином с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,50 (уш.с, 1H), 9,26 (уш.д, 2H, J=7,5 Гц), 8,06 (д, 1H, J=3,9 Гц), 7,65 (с, 2H), 7,18-7,13 (м, 2H), 6,80 (д, 1H, J=9,0 Гц), 4,20 (с, 4H); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (m/e): 424(MH ⁺).

5-Фтор-N2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926890)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 3,5-дихлор-4-гидроксианилином с образованием 5-фтор-N2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,47 (уш.с, 1H), 9,35 (уш.с, 1H), 9,22 (уш.с, 2H), 8,09 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,70 (с, 2H), 7,31 (дд, 1H, J=1,2 и 9,3 Гц), 7,10 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,00 (уш.с, 1H), 6,48 (дд, 1H, J=1,2 и 6,9 Гц); ЖХ/МС: чистота: 93%; МС (m/e): 382(MH ⁺).

N4-(3-Хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926891)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]анилином с образованием N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,85 (уш.с, 1H), 9,70 (уш.с, 1H), 8,17 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,98 (д, 1H, J=3,9 Гц), 7,79 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,65 (дд, 1H, J=3,0 и 9,3 Гц), 7,24-7,09 (м, 4H), 6,57 (д, 1H, J=5,7 Гц), 4,34 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 2,62 (д, 3H, J=4,8 Гц); ЖХ/МС: чистота: 95%; МС (m/e): 433(MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-фтор-4-метоксифенил)-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926892)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-фтор-4-метоксифенил)-4-пиримидинамином и 3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]анилином с образованием 5-фтор-N4-(3-фтор-4-метоксифенил)-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,68 (уш.с, 1H), 9,53 (уш.с, 1H), 8,13 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,97 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,76 (дд, 1H, J=2,4 и 13,5 Гц), 7,47 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,27-7,08 (м, 4H), 6,54 (д, 1H, J=8,4 Гц), 4,35 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 2,63 (д, 3H, J=4,8 Гц); ЖХ/МС: чистота: 94%; МС (m/e): 416(MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-(3-гидрокси-5-метилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926893)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином, 4-амино-м-крезола гидрохлоридом и диизопропилэтиламином с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-(3-гидрокси-5-метилфенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,06 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,86 (д, 1H, J=3,9 Гц), 7,21-7,15 (м, 2H), 7,03 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,59 (уш.д, 2H, J=8,7 Гц), 6,52 (дд, 1H, J=3,0 и 8,1 Гц), 4,17 (с, 4H), 2,05 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (m/e): 369(MH ⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-фтор-5-трифторметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926894)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 3-амино-5-фторбензотрифторидом с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-фтор-5-трифторметилфенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,75 (с, 1H), 9,32 (д, 1H, J=1,2 Гц), 8,13 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,99 (д, 1H, J=12,3 Гц), 7,77 (с, 1H), 7,21 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,13 (дд, 1H, J=2,1 и 8,7 Гц), 7,03 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,80 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,21 (с, 4H); ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (m/e): 425(MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-метил-5-трифторметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926895)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 3-амино-5-метилбензотрифторидом с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-метил-5-трифторметилфенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,57 (уш.с, 1H), 9,39 (уш.с, 1H), 8,12 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,77 (с, 2H), 7,25-7,13 (м, 2H), 7,02 (с, 1H), 6,79 (д, 1H, J=9,0 Гц), 4,20 (с, 4H), 2,27 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (m/e): 421(MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(5-метокси-2-метилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926896)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 5-метокси-2-метиланилином с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(5-метокси-2-метилфенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,91 (уш.с, 1H), 7,61 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,17 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,05 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,03 (дд, 1H, J=3,0 и 8,7 Гц), 6,82 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,68-6,60 (м, 2H), 6,55 (дд, 1H, J=2,1 и 8,1 Гц), 4,26 (с, 4H), 3,70 (с, 3H), 2,22 (с, 3H); ¹⁹F ЯМР (282 МГц, CDCl₃): -47450; ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (m/e): 383(MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-фтор-5-метилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926897)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 2-фтор-5-метиланилином с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-фтор-5-метилфенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,11 (дд, 1H, J=1,8 и 8,1 Гц), 7,94 (д, 1H, J=2,7 Гц), 7,08-6,84 (м, 4H), 6,74-6,67 (м, 1H), 6,64-6,59 (м, 1H), 4,27 (с, 4H), 2,28 (с, 3H); ¹⁹F ЯМР (282 МГц, CDCl₃): -38659, -47267; ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (m/e): 371(MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3,5-дифторфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926898)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 3,5-дифторанилином с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3,5-дифторфенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,94 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,20-7,11 (м, 3H), 7,02 (с, 1H), 6,92-6,90 (м, 2H), 6,65 (с, 1H), 6,39 (тт, 1H, J=2,4 и 9,0 Гц), 4,31 (с, 4H); ¹⁹F ЯМР (282 МГц, CDCl3): -31142, -47002; ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (m/e): 375(MH ⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(4-трифторметилтиофенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926899)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 4-(трифторметилтио)анилином с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(4-трифторметилтиофенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,73 (с, 1H), 9,47 (с, 1H), 8,13 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,79 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,51 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,28 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,12 (дд, 1H, J=2,4 и 9,0 Гц), 6,83 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,23 (с, 4H); ¹⁹F ЯМР (282 МГц ДМСО-d ₆): -12306; ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (m/e): 439(MH ⁺).

N4-[3-(Бензотиазол-2-ил)-4-хлорфенил]-5-фтор-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926900)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию N4-[3-(бензотиазол-2-ил)-4-хлорфенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина с 3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]анилином с образованием N4-[3-(бензотиазол-2-ил)-4-хлорфенил)-5-фтор-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,77 (с, 1H), 9,30 (с, 1H), 8,49 (д, 1H, J=3,0 Гц), 8,25 (дд, 1H, J=3,0 и 9,0), 8,21-8,16 (м, 2H), 8,06 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,92 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,63-7,48 (м, 3H), 7,30 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,22 (дд, 1H, J=1,8 и 7,5 Гц), 6,95 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,32 (дд, 1H, J=1,2 и 8,1 Гц), 4,29 (с, 2H), 2,62 (д, 1H, J=4,8 Гц); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (m/e): 536(MH ⁺).

5-Фтор-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-N4-(3-метокси-4-метилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926902)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метокси-4-метилфенил)-4-пиримидинамином и 3-метокси-4-метиланилином с образованием 5-фтор-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-N4-(3-метокси-4-метилфенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,78 (уш.с, 1H), 9,63 (уш.с, 1H), 8,15 (д, 1H, J=4,5 Гц), 7,94 (д, 1H, J=4,5 Гц), 7,94 (д, 1H, J=4,5 Гц), 7,30 (дд, 1H, J=1,8 и 8,4 Гц), 7,25-7,04 (м, 5H), 6,57 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,31 (с, 2H), 3,66 (с, 3H), 2,62 (д, 1H, J=4,8 Гц), 2,09 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 95%; МС (m/e): 412(MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(метоксикарбонил)-(1H)-индол-6-ил])-2,4-пиримидиндиамин (R926903)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 6-амино-2-(метоксикарбонил)-(1H)-индолом с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(метоксикарбонил)-(1H)-индол-6-ил])-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 11,53 (с, 1H), 9,37 (с, 1H), 9,18 (д, 2H, J=9,9 Гц), 8,08 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,96 (уш.с, 1H), 7,46 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,39-7,35 (м, 2H), 7,16 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,10-7,04 (м, 2H), 6,48 (дд, 1H, J=2,4 и 7,5 Гц), 3,82 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 95%; МС (m/e): 394(MH⁺).

5-Фтор-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-N4-[2-(метоксикарбонил)-(1H)-индол-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926904)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-[2-(метоксикарбонил)-(1H)-индол-6-ил])-4-пиримидинамином и 3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]анилином с образованием 5-фтор-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-N4-[2-(метоксикарбонил)-(1H)-индол-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 9,05 (уш.с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,00 (уш.с, 1H), 7,66-7,62 (м, 2H), 7,27-7,17 (м, 3H), 7,01-6,90 (м, 3H), 6,64 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 6,40 (уш.с, 1H), 4,49 (с, 2H), 3,94 (с, 3H), 2,75 (д, 3H, J=5,1 Гц); ЖХ/МС: чистота: 86%; МС (m/e): 465(MH ⁺).

N4-[3-[[4-(Этоксикарбонил)пиперидино]метил]фенил]-5-фтор-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил-2,4-пиримидиндиамин (R926905)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-[3-[[4-(этоксикарбонил)пиперидино]метил]фенил]-4-пиримидинамином и 3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]анилином с образованием 5-фтор-N4-[3-[[4-(этоксикарбонил)пиперидино]метил]фенил]-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,33 (с, 1H), 9,20 (с, 1H), 8,09 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,93 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,82 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,55 (с, 1H), 7,35 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,29-7,22 (м, 2H), 7,09 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,96 (д, 1H, J=7,8 Гц), 6,47 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 4,32 (с, 2H), 4,02 (кв, 2H, J=6,9 Гц), 3,39 (с, 2H), 2,73 (уш.д, 2H, J=11,1 Гц), 2,63 (д, 3H, J=4,5 Гц), 2,30-2,20 (м, 1H), 1,94 (т, 2H, J=11,1 Гц), 1,74 (д, 2H, J=9,9 Гц), 1,60-1,50 (м, 2H), 1,14 (т, 3H, J=6,9 Гц); ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (m/e): 537(M - CH ₂ ⁺).

N2-[3-(Этоксикарбонил-1,1-диметилметиленокси)фенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926906)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 3-(этоксикарбонил-1,1-диметилметиленокси)анилином с образованием N2-[3-(этоксикарбонил-1,1-диметилметиленокси)фенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,91 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,20-7,03 (м, 6H), 6,67 (тд, 1H, J=2,1 и 7,5 Гц), 6,57-6,53 (м, 1H), 4,19 (кв, 2H, J=6,9 Гц), 1,53 (с, 6H), 1,20 (т, 3H, J=6,9 Гц); ¹⁹ F ЯМР (282 МГц, CD₃OD): -46120; ЖХ/МС: чистота: 91%; МС (m/e): 427(MH⁺).

N2-[3-(этоксикарбонил-1,1-диметилметиленокси)фенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926907)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 3-(этоксикарбонил-1,1-диметилметиленокси)анилином с образованием N2-[3-(этоксикарбонил-1,1-диметилметиленокси)фенил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,92 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,21-7,08 (м, 4H), 7,00 (дд, 1H, J=2,4 и 8,4 Гц), 6,93 (уш.с, 1H), 6,86 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,99 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,45 (ддд, 1H, J=1,2, 1,2, и 7,8 Гц), 4,27 (с, 4H), 4,23 (кв, 2H, J=6,9 Гц), 1,60 (с, 6H), 1,23 (т, 3H, J=6,9 Гц); ¹⁹F ЯМР (282 МГц, CDCl ₃): -47216; ЖХ/МС: чистота: 85%; МС (m/e): 469(MH ⁺).

N2-[3-(Этоксикарбонил-1,1-диметилметиленокси)фенил]-5-фтор-N4-(3-гидрокси-4-метилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926908)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(2-гидрокси-4-метилфенил)-4-пиримидинамином и 3-(этоксикарбонил-1,1-диметилметиленокси)анилином с образованием N2-[3-(этоксикарбонил-1,1-диметилметиленокси)фенил]-5-фтор-N4-(3-гидрокси-4-метилфенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,86 (уш.с, 1H), 7,80 (уш.с, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,16-6,86 (м, 4H), 6,54 (д, 2H, J=7,5 Гц), 4,21 (кв, 2H, J=6,9 Гц), 3,48 (с, 2H), 2,20 (с, 3H), 1,60 (с, 6H), 1,22 (т, 3H, J=6,9 Гц); ¹⁹F ЯМР (282 МГц, CDCl₃ ): -46808; ЖХ/МС: чистота: 96%; МС (m/e): 441(MH ⁺).

N2-[3-(Этоксикарбонил-1,1-диметилметиленокси)фенил]-5-фтор-N4-[(1H)-индол-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926909)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции, проведенной между 2-хлор-5-фтор-N4-[(1H)индол-6-ил]-4-пиримидинамином и 3-(этоксикарбонил-1,1-диметилметиленокси)анилином, получали N2-[3-(этоксикарбонил-1,1-диметилметиленокси)фенил]-5-фтор-N4-[(1H)-индол-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CDCl₃): 9,43 (уш.с, 1H), 8,64 (с, 1H), 7,92 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,66 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,54 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,44 (с, 1H), 7,19 (т, 1H, J=3,0 Гц), 7,15 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,96 (д, 1H, J=3,0 Гц), 6,80 (дд, 1H, J=1,8 и 7,5 Гц), 6,77 (дд, 1H, J=1,8 и 8,1 Гц), 6,52 (дд, 1H, J=1,8 и 7,5 Гц), 6,49-6,46 (м, 1H), 4,32 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 1,57 (с, 6H), 1,31 (т, 3H, J=7,2 Гц); ¹⁹F ЯМР (282 МГц, CDCl₃ ): -47190; ЖХ/МС: чистота: 93%; МС (m/e): 450(MH ⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-[(N-метиламино)карбонил-1,1-диметилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926913)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 3-(N-метиламино)карбонил-1,1-диметилметиленокси)анилином с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-[(N-метиламино)карбонил-1,1-диметилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,35 (с, 1H), 9,20 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 8,07 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,93 (д, 1H, J=3,9 Гц), 7,40-7,29 (м, 3H), 7,13-7,02 (м, 3H), 6,47 (д, 1H, J=7,5 Гц), 6,33 (д, 1H, J=7,5 Гц), 2,60 (с, 3H), 1,37 (с, 6H); ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (m/e): 412(MH ⁺).

5-Фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидроизохин-7-ил)-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926914)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-[2-(т-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-4-пиримидинамином и 3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]анилином с образованием 5-фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидроизохин-7-ил)-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 7,90 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,47 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,42-7,37 (м, 2H), 7,16 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,10-7,04 (м, 2H), 6,50 (ддд, 1H, J=1,2, 2,4, и 8,1 Гц), 4,26 (с, 2H), 3,93 (с, 2H), 3,12 (т, 2H, J=6,3 Гц), 2,84-2,76 (м, 5H); ¹⁹F ЯМР (282 МГц, CD₃OD): -47489; ЖХ/МС: чистота: 87%; МС (m/e): 423(MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор- N2-[3-[(N-метиламино)карбонил-1,1-диметилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926915)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 3-(N-метиламино)карбонил-1,1-диметилметиленокси)анилином с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-[(N-метиламино)карбонил-1,1-диметилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,26 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,19 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,13 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,06 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 7,04-7,03 (м, 1H), 6,83 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,75 (д, 1H, J=7,2 Гц), 4,25 (с, 4H), 2,76 (с, 3H), 1,43 (с, 6H); ЖХ/МС: чистота: 97%; МС (m/e): 454(MH ⁺).

5-Фтор-N4-[3-[(N-аллиламино)карбонилокси]фенил]-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926917)

Смесь 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина (20 мг, 0,052 ммоль), изоцианата аллила (13 мг, 0,16 ммоль), и 2-(N,N-диметиламино)пиридина (18 мг, 0,15 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1 мл) нагревали до 60°C в герметично закрытом сосуде в течение двух дней. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1н. HCl и рассолом. Выпариванием получали маслянистый остаток, который очищали препаративной ТСХ (5% метанол/дихлорметан) с образованием 5-фтор-N4-[3-[(N-аллиламино)карбонилокси]фенил]-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,93 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,62-7,55 (м, 2H), 7,32 (с, 1H), 7,30 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,19-7,15 (м, 2H), 6,82 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 6,61 (м, 1H), 5,96-5,82 (м, 1H), 5,24 (дд, 1H, J=1,8 и 16,8 Гц), 5,13 (дд, 1H, J=1,8 и 11,7 Гц), 4,41 (с, 2H), 3,79 (д, 1H, J=5,4 Гц), 2,80 (с, 3H); ¹⁹F ЯМР (282 МГц, CD₃OD): -47357; ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (m/e): 468(MH⁺).

5-Фтор-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-N4-[3-[[(N-изопропиламино)карбонил]-N-изопропиламино)карбонилокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926916)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-[3-[(N-аллиламино)карбонилокси]фенил]-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин и изопропила изоцианат с образованием 5-фтор-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-N4-[3-[[(N-изопропиламино)карбонил]-N-изопропиламино)карбонилокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,40 (уш.с, 1H), 9,27 (уш.с, 1H), 8,12 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,94 (д, 1H, J=3,9 Гц), 7,78 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,64 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,46 (с, 1H), 7,36-7,26 (м, 3H), 7,12 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,81-6,74 (м, 1H), 6,47 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 5,43 (д, 1H, J=3,9 Гц), 4,36 (с, 2H), 3,65-3,55 (м, 2H), 3,14 (с, 2H), 2,63 (д, 3H, J=3,9 Гц), 1,10 (д, 6H, J=7,2 Гц), 0,97 (д, 6H, J=6,6 Гц).

N4-[3-[[N-(Этоксикарбонилметил)амино]карбонилокси]фенил]-5-фтор-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926918)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-[3-[(N-аллиламино)карбонилокси]фенил]-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин и этиловый изоцианатоацетат, получали N4-[3-[[N-(этоксикарбонилметил)амино]карбонилокси]фенил]-5-фтор-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,94 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,69 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,56 (ддд, 1H, J=1,2, 1,2, и 8,1 Гц), 7,35 (м, 1H), 7,31 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,18 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,17 (д, 1H, J=1,2 Гц), 6,84 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 6,63-6,58 (м, 1H), 4,42 (с, 2H), 4,20 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,93 (с, 2H), 2,80 (с, 3H), 1,27 (т, 3H, J=7,2 Гц); ¹⁹F ЯМР (282 МГц, CD₃ OD): -47371; ЖХ/МС: чистота: 89%; МС (m/e): 513(MH ⁺).

N4-[3-[(N-(Этиламино)карбонилокси]фенил]-5-фтор-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926919)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-[3-[(N-аллиламино)карбонилокси]фенил]-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин и этиловый изоцианат, получали N4-[3-[(N-(этиламино)карбонилокси]фенил]-5-фтор-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,94 (д, 1H, J=3,3 Гц), 6,84-6,79 (м, 2H), 7,61-7,55 (м, 2H), 6,62-6,56 (м, 2H), 7,33-7,27 (м, 1H), 7,19-7,17 (м, 1H), 4,41 (с, 2H), 3,23 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 2,80 (с, 3H), 1,17 (т, 3H, J=7,2 Гц); ¹⁹F ЯМР (282 МГц, CD ₃OD): -47378; ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (m/e): 455(MH ⁺).

5-Фтор-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-N4-(4-метил-3-трифторметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926922)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(4-метил-3-трифторметилфенил)-4-пиримидинамином и 3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]анилином с образованием 5-фтор-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-N4-(4-метил-3-трифторметилфенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,79 (уш.с, 1H), 9,48 (уш.с, 1H), 8,17 (д, 1H, J=4,2 Гц), 8,10 (д, 1H, J=6,3 Гц), 7,96 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,89 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,38 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,26-7,20 (м, 2H), 7,11 (т, 1H, J=8,4 Гц), 6,53 (д, 1H, J=8,4 Гц), 4,33 (с, 2H), 2,62 (д, 3H, J=4,8 Гц), 2,39 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 94%; МС (m/e): 450(MH ⁺).

5-Фтор-N4-(4-фтор-3-метилфенил)-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926923)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(4-фтор-3-метилфенил)-4-пиримидинамином и 3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]анилином с образованием 5-фтор-N4-(4-фтор-3-метилфенил)-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,67 (уш.с, 1H), 9,51 (уш.с, 1H), 8,14 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,95 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,64 (дд, 1H, J=2,7 и 6,9 Гц), 7,57-7,50 (м, 1H), 7,23-7,06 (м, 4H), 6,55 (д, 1H, J=7,5 Гц), 4,33 (с, 2H), 2,63 (д, 3H, J=4,8 Гц), 2,19 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 94%; МС (m/e): 400(MH⁺).

5-Фтор-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-N4-(3-трифторметилтиофенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926925)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-трифторметилтиофенил)-4-пиримидинамином и 3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]анилином с образованием 5-фтор-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-N4-(3-трифторметилтиофенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,83 (уш.с, 1H), 9,49 (уш.с, 1H), 8,21-8,15 (м, 2H), 8,01 (с, 1H), 7,94 (уш.с, 1H), 7,49 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,38 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,29 (с, 1H), 7,22 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,14 (т, 1H, J=8,4 Гц), 6,54 (д, 1H, J=9,9 Гц), 4,34 (с, 2H), 2,62 (д, 3H, J=4,8 Гц); ЖХ/МС: чистота: 98%; МС (m/e): 468(MH ⁺).

N2-[3,5-бис(Метоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926926)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина с 3,5-бис(метоксикарбонилметиленокси)анилином с образованием N2-[3,5-бис(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,92 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,20-7,10 (м, 3H), 6,92 (д, 2H, J=2,4 Гц), 6,52 (ддд, 1H, J=1,8, 1,8, и 7,5 Гц), 6,12 (т, 1H, J=2,4 Гц), 4,55 (с, 4H), 3,77 (с, 6H); ¹⁹ F ЯМР (282 МГц, CD₃OD): -47342; ЖХ/МС: чистота: 92%; МС (m/e): 473(MH⁺).

5-Фтор-N2-[3-гидрокси-5-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926927)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 3-гидрокси-5-(метоксикарбонилметиленокси)анилином с образованием 5-фтор-N2-[3-гидрокси-5-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 8,13 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,37-7,33 (м, 1H), 7,11 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,07-7,05 (м, 1H), 6,73-6,65 (м, 2H), 6,51 (дд, 1H, J=2,1 и 8,1 Гц), 5,97 ((с, 1H), 4,59 (с, 2H), 3,67 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 93%; МС (m/e): 401(MH⁺).

N2-[3-[(N-Этиламино)карбонилокси]фенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926928)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 3-[(N-этиламино)карбонилокси]анилином с образованием N2-[3-[(N-этиламино)карбонилокси]фенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,92 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,67-7,55 (м, 2H), 7,24 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,16 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,07-6,98 (м, 2H), 6,84-6,79 (м, 2H), 6,67 (м, 2H), 6,60 (д, 1H, J=7,5 Гц), 5,22-5,14 (м, 1H), 3,36-3,27 (м, 2H), 2,95 (с, 1H), 2,88 (с, 1H), 1,20 (т, 3H, J=7,5 Гц); ¹⁹F ЯМР (282 МГц, CDCl ₃): -47012; ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (m/e): 384(MH ⁺).

5-Фтор-N2-[3-гидрокси-5-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926929)

Раствор 5-фтор-N2-[3-гидрокси-5-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина (56 мг, 0,13 ммоль), гидрохлорида метиламина (90 мг, 1,3 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,12 мл, 0,70 ммоль) в метаноле (2 мл) нагревали до 100°C в течение 8 часов. Охлажденную реакционную смесь влили в 1н. HCl (20 мл) с последующим насыщением NaCl, а затем экстрагировали этилацетатом. Очистка препаративной ТСХ (5% метанол/дихлорметан) показала образование 5-фтор-N2-[3-гидрокси-5-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,29 (уш.с, 1H), 9,16 (с, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,06 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,87 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,42 (дд, 1H, J=1,5 и 8,1 Гц), 7,13-7,05 (м, 2H), 6,89-6,81 (м, 2H), 6,45 (дд, 1H, J=2,4 и 8,4 Гц), 5,92 (т, 1H, J=2,4 Гц), 4,28 (с, 2H), 3,30 (уш.с, 1H), 2,63 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 94%; МС (m/e): 400(MH ⁺).

N2-[3,5-бис[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926930)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-гидрокси-5-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2-[3,5-бис(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамином, гидрохлоридом метиламина и диизопропилэтиламином с образованием N2-[3,5-бис[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,91 (уш.с, 1H), 7,25 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,14-7,11 (м, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,55-6,50 (м, 1H), 6,26-6,23 (м, 1H), 4,39 (с, 4H), 2,81 (с, 6H); ¹⁹ F ЯМР (282 МГц, CD₃OD): -47307; ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (m/e): 471=(MH⁺).

5-Фтор-N4-[(1H)-индол-5-ил]-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926931)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-[(1H)-индол-5-ил]-4-пиримидинамином и 3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]анилином с образованием 5-фтор-N4-[(1H)-индол-5-ил]-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 11,09 (уш.с, 1H), 9,93 (уш.с, 1H), 9,67 (уш.с, 1H), 8,12 (д, 1H, J=4,81 Гц), 7,94-7,82 (м, 2H), 7,37-7,22 (м, 4H), 7,13 (уш.с, 1H), 7,07 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,58 (д, 1H, J=7,8 Гц), 6,37 (с, 1H), 4,32 (с, 2H), 2,61 (д, 3H, J=4,2 Гц); ЖХ/МС: чистота: 92%; МС (m/e): 407(MH⁺).

5-Фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[(1H)-индол-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926932)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-[(1H)-индол-5-ил]-4-пиримидинамином и 3-гидроксианилином с образованием 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[(1H)-индол-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 11,13 (с, 1H), 10,25 (уш.с, 1H), 9,87 (уш.с, 1H), 9,43 (уш.с, 1H), 8,16 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,89 (д, 1H, J=0,09 Гц), 7,39-7,27 (м, 3H), 7,03-6,94 (м, 2H), 6,83 (с, 1H), 6,48 (д, 1H, J=7,5 Гц), 6,40 (т, 1H, J=2,1 Гц); ЖХ/МС: чистота: 92%; МС (m/e): 336(MH⁺).

5-Фтор-N4-[(1H)-индол-6-ил]-N2-[3-[(N-метиламино)карбонил]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926933)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-[(1H)индол-6-ил]-4-пиримидинамином и 3-[(N-метиламино)карбонил]анилином с образованием 5-фтор-N4-[(1H)индол-6-ил]-N2-[3-[(N-метиламино)карбонил]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,99 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,89 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,78-7,76 (м, 1H), 7,70 (ддд, 1H, J=1,2, 2,4, и 8,4 Гц), 7,50 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,31 (тд, 1H, J=1,2 и 7,5 Гц), 7,23-7,17 (м, 3H), 6,43 (дд, 1H, J=1,2 и 3,6 Гц), 2,73 (с, 3H); ¹⁹F ЯМР (282 МГц, CD₃OD): -47513; ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (m/e): 377(MH⁺).

5-Фтор-N4-[(1H)-индол-6-ил]-N2-[3-(N-морфолинокарбонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926934)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-[(1H)индол-6-ил]-4-пиримидинамином и 3-(N-морфолинокарбонил)анилином с образованием 5-фтор-N4-[(1H)-индол-6-ил]-N2-[3-(N-морфолинокарбонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,96 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,73 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,66 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,52 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,49 (ддд, 1H, J=0,09, 2,1, и 8,1 Гц), 7,33-7,26 (м, 2H), 7,19 (дд, 1H, J=1,8 и 8,7 Гц), 7,12-7,06 (м, 1H), 6,45 (дд, 1H, J=1,3 и 3,0 Гц), 3,62-3,15 (м, 8H); ¹⁹F ЯМР (282 МГц, CD ₃OD): -46545; ЖХ/МС: чистота: 91%; МС (m/e): 433(MH ⁺).

N2-[3-[[4-(Этоксикарбонил)пиперидино]карбонил]фенил]-5-фтор-N4-[(1H)-индол-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926935)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-[(1H)индол-6-ил]-4-пиримидинамином и 3-[4-(этоксикарбонил)пиперидино]анилином с образованием N2-[3-[[4-(этоксикарбонил)пиперидино]карбонил]фенил]-5-фтор-N4-[(1H)-индол-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,99 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,64-7,58 (м, 2H), 7,52 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,48 (ддд, 1H, J=1,2, 2,4, и 8,1 Гц), 7,34-7,27 (м, 2H), 7,19-7,13 (м, 2H), 6,46 (дд, 1H, J=1,2 и 4,2 Гц), 4,40-4,27 (м, 1H), 4,13 (кв, 2H, J=6,9 Гц), 3,56-3,41 (м, 1H), 2,95-2,82 (м, 2H), 2,58-2,47 (м, 1H), 1,98-1,82 (м, 1H), 1,75-7,60 (м, 1H), 1,58-1,39 (м, 2H), 1,24 (т, 3H, J=6,9 Гц); ¹⁹F ЯМР (282 МГц, CD₃OD): -46101; ЖХ/МС: чистота: 90%; МС (m/e): 503(MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-[(N-метиламино)карбонил]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926936)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 3-[(N-метиламино)карбонил]анилином с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-[(N-метиламино)карбонил]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 8,01 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,84 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,68-7,61 (м, 2H), 7,45 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,16-7,03 (м, 3H), 6,68 (тд, 1H, J=1,2 и 8,7 Гц), 2,90 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 95%; МС (m/e): 354(MH⁺).

5-фтор-N4-(3-Гидроксифенил)-N2-[3-[(N-пропиламино)карбонил]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926937)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 3-[(N-пропиламино)карбонил]анилином с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-[(N-пропиламино)карбонил]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 8,00 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,84 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,69-7,59 (м, 2H), 7,44 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,16-7,05 (м, 3H), 6,67 (тд, 1H, J=2,4 и 7,2 Гц), 3,34-3,29 (м, 2H), 1,65-1,56 (м, 2H), 0,96 (т, 3H, J=7,5 Гц); ¹⁹F ЯМР (282 МГц, CD ₃OD): -46049; ЖХ/МС: чистота: 94%; МС (m/e): 382(MH ⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(N-морфолинокарбонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926938)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 3-(N-морфолинокарбонил)анилином с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[3-(N-морфолинокарбонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,93 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,84 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,62 (ддд, 1H, J=1,2, 2,4 и 8,1 Гц), 7,32 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,19-7,10 (м, 3H), 6,96 (дд, 1H, J=1,2 и 7,8 Гц), 6,56 (ддд, 1H, J=1,2, 3,0 и 6,9 Гц), 3,78-3,34 (м, 8H); ¹⁹F ЯМР (282 МГц, CD₃OD): -47323; ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (m/e): 410(MH⁺).

N2-[3-[[4-(Этоксикарбонил)пиперидино]карбонил]фенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926939)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 3-[[4-(этоксикарбонил)пиперидино]карбонил]анилином с образованием N2-[3-[[4-(этоксикарбонил)пиперидино]карбонил]фенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,92 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,82 (с, 1H), 7,62 (тд, 1H, J=1,2 и 8,4 Гц), 7,30 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,19-7,09 (м, 3H), 6,93 (д, 1H, J=7,5 Гц), 6,55 (тд, 1H, J=1,2 и 7,5 Гц), 4,43 (уш.д, 1H, J=12,3 Гц), 4,13 (кв, 2H, J=6,9 Гц), 3,7 (уш.д, 1H, J=11,7 Гц), 3,10-2,92 (м, 2H), 2,67-2,55 (м, 1H), 2,06-1,50 (м, 4H), 1,24 (т, H, J=6,9 Гц); ¹⁹F ЯМР (282 МГц, CD ₃OD): -47299; ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (m/e): 480(MH ⁺).

N4-[3-[[4-(Этоксикарбонил)пиперидино]карбонил]фенил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926940)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-[3-[[4-(этоксикарбонил)пиперидино]карбонил]фенил]-5-фтор-4-пиримидинамином и 3-гидроксианилином с образованием N4-[3-[[4-(этоксикарбонил)пиперидино]карбонил]фенил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,93 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,89 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,83 (тд, 1H, J=1,2 и 8,4 Гц), 7,41 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,11-6,95 (м, 4H), 6,41 (тд, 1H, J=1,8 и 7,2 Гц), 4,44 (уш.д, 1H, J=12,9 Гц), 4,10 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,73 (уш.д, 1H, J=12,3 Гц), 3,18-2,98 (м, 2H), 2,67-2,55 (м, 1H), 2,05-1,53 (м, 4H), 1,23 (т, 3H, J=7,2 Гц); ¹⁹F ЯМР (282 МГц, CD ₃OD): -47483; ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (m/e): 480(MH ⁺).

N4-[3-[[4-(Этоксикарбонил)пиперидино]карбонил]фенил]-5-фтор-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926941)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-[3-[[4-(этоксикарбонил)пиперидино]карбонил]фенил]-5-фтор-4-пиримидинамином и 3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]анилином с образованием N4-[3-[[4-(этоксикарбонил)пиперидино]карбонил]фенил]-5-фтор-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,95 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,90 (т, 1H, J=1,8 Гц), 7,80 (ддд, 1H, J=0,09, 2,1, 8,1 Гц), 7,39 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,31 (т, 1H, J=1,2 Гц), 7,17-7,06 (м, 3H), 6,60-6,54 (м, 1H), 4,48-4,38 (м, 3H), 4,10 (кв, 2H, J=6,9 Гц), 3,78-3,65 (м, 1H), 3,17-2,95 (м, 2H), 2,79 (с, 3H), 2,65-2,53 (м, 1H), 2,01-1,52 (м, 4H), 1,22 (т, 3H, J=6,9 Гц); ¹⁹F ЯМР (282 МГц, CD ₃OD): -47309; ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (m/e): 551(MH ⁺).

Реакция между 3-гидроксианилином и 2-хлор-5-фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-гидроксинафталин-7-ил)-4-пиримидинамином

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-гидроксинафталин-7-ил)-4-пиримидинамином и 3-гидроксианилином с образованием двух продуктов, R926942 и R926943:

N4-(1-Этокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-7-ил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926942)

¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,23 (уш.с, 1H), 9,14 (уш.с, 1H), 8,97 (уш.с, 1H), 8,04 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,71 (дд, 1H, J=2,4 и 7,5 Гц), 7,56 (уш.с, 1H), 7,14-6,98 (м, 3H), 6,93 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,29 (уш.д, 1H, J=7,2 Гц), 4,35 (уш.с, 1H), 3,59-3,36 (м, 2H), 2,69-2,60 (м, 2H), 1,89-1,78 (м, 2H), 1,72-1,56 (м, 2H), 1,08 (т, 3H, J=6,9 Гц); ЖХ/МС: чистота: 96%; МС (m/e): 395(MH⁺ ).

5-Фтор-N4-(3,4-дигидронафталин-7-ил)-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926943)

¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,19 (уш.с, 2H), 9,01 (с, 1H), 8,04 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,56-7,46 (м, 2H), 7,16-7,03 (м, 3H), 6,94 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,46 (д, 1H, J=9,6 Гц), 6,03 (дд, 1H, J=1,8 и 8,1 Гц), 6,09-6,01 (м, 1H), 2,69 (т, 2H, J=8,4 Гц), 2,28-2,20 (м, 2H); ¹⁹F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d₆): -46541; ЖХ/МС: чистота: 98%; МС (m/e): 349(MH⁺).

5-Фтор-N4-(3,4-дигидронафталин-7-ил)-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926944)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-гидроксинафталин-7-ил)-4-пиримидинамином и 3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]анилином с образованием 5-фтор-N4-(3,4-дигидронафталин-7-ил)-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 8,07 (д, 1H, J=3,9 Гц), 7,53-7,45 (м, 2H), 7,32-7,29 (м, 2H), 7,11-7,01 (м, 2H), 6,49-6,40 (м, 2H), 6,08-6,00 (м, 1H), 4,32 (с, 2H), 2,69 (т, 2H, J=8,4 Гц), 2,62 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (m/e): 420(MH⁺).

N4-(3-Хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926945)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 3-гидроксианилином с образованием N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,91 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,71 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,58 (дд, 1H, J=3,0 и 9,0 Гц), 7,15 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,06 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,92 (тд, 1H, J=1,8 и 9,9 Гц), 6,88 (т, 1H, J=1,8 Гц), 6,61 (ддд, 1H, J=1,2, 2,4, и 8,1 Гц), 3,89 (с, 3H),; ¹⁹F ЯМР (282 МГц, CD₃OD): -46612; ЖХ/МС: чистота: 98%; МС (m/e): 362(MH⁺).

N2,N4-бис(3-Хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926946)

Методом, подобным использованному для образования N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2,4-дихлор-5-фторпиримидином и 3-хлор-4-метоксианилином с образованием N2,N4-бис(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,90 (уш.с, 1H), 9,68 (уш.с, 1H), 8,16 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,72 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,65 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,58 (дд, 1H, J=2,4 и 9,0 Гц), 7,38 (дд, 1H, J=2,7 и 9,3 Гц), 7,12 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,12 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,05 (д, 1H, J=8,7 Гц), 3,83 (с, 3H), 3,79 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (m/e): 410(MH ⁺).

5-Фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-оксонафталин-7-ил)-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926947)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-оксонафталин-7-ил)-4-пиримидинамином и 3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]анилином с образованием 5-фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-оксонафталин-7-ил)-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,89 (уш.с, 1H), 9,55 (уш.с, 1H), 8,17 (д, 1H, J=4,2 Гц), 8,04-7,93 (м, 3H), 7,32 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,25-7,16 (м, 2H), 7,09 (т, 1H, J=7,5 Гц), 6,52 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц), 4,28 (с, 2H), 2,90 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,63 (д, 3H, J=4,8 Гц), 2,59 (т, 2H, J=6,6 Гц), 2,02 (т, 2H, J=6,6 Гц); ЖХ/МС: чистота: 93%; МС (m/e): 436(MH⁺).

5-Фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-гидроксииминонафталин-7-ил)-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926948)

Раствор 5-фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-оксонафталин-7-ил)-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина (42 мг, 0,095 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (8,5 мг, 0,12 ммоль) в ДМФ (1 мл) нагревали до 60°C в течение 12 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и влили в рассол (20 мл). С помощью фильтрации получили коричневый твердый остаток, который подвергли дальнейшей очистке хроматографией с обращенной фазой с образованием 5-фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-гидроксииминонафталин-7-ил)-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 8,13-8,05 (м, 2H), 7,99-7,92 (м, 2H), 7,77-7,72 (м, 1H), 7,33-7,21 (м, 2H), 7,14 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,10-7,02 (м, 1H), 6,47 (дд, 1H, J=2,4 и 7,5 Гц), 4,30 (с, 2H), 2,90 (т, 1H, J=6,0 Гц), 2,70-2,40 (м, 6H), 2,07-1,98 (м, 1H), 1,74 (т, 1H, J=6,6 Гц); ЖХ/МС: чистота: 96%; МС (m/e): 451(MH⁺ ).

5-Фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-гидроксинафталин-7-ил)-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926949)

К суспензии раствора 5-фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-oxo-нафталин-7-ил)-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина (50 мг, 0,11 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2,0 мл) при температуре 0°C добавили боргидрид лития (5 мг, 0,23 ммоль). Реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 8 часов, а затем гасили реакцию метанолом. Смесь вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Очистка с помощью препаративной ТСХ (5% метанол/дихлорметан) обеспечила образование 5-фтор-N4-(1,2,3,4-тетрагидро-1-гидроксинафталин-7-ил)-N2-[3-[(N-метиламино)карбонилметиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 96%; МС (m/e): 438(MH⁺).

N4-(3-Хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(метоксикарбонил)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926950)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 5-амино-2-(метоксикарбонил)бензофураном с образованием N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(метоксикарбонил)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,34 (уш.с, 2H), 8,10-8,07 (м, 2H), 7,78 (т, 1H, J=2,7 Гц), 7,66-7,53 (м, 4H), 7,12 (д, 1H, J=9,3 Гц), 3,87 (с, 3H), 3,85 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (m/e): 443(MH ⁺).

N4-(3-Хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-(метоксикарбонил)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926951)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции, проведенной между 2-хлор-N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 5-амино-2,3-дигидро-2-(метоксикарбонил)бензофураном, получали N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-(метоксикарбонил)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,31 (уш.с, 1H), 10,04 (уш.с, 1H), 8,21 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,75 (т, 1H, J=3,0 Гц), 7,54 (тд, 1H, J=3,0 и 9,0 Гц), 7,34 (с, 1H), 7,20-7,15 (м, 2H), 6,80 (д, 1H, J=8,1 Гц), 5,38-5,31 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,69 (с, 3H), 3,49 (дд, 1H, J=11,1 и 16,5 Гц); ЖХ/МС: чистота: 99%; МС (m/e): 446(MH⁺ ).

N4-(3-Хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-(метоксикарбонил)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926953)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 5-амино-2,3-дигидро-2-(метоксикарбонил)бензофураном с образованием N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-(метоксикарбонил)бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,99 (уш.с, 1H), 9,49 (уш.с, 1H), 8,18 (д, 1H, J=4,5 Гц), 8,08 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,81-7,74 (м, 1H), 7,49 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,42 (с, 1H), 7,20 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,78 (д, 1H, J=8,7 Гц), 5,36 (м, 1H), 3,80-3,47 (м, 4H), 3,20 (дд, 1H, J=6,0 и 16,5 Гц); ЖХ/МС: чистота: 100%; МС (m/e): 500(MH⁺ ).

N4-(3-Хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-[(N-метиламино)карбонил]бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926954)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином, метиламина гидрохлоридом и диизопропилэтиламином с образованием N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-[(N-метиламино)карбонил]бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,59 (с, 1H), 9,10 (с, 2H), 8,13-8,10 (м, 1H), 8,08-7,98 (м, 1H), 7,82 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,48-7,42 (м, 2H), 7,24 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,72 (д, 1H, J=8,7 Гц), 5,06 (дд, 1H, J=5,4 и 9,3 Гц), 3,39 (дд, 1H, J=10,5 и 15,6 Гц), 3,15 (дд, 1H, J=6,3 и 15,9 Гц), 2,59 (д, 3H, J=4,5 Гц); ЖХ/МС: чистота: 95%; МС (m/e): 499(MH⁺).

N4-(3-Хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-[(N-метиламино)карбонил]бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R926955)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином, метиламина гидрохлоридом и диизопропилэтиламином с образованием N4-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-[(N-метиламино)карбонил]бензофуран-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,24 (с, 1H), 8,99 (с, 2H), 8,02 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,80-7,75 (м, 1H), 7,63 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,47 (с, 1H), 7,23 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,07 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,69 (д, 1H, J=8,1 Гц), 5,05 (дд, 1H, J=2,1 и 9,9 Гц), 3,37 (дд, 1H, J=10,5 и 15,9 Гц), 3,13 (дд, 1H, J=6,0 и 15,9 Гц), 2,59 (д, 3H, J=4,5 Гц); ЖХ/МС: чистота: 95%; МС (m/e): 445(MH⁺).

5-Фтор-N2-[2,3-дигидро-2-[(N-метиламино)карбонил]бензофуран-5-ил]-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R926956)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-морфолино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-4-пиримидинамином, метиламина гидрохлоридом и диизопропилэтиламином с образованием 5-фтор-N2-[2,3-дигидро-2-[(N-метиламино)карбонил]бензофуран-5-ил]-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,11 (с, 1H), 8,92 (с, 1H), 8,06-7,98 (м, 1H), 7,97 (д, 1H, J=4,2 Гц), 7,60-7,52 (м, 3H), 7,20 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,85 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,67 (д, 1H, J=9,0 Гц), 5,04 (дд, 1H, J=5,7 и 9,9 Гц), 4,56 (квинтет, 1H, J=6,6 Гц), 3,36 (дд, 1H, J=10,5 и 16,5 Гц), 3,10 (дд, 1H, J=5,7 и 15,3 Гц), 2,59 (д, 1H, J=4,5 Гц), 1,24 (д, 6H, J=6,6 Гц); ЖХ/МС: чистота: 96%; МС (m/e): 438(MH ⁺).

N2,N4-бис(3-Фенилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925809)

Методом, подобным использованному для образования N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2,4-дихлор-5-фторпиримидином и 3-аминобифенилом с образованием N2,N4-Бис(3-фенилфенил)-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 98%; МС (m/e): 415(MH⁺).

2-Диметиламин-5-фтор-N4-(метиловый эфир L-тирозина)-пиримидин (R940110)

Раствор 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (0,03 г, 0,18 ммоль), метилового эфира L-тирозина (0,14 г, 0,7 ммоль) в ДМФ нагревали до 100°C в течение 3 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (10 мл). После насыщения хлористым натрием экстрагировали этилацетатом (3 x 15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель. Получившийся остаток отфильтровали через силикагелевый фильтр (размер ячейки 200-400 меш, гексаны/EtOAc 2/8) с образованием 2-диметиламин-5-фтор-N4-(метиловый эфир L-тирозина)-пиримидина R940110. ¹H ЯМР (CDCl₃ ): 7,76 (1H, д, J=3,2 Гц), 7,00 (2H, д, J=7,5 Гц), 6,76 (2H, д, J=7,5 Гц), 5,20 (1H, д, J=7,5 Гц), 4,90 (1H, кв, J=5,0 Гц), 3,71 (3H, с), 3,14 (2H, м), 3,08 (6H, с); чистота: 98%; МС (m/e): 335 (M+H).

5-Фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R940299)

К раствору 2-хлор-5-фтор-N4-(3-аминокарбонилфенил)-4-пиримидинамина (0,050 г, 0,18 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли 3-(метиламинокарбонилметиленокси)анилин (0,1 г, 0,5 ммоль). Смесь нагревали в запаянной трубке до 100°C в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл),подкисляли 2н. HCl (pH >2), насыщали хлористым натрием и отфильтровывали образовавшийся твердый остаток искомого вещества, 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина R940299, для очищения можно отфильтровать через силикагелевый фильтр с 1-5% MeOH в CH₂Cl ₂ или выкристаллизовать, применив соответствующий комплекс растворителей. Альтернативный метод: в результате реакции равномолярного количества 2-хлор-5-фтор-N4-(3-аминокарбонилфенил)-4-пиримидинамина и 3-(метиламинокарбонилметиленокси) анилина в MeOH в трубке высокого давления при температуре 110°C в течение 24 ч либо в EtOH с нагревом в микроволновой печи до температуры 175°C в течение 30-60 мин, с последующей водной обработкой, также образовалось искомое вещество. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,79 (1H, с), 9,49 (1H, с), 8,26 (1H, д, J=3,9 Гц), 8,15 (1H, т, J=1,8 Гц), 8,10-8,02 (3H, м), 7,68 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,51 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,48 (1H, с), 7,38 (2H, м), 7,20 (1H, т, J=8,4 Гц), 6,60 (1H, д, J=9,3 Гц), 4,45 (2H, с), 2,74 (3H, д, J=4,8 Гц); чистота: 95%; МС (m/e): 411 (MH ⁺).

5-Фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R940300)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамином и 3-(метиламинокарбонилметиленокси)анилином с образованием 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина R940300. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,66 (1H, с), 9,45 (1H, с), 8,21 (1H, д, J=3,9 Гц), 8,06 (2H, м), 8,01 (1H, т, J=2,7 Гц), 7,35 (2H, м), 7,23 (1H, д, J=9 Гц), 7,18 (1H, т, J=8,1 Гц), 6,60 (1H, д, J=7,8 Гц), 4,45 (2H, с), 3,91 (3H, с), 3,84 (3H, с), 2,74 (3H, д, J=3,6 Гц); чистота: 93%; МС (m/e): 456 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R940301)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 3-метилоксикарбонил-4-метоксианилином с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина R940301. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,93 (1H, с), 9,79 (1H, с), 9,54 (1H, с), 8,26 (1H, с, J=4,5 Гц), 7,92 (1H, с), 7,81 (1H, дд, J=9,3 Гц, J=2,7 Гц), 7,32 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,20-7,13 (3H, м), 6,64 (1H, д, J=8,1 Гц), 3,89 (3H, с), 3,84 (3H, с); чистота: 97%; МС (m/e): 385 (MH+).

5-Фтор-N4-(3-метиламинокарбонил-4-метоксифенил)-N2-метил-2,4-пиримидиндиамин (R940304)

Смесь 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метилоксикарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамина (0,15 г, 0,4 ммоль), метиламина гидрохлорида (0,324 г, 48 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,84 мл, 48 ммоль) в MeOH (2 мл) нагревали в запаянной трубке до 100°C в течение 24 ч (после чего провели ТСХ). Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и разбавили водой (20 мл). Твердый остаток отфильтровали, промыли водой и высушили с образованием 5-фтор-N4-(3-метиламинокарбонил-4-метоксифенил)-N2-метил-2,4-пиримидиндиамина R940304. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 10,65 (1H, с), 8,48 (1H, с), 8,29 (2H, м), 7,93 (1H, м), 7,28 (1H, д, J=9 Гц), 4,00 (3H, с), 2,94 (3H, с), 2,90 (3H, д, J=4,5 Гц); чистота: 90%; МС (m/e): 306 (MH+);

5-Фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-метиламинокарбонил-4-метоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R940306)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-метиламинокарбонил-4-метоксифенил)-4-пиримидинамином и 3-(метиламинокарбонилметиленокси)анилином с образованием 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-метиламинокарбонил-4-метоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина R940306. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,28 (1H, с), 9,21 (1H, с), 8,12 (1H, д, J=3,9 Гц), 8,06 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,99 (1H, м), 7,89 (1H, дд, J=9,3 Гц, J=2,7 Гц), 7,52 (1H, кв, J=4,9 Гц), 7,41 (1H, т, J=2,1 Гц), 7,37 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,10 (1H, т, J=8,1 Гц), 6,83 (1H, д, J=9 Гц), 6,53 (1H, дд, J=8,1 Гц, J=1,8 Гц), 4,40 (2H, с), 3,82 (3H, с), 2,96 (3H, д, J=5,1 Гц), 2,73 (3H, д, J=4,5 Гц); чистота: 93%; МС (m/e): 455 (MH+).

(R)-N2-[3-(Дигидроксипропиламинокарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-N4-(3-изопропилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R940307)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-метиламинокарбонил-4-метоксифенил)-N2-метил-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 5-фтор-N4-(3-изопропилфенил)-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и (R)-3-амино-1,2-пропандиолом с образованием (R)-N2-[3-(N-2,3-дигидроксипропиламино)карбонилметиленоксифенил)-5-фтор-N4-(3-изопропилфенил)-2,4-пиримидиндиамина R940307. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,96 (1H, с), 9,80 (1H, с), 8,29 (1H. д, J=4,5 Гц), 7,98 (1H, т, J=5,5 Гц), 7,77 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,57 (1H, с), 7,37 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,30-7,22 (3H, м), 7,12 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,70 (1H, д, J=7,5 Гц), 4,47 (2H, с), 3,62 (1H, м), 3,38 (3H, м), 3,15 (1H, м), 2,94 (1H, квинтет, J=6,9 Гц), 1,27 (6H, д, 6,9 Гц); чистота: 99%; МС (m/e): 469 (M), 470 (MH+).

N4-(3-трет-Бутилфенил)-5-фтор-N2-[3-(1,1-диметил-2-гидроксиэтиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R940308)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N4-(3-метиламинокарбонил-4-метоксифенил)-N2-метил-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-(3-трет-бутилфенил)-5-фтор-N2-(3-метоксикарбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамином и 2-амино-2-метил-1-пропанолом с образованием N4-(3-трет -бутилфенил)-5-фтор-N2-[3-(1,1-диметил-2-гидроксиэтиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина R940308. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,38 (1H, с), 9,28 (1H, с), 8,20 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,99 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,60 (1H, т, J=2,1 Гц), 7,46 (1H, с), 7,37 (2H, т, J=7,9 Гц), 7,30 (1H, с), 7,19 (2H, т, J=7,9 Гц), 6,56 (1H, дд, J=7,5 Гц, J=1,5 Гц), 5,06 (1H, т, J=5,7 Гц), 4,37 (2H, с), 3,40 (2H, м), 1,36 (9H, с), 1,32 (6H, с); чистота: 93%; МС (m/e): 482 (MH+).

N4-(3-Аминометиленфенил)-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R940309)

Смесь N4-[3-(N-трет-бутоксикарбонил-N-аминометилен)фенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина и 3-(метиламинокарбонилметиленокси)анилина в MeOH нагревали в запаянной трубке до 100°C в течение 12 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и выпарили растворитель при пониженном давлении. Образовавшийся остаток отфильтровали через силикагелевый фильтр (200-400 меш, EtOAc/MeOH (2M NH ₃) 95:5) с образованием искомого N4-(3-аминометиленфенил)-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина R940309. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,41 (1H, с), 9,23 (1H, с), 8,20 (1H, д, J=3,9 Гц), 8,00 (1H, м), 7,78 (1H, с), 7,72 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,46 (1H, с), 7,42-7,33 (2H, м), 7,21 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,14 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,59 (1H, дд, J=8,1 Гц, J=2,4 Гц), 4,42 (2H, с), 3,79 (2H, с), 2,74 (3H, д, J=4,8 Гц); чистота: 98%; МС (m/e): 397 (MH+).

N4-[3-(2-(N4-(3-Аминометиленфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин)-N-метиламинометилен)фенил]-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R940311)

Смесь N4-[3-(N-метиламинометилен)фенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина (0,05 г, 0,18 ммоль) и 3-(метиламинокарбонилметиленокси)анилина (0,04 г, 0,22 ммоль) в EtOH (0,5 мл), нагревали до 175°C в течение 35 мин в микроволновой печи. После водной обработки образовался искомый N4-[3-(2-(N4-(3-аминометиленфенил)-5-фтор-4-пиримидинамин)-N-метиламинометилен)-фенил]-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин R940311. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,48 (1H, с), 9,31 (1H, с), 9,26 (1H, с), 8,20 (1H, д, J=3,6 Гц), 8,10-8,05 (4H, м), 7,62 (1H, с), 7,49 (2H, м), 7,41 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,36 (2H, м), 7,22 (1H, т, J=8,4 Гц), 7,17 (1H, т, J=8,4 Гц), 7,06 (1H, д, J=7,5 Гц), 6,59 (1H, дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц), 6,54 (1H, дд, J=7,8 Гц, J=2,4 Гц), 4,93 (2H, с), 4,46 (2H, с), 4,45 (2H, с), 3,28 (3H, д, J=3 Гц), 2,73 (6H, м); чистота: 98%; МС (m/e): 684 (M), 685 (MH+).

5-Фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3- изо-пропиламинокарбонил-4-метоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R940312)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-N-изо-пропиламинометилен-4-метоксифенил)-4-пиримидинамином и 3-(метиламинокарбонилметиленокси)анилином с образованием 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3- изо-пропиламинокарбонил-4-метоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина R940312. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 10,09 (1H, с), 9,88 (1H, с), 8,25 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,07 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,05 (1H, м), 7,81 (1H, дд, J=9 Гц, J=2,7 Гц), 7,63 (1H, с), 7,25 (2H, м), 7,17 (1H, т, J=8,25 Гц), 6,91 (1H, д, J=9 Гц), 6,68 (1H, д, J=8,1 Гц), 4,42 (2H, с), 3,85 (1H, м), 3,81 (3H, с), 2,72 (3H, д, J=4,2 Гц), 1,30 (6H, д, J=6 Гц); чистота: 97%; МС (m/e): 483 (MH+).

5-Фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-[3-(N-морфолинометилен)-4-метоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R940314)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2-хлор-5-фтор-N4-[3-(N-морфолинометилен)-4-метоксифенил]-4-пиримидинамином и 3-(метиламинокарбонилметиленокси)анилином с образованием 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-[3-(N-морфолинометилен)-4-метоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина R940314. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,33 (1H, с), 9,21 (1H, с), 8,15 (1H, д, J=3,6 Гц), 8,04 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,82 (1H, дд, J=9 Гц, J=2,7 Гц), 7,57 (1H, д, J=3 Гц), 7,47 (1H, т, J=1,95 Гц), 7,34 (1H, м), 7,18 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,04 (1H, д, J=9 Гц), 6,56 (1H, дд, J=8,4 Гц, J=2,1 Гц), 4,40 (2H, с), 3,86 (3H, с), 3,63 (4H, т, J=4,5 Гц), 3,53 (2H, с), 2,74 (3H, д, J=4,5 Гц), 2,46 (4H, м); чистота: 97%; МС (m/e): 497 (MH+).

N2-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N4-[3-(N-морфолинометилен)-4-метоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R940316)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2-хлор-5-фтор-N4-[3-(N-морфолинометилен)-4-метоксифенил]-4-пиримидинамином и 4-амино-2-хлор-6-метилфенолом с образованием N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N4-[3-(N-морфолинометилен)-4-метоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина R940316. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,28 (1H, с), 9,01 (1H, с), 8,65 (1H, с), 8,11 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,76 (1H, дд, J=9 Гц, J=3 Гц), 7,61 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,50 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,30 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,04 (1H, д, J=8,7 Гц), 3,87 (3H, с), 3,63 (4H, т, J=4,3 Гц), 3,52 (2H, с), 2,45 (4H, м), 2,17 (3H, с); чистота: 97%; МС (m/e): 474 (MH+).

N4-(3-N-Метиламинометиленфенил)-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R940317)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-[3-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламинометилен)фенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамином и 3-(метиламинокарбонилметиленокси)анилином с образованием N4-(3-N-метиламинометиленфенил)-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина R940317. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,41 (1H, с), 9,31 (1H, с), 9,29 (1H, с), 8,20 (1H, д, J=3 Гц), 8,05 (1H, м), 7,80 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,74 (1H, с), 7,45-7,35 (3H, м), 7,21 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,13 (1H, д, J=7,5 Гц), 6,59 (1H, д, J=9,6 Гц), 4,43 (2H, с), 3,71 (2H, с), 2,75 (3H, д, J=4,2 Гц), 2,35 (3H, с); чистота: 83,9%; МС (m/e): 411 (MH+).

N2-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N4-[3-(N-пиперазинометилен)-4-метоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R940318)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-[3-(N-пиперазинометилен)-4-метоксифенил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамином и 4-амино-2-хлор-6-метилфенолом с образованием N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фтор-N4-[3-(N-пиперазинометилен)-4-метоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина R940318. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,27 (1H, с), 9,00 (1H, с), 8,10 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,75 (1H, дд, J=8,7 Гц, J=2,7 Гц), 7,61 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,49 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,31 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,03 (1H, д, J=9 Гц), 3,86 (3H, с), 3,49 (2H, с), 2,75 (4H, т, J=4,65 Гц), 2,39 (4H, м), 2,17 (3H, с); чистота: 95%; МС (m/e): 473 (MH+).

N4-(3-(N- трет-Бутоксикарбонил-N-изо-пропиламинометилен)-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R940319)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-(3-(N-трет-бутоксикарбонил-N- изо-пропиламинометилен)-4-метоксифенил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамином и 3-(метиламинокарбонилметиленокси)анилином с образованием N4-(3-(N- трет-бутоксикарбонил-N-изо-пропиламинометилен)-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина R940319. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,44 (1H, с), 8,95 (1H, с), 8,15 (1H, д, J=3,6 Гц), 8,06 (1H, м), 7,83 (1H, м), 7,74 (1H, м), 7,56 (1H, м), 7,37 (1H, м), 7,20 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,02 (1H, д, J=9,3 Гц), 6,57 (1H, д, J=7,8 Гц), 4,44 (2H, с), 4,42 (1H, м), 4,33 (2H, с), 3,89 (3H, с), 2,74 (3H, д, J=4,8 Гц), 1,52-1,30 (9H, м), 1,16 (6H, д, J=6,9 Гц); чистота: 98%; МС (m/e): 569 (MH+).

N4-(3-N,N-Диметиламинометилен-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R940321)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-(3-N,N-диметиламинометилен-4-метоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 3-(метиламинокарбонилметиленокси)анилином с образованием N4-(3-N,N-диметиламинометилен-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина R940321. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,32 (1H, с), 9,23 (1H, с), 8,14 (1H, д, J=3,9 Гц), 8,05 (1H, м), 7,83 (1H, дд, J=8,7 Гц, J=2,4 Гц), 7,55 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,45 (1H, с), 7,36 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,18 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,03 (1H, д, J=9 Гц), 6,56 (1H, дд, J=7,2 Гц, J=1,5 Гц), 4,41 (2H, с), 3,86 (3H, с), 2,73 (3H, д, J=4,5 Гц), 2,24 (6H, с); чистота: 91,8%; МС (m/e): 455 (MH+).

N4-[(2,2-Диметил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R940323)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-[(2,2-диметил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамином и 3-(метиламинокарбонилметиленокси)анилином с образованием N4-[(2,2-диметил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина R940323. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 10,70 (1H, с), 9,45 (1H, с), 9,19 (1H, с), 8,17 (1H, д, J=3,9 Гц), 8,05 (1H, м), 7,43-7,34 (4H, м), 7,17 (1H, т, J=8,25 Гц), 6,98 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,56 (1H, дд, J=7,8 Гц, J=2,1 Гц), 4,25 (2H, с), 2,74 (3H, д, J=4,5 Гц), 1,5 (6H, с); чистота: 98,7%; МС (m/e): 467 (MH+).

N4-[3-Дигидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)бензо[1,4]оксазин-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R940337)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-[3-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)бензо[1,4]оксазин-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамином и 3-(метиламинокарбонилметиленокси)анилином с образованием N4-[3-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)бензо[1,4]оксазин-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина R940337. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,28 (1H, с), 9,20 (1H, с), 8,34 (1H, дд, J=4,8 Гц, J=1,2 Гц), 8,14 (1H, д, J=3,8 Гц), 8,03 (1H, м), 7,64-7,60 (2H, м), 7,51-7,46 (3H, м), 7,37 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,17 (1H, т, J=8,1 Гц), 6,94-6,91 (2H, м), 6,55 (1H, дд, J=8,4 Гц, J=3 Гц), 4,42 (2H, с), 3,93 (2H, с), 2,74 (3H, д, J=4,5 Гц), 1,32 (6H, с); чистота: 98,2%; МС (m/e): 530 (MH+);

N4-[(2,2-Диметил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R940338)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-[(2,2-диметил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамином и 5-амино-1-метил-1-индазолом с образованием N4-[(2,2-диметил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина R940338. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 10,73 (1H, с), 9,39 (1H, с), 9,17 (1H, с), 8,21 (1H, с), 8,16 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,87 (1H, с), 7,56 (2H, м), 7,41 (1H, м), 7,32 (1H, с), 7,00 (1H, д, J=8,4 Гц), 4,07 (3H, с), 1,51 (6H, с); чистота: 99,2%; МС (m/e): 434 (MH+).

N4-[(2,2-Дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R921303)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-[(2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамином и 3-(метиламинокарбонилметиленокси)анилином с образованием N4-[(2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина R921303. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 12,05 (1H, с), 9,67 (1H, с), 9,27 (1H, с), 8,24 (1H, д, J=3,6 Гц), 8,05 (1H, м), 7,73-7,68 (1H, м), 7,56 (1H, т, J=2,7 Гц), 7,50 (1H, с), 7,36 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,19 (1H, т, J=8,2 Гц), 6,58 (1H, дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц), 4,34 (2H, с), 2,74 (3H, д, J=4,5 Гц); ¹⁹F ЯМР (ДМСО-d ₆): -21643, -46385; чистота: 100%; МС (m/e): 475 (MH+).

N4-[(2,2-Диметил-4H-5-пиридо[1,4]оксазин-3-он)-7-ил]-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R940345)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-[(2,2-диметил-4H-5-пиридо[1,4]оксазин-3-он)-7-ил]-5-фтор-4-пиримидинамином и 3-(метиламинокарбонилметиленокси)анилином с образованием N4-[(2,2-диметил-4H-5-пиридо[1,4]оксазин-3-он)-7-ил]-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина R940345. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 11,23 (1H, с), 9,69 (1H, с), 9,54 (1H, с), 8,50 (1H, с), 8,25 (1H, д, J=3,3 Гц), 8,06 (1H, м), 7,96 (1H, т, J=2,5 Гц), 7,41-7,36 (2H, м), 7,24 (1H, т, J=8,25 Гц), 6,34 (1H, д, J=8,7 Гц), 4,47 (2H, с), 2,74 (3H, д, J=3,3 Гц), 1,53 (6H, с); чистота: 98,4%; МС (m/e): 468 (MH+).

N4-[(2,2-Диметил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R940346)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-[(2,2-диметил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамином и 3-аминофенолом с образованием N4-[(2,2-диметил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина R940346. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 10,75 (1H, с), 8,25 (1H, д, J=4,5 Гц), 7,42-7,37 (1H, м), 7,34 (1H, с), 7,10 (3H, м), 7,00 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,53 (1H, м), 1,50 (6H, с); чистота: 97,5%; МС (m/e): 396 (MH+).

N4-[(2,2-Диметил-4H-5-пиридо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R940347)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-[(2,2-диметил-4H-5-пиридо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамином и 3-(метиламинокарбонилметиленокси)анилином с образованием N4-[(2,2-диметил-4H-5-пиридо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина R940347. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 11,20 (1H, с), 9,46 (1H, с), 8,26 (1H, д, J=3,6 Гц), 8,06 (1H, с), 7,71 (1H, м), 7,49 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,45 (1H, с), 7,38 (1H, д, J=9 Гц), 7,21 (1H, т, J=8,1 Гц), 6,61 (1H, д, J=8,7 Гц), 4,47 (2H, с), 2,74 (3H, с), 1,52 (6H, с); чистота: 100%; МС (m/e): 468 (MH+).

N4-[3-Дигидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)бензо[1,4]оксазин-6-ил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R940348)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-[3-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-бензо[1,4]оксазин-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамином и 3-аминофенолом с образованием N4-[3-дигидро-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-бензо[1,4]оксазин-6-ил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина R940348. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,25 (1H, с), 9,23 (1H, с), 9,02 (1H, с), 8,34 (1H, д, J=4,5 Гц), 8,11 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,62 (2H, м), 7,52 (2H, м), 7,22 (1H, с), 7,19 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,03 (1H, т, J=7,9 Гц), 6,93 (2H, м), 6,38 (1H, д, J=7,8 Гц), 3,93 (2H, с), 1,32 (6H, с); чистота: 96,5%.

N4-[(2,2-Дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R940349)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-[(2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамином и 3-аминофенолом с образованием N4-[(2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина R940349. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 12,03 (1H, с), 9,63 (1H, с), 9,26 (1H, с), 9,09 (1H, с), 8,21 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,70 (1H, дд, J=9 Гц, J=2,4 Гц), 7,59 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,34 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,26 (1H, с), 7,16 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,04 (1H, т, J=8,2 Гц), 6,41 (1H, д, J=10,2 Гц); ¹⁹F ЯМР (ДМСО-d₆ ): -21646, -46516; чистота: 95,8%; МС (m/e): 404 (MH+).

N2,N4-[(2,2-Диметил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R940350)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-[(2,2-диметил-4H-5-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамином и 6-амино-2,2-диметил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-оном с образованием N2,N4-[(2,2-диметил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина R940350. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 10,68 (1H, с), 10,62 (1H, с), 9,38 (1H, с), 9,04 (1H, с), 8,11 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,46 (1H, дд, J=8,1 Гц, J=1,8 Гц), 7,33-7,26 (3H, м), 6,95 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,84 (1H, д, J=8,4 Гц), 1,49 (6H, с), 1,45 (6H, с); чистота: 95,4%; МС (m/e): 479 (MH+).

N2-[(2,2-Дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-N4-[(2,2-диметил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R940351)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-[(2,2-диметил-4H-5-пиридо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамином и 6-амино-2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-оном с образованием N2-[(2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-N4-[(2,2-диметил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина R940351. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 11,99 (1H, с), 10,74 (1H, с), 9,64 (1H, с), 9,50 (1H, с), 8,19 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,50 (2H, м), 7,43 (1H, дд, J=8,4 Гц, J=1,8 Гц), 7,32 (1H, с), 7,20 (1H, д, J=9,3 Гц), 6,98 (1H, д, J=8,7 Гц), 1,49 (6H, с); чистота: 94,77%; МС (m/e): 487 (MH+).

N2,N4-[(2,2-Дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R940352)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-[(2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамином и 6-амино-2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-оном с образованием N2,N4-[(2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина R940352. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 12,08 (1H, с), 12,00 (1H, с), 9,72 (1H, с), 9,44 (1H, с), 8,23 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,73 (1H, дд, J=11,1 Гц, J=1,5 Гц), 7,6 (1H, с), 7,56 (1H, с), 7,51 (1H, дд, J=9,6 Гц, J=2,4 Гц), 7,35 (1H, д, J=9 Гц), 7,24 (1H, д, J=8,7 Гц); ¹⁹F ЯМР (ДМСО-d₆): -21670, -21722, -4651; чистота: 100%; МС (m/e): 495 (MH+).

N4-[(2,2-Дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R940353)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-[(2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамином и метил 5-аминобензофуран-2-карбоксилатом с образованием N4-[(2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина R940353. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 12,05 (1H, с), 9,69 (1H, с), 9,43 (1H, с), 8,28 (1H, с), 8,25 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,40-7,64 (4H, м), 7,54 (1H, с), 7,38 (1H, д, J=9 Гц), 3,97 (3H, с); ¹⁹F ЯМР (ДМСО-d₆): -21707, -46489; чистота: 97,77%; МС (m/e): 486 (MH+).

N4-[(2,2-Диметил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R940354)

Методом, подобным использованному для образования 5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(3-аминокарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N4-[(2,2-диметил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-4-пиримидинамином и метил-5-аминобензофуран-2-карбоксилатом с образованием N4-[(2,2-диметил-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина R940354. ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 10,75 (1H, с), 9,67 (1H, с), 9,53 (1H, с), 8,25 (1H, с), 8,21 (1H, д, J=4,2 Гц), 7,66 (2H, с), 7,59 (1H, с), 7,31 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,26 (1H, с), 7,03 (1H, д, J=8,1 Гц), 3,97 (3H, с), 1,52 (6H, с); чистота: 95,58%; МС (m/e): 478 (MH+).

N2,N4-бис(3-N-Ацетиламинофенил)-5-фтор-N2,N4-пиримидиндиацетиламин (R950244)

N2,N4-Бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин, диметиламинопиридин (ДМАП) и ангидрид уксусной кислоты нагревали с обратным холодильником в пиридине в течение 1 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выпаривали и осадок подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl₃:ацетон, 2:1) с образованием N2,N4-бис(3-N-ацетиламинофенил)-5-фтор-N2,N4-пиримидиндиацетиламина. ¹H ЯМР (MeOD, 300 МГц): 8,65 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,15-7,58 (м, 8H), 2,24 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 2,09 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 17,03 мин; чистота: 87,0%; МС (m/e): 478,89 (MH ⁺).

N4-(3-N,N-Диацетиламинофенил)-N2-(3-N-ацетиламинофенил)-5-фтор-N2,N4-пиримидиндиацетиламин (R950245)

N2,N4-Бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин, диметиламинопиридин (ДМАП) и ангидрид уксусной кислоты нагревали с обратным холодильником в пиридине в течение 1 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выпаривали и осадок подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl₃:ацетон, 2:1) с образованием N4-(3-N,N-диацетиламинофенил)-N2-(3-N-ацетиламинофенил)-5-фтор-N2,N4-пиримидиндиацетиламина. ¹H ЯМР (MeOD, 300 МГц): 8,65 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,03-7,66 (м, 8H), 2,21 (с, 6H), 2,14 (с, 3H), 2,12 (с, 3H), 2,08 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 19,27 мин; чистота: 92,6%; МС (m/e): 521,01 (MH ⁺).

N4-(3-N-Ацетиламинофенил)-N2-(3-N,N-диацетиламинофенил)-5-фтор-N2,N4-пиримидиндиацетиламин (R950246)

N2,N4-Бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин, диметиламинопиридин (ДМАП) и ангидрид уксусной кислоты нагревали с обратным холодильником в пиридине в течение 1 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выпаривали и подвергали остаток колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl₃:ацетон, 2:1) для получения N4-[3-N-ацетиламинофенил]-N2-(3-N,N-диацетиламинофенил)-5-фтор-N2,N4-пиримидиндиацетиламин. ¹H ЯМР (MeOD, 300 МГц): 8,66 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,88-7,57 (м, 8H), 2,22 (с, 6H), 2,11 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 2,09 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 18,89 мин; чистота: 83,0%; МС (m/e): 520,97 (MH ⁺).

N2,N4-бис(3-N,N-Диацетиламинофенил)-5-фтор-N2,N4-пиримидиндиацетиламин (R950247)

N2,N4-Бис(3-аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин, диметиламинопиридин (ДМАП) и уксусный ангидрид нагревали с обратным холодильником в пиридине в течение 1 часа. Смесь охладили до комнатной температуры, выпарили и подвергли остаток колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl₃:ацетон, 2:1) для получения N2,N4-бис(3-N,N-диацетиламинофенил)-5-фтор-N2,N4-пиримидиндиацетиламина. ¹H ЯМР (MeOD, 300 МГц): 8,58 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,75-7,53 (м, 8H), 2,04 (с, 3H), 2,03 (с, 3H), 2,01 (с, 6H), 1,99 (с, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 21,51 мин; чистота: 91,8%; МС (m/e): 563,00 (MH ⁺).

N4-(3-Нитрофенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950261)

Смесь эквимолярных частей 2-хлор-N4-(3-нитрофенил)-5-фтор-4-аминопиридина и 3-(N-метиламино)карбонилметиленоксианилина в MeOH в трубке высокого давления при нагреве до 110°C в течение 24 ч либо в EtOH при микроволновом нагреве до 175°C на 10-20 мин с последующей водной обработкой образовала N4-(3-нитрофенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 92,7%; МС (m/e): 412,94 (MH⁺ ).

N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина хлорводородная соль (R950262)

Готовили суспензию N4-(3-нитрофенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина и Pd/C 10% (с 50% содержанием воды) в EtOH-10% соляной кислоты (1:1) и гидрогенизировали в установке Парра в течение 2 часов (22°C, 50 фунт/кв. дюйм). Суспензию фильтровали через целит и тщательно промывали MeOH. Смесь фильтратов выпаривали при пониженном давлении с образованием белого осадка хлорводородной соли N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 92,7%; МС (m/e): 383,07 (M-Cl ⁺, 100).

N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950263)

Соль соляной кислоты N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина нейтрализовали водным раствором углекислого натрия и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу сушили и выпаривали с образованием бледно-желтого твердого вещества N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): 10,00 (с, 1H), 9,92 (с, 1H), 8,07 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,15 (уш.с, 2H), 7,91-8,07 (м, 3H), 7,08-7,21 (м, 5H), 6,56 (д, 1H, J=7,2 Гц), 4,32 (с, 2H), 2,72 (д, 3H, J=4,8 Гц); ЖХ/МС: чистота: 92,7%; МС (m/e): 383,17 (MH⁺, 100).

N4-(3-бис-N-Метиламинофенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950264)

Раствор N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в ДМЭ-ДМФ (1:1) обрабатывали 10 эквивалентами MeI и двууглекислого натрия. После перемешивания смеси в течение полутора часов при 70°C ее очищали флэш-хроматографией на силикагеле с образованием белого твердого вещества N4-(3-бис-N-метиламинофенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 90,2%; МС (m/e): 411,04 (MH⁺ , 100).

N4-(3-N-Гидроксиэтиламинофенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950265)

Раствор N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в ДМЭ-ДМФ (1:1) обрабатывали 10 эквивалентами 2-бромэтанола и двууглекислого натрия. После перемешивания смеси в течение 16 часов при 70°C ее очищали флэш-хроматографией на силикагеле с образованием N4-(3-N-гидроксиэтиламинофенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 90,2%; МС (m/e): 427,33 (MH⁺ , 100).

N4-(3-бис(N-Гидроксиэтил)аминофенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950266)

Раствор N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в ДМЭ-ДМФ (1:1) обрабатывалили 10 эквивалентами 2-бромэтанола и двууглекислого натрия. После перемешивания смеси в течение 16 часов при 70°C ее очищали флэш-хроматографией на силикагеле с образованием белого твердого вещества N4-(3-бис(N-гидроксиэтил)аминофенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 94,2%; МС (m/e): 471,46 (MH⁺ , 100).

N4-(3-N-Метиламинофенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950267)

Раствор N4-(3-аминофенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в ДМЭ-ДМФ (1:1) обрабатывали 10 эквивалентами MeI и двууглекислого натрия. После перемешивания смеси в течение полутора часов при 70°C ее очищали флэш-хроматографией на силикагеле с образованием белого твердого вещества N4-(3-N-метиламинофенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 92,3%; МС (m/e): 397,02 (MH⁺ , 100).

N4-(3-Карбокси-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-этоксикарбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950290)

Смесь эквимолярных частей 2-хлор-N4-(3-карбокси-4-гидроксифенил)-5-фтор-4-аминопиридина и 3-этоксикарбонилметиленоксианилина в MeOH в трубке высокого давления при 110°C в течение 24 часов либо в EtOH при микроволновом нагреве до 175°C в течение 10-20 мин с последующей водной обработкой образовала N4-(3-карбокси-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-этоксикарбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 97,8%; МС (m/e): 443,20 (MH⁺ ).

N4-(3-Карбокси-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-карбоксиметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950291)

В результате реакции N4-(3-карбокси-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-этоксикарбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина (0,1 г) и гидроксида лития (10 эквивалентов) в MeOH:вода (1:1, по объему) в течение 1 часа при комнатной температуре с последующей обработкой водным раствором HCl образовался твердый остаток, который отфильтровывали, промывали водой и сушили с образованием N4-(3-карбокси-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-карбоксиметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 91,5%; МС (m/e): 415,16 (MH⁺ ).

N4-(3-Метоксикарбонил-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-этоксикарбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950293)

Раствор N4-(3-карбокси-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-этоксикарбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в сухом MeOH обрабатывали 4M раствором HCl в диоксане. После перемешивания смеси в течение 1 часа при температуре 22°C ее выпаривали до твердого вещества и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с образованием белого твердого вещества N4-(3-метоксикарбонил-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-этоксикарбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 96,8%; МС (m/e): 457,25 (MH⁺ ).

N4-(4-Метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-этоксикарбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950294)

Раствор эквимолярных частей 2-хлор-N4-(4-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-4-аминопиридина и 3-этоксикарбонилметиленоксианилин в EtOH при микроволновом нагреве до 175°C в течение 10-20 мин с последующей водной обработкой образовал N4-(4-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-этоксикарбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 92,1%; МС (m/e): 469,26 (MH⁺ ).

N4-(4-Метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-метоксикарбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950295)

Смесь эквимолярных частей 2-хлор-N4-(4-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-4-аминопиридина и 3-этоксикарбонилметиленоксианилина в MeOH в трубке высокого давления нагревали до 110°C в течение 24 часов с последующей водной обработкой с образованием N4-(4-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-метоксикарбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 87,6%; МС (m/e): 455,26 (MH⁺ ).

N4-(4-Этокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950296)

Раствор N4-(4-этокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-этоксикарбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в EtOH обрабатывали метиламином·HCl. После перемешивания смеси в течение 4 часов при температуре 100°C ее выпаривали досуха и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с образованием белого твердого вещества N4-(4-этокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 87,4%; МС (m/e): 468,29 (MH⁺ ).

N4-(4-Карбоксиэтиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950344)

Смесь эквимолярных частей 2-хлор-N4-(4-карбоксилэтиленоксифенил)-5-фтор-4-аминопиридина и 3-(N-метиламино)карбонилметиленоксианилина в MeOH в трубке высокого давления при 110°C в течение 24 ч либо в EtOH при микроволновом нагреве до 175°C в течение 10-20 мин с последующей водной обработкой образовала N4-(4-карбоксиэтиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 97,8%; МС (m/e): 456,32 (MH⁺ ).

N4-(2,3-Дигидро-4-бензипиранон-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950345)

Раствор N4-(4-метоксикарбонилэтиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в TfOH нагревали до 100°C в течение 2 часов. Водная обработка с последующей флэш-хроматографией на силикагеле образовала белый твердый остаток N4-(2,3-дигидро-4-бензипиранон-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 92,2%; МС (m/e): 435,95 (MH⁺ ).

N4-(4-Метоксикарбонилэтиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950346)

Раствор N4-(4-карбоксиэтиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в сухом MeOH обрабатывали 4M раствором HCl в диоксане. Смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре 22°C, выпаривали досуха и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с образованием белого твердого вещества N4-(4-метоксикарбонилэтиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 85,2%; МС (m/e): 468,01 (MH⁺ ).

N4-(4-Гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950347)

В результате реакции N4-(4-метоксикарбонилэтиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина и LiOH (10 эквивалентов) в MeOH:вода (1:1, по объему) в течение 1 часа при комнатной температуре с последующей обработкой водным раствором HCl образовался бледно-желтый твердый остаток. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили с образованием N4-(4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 94,7%; МС (m/e): 382,03 (MH⁺ ).

N4-(2,3-дигидро-4-оксим-бензипиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950348)

Смесь N4-(2,3-дигидро-4-бензипиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина и гидроксиламина (20 эквивалентов) в пиридине при 22°C в течение 16 часов с последующей водной обработкой образовала белый твердый остаток N4-(2,3-дигидро-4-оксим-бензипиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 89,5%; МС (m/e): 451,00 (MH⁺ ).

N4-(4-Гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950349)

Раствор N4-(2,3-дигидро-4-бензипиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в сухом MeOH обрабатывали цианборгидридом натрия. Смесь перемешивали в течение одного часа при температуре 22°C, затем выпаривали досуха и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с образованием белого твердого вещества N4-(4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): 9,19 (с, 1H), 9,09 (с, 1H), 8,03 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,28-7,93 (м, 5H), 7,07 (т, 1H, J=7,2 Гц), 6,71 (д, 1H, J=7,2 Гц), 6,44 (дд, 1H, J=2,6, 7,2 Гц), 5,31 (д, 1H, J=5,1 Гц), 4,14-4,59 (м, 3H), 4,30 (с, 2H), 2,63 (д, 3H, J=4,8 Гц), 1,82-2,03 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 93,3%; МС (m/e): 440,15 (MH⁺ ).

N4-(2,3-Дигидро-4-O-метилоксим-бензипиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950356)

Смесь N4-(2,3-дигидро-4-бензипиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина и метоксиамина (20 эквивалентов) в пиридине при 22°C в течение 16 часов с последующей водной обработкой образовала белый твердый остаток N4-(2,3-дигидро-4-оксим-бензипиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 85,5%; МС (m/e): 465,10 (MH⁺ ).

N4-(4-амино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950368)

Смесь N4-(4-азидо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина и Pd/C (10%) в MeOH гидрогенизировали при 22°C в течение 6 часов (40 фунтов на кв. дюйм). Смесь фильтровали и выпаривали досуха с образованием белого твердого вещества N4-(4-амино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): 9,60 (с, 1H), 9,46 (с, 1H), 8,73 (уш.с, 3H), 8,00-8,10 (м, 3H), 7,47 (с, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,29 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,11 (т, 1H, J=7,2 Гц), 6,82 (д, 1H, J 7,0 Гц), 6,46 (м, 1H), 4,23-4,46 (м, 3H), 4,31 (с, 3H), 2,63 (д, 3H, J=4,8 Гц), 2,09-2,29 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 97,6%; МС (m/e): 438,98 (MH ⁺).

N4-(3-Метилкарбонилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950371)

Смесь эквимолярных частей 2-хлор-N4-(3-метилкарбонилфенил)-5-фтор-4-аминопиридина и 3-(N-метиламино)карбонилметиленоксианилина в MeOH в трубке высокого давления при 110°C в течение 24 часов либо в EtOH при микроволновом нагреве до 175°C на 10-20 минут с последующей водной обработкой образовала белый твердый остаток N4-(3-метилкарбонилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): 10,16 (с, 1H), 9,82 (с, 1H), 8,24 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,15 (с, 1H), 7,91-8,07 (м, 2H), 7,70 (д, 1H, J=7,0 Гц), 7,49 (т, 1H, J=7,2 Гц), 7,08-7,21 (м, 3H), 6,56 (д, 1H, J=7,2 Гц), 4,30 (с, 3H), 2,62 (д, 3H, J=4,8 Гц), 2,48 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 93,8%; МС (m/e): 410,50 (MH⁺).

N4-(3-Фенилкарбонилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950372)

Смесь эквимолярных частей 2-хлор-N4-(3-фенилкарбонилфенил)-5-фтор-4-аминопиридина и 3-(N-метиламино)карбонилметиленоксианилина в MeOH в трубке высокого давления при 110°C в течение 24 часов либо в EtOH при микроволновом нагреве до 175°C на 10-20 минут с последующей водной обработкой образовала белый твердый остаток N4-(3-фенилкарбонилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 86,0%; МС (m/e): 472,50 (MH⁺ ).

N4-(3-Метилкарбонилоксимфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950373)

Смесь N4-(3-метилкарбонилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина и гидроксиламина (20 эквивалентов) в пиридине при 22°C в течение 16 часов с последующей водной обработкой образовала белый твердый остаток N4-(3-метилкарбонилоксимфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): 11,21 (с, 1H), 10,11 (с, 1H), 9,85 (с, 1H), 6,54-8,23 (м, 9H), 4,32 (с, 2H), 2,63 (д, J=7,0 Гц, 3H), 2,47 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 92,4%; МС (m/e): 425,28 (MH⁺ ).

N4-(3-Фенилкарбонилоксимфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950374)

Смесь N4-(3-фенилкарбонилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина и гидроксиламина (20 эквивалентов) в пиридине при 22°C в течение 16 часов с последующей водной обработкой образовала белый твердый остаток N4-(3-фенилкарбонилоксимфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): 11,63 (с, 1H), 10,30 (с, 1H), 9,85 (с, 1H), 6,44-8,43 (м, 14H), 4,42 (с, 2H), 2,63 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС: чистота: 92,4%; МС (m/e): 487,31 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-Метилкарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950376)

Смесь 2,4-дихлор-5-фторпиридина и трех эквивалентов 3-ацетофенона в MeOH в трубке высокого давления при 110°C в течение 24 часов или в EtOH с микроволновым нагревом до 175°C на 10-20 мин с последующей водной обработкой образовала белый твердый остаток N2,N4-бис(3-метилкарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 93,1%; МС (m/e): 365,19 (MH⁺ ).

N2,N4-бис(3-Фенилкарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950377)

Смесь 2,4-дихлор-5-фторпиридина и трех эквивалентов 3-бензофенона в MeOH в трубке высокого давления при 110°C в течение 24 часов или в EtOH с микроволновым нагревом до 175°C на 10-20 мин с последующей водной обработкой образовала белый твердый остаток N2,N4-бис(3-фенилкарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 95,7%; МС (m/e): 489,29 (MH⁺ ).

N2,N4-бис(2,3-Дигидро-4-бензипиранон-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950378)

Раствор N2,N4-бис(4-метоксикарбонилэтиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина в MeOH нагревали до 100°C в течение двух часов, затем подвергали водной обработке и флэш-хроматографии на силикагеле с образованием белого твердого вещества N2,N4-бис(2,3-дигидро-4-бензипиранон-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): 9,36 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,06 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,72-7,99 (м, 3H), 6,97 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,87 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,42-4,52 (м, 4H), 2,70-2,78 (м, 4H); ЖХ/МС: чистота: 94,3%; МС (m/e): 484,50 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-Метилкарбонилоксимфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950379)

Смесь N2,N4-бис(3-метилкарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и гидроксиламина (20 эквивалентов) в пиридине при 22°C в течение 16 часов с последующей водной обработкой образовала белый твердый остаток N2,N4-бис(3-метилкарбонилоксимфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): 11,21 (с, 1H), 10,11 (с, 1H), 9,85 (с, 1H), 6,54-8,23 (м, 9H), 4,32 (с, 2H), 2,63 (д, J=7,0 Гц, 3H), 2,47 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 92,1%; МС (m/e): 393,06 (M-H^- ).

N2,N4-бис(3-Фенилкарбонилоксимфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950380)

Смесь N2,N4-бис(3-фенилкарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и гидроксиламина (20 эквивалентов) в пиридине при 22°C в течение 16 часов с последующей водной обработкой образовала белый твердый остаток N2,N4-бис(3-фенилкарбонилоксимфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 93,3%; МС (m/e): 486,05 (M-H^- ).

N2,N4-бис(2,3-Дигидро-4-оксим-бензипиран-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950381)

Смесь N2,N4-бис(2,3-дигидро-4-бензипиранон-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и гидроксиламина (20 эквивалентов) в пиридине при 22°C в течение 16 часов с последующей водной обработкой образовала белый твердый остаток N2,N4-бис(2,3-дигидро-4-оксим-бензипиран-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 98,1%; МС (m/e): 449,03 (M-H^- ).

N4-(4-Ацетилокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950382)

Раствор N4-(4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в пиридине обрабатывали ангидридом уксусной кислоты при 22°C в течение 16 часов. Водная обработка образовала белый твердый остаток N4-(4-ацетилокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): 10,43 (уш.с, 1H), 9,62 (уш.с, 1H), 8,03 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,10-7,83 (м, 7H), 6,83 (д, 1H, J=7,4 Гц), 6,52 (д, 1H, J=7,2 Гц), 5,01 (м, 1H), 4,75 (с, 2H), 4,03-4,32 (м, 2H), 2,62 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 1,93-2,13 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 92,1%; МС (m/e): 393,06 (M-H^-).

N4-(4-Азидо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950383)

Раствор N4-(4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в сухом тетрагидрофуране обрабатывали двумя эквивалентами дифенилфосфорилазида (ДФФА) и диазабицикло[5.4.0]ундец-5-ен (ДБУ). Смесь перемешивали в течение 3 часов при 22°C, выпаривали досуха и очищали флэш-хроматографией на силикагеле для получения белого твердого вещества N4-(4-азидо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): 10,09 (уш.с, 1H), 9,83 (уш.с, 1H), 8,18 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,97 (м, 1H), 7,11-7,61 (м, 6H), 6,82 (д, 1H, J=7,8 Гц), 6,62 (д, 1H, J=7,2 Гц), 4,78 (с, 2H), 4,03-4,33 (м, 3H), 2,62 (с, 3H), 1,93-2,13 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 97,9%; МС (m/e): 463,07 (MH⁺).

N4-(4-Бензипиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950385)

Раствор N4-(4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в тетрагидрофуране обрабатывали эфиратом трехфтористого бора при 80°C в течение 8 часов. После водной обработки образовался белый твердый остаток N4-(4-бензипиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): 9,18 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,03 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,93 (уш.с, 1H), 5,86-7,48 (м, 9H) 4,73-4,74 (м, 2H), 4,33 (с, 2H), 2,62 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 96,5%; МС (m/e): 420,07 (M-H ^-).

N4-(3-Гидроксиметилен-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950386)

Смесь эквимолярных частей 2-хлор-N4-(3-гидроксиметилен-4-метоксифенил)-5-фтор-4-аминопиридина и 3-(N-метиламино)карбонилметиленоксианилина в MeOH в трубке высокого давления при температуре 110°C в течение 24 часов либо в EtOH при микроволновом нагреве до 175°C на 10-20 минут с последующей водной обработкой образовала белый твердый остаток N4-(3-гидроксиметилен-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 89,2%; МС (m/e): 410,5 (MH⁺ ).

N4-(3-Амино-4-этоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950388)

Смесь 2-хлор-N4-(3-амино-4-этоксифенил)-5-фтор-4-аминопиридина и 3 эквивалентов 3-(N-метиламино)карбонилметиленоксианилина в MeOH в трубке высокого давления при температуре 110°C в течение 24 часов либо в EtOH при микроволновом нагреве до 175°C на 10-20 минут с последующей водной обработкой образовала белый твердый остаток N4-(3-амино-4-этоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 95,1%; МС (m/e): 427,18 (MH⁺ ).

N4-(4-Этокси-3-гидроксисульфонилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950389)

Раствор N4-(4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в HOAc обрабатывали азотнокислым натрием с последующим добавлением концентрированной водной соляной кислоты и двуххлористой меди. Смесь перемешивали при температуре 22°C в течение 8 часов и после очистки водной обработкой с последующей флэш-хроматографией на силикагеле получили N4-(4-этокси-3-гидроксисульфонилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 82,3%; МС (m/e): 474,09 (M-H^- ).

N2,N4-бис(3-Метоксикарбонил-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950391)

Смесь 2,4-дихлор-5-фторпиридина и трех эквивалентов 3-метоксикарбонил-4-трифторметоксианилина в MeOH в трубке высокого давления при температуре 110°C в течение 24 часов либо в EtOH при микроволновом нагреве до 175°C на 10-20 минут с последующей водной обработкой образовала белый твердый остаток N2,N4-бис(3-метоксикарбонил-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): 9,96 (с, 1H), 9,82 (с, 1H), 8,16-8,26 (м, 4H), 7,91 (дд, 1H, J=3,0, 7,2 Гц), 7,42 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,31 (д, 1H, J=7,2 Гц), 3,77 (с, 3H), 3,75 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 93,0%; МС (m/e): 565,37 (MH⁺).

N4-(3-Метоксикарбонил-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950392)

Смесь эквимолярных частей 2-хлор-N4-(3-метоксикарбонил-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-4-аминопиридина и 3-(N-метиламино)карбонилметиленоксианилина в MeOH в трубке высокого давления при температуре 110°C в течение 24 часов, либо в EtOH при микроволновом нагреве до 175°C на 10-20 минут с последующей водной обработкой образовала белый твердый остаток N4-(3-метоксикарбонил-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 95,8%; МС (m/e): 510,41 (MH⁺ ).

N4-(4-Ацетиламино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950393)

Раствор N4-(4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в сухом MeCN обрабатывали концентрированной серной кислотой. После перемешивания при 22°C в течение 3 часов, смесь выпаривали досуха и очищали флэш-хроматографией на силикагеле для получения белого твердого вещества N4-(4-ацетиламино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): 10,46 (уш.с, 1H), 9,52 (уш.с, 1H), 7,98 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,12-7,73 (м, 7H), 6,66 (д, 1H, J=7,2 Гц), 6,49 (д, 1H, J=7,2 Гц), 4,75 (с, 2H), 4,03-4,32 (м, 2H), 3,80 (м, 1H), 2,64 (с, 3H), 2,143 (с, 3H), 1,90-2,11 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 92,1%; МС (m/e): 393,06 (M-H^-). ЖХ/МС: чистота: 96,2%; МС (m/e): 479,13 (M-H^-).

N4-[2,4-Дигидро-1-оксо-4H-имидазо[2,1-c][1,4]бензоксазин-8-ил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R945236)

N4-[2H-1,4-Бензоксазин-3(4H)-он-6-ил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (800 мг, 2,18 ммоль) и пентасульфид фосфора (800 мг, 1,80 ммоль) перемешивали в пиридине (5 мл) при 70°C в течение 2 часов. Реакционный раствор обрабатывали раствором 1н. HCl до достижения pH 5. Осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили для получения N4-[2H-1,4-бензоксазин-3(4H)-тион-6-ил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. N4-[2H-1,4-Бензоксазин-3(4H)-тион-6-ил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (400 мг, 1,04 ммоль), глицин (500 мг) и триэтиламин (0,5 мл) перемешивали в метаноле (10 мл) при 70°C в течение ночи. Нерастворившуюся соль отфильтровывали, промывали метанолом. Фильтрат выпаривали и вновь растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и ДМФ (5 мл). К раствору добавляли этиленхлорид (200 мг), HOAt (200 мг) и диизопропилэтиламин (0,2 мл). Реакционный раствор перемешивали при 70°C в течение получаса. Смесь разбавляли этилацетатом (60 мл) и промывали водой (2 x 60 мл). Органическую фазу отделяли, сушили, выпаривали и очищали колоночной флэш-хроматографией (EtOAc/гексаны = 1:1, EtOAc) для получения белого твердого вещества N4-[2,4-дигидро-1-оксо-4H-имидазо[2,1-c][1,4]бензоксазин-8-ил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 4,35 (т, J=2,1 Гц, 2H), 4,92 (т, J=2,1 Гц, 2H), 6,44 (дд, J=1,5 и 8,1 Гц, 1H), 6,81 (м, 2H), 6,99 (с, 1H), 7,11 (м, 2H), 7,39 (м, 2H), 7,97 (д, J=3,0 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H), 8,57 (д, J=2,4 Гц, 1H); ¹⁹F ЯМР (282 МГц, CDCl ₃): -167,46; ЖХ/МС: время удерживания: 13,71 мин; чистота: 93,18%; МС (m/e): 407,10 (MH⁺).

5-Фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[1-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидо[2,1-c][1,4]бензоксазин-9-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R945237)

Методом, аналогичным использованному для образования N4-[2,4-дигидро-1-оксо-4H-имидазо[2,1-c][1,4]бензоксазин-8-ил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, в результате реакции между N4-[2H-1,4-бензоксазин-3(4H)-тион-6-ил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамином (400 мг, 1,04 ммоль) и -аланином (500 мг) получали белый твердый остаток 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[1-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидо[2,1-c][1,4]бензоксазин-9-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ацетон-d₆ ): 2,68 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,71 (т, J=7,2 Гц, 2H), 4,62 (т, J=1,2 Гц, 2H), 6,42 (ддд, J=1,2 и 2,4 и 7,5 Гц, 1H), 6,98-7,08 (м, 3H), 7,38 (т, J=2,4 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=2,4 и 8,7 Гц, 1H), 7,96 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,52 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,65 (с, 1H); ¹⁹F ЯМР (282 МГц, ацетон-d₆): -168,04.

5-Фтор-N2-(3-метиламинокарбонилметиленоксифенил)-N4-[2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он-7-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R945242)

2H-Пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он (500 мг) обрабатывали азотной кислотой (5 мл) и серной кислотой (5 мл). Реакционную смесь нагревали до 70°C на 30 минут, после чего выливали в ледяную воду. Раствор нейтрализовали бикарбонатом натрия до pH 6, желтый осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили для получения смеси нитратных веществ (региоизомеров).

Нитрированную смесь восстанавлили в условиях гидрогенолиза с применением 10% Pd-C в метаноле под давлением 40 фунт/кв. дюйм в течение 30 мин Катализатор удаляли фильтрацией, фильтрат выпаривали и обрабатывали 2,4-дихлор-5-фторпиримидином (200 мг) в метаноле (5 мл), воде (5 мл). Реакционную смесь нагревали до 70°C до следующего утра и затем выпаривали. Остаток подвергали реакции с 3-метиламинокарбонилметиленоксианилином (300 мг) в метаноле (5 мл) и воде (1 мл) при температуре 100°C в течение около половины суток. Реакционную смесь разбавляли раствором 1н. HCl (60 мл). Коричневый осадок собирали фильтрацией, промывали водой и сушили для получения 5-фтор-N2-(3-метиламинокарбонилметиленоксифенил)-N4-[2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он-7-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 2,62 (д, J=4,8 Гц, 3H), 4,33 (с, 2H), 4,63 (с, 2H), 6,48 (дд, J=2,4 и 7,5 Гц, 1H), 7,11 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,27 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,86 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,97 (м, 1H), 8,12 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,38 (д, J=2,1 Гц, 1H), 9,33 (с, 1H), 9,46 (с, 1H), 11,18 (с, 1H); ¹⁹F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d₆): -164,49; ЖХ/МС: время удерживания: 13,16 мин; чистота: 79,30%; МС (m/e): 440,16 (MH⁺).

5-Фтор-N2-(3-метиламинокарбонилметиленоксифенил)-N4-[2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-7-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R945263)

2H-Пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он (1 г, 6,66 ммоль) нагревали с обратным холодильником с комплексом боргидрид метил сульфида (2 мл) в тетрагидрофуране (10 мл) в течение 30 минут для образования 2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазина. Методом, аналогичным использованному для образования 5-фтор-N2-(3-метиламинокарбонилметиленоксифенил)-N4-[2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он-7-ил]-2,4-пиримидиндиамина, 2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин нитрировали, восстанавливали и подвергали реакции с 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (400 мг) и 3-метиламинокарбонилметиленоксианилином (500 мг) для образования серого твердого вещества 5-фтор-N2-(3-метиламинокарбонилметиленоксифенил)-N4-[2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-7-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 2,91 (д, J=4,8 Гц, 3H), 3,55 (т, J=4,2 Гц, 2H), 4,24 (т, J=4,5 Гц, 2H), 4,49 (с, 2H), 4,90 (уш., 1H), 6,51 (дд, J=2,7 и 8,1 Гц, 1H), 6,64 (с, 1H), 6,90 (дд, J=2,1 и 8,1 Гц, 1H), 7,08 (с, 1H), 7,14 (уш., 1H), 7,18 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,28 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,93 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,95 (д, J=2,4 Гц, 1H); ЖХ/МС: время удерживания: 11,91 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 426,12 (MH⁺).

5-Фтор-N2-(3-метиламинокарбонилметиленоксифенил)-N4-[2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R921304)

2H-Пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он (2,5 г) растворяли в уксусной кислоте (6 мл) и уксусном ангидриде (30 мл). К реакционному раствору, помещенному в ледяную баню, добавляли каплями дымящую азотную кислоту (3 мл). Реакционный раствор перемешивали в ледяной бане в течение около половины суток. Раствор вливали в колотый лед. Светло-желтый осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили для получения нитрированной смеси веществ (региоизомеров). Смесь кристаллизовали из дихлорметана для получения светло-желтого твердого остатка 6-нитро-2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-3(4H)-она (1 г).

6-Нитро-2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он (1 г) веществ восстанавливали в условиях гидрогенолиза с применением 10% Pd-C в метаноле (50 мл) и раствора 1н. HCl (10 мл) под давлением 50 фунт/кв. дюйм в течение 2 часов. Катализатор удаляли фильтрованием, затем промывали метанолом и раствором 1н. HCl. Фильтрат выпаривали для получения 6-амино-2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-3(4H)-она.

Методом, аналогичным использованному для образования 5-фтор-N2-(3-метиламинокарбонилметиленоксифенил)-N4-[2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он-7-ил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 6-амино-2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-3(4H)-оном и 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (500 мг) и 3-метиламинокарбонилметиленоксианилином (500 мг) для образования бежевого твердого вещества 5-фтор-N2-(3-метиламинокарбонилметиленоксифенил)-N4-[2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 2,63 (д, J=4,5 Гц, 3H), 4,35 (с, 2H), 4,62 (с, 2H), 6,47 (дд, J=1,8 и 8,1 Гц, 1H), 7,10 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,37 (м, 2H), 7,59 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,96 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,13 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,26 (с, 1H), 9,29 (с, 1H), 11,13 (с, 1H); ¹⁹F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d ₆): -163,20; ЖХ/МС: время удерживания: 25,22 мин; чистота: 97,55%; МС (m/e): 440,25 (MH⁺).

5-Фтор-N2-(3-метиламинокарбонилметиленоксифенил)-N4-[2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R945299)

6-Нитро-2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он (500 мг) нагревали в колбе с обратным холодильником с комплексом боргидрид метил сульфида (1 мл) в тетрагидрофуране (10 мл) в течение 30 минут для получения 6-нитро-2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазина. Методом, аналогичным использованному для образования 5-фтор-N2-(3-метиламинокарбонилметиленоксифенил)-N4-[2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он-7-ил]-2,4-пиримидиндиамина, 6-нитро-2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин восстанавливали и подвергали реакции с 2,4-дихлор-5-фторпиримидином (500 мг) и 3-метиламинокарбонилметиленоксианилином (500 мг) для образования серого твердого остатка 5-фтор-N2-(3-метиламинокарбонилметиленоксифенил)-N4-[2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 2,81 (с, 3H), 3,48 (т, J=4,5 Гц, 2H), 4,14 (т, J=4,5 Гц, 2H), 4,44 (с, 2H), 6,60 (ддд, J=1,5 и 2,7 и 7,5 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,14 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,17 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,42 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,92 (д, J=3,3 Гц, 1H); ¹⁹F ЯМР (282 МГц, CD ₃OD): -168,20; ЖХ/МС: время удерживания: 25,49 мин; чистота: 97,56%; МС (m/e): 426,23 (MH⁺).

N4-(1,4-Бензоксазин-3-он-7-ил))-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R908698)

Методом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(1,4-бензоксазин-3-он-7-ил)пиримидинамином и 3-аминофенолом с образованием N4-(1,4-бензоксазин-3-он-7-ил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H (ДМСО-d₆): 8,2 (д, 1H, J=4 Гц), 7,30 (м, 2H), 7,09 (м, 4H), 6,5 (м, 1H), 4,6 (с, 2H); чистота: 95%; МС (m/e): 368 (MH⁺ ).

N2-(1,4-Бензоксазин-3-он-7-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R908699)

Методом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)]пиримидинамином и 7-амино-1,4-бензоксазин-3-оном с образованием N2-(1,4-бензоксазин-3-он-7-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H (ДМСО-d₆): 8,20 (д, 1H, J=4 Гц), 7,10 (м, 5H), 6,65 (м, 1H), 4,54 (с, 2H); чистота: 95% МС (m/e): 368 (MH⁺).

N4-(1,4-Бензоксазин-3-он-7-ил)-5-фтор-N2-((N-метилацетамидо-2)-3-фенокси)-2,4-пиримидиндиамин (R908700)

Методом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-1,4-бензоксазин-3-он-7-ил)фенилпиримидинамином и 3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)анилином с образованием N4-(1,4-бензоксазин-3-он-7-ил)-5-фтор-N2-((N-метилацетамидо-2)-3-фенокси)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H (ДМСО-d₆): 8,2 (д, 1H, J=4 Гц), 8,00 (м, 1H), 7,19 (м, 1H), 7,09 (м, 3H), 6,55 (м, 1H), 4,64 (с, 2H), 4,27 (с, 2H), 3,18 (с, 3H), 2,63 (м, 3H); чистота: 95%; МС (m/e): 439 (MH⁺).

N4-(1,4-Бензоксазин-3-он-6-ил)-5-фтор-N2-[(N-метилацетамидо-2)-3-фенокси)]-2,4-пиримидиндиамин (R908701)

Методом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-[6-(1,4-бензоксазин-3-онил)]фенилпиримидинамином и 3-(N- метиламинокарбонилметиленокси)анилином с образованием N4-(1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)-5-фтор-N2-[(N-метилацетамидо-2)-3-фенокси]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H (ДМСО-d₆): 8,2 (д, 1H, J=4 Гц), 8,00 (м, 1H), 7,13 (м, 3H), 6,95 (м, 1H), 6,55 (м, 1H), 4,64 (с, 2H), 4,27 (с, 2H), 3,18 (с, 3H), 2,63 (м, 3H); чистота: 96%; МС (m/e): 439 (MH⁺).

N4-(1,4-Бензоксазин-3-он-6-ил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R908702)

Методом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)фенилпиримидинамином и 3-аминофенолом с образованием N4-(1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H (ДМСО-d₆): 8,20 (д, 1H, J=4 Гц), 7,22 (м, 2H), 7,03 (м, 4H), 6,55 (м, 1H), 4,64 (с, 2H); чистота: 98%; МС (m/e): 368 (MH⁺ ).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R908703)

Методом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)]фенилпиримидинамином и 3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)анилином с образованием 5-фтор-N2-[3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)]пиримидиндиамина. ¹H (ДМСО-d₆): 8,20 (д, 1H, J=4 Гц), 7,23 (м, 6H), 6,55 (м, 1H), 4,64 (с, 2H), 3,18 (с, 3H); чистота: 96%; МС (m/e): 382(MH⁺ ).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(N-метил-1,4-бензоксазин-7-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R908704)

Методом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-он-7-ил)]фенилпиримидинамином и 3-(N- метиламинокарбонилметиленокси)анилином с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(N-метил-1,4-бензоксазин-7-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H (ДМСО-d₆): 8,8,13 (д, 1H, J=4 Гц), 7,13 (м, 3H), 6,72 (м, 3H), 6,59 (м, 1H), 4,24 (м, 2H), 4,27 (с, 2H), 3,28 (м, 2H), 2,83 (м, 3H); чистота: 93%; МС (m/e): 367 (MH⁺).

5-Фтор-N2-[(N-метилацетамидо-2)-3-фенокси]-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-7-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R908705)

Методом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-он-7-ил)]фенилпиримидинамином и 3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)анилином с образованием 5-фтор-N2-[(N-метилацетамидо-2)-3-фенокси]-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-7-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H (ДМСО-d₆): 8,20 (д, 1H, J=4 Гц), 7,13 (м, 5H), 6,75 (м, 2H), 4,44 (с, 2H), 4,27 (м, 2H), 3,22 (м, 2H), 2,83 (с, 3H), 2,63 (м, 3H); чистота: 96%; МС (m/e): 439 (MH⁺).

N2-(1,4-бензоксазин-7-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R908706)

Методом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)]пиримидинамином и 7-амино-1,4-бензоксазином с образованием N2-(1,4-бензоксазин-7-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H (ДМСО-d₆): 7,95 (д, 1H, J=4 Гц), 7,43 (м, 1H), 7,02 (м, 4H), 6,42 (м, 2H), 4,17 (м, 2H), 3,33 (м, 2H); чистота: 96%; МС (m/e): 353 (MH ⁺).

5-Фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-7-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R908707)

Методом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-7-ил)пиримидинамином и 3-аминофенолом с образованием 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-7-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H (ДМСО-d₆): 8,20 (д, 1H, J=4 Гц), 7,10 (м, 5H), 6,65 (м, 1H), 4,54 (с, 2H); чистота: 95% МС (m/e): 368 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-он-7-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R908708)

Методом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)пиримидинамином и 7-амино-4-N-метил-1,4-бензоксазин-3-оном с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-он-7-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H (ДМСО-d₆): 8,20 (д, 1H, J=4 Гц), 7,23 (м, 1H), 7,15 (м, 5H), 6,62 (м, 1H), 4,64 (с, 2H), 4,27 (с, 2H), 3,18 (с, 3H); чистота 95%; МС (m/e): 380 (MH⁺)].

5-Фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R908709)

Методом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)]пиримидинамином и 6-амино-1,4-бензоксазином с образованием 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹Н (ДМСО-d₆): 8,20 (д, 1H, J=4 Гц), 7,43 (м, 2H), 7,19 (м, 4H), 6,55 (м, 1H), 4,64 (с, 2H), 3,25 (с, 3H); чистота 95%; МС (m/e): 382 (MH ⁺).

5-Фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R908710)

Методом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)пиримидинамином и 6-амино-1,4-бензоксазином с образованием 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H (MeOD-d₄): 8,20 (д, 1H, J=4 Гц), 7,43 (м, 3H), 6,90 (м, 2H), 6,75 (м, 1H), 4,25 (м, 2H), 3,25 (м, 2H), 2,85 (уш.с, 1H); чистота: 96%; МС (m/e): 382 (MH⁺).

N4-(1,4-Бензоксазин-7-ил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)пиримидиндиамин (R908711)

Методом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-[6-(1,4-бензоксазинил)]-N2-хлор-5-фторпиримидинамином и 3-этоксиокарбонилметиленоксианилином с образованием N4-(1,4-бензоксазин-7-ил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (MeOD-d₄): 8,2 (д, 1H, J=4 Гц), 7,15 (м, 4H), 6,84 (м, 2H), 6,62 (м, 1H), 4,65 (с, 2H), 4,15 (м, 4H), 3,28 (м, 2H), 1,19 (т, 3H, J=7 Гц); чистота: 94%; МС (m/e): 439 (MH⁺ ).

(+/-)-5-Фтор-N2-[(N-метилацетамидо-2)-3-фенокси]- N4-(2-метил-1,4-бензоксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R908712)

Методом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между (+/-)-2-хлор-5-фтор-N4-(2-метил-1,4-бензоксазин-6-ил)]фенилпиримидинамином и 3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)анилином с образованием (+/-)-5-фтор-N2-[(N-метилацетамидо-2)-3-фенокси]-N4-(2-метил-1,4-бензоксазин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H (ДМСО-d₆): 8,20 (д, 1H, J=4 Гц), 8,13 (м, 1H), 7,1 (м, 5H), 6,96 (м, 1H), 6,63 (м, 1H), 4,62 (м, 1H), 4,40 (с, 3H), 2,63 (м, 3H), 1,25 (м, 3H); чистота: 93%; МС (m/e): 453 (MH⁺).

N2-(N-Этилкарбонилметиленокси-1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-гидроксифенил)фенил]пиримидиндиамин (R908734)

Методом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)пиримидинамином и 6-амино-N-карбометокси-1,4-бензоксазином с образованием N2-(N-этилкарбонилметиленокси-1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-гидроксифенил)фенил]пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 8,23 (м, 1H), 7,20 (м, 1H), 7,14 (м, 4H), 6,95 (м, 1H), 6,76 (м, 1H), 4,66 (с, 1H), 4,48 (с, 1H), 4,25 (кв, 2H J=6,5 Гц), 1,28 (т, 2H, J=6,5 Гц); чистота: 95%; МС (m/e): 454(MH ⁺).

N4-(1,4-Бензоксазин-6-ил)-N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фторпиримидиндиамин (R909255)

Методом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-[6-(1,4-бензоксазинил)]-N2-хлор-5-фторпиримидинамином и 3-хлор-4-гидрокси-5-метиланилином с образованием N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-(3-хлор-4-гидрокси-5-метилфенил)-5-фторпиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 7,89 (д, 1H, J=4 Гц), 7,25 (м, 1H), 7,14 (м, 1H), 6,80 (м, 2H), 6,82 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 3,35 (м, 2H), 2,20 (с, 3H); чистота: 99%; МС (m/e): 402 (MH⁺).

5-Фтор-N2-[3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-6-ил)пиримидиндиамин (R909259)

Методом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-[6-(N-метил-1,4-бензоксазинил)]фенилпиримидинамином и 3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)анилином с образованием 5-фтор-N2-[3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-6-ил)пиримидиндиамина. ¹H (ДМСО-d₆): 8,01 (д, 1H, J=4 Гц), 7,33 (м, 2H), 7,22 (м, 1H), 7,02 (м, 2H), 6,65 (м, 1H), 6,42 (м, 1H), 4,37 (с, 2H), 4,22 (м, 2H), 3,18 (м, 2H), 2,78 (с, 3H) 2,63 (м, 3H); чистота: 98%; МС (m/e): 439 (MH ⁺).

5-Фтор-N2-[3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-[6-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-онил)]пиримидиндиамин (R909260)

Методом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-[6-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-онил)]фенилпиримидинамином и 3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)анилином с образованием 5-фтор-N2-[3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-[6-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-онил)]пиримидиндиамина. ¹H (ДМСО-d₆): 8,01 (д, 1H, J=4 Гц), 7,33 (м, 2H), 7,22 (м, 1H), 7,02 (м, 2H), 6,65 (м, 1H), 6,42 (м, 1H), 4,37 (с, 2H), 4,22 (с, 2H), 3,18 (с, 3H), 2,78 (с, 3H) 2,63 (м, 3H); чистота: 88%; МС (m/e): 453 (MH ⁺).

5-Фтор-N2-[3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-он-7-ил)]-2,4-пиримидиндиамин (R909261)

Методом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-он-7-ил)фенилпиримидинамином и 3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)анилином с образованием 5-фтор-N2-[3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-он-7-ил)пиримидиндиамина. ¹H (ДМСО-d₆): 8,08 (д, 1H, J=4 Гц), 7,43 (м, 2H), 7,19 (м, 1H), 7,09 (м, 3H), 6,55 (м, 1H), 4,64 (с, 2H), 4,27 (с, 2H), 3,18 (с, 3H), 2,63 (м, 3H); МС (m/e): 453 (MH⁺).

(+/-)-5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил]-N2-(2-метил-1,4-бензотиазин-3-он-6-ил)пиримидиндиамин (R909263)

Методом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)пиримидинамином и 6-амино-2-метил-1,4-бензотиазин-3-оном с образованием (+/-)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил]-N2-(2-метил-1,4-бензотиазин-3-он-6-ил)пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (MeOD-d₄): 8,02 (д, 1H, J=4 Гц), 7,30 (м, 3H), 7,08 (м, 3H), 6,52 (м, 1H), 3,57 (м, 1H), 1,25 (м, 3H); чистота: 92%; МС (m/e): 398 (MH⁺).

5-Фтор-N2-[3-гидроксифенил)-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-он-7-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R909264)

Методом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-он-7-ил)]фенилпиримидинамином и 3-аминофенолом с образованием 5-фтор-N2-[3-гидроксифенил)-N4-(N-метил-1,4-бензоксазин-3-он-7-ил)]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H (ДМСО-d₆: 8,08 (д, 1H, J=4 Гц), 7,53 (м, 2H), 7,09 (м, 4H), 6,42 (м, 1H), 4,64 (с, 2H), 3,27 (с, 3H): чистота: 95% МС (m/e): 382 (MH ⁺).

N4-(3-Этилкарбокси-4H-имидазо[5,1- c]-1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)фенил]пиримидиндиамин (R909265)

Методом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2-хлор-N4-(3-этилкарбокси-4H-имидазо[5,1-c]-1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фторпиримидинамином и 3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)анилином с образованием N4-(3-этилкарбокси-4H-имидазо[5,1-c]-1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)фенил]пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 8,23 (м, 2H), 8,08 (д, J=4 Гц, 1H), 7,92 (м, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,38 (м, 2H), 7,18 (м, 1H), 6,99 (т, 1H), 6,41 (м, 1H), 5,43 (с, 2H); чистота: 92%; МС (m/e): 534 (MH ⁺).

N4-(1,4-Бензоксазин-7-ил)-N2-[3-этоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R909266)

Методом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-(1,4-бензоксазин-7-ил)-2-хлор-5-фтор-пиримидинамином и 3-(этоксикарбонилметиленокси)анилином с образованием N4-(1,4-бензоксазин-7-ил)-N2-[3-этоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H (ДМСО-d₆): 8,2 (д, 1H, J=4 Гц), 7,43 (м, 1H), 7,12 (м, 4H), 6,68 (м, 2H), 4,7 (с, 2H) 4,17 (м, 2H), 3,33 (м, 2H), 3,13 (м, 2H) 1,87 (м, 3H); чистота: 89%; МС (m/e): 439 (MH⁺).

N2-(3-Этилкарбокси-4H-имидазо[5,1-c]-1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)пиримидиндиамин (R909267)

Методом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)пиримидинамином и 3-этил-6-амино-(3-карбокси-4H-имидазо[5,1-c]-1,4-бензоксазином с образованием N2-(3-этилкарбокси-4H-имидазо[5,1-c ]-1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 8,18 (м, 1H), 8,04 (м, 1H), 7,38 (м, 1H), 7,22 (м, 1H), 7,04 (м, 2H), 6,96 (м, 1H), 6,53 (м, 1H), 5,42 (с, 2H), 4,25 (кв, 2H, J=6,5 Гц), 1,28 (т, 2H, J=6,5 Гц); чистота: 92% МС (m/e): 409 (MH⁺).

N2-(1,4-Бензоксазин-3-он-6-ил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R909268)

Методом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-[6-(1,4-бензоксазинил)]-N2-хлор-5-фторпиримидинамином и 6-амино-1,4-бензоксазин-3-оном с образованием N2-(1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)-5-фтор-N4-(6-(1,4-бензоксазинил)]-)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 8,18 (д, 1H J=4 Гц), 7,17 (м, 2H), 6,88 (м, 2H), 6,80 (м, 1H ), 6,58 (м, 1H), 4,52 (с, 2H), 4,11 (м, 2H), 3,33 (м, 2H); чистота: 97%; МС (m/e): 409 (MH⁺).

N2-[3-(N,N-Диметиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R909290)

Методом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-(3-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5-фторпиримидиндиамином и гидрохлоридом диметиламина с образованием N2-[3-(N,N-диметиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,8 (д, 1H), 7,4 (м, 1H), 7,05 (м, 2H), 7,0 (с, 1H), 6,8 (дд, 1H), 6,66 (д, 1H), 6,56 (дд, 1H), 4,35 (с, 2H), 4,18 (м, 2H), 3,25 (м, 2H), 2,8 (с, 6H); чистота: 95%; МС (m/e): 439 (MH ⁺).

N4-(4N-Карбоксамидино-1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R909292)

К раствору 2 мл тетрагидрофурана при 0°C, содержащему 250 мг (0,59 ммоль) N4-(1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, 1,4 экв, 115 мл триэтаноламина и катализатор ДМАП, добавляли 0,4 экв. (70 мг) трифосгена, затем, через 30 минут, 15 мл водного раствора аммиака, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Тетрагидрофуран выпаривали, реакцию разбавляли водой и собирали полученный остаток вакуумным фильтрованием. Сырой осадок очищали препаративной ТСХ (5% MeOH/EtOAc) для получения N4-(4N-карбоксамидино-1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,83 (м, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,12 (м, 2H), 7,08 (с, 1H), 6,84 (м, 1H), 6,66 (м, 1H), 6,48 (м, 1H), 4,30 (с, 2H), 4,15 (м, 2H), 3,22 (м, 2H), 2,82 (с, 3H); чистота: 87%; МС (m/e): 468 (MH⁺).

N4-(3,3-Диметил-1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-[3-этоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R909308)

Методом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2-хлор-N4-(3,3-диметил-1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-пиримидинамином и 3-(этоксикарбонилметиленокси)анилином с образованием N4-(3,3-диметил-1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-[3-этоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H (ДМСО-d₆) 8,00 (м, 1H), 7,43 (м, 2H), 7,05 (м, 1H), 6,82 (м, 2H), 6,68 (м, 1H), 6,41 (м, 1H), 4,80 (с, 2H), 4,18 (кв, 2H), 3,74 (с, 2H), 1,03 (т, 3H), 1,00 (с, 6H); чистота: 99%; МС (m/e): 467 (MH ⁺).

N4-(3,3-Диметил-1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R909309)

Методом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-(3,3-диметил-1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-[3-этоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и метиламина гидрохлоридом с образованием N4-(3,3-диметил-1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H (ДМСО-d₆): 8,04 (д, 1H), 7,93 (м, 1H), 7,45 (м, 2H), 7,09 (м, 1H), 6,93 (м, 2H), 6,62 (м, 1H), 6,43 (м, 1H), 4,37 (с, 2H), 3,74 (с, 2H), 2,62 (д, 3H), 1,07 (с, 6H); чистота: 99%; МС (m/e): 453 (MH ⁺).

N4-(3,3-Диметил-1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R909309)

Методом, подобным примененному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-(3,3-диметил-1,4-бензоксазин-6-ил)-N2-[3-этоксикарбонилметиленокси)фенил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и метиламина гидрохлоридом с образованием N4-(3,3-диметил-1,4-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H (ДМСО-d₆) 8,04 (д, 1H), 7,93 (м, 1H), 7,45 (м, 2H), 7,09 (м, 1H), 6,93 (м, 2H), 6,62 (м, 1H), 6,43 (м, 1H), 4,37 (с, 2H), 3,74 (с, 2H), 2,62 (д, 3H), 1,07 (с, 6H); чистота: 99%; МС (m/e): 453 (MH ⁺).

N4-(2,4-Дииодо-3-гидроксифенил)-5-фтор-N2-(3-иодо-1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935221)

К 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамину (34,4 мг, 0,098 ммоль) в этаноле (2,0 мл) и водному раствору NH₄OH (2,0 мл) добавляли I ₂ (0,126 г, 0,99 ммоль атом.) и перемешивали при комнатной температуре до следующего утра. Реакционную смесь выпаривали, растворяли в EtOAc и обрабатывали водным раствором гипосульфита. Органический слой отделяли, сушили над безводным Na ₂SO₄ и выпаривали. Сырое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле для получения N4-(2,4-дийодо-3-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-иодо-1-метилиндазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,86 (с, 1H), 9,51 (с, 1H), 9,12 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,07 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,79 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,32 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,37 (д, 1H, J=8,8 Гц), 3,92 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 20,88 мин; чистота: 91%; МС (m/e): 729 (MH ⁺).

5-Фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[1-(метоксикарбонил)метилиндазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935222)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(4-изопропоксифенил)-4-пиримидинамином и 5-амино-1-(метоксикарбонил)метилиндазолином с образованием 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[1-(метоксикарбонил)метилиндазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,17 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,03 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,85 (с, 1H), 7,58 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,46 (с, 2H), 6,87 (с, 2H, J=8,8 Гц), 5,31 (с, 2H), 4,57 (септ., 1H, J=5,8 Гц), 3,65 (с, 3H), 1,25 (д, 6H, J=5,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 21,33 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 451 (MH⁺ ).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(метоксикарбонил)метилиндазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935223)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 5-амино-1-(метоксикарбонил)метилиндазолин для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(метоксикарбонил)метилиндазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,16 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,04 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,89 (с, 1H), 7,48 (с, 2H), 7,30 (д, 1H, J=2,9 Гц), 7,20 (дд, 1H, J=2,9 и 8,8 Гц), 6,79 (д, 1H, J=8,8 Гц), 5,32 (с, 2H), 4,22 (с, 4H), 3,65 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 21,33 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 451 (MH⁺).

5-Фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-N4-[1-(N-метиламинокарбонил)метилиндазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935224)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 5-фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-N2-[1-(метоксикарбонил)метилиндазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамином и Me₂NH·HCl с образованием 5-фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-N4-[1-( N-метиламинокарбонил)метилиндазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,46 (с, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,07 (д, 1H, J=4,1 Гц), 8,02 (д, 1H, J=4,7 Гц), 7,98 (с, 2H), 7,66 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,50 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,46 (прибл. с, 1H), 6,74 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,96 (с, 2H), 4,46 (септ., 1H, J=5,8 Гц), 2,58 (д, 3H, J=4,7 Гц), 1,21 (д, 6H, J=5,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 18,22 мин; чистота: 93%; МС (m/e): 450 (MH⁺).

N2-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[1-(N-метиламинокарбонил)метилиндазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935225)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(метоксикарбонил)метилиндазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамином и Me₂NH·HCl с образованием N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[1-( N-метиламинокарбонил)метилиндазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,47 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,08 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,06 (с, 1H), 8,01 (д, 1H, J=4,7 Гц), 7,98 (д, 1H, J=1,1 Гц), 7,66 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,45 (дд, 1H, J=1,1 и 8,8 Гц), 7,31 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,01 (дд, 1H, J=2,9 и 8,8 Гц), 6,66 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,95 (с, 2H), 4,14 (с, 4H), 2,57 (д, 3H, J=4,1 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 15,55 мин; чистота: 94%; МС (m/e): 450 (MH ⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[1-(метоксикарбонил)метилиндазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935237)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 5-амино-1-(метоксикарбонил)метилиндазолином для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[1-(метоксикарбонил)метилиндазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,40 (с, 1H), 9,19 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,07 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,90 (с, 1H), 7,47 (с, 2H), 7,25 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,11 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,08 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,53 (д, 1H, J=8,2 Гц), 5,31 (с, 2H), 3,64 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 15,82 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 409 (MH ⁺).

N2,N4-бис[1-(2-Гидроксиэтил)индазолин-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R935238)

Методом, подобным использованному для образования N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2,N4-бис[1-(метоксикарбонил)метилиндазолин-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и H-диизобутилалюминийгидридом для образования N2,N4-бис[1-(2-гидроксиэтил)индазолин-6-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,56 (с, 1H), 9,43 (с, 1H), 8,19 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,06 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,66 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,52 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,42 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 7,23 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 4,75 (т, 1H, J=5,3 Гц), 4,68 (т, 1H, J=5,3 Гц), 4,09-4,02 (м, 2H), 3,81-3,74 (м, 2H), 3,63-3,60 (м, 2H), 3,56-3,52 (м, 2H). ЖХ/МС: время удерживания: 13,73 мин; чистота: 90%; МС (m/e): 449 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[1-(N-метиламинокарбонил)метилиндазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935239)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[1-(метоксикарбонил)метилиндазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамином и Me₂NH·HCl с образованием 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[1-( N-метиламинокарбонил)метилиндазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,27 (с, 1H), 9,21 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 8,04 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,90 (кв.т, 1H, J=4,7 Гц), 7,83 (с, 1H), 7,58 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,44 (с, 2H), 6,87 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,98 (с, 2H), 4,57 (кв, 1H, J=5,8 Гц), 2,59 (д, 3H, J=4,1 Гц), 1,21 (д, 6H, J=5,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 17,74 мин; чистота: 94%; МС (m/e): 450 (MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-( N-метиламинокарбонил)метилиндазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935240)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(метоксикарбонил)метилиндазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамином и Me₂NH·HCl с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-( N-метиламинокарбонил)метилиндазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,36 (уш.с, 2H), 8,06 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,05 (с, 1H), 7,99 (кв.т, 1H, J=4,7 Гц), 7,87 (с, 1H), 7,46 (с, 2H), 7,30-7,28 (м, 1H), 7,20-7,17 (м, 1H), 6,79 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,99 (с, 2H), 4,22 (с, 4H), 2,59 (д, 3H, J=4,7 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 15,06 мин; чистота: 91%; МС (m/e): 450 (MH⁺ ).

5-Фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-N4-[1-(метоксикарбонил)метилиндазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935242)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-[1-(метоксикарбонил)метилиндазолин-5-ил]-4-пиримидинамином и 4-изопропоксианилином для образования 5-фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-N4-[1-(метоксикарбонил)метилиндазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,58 (с, 1H), 10,09 (с, 1H), 8,23 (д, 1H, J=5,3 Гц), 8,04 (с, 1H), 8,02 (с, 1H, J=5,8 Гц), 7,68 -7,63 (м, 1H), 7,58-7,55 (с, 1H), 7,30 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,82 (д, 2H, J=8,8 Гц), 5,41 (с, 2H), 4,53 (септ., 1H, J=5,8 Гц), 3,66 (с, 3H), 1,21 (д, 6H, J=5,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 19,30 мин; чистота: 93%; МС (m/e): 451 (MH⁺).

N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(2-гидроксиэтил)индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935248)

Методом, подобным использованному для образования N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(метоксикарбонил)метилиндазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамином и H-диизобутилалюминийгидридом для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(2-гидроксиэтил)индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 19,42 мин; чистота: 94%; МС (m/e): 423 (MH⁺).

N2-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[1-(метоксикарбонил)метилиндазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935249)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-[1-(метоксикарбонил)метилиндазолин-5-ил]-4-пиридинамином и 3,4-этилендиоксианилином для образования N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[1-(метоксикарбонил)метилиндазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,32 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,14 (д, 1H, J=4,7 Гц), 8,03 (д, 1H, J=4,7 Гц), 8,01 (с, 1H), 7,65-7,57 (м, 2H), 7,23 (д, 1H, J=1,7 Гц), 7,02 (дд, 1H, J=1,9 и 8,8 Гц), 6,63 (д, 1H, J=8,8 Гц), 5,38 (с, 2H), 4,14 (с, 4H), 3,66 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 18,94 мин; чистота: 91%; МС (m/e): 451 (MH⁺ ).

5-Фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[1-(метоксикарбонил)метилиндазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935250)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-[1-(метоксикарбонил)метилиндазолин-5-ил]-4-пиримидинамином и 3-аминофенолом для образования 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[1-(метоксикарбонил)метилиндазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,34 (с, 1H), 9,16 (с, 1H), 8,25 (д, 1H, J=4,7 Гц), 8,05 (д, 1H, J=4,7 Гц), 8,02 (с, 1H), 7,65-7,57 (м, 2H), 7,10 (д, 2H, J=5,8 Гц), 6,93 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,90 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,28 (прибл. д, 1H, J=8,8 Гц), 5,37 (с, 2H), 3,66 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 17,87 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 409 (MH ⁺)

5-Фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-(1H-пиррол-1-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935251)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(4-изопропоксифенил)-4-пиримидинамином и 1-аминопирролом для образования 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-(1H-пиррол-1-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,93 (с, 1H), 9,21 (с, 1H), 7,97 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,47 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,70 (дд, 2H, J=2,3 и 4,7 Гц), 6,67 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,02 (дд, 2H, J=2,3 и 4,7 Гц), 4,48 (септ., 1H, J=5,8 Гц), 1,21 (д, 6H, J=5,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 23,44 мин; чистота: 90%; МС (m/e): 328 (MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(1H-пиррол-1-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935252)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 1-аминопирролом для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(1H-пиррол-1-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,95 (с, 1H), 9,16 (с, 1H), 7,95 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,16-7,12 (м, 2H), 6,69 (дд, 2H, J=2,3 и 4,7 Гц), 6,61 (д, 1H, J=8,8 Гц), 5,99 (дд, 2H, J=2,3 и 4,7 Гц), 4,12-4,15 (м, 4H). ЖХ/МС: время удерживания: 19,86 мин; чистота: 92%; МС (m/e): 328 (MH ⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(1H-пиррол-1-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935253)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 1-аминопирролом для образования 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(1H-пиррол-1-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,95 (с, 1H), 9,22 (с, 1H), 9,19 (с, 1H), 7,99 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,22 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,94 (уш.с, 1H), 6,89 (т, 1H, J=8,2 Гц), 6,70 (дд, 2H, J=2,3 и 4,7 Гц), 6,38 (д, 1H, J=8,2 Гц), 5,99 (т, 2H, J=2,3 и 4,7 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 18,23 мин; чистота: 94%; МС (m/e): 286 (MH⁺ ).

5-Фтор-N2-[1-(2-гидроксиэтил)индазолин-5-ил]-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R935255)

Методом, подобным использованному для образования N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[1-(метоксикарбонил)метилиндазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамином и H-диизобутилалюминийгидридом с образованием 5-фтор-N2-[1-(2-гидроксиэтил)индазолин-5-ил]-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,16 (с, 1H), 9,10 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,02 (с, 1H, J=4,0 Гц), 7,79 (с, 1H), 7,59 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,48 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,42 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 6,87 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,83 (т, 1H, J=5,8 Гц), 4,57 (септ., 1H, J=5,8 Гц), 4,35 (т, 2H, J=5,8 Гц), 3,75 (прибл. кв.т, 2H, J=5,8 Гц), 1,26 (д, 6H, J=5,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 20,90 мин; чистота: 94%; МС (m/e): 423 (MH⁺).

5-Фтор-N2-[1-(2-гидроксиэтил)индазолин-5-ил]-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R935256)

Методом, подобным использованному для образования N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[1-(метоксикарбонил)метилиндазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамином и H-диизобутилалюминийгидридом с образованием 5-фтор-N2-[1-(2-гидроксиэтил)индазолин-5-ил]-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,39 (с, 1H), 9,18 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,07 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,84 (с, 1H), 7,50-7,42 (м, 2H), 7,26 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,12-7,06 (м, 2H), 6,52 (д, 1H, J=8,2 Гц), 4,83 (т, 1H, J=5,8 Гц), 4,35 (т, 2H, J=5,8 Гц), 3,75 (прибл. кв.т, 2H, J=5,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 15,97 мин; чистота: 95%; МС (m/e): 381 (MH⁺).

N2-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[1-(2-гидроксиэтил)индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935258)

Методом, подобным использованному для образования N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[1-(метоксикарбонил)метилиндазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамином и H-диизобутилалюминийгидридом с образованием N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[1-(2-гидроксиэтил)индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,20 (с, 1H), 8,93 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,02 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,94 (с, 1H), 7,59 (с, 2H), 7,23 (д, 1H, J=0,9 Гц), 7,02 (дд, 1H, J=1,0 и 8,8 Гц), 6,64 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,86 (т, 1H, J=5,3 Гц), 4,40 (т, 2H, J=5,8 Гц), 4,15 (с, 4H), 3,78 (прибл. кв.т, 2H, J=5,3 и 5,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 18,07 мин; чистота: 93%; МС (m/e): 423 (MH⁺).

5-Фтор-N4-[1-(2-гидроксиэтил)индазолин-5-ил]-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R935259)

Методом, подобным использованному для образования N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-[1-(метоксикарбонил)метилиндазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамином и H-диизобутилалюминийгидридом с образованием 5-фтор-N4-[1-(2-гидроксиэтил)индазолин-5-ил]-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,31 (с, 1H), 9,16 (с, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,05 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,96 (с, 1H), 7,60 (с, 2H), 7,10 (прибл. с, 2H), 6,92 (т, 1H, J=8,8 Гц), 6,31 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,86 (т, 1H, J=5,3 Гц), 4,40 (т, 2H, J=5,8 Гц), 3,79 (прибл. кв.т, 2H, J=5,3 и 5,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 16,09 мин; чистота: 89%; МС (m/e): 381 (MH⁺).

N2-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935261)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(индазолин-6-ил)-4-пиримидинамином и 3,4-этилендиоксианилином с образованием N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 12,85 (с, 1H), 9,40 (с, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,07 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,97 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,65 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,47 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 7,27 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,07 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 6,64 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 4,14 (с, 4H). ЖХ/МС: время удерживания: 15,90 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 379 (MH⁺).

5-Фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935262)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(индазолин-6-ил)-4-пиримидинамином и 3-аминофенолом с образованием 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,80 (с, 1H), 10,49 (с, 1H), 8,35 (д, 1H, J=5,3 Гц), 8,06 (с, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,75 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,42 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 6,99-6,97 (м, 2H), 6,80 (с, 1H), 6,52-6,48 (м, 1H). ЖХ/МС: время удерживания: 13,78 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 379 (MH⁺).

N2-(3-Хлор-4-гидрокси-3-метилфенил)-5-фтор-N4-[4H-имидазо[2,1- c][1,4]-бензоксазин-8-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935263)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-[4H-имидазо[2,1-c ][1,4]-бензоксазин-8-ил]-4-пиримидинамином и 4-амино-2-хлор-6-метилфенолом с образованием N2-(3-хлор-4-гидрокси-3-метилфенил)-5-фтор-N4-[4H-имидазо[2,1- c][1,4]бензоксазин-8-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,40 (с, 1H), 9,04 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,07 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,98 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,67 (с, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,41-7,36 (м, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,10 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,07 (с, 1H), 5,24 (с, 2H), 1,98 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 13,36 мин; чистота: 90%; МС (m/e): 439 (MH⁺ ).

N2-(3-Хлор-4-гидрокси-3-метилфенил)-5-фтор-N4-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935264)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(индазолин-6-ил)-4-пиримидинамином и 4-амино-2-хлор-6-метилфенолом с образованием N2-(3-хлор-4-гидрокси-3-метилфенил)-5-фтор-N4-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,62 (с, 1H), 9,19 (с, 1H), 8,61 (с, 1H,), 8,12 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,67 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,50-7,45 (м, 2H), 7,26 (с, 1H), 1,98 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 13,78 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 385 (MH⁺ ).

5-Фтор-N4-(индазолин-5-ил)-N2-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R935266)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(индазолин-5-ил)-4-пиримидинамином и 4-изопропоксианилином для получения 5-фтор-N4-(индазолин-5-ил)-N2-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,30 (с, 1H), 9,80 (с, 1H), 8,16 (д, 1H, J=5,3 Гц), 8,06 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,51 (с, 2H), 7,32 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,79 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,51 (септ., 1H, J=5,8 Гц), 1,22 (д, 6H, J=5,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 17,65 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 379 (MH⁺).

N2-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935267)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(индазолин-5-ил)-4-пиримидинамином и 3,4-этилендиоксифениланилином с образованием N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,20 (с, 1H), 9,61 (с, 1H), 8,13 (д, 1H, J=5,3 Гц), 8,08 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,54-7,48 (м, 2H), 7,06 (д, 1H, J=2,3 Гц), 6,90 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 6,72 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,17 (с, 4H). ЖХ/МС: время удерживания: 15,16 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 379 (MH⁺).

5-Фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935268)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(индазолин-5-ил)-4-пиримидинамином и 3-аминофенолом с образованием 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,64 (с, 1H), 10,33 (с, 1H), 8,29 (д, 1H, J=5,3 Гц), 8,12 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,55 (дд, 2H, J=1,7 и 8,8 Гц), 7,00 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,90 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,85 (д, 1H, J=1,7 Гц), 6,53 (д, 1H, J=8,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 12,80 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 337 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(индазолин-5-ил)-N2-[3-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R935269)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(индазолин-5-ил)-4-пиримидинамином и 3-(метоксикарбонилметиленокси)анилином с образованием 5-фтор-N4-(индазолин-5-ил)-N2-[3-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,64 (с, 1H), 9,82 (с, 1H), 8,20 (д, 1H, J=4,6 Гц), 8,10 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,57 (м, 2H), 7,13-7,6 (м, 3H), 6,56 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,60 (с, 2H), 3,65 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 15,36 мин; чистота: 94%; МС (m/e): 409 (MH ⁺).

5-Фтор-N4-(индазолин-5-ил)-N2-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935270)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(индазолин-5-ил)-4-пиримидинамином и 6-аминоиндазолином с образованием 5-фтор-N4-(индазолин-5-ил)-N2-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,35 (с, 1H), 9,19 (с, 1H), 8,25 (д, 1H, J=4,1 Гц), 8,12 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,64 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,60 (дд, 2H, J=1,7 и 8,9 Гц), 7,51 (д, 1H, J=8,9 Гц), 7,21 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 13,45 мин; чистота: 95%; МС (m/e): 361 (MH⁺ ).

5-Фтор-N4-[4H-имидазо[2,1-c][1,4]бензоксазин-8-ил]-N2-[3-( N-метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R935271)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-[4H-имидазо[2,1-c ][1,4]бензоксазин-8-ил]-4-пиримидинамином и 3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)анилином с образованием 5-фтор-N4-[4H-имидазо[2,1-c][1,4]бензоксазин-8-ил]-N2-[3-( N-метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,44 (с, 1H), 9,25 (с, 1H), 8,11 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,03 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,90 (кв.т, 1H, J=4,6 Гц), 7,69 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,47-7,42 (м, 1H), 7,33 (м, 1H), 7,26 (дд, 1H, J=1,2 и 8,2 Гц), 7,12 (с, 1H), 7,09 (д, 1H, J=1,7 Гц), 6,97 (т, 1H, J=8,2H), 6,40 (дд, 1H, J=2,3 и 8,2 Гц), 5,25 (с, 2H), 4,26 (с, 2H), 2,61 (д, 3H, J=4,6 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 15,45 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 462 (MH⁺).

5-Фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-N4-(1H-пиррол-1-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935276)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(1H-пиррол-1-ил)-4-пиримидинамин и 4-изопропоксианилином с образованием 5-фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-N4-(1H-пиррол-1-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,69 (с, 1H), 9,03 (с, 1H), 8,06 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,30 (д, 2H, J=9,3 Гц), 6,82 (т, 2H, J=2,3 Гц), 6,58 (д, 2H, J=9,3 Гц), 6,11 (т, 2H, J=2,3 Гц), 4,41 (септ., 1H, J=5,8 Гц), 1,18 (д, 6H, J=5,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 21,21 мин; чистота: 90%; МС (m/e): 328 (MH⁺).

N2-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-(1H-пиррол-1-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935277)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(1H-пиррол-1-ил)-4-пиримидинамином и 3,4-этилендиоксианилином с образованием N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-(1H-пиррол-1-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 11,63 (с, 1H), 9,94 (с, 1H), 8,23 (д, 1H, J=4,7 Гц), 6,86 (м, 4H), 6,58 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,12 (т, 2H, J=2,3 Гц), 4,15 (с, 4H). ЖХ/МС: время удерживания: 17,36 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 328 (MH⁺).

5-Фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(1H-пиррол-1-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935278)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(1H-пиррол-1-ил)-4-пиримидинамином и 3-аминофенолом с образованием 5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-N4-(1H-пиррол-1-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,68 (с, 1H), 9,04 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,08 (д, 1H, J=4,11 Гц), 7,01 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,84-6,75 (м, 4H), 6,22 (дд, 1H, J=1,2 и 8,2 Гц), 6,08 (т, 2H, J=2,3 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 16,24 мин; чистота: 94%; МС (m/e): 286 (MH⁺ ).

5-фтор-N4-(индазолин-5-ил)-N2-[3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R935279)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 5-фтор-N4-(индазолин-5-ил)-N2-[3-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамином и Me₂NH.HCl с образованием 5-фтор-N4-(индазолин-5-ил)-N2-[3-( N-метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 12,98 (с, 1H), 9,35 (с, 1H), 9,16 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,07 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,97 (с, 1H), 7,90 (кв.т, 1H, J=4,7 Гц), 7,59 (дд, 1H, J=8,8 Гц), 7,49 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,32-7,28 (м, 2H), 7,03 (т, 1H, J=8,2 Гц), 6,45 (дд, 1H, J=1,7 и 8,2 Гц), 4,31 (с, 2H), 2,61 (д, 3H, J=4,7 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 12,92 мин; чистота: 90%; МС (m/e): 408 (MH⁺).

5-Фтор-N2-[3-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-N4-(1H-пиррол-1-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935280)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(1H-пиррол-1-ил)-4-пиримидинамином и 3-(метоксикарбонилметиленокси)анилином с образованием 5-фтор-N2-[3-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-N4-(1H-пиррол-1-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 11,45 (с, 1H), 9,90 (с, 1H), 8,26 (д, 1H, J=4,7 Гц), 7,07 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,68 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,94 (с, 1H), 6,85 (т, 2H, J=2,3 Гц), 6,47 (дд, 1H, J=2,3 и 8,2 Гц), 6,12 (т, 2H, J=2,3 Гц), 4,64 (с, 2H), 3,68 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 16,24 мин; чистота: 92%; МС (m/e): 358 (MH⁺ ).

5-Фтор-N2-[3-(N-метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(1H-пиррол-1-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935281)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 5-фтор-N2-[3-(метоксикарбонилметиленокси)фенил]-N4-(1H-пиррол-1-ил)-2,4-пиримидиндиамином и Me₂NH.HCl с образованием 5-фтор-N2-[3-( N-метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-N4-(1H-пиррол-1-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,73 (с, 1H), 9,21 (с, 1H), 8,11 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,89 (кв.т, 1H, J=4,7 Гц), 7,14 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,09 (с, 1H), 6,93 (т, 1H, J=8,2 Гц), 6,84 (т, 2H, J=2,3 Гц), 6,40 (дд, 1H, J=2,3 и 8,2 Гц), 6,09 (т, 2H, J=2,3 Гц), 4,29 (с, 2H), 2,63 (с, 3H, J=4,7 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 16,16 мин; чистота: 90%; МС (m/e): 357 (MH⁺).

N2-[1-(2-Этоксикарбонилэтил)индазолин-6-ил]- N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R935286)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 6-амино-1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолином с образованием N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-6-ил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,37 (с, 1H), 9,20 (с, 1H), 8,10 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,06 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,53 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,33-7,21 (м, 3H), 6,77 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,34 (т, 2H, J=6,4 Гц), 4,19 (с, 4H), 3,93 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 2,82 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,04 (т, 3H, J=7,0 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 24,70 мин; чистота: 90%; МС (m/e): 479 (MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935287)

Методом, подобным использованному для образования N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-6-ил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и H-диизобутилалюминийгидридом с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,35 (с, 1H), 9,19 (с, 1H), 8,09 (д, 1H, J=4,1 Гц), 8,01 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,53 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,32-7,20 (м, 3H), 6,77 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,20 (с, 4H), 3,27 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,27 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,84 (кв, 2H, J=6,4 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 24,70 мин; чистота: 90%; МС (m/e): 479 (MH ⁺). ЖХ/МС: время удерживания: 22,09 мин; чистота: 90%; МС (m/e): 437 (MH⁺).

N2-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[1-[2( N-метиламинокарбонил)этил]индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935288)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-6-ил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и Me₂NH·HCl с образованием N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[1-[2( N-метиламинокарбонил)этил]индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,35 (с, 1H), 9,19 (с, 1H), 8,10 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,02 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,81 (кв.т, 1H, J=4,7 Гц), 7,52 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,34-7,22 (м, 3H), 6,77 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,33 (т, 2H, J=6,4 Гц), 4,19 (с, 4H), 2,57 (т, 2H, J=6,4 Гц), 2,48 (д, 3H, J=4,7 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 23,10 мин; чистота: 93%; МС (m/e): 464 (MH⁺).

N4-[1-(2-Этоксикарбонилэтил)индазолин-6-ил]-5-фтор-N2-(изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R935289)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(4-изопропоксифенил)-4-пиримидинамином и 6-амино-1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолином с образованием N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-6-ил]-5-фтор-N4-(изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,74 (с, 1H), 10,55 (с, 1H), 8,35 (д, 1H, J=5,8 Гц), 7,98 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,66 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,51 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,16 (дд, 1H, J=1,2 и 8,8 Гц), 6,85 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,55 (септ., 1H, J=6,4 Гц), 4,31 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,93 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 2,80 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,22 (д, 6H, J=7,0 Гц), 1,02 (т, 3H, J=7,0 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 26,84 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 479 (MH⁺).

5-Фтор-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-6-ил]-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R935290)

Методом, подобным использованному для образования N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-6-ил]-5-фтор-N4-(изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и H-диизобутилалюминийгидридом с образованием 5-фтор-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-6-ил]-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,31 (с, 1H), 9,22 (с, 1H), 8,08 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,98 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,62 (дд, 2H, J=3,5 и 8,8 Гц), 7,52 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,27 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,86 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,55 (септ., 1H, J=7,0 Гц), 4,49 (т, 1H, J=5,3 Гц), 4,14 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,26 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,84 (кв, 2H, J=6,4 Гц), 1,24 (д, 6H, J=7,0 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 24,13 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 437 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[1-[2(N-метиламино)карбонил]этилиндазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935291)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-6-ил]-5-фтор-N4-(изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и Me₂NH·HCl с образованием 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[1-[2( N-метиламино)карбонил]этилиндазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,32 (с, 1H), 9,24 (с, 1H), 8,10 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,99 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,80 (кв.т, 1H, J=4,7 Гц), 7,63 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,52 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,28 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,84 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,54 (септ, 1H, J=5,8 Гц), 4,30 (т, 2H, J=6,4 Гц), 2,55 (т, 2H, 7,4 Гц), 2,48 (д, 3H, J=4,7 Гц), 1,24 (д, 6H, J=6H). ЖХ/МС: время удерживания: 23,68 мин; чистота: 95%; МС (m/e): 464 (MH⁺).

N4-[1-(2-Этоксикарбонилэтил)индазолин-6-ил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R935292)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 6-амино-1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолином с образованием N4-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-6-ил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,35 (с, 1H), 10,21 (с, 1H), 8,29 (д, 1H, J=5,3 Гц), 7,96 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,63 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,20-7,06 (м, 4H), 6,58 (д, 1H, J=8,2 Гц), 4,33 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,94 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 2,82 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,03 (т, 3H, J=7,0 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 22,73 мин; чистота: 94%; МС (m/e): 437 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935293)

Методом, подобным использованному для образования N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-6-ил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и H-диизобутилалюминийгидридом с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,38 (с, 1H), 9,35 (с, 1H), 9,26 (с, 1H), 8,13 (д, 1H, J=4,1 Гц), 8,05 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,52 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,28 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,12 (д, 1H, J=1,7 Гц), 7,08 (т, 1H, J=8,2 Гц), 6,49 (д, 1H, J=8,2 Гц), 4,15 (т, 2H, J=7,0 Гц), 3,26 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,85 (кв, 2H, J=6,4 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 24,70 мин; чистота: 90%; МС (m/e): 479 (MH⁺ ). ЖХ/МС: время удерживания: 20,37 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 395 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[1-[2-( N-метиламинокарбонил)этил]индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935294)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-[1-(2-этоксикарбонилэтилиндазолин-6-ил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и Me₂NH·HCl с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[1-[2-( N-метиламинокарбонил)этил]индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,36 (с, 1H), 9,33 (с, 1H), 9,25 (с, 1H), 8,14 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,05 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,78 (кв.т, 1H, J=4,7 Гц), 7,52 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,30 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,11 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,07 (т, 1H, J=8,2 Гц), 6,47 (д, 1H, J=8,2 Гц), 4,32 (т, 2H, J=6,4 Гц), 2,57 (т, 2H, J=6,4 Гц), 2,48 (д, 3H, J=4,7 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 20,18 мин; чистота: 93%; МС (m/e): 422 (MH⁺).

N4-[1-(2-Этоксикарбонилэтил)индазолин-6-ил]-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935295)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(2-метоксикарбонилбензофур-5-ил)-4-пиримидинамином и 6-амино-1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолином с образованием N4-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-6-ил]-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. После очистки сырого продукта получили два вещества.

N4-[1-(2-Этоксикарбонилэтил)индазолин-6-ил]-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935295)

¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,54 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 8,21 (прибл. д, 1H, J=1,7 Гц), 8,17 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,01 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,83-7,80 (м 2H), 7,68 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,59 (с, 1H), 7,52 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,25 (д, 1H, J=8,2 Гц), 4,12 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,91 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 3,88 (с, 3H), 2,72 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,02 (т, 3H, J=7,0 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 25,67 мин; чистота: 91%; МС (m/e): 519 (MH⁺) и

N4-[1-(2-Карбоксиэтил)индазолин-6-ил]-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935296)

¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 9,54 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,23 (прибл. д, 1H, J=1,7 Гц), 8,17 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,00 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,83-7,80 (м 2H), 7,68 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,58 (с, 1H), 7,52 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,28 (д, 1H, J=8,2 Гц), 4,13 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,88 (с, 3H), 2,67 (т, 2H, J=6,4 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 23,28 мин; чистота: 91%; МС (m/e): 491 (MH⁺).

5-Фтор-N4-[2-(N-метиламинокарбонил)бензофуран-5-ил]-N2-[1-[2( N-метиламинокарбонил)этил]индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935297)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-6-ил]-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамином и Me₂NH·HCl с образованием 5-фтор-N4-[2-( N-метиламинокарбонил)бензофуран-5-ил]-N2-[1-[2(N-метиламинокарбонил)этил]индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,00 (с, 1H), 9,90 (с, 1H), 8,70 (кв.т, 1H, J=4,7 Гц), 8,24 (д, 1H, J=4,1 Гц), 8,12 (д, 1H, J=1,7 Гц), 7,911 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,81 (кв.т, 1H, J=4,7 Гц), 7,71 (д, 2H, J=1,7 и 8,8 Гц), 7,57 (дд, 1H, J=3,5 и 8,8 Гц), 7,35 (с, 1H), 7,26 (дд, 1H, J=3,5 и 8,8 Гц), 4,19 (т, 2H, J=7,0 Гц), 2,53 (т, 2H, J=7,0 Гц), 2,47 (д, 6H, J=4,7 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 20,18 мин; чистота: 89%; МС (m/e): 503 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-(2-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935298)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(4-изопропоксифенил)-4-пиримидинамином и 5-амино-2-метилиндазолином с образованием 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-(2-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,15 (с, 1H), 9,03 (с, 1H), 8,03-8,00 (м, 3H), 7,60 (дд, 2H, J=4,1 и 8,8 Гц), 7,42 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,31 (д, 1H, J=9,3 Гц), 6,86 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,57 (септ, 1H, J=6,4 Гц), 4,08 (с, 3H), 1,26 (д, 6H, J=6,4 Гц), ЖХ/МС: время удерживания: 23,89 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 393 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(2-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935299)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 5-амино-2-метилиндазолином с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-(2-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,35 (с, 1H), 10,30 (с, 1H), 9,62 (уш.с, 1H), 8,22 (д, 1H, J=5,3 Гц), 8,13 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,49 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,17 (дд, 1H, J=1,7 и 9,3 Гц), 7,08 (д, 2H, J=5,3 Гц), 7,03 (с, 1H), 6,64-6,60 (м, 1H), 4,09 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 20,01 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 351 (MH⁺ ).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935300)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 5-амино-2-метилиндазолином с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(2-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,64 (с, 1H), 10,62 (с, 1H), 8,22 (д, 1H, J=5,3 Гц), 8,21 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,58 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,23-7,19 (м, 2H), 7,10 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 6,78 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,21 (с, 3H), 4,15 (с, 4H). ЖХ/МС: время удерживания: 21,77 мин; чистота: 92%; МС (m/e): 393 (MH⁺).

N2-[1-(2-Этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R935301)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 5-амино-1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолином с образованием N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,15 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,04 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,83 (с, 1H), 7,50 (с, 2H), 7,30 (д, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 6,79 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,55 (т, 2H, J=6,4 Гц), 4,22 (с, 4H), 3,97 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 2,88 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,06 (т, 3H, J=7,0 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 25,19 мин; чистота: 93%; МС (m/e): 479 (MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935302)

Методом, подобным использованному для образования N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и H-диизобутилалюминийгидридом с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,14 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,03 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,82 (с, 1H), 7,48 (с, 2H), 7,30 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,18 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 6,78 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,59 (т, 1H, J=6,4 Гц), 4,37 (т, 2H, J=6,4 Гц), 4,22 (с, 4H), 3,34 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,84 (кв, 2H, J=6,4 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 22,33 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 437 (MH⁺ ).

N4-[1-(2-Этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R935303)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 5-амино-1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолином с образованием N4-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,50 (с, 1H), 10,46 (с, 1H), 9,62 (уш.с, 1H), 8,28 (д, 1H, J=5,8 Гц), 7,96 (с, 2H), 7,65 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,36 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 7,15-7,08 (м, 3H), 6,67-6,64 (м, 1H), 4,59 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,97 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 2,89 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,06 (т, 3H, J=7,0 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 23,68 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 437 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935304)

Методом, подобным использованному для образования N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и H-диизобутилалюминийгидридом с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,39 (с, 1H), 9,18 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,07 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,84 (с, 1H), 7,46 (с, 2H), 7,24 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,11-7,06 (м, 2H), 6,53 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,56 (т, 1H, J=4,7 Гц), 4,37 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,34 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,92 (кв, 2H, J=6,4 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 24,70 мин; чистота: 90%; МС (m/e): 479 (MH⁺). ЖХ/МС: время удерживания: 20,89 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 395 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[1-[2( N-метиламинокарбонил)этил]индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935305)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и Me₂NH·HCl с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[1-[2( N-метиламинокарбонил)этил]индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,39 (с, 1H), 9,18 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,06 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,84 (с, 1H), 7,82 (кв.т, 1H, J=4,7 Гц), 7,46 (т, 2H, J=8,2 Гц), 7,25 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,11 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,10 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,53 (т, 1H, J=8,2 Гц), 4,51 (т, 2H, J=7,0 Гц), 2,61 (т, 2H, J=7,0 Гц), 2,49 (д, 3H, J=4,7 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 20,66 мин; чистота: 95%; МС (m/e): 422 (MH⁺).

N4-[1-(2-Этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-N2-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R935306)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(4-изопропоксифенил)-4-пиримидинамином и 5-амино-1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолином с образованием N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,48 (с, 1H), 10,41 (с, 1H), 8,25 (д, 1H, J=5,8 Гц), 7,93 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,66 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,49 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,36 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 6,86 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,59 (т, 2H, J=6,4 Гц), 4,57 (септ., 1H, J=7,0 Гц), 3,96 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 2,89 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,23 (д, 6H, J=7,0 Гц), 1,05 (т, 3H, J=7,0 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 27,39 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 479 (MH⁺).

5-Фтор-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-5-ил]-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R935307)

Методом, подобным использованному для образования N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и H-диизобутилалюминийгидридом с образованием 5-фтор-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-5-ил]-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,16 (с, 1H), 9,10 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,03 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,79 (с, 1H), 7,57 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,46 (т, 2H), 6,87 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,60-4,52 (м, 2H), 4,37 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,34 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,84 (кв, 2H, J=6,4 Гц), 1,24 (д, 6H, J=7,0 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 23,71 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 437 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(2-гидроксиметилбензофур-5-ил)-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935308)

Методом, подобным использованному для образования N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-6-ил]-5-фтор-N2-(2-метоксикарбонилбензофур-5-ил)-2,4-пиримидиндиамином и H-диизобутилалюминийгидридом с образованием 5-фтор-N4-(2-гидроксиметилбензофур-5-ил)-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,35 (с, 1H), 9,33 (с, 1H), 8,12 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,99 (д, 1H, J=1,7 Гц), 7,95 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,55-7,49 (м, 3H), 7,28 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,62 (с, 1H), 5,46 (т, 1H, J=5,8 Гц), 4,55 (д, 2H, J=5,8 Гц), 4,45 (т, 1H, J=4,7 Гц), 3,96 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,20 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,76 (кв, 2H, J=6,4 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 20,86 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 449 (MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-[2( N-метиламинокарбонил)этил]индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935309)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и Me₂NH·HCl с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-[2( N-метиламинокарбонил)этил]индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,12 (с, 1H), 9,11 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,03 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,82 (с, 2H), 7,47 (с, 2H), 7,32-7,30 (м, 1H), 7,22-7,17 (м, 1H), 6,80 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,51 (т, 2H, J=7,0 Гц), 4,22 (с, 4H), 2,62 (т, 2H, J=7,0 Гц), 2,49 (д, 3H, J=4,7 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 18,67 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 464 (MH ⁺).

5-Фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[1-[2( N-метиламинокарбонил)этил]индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935310)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и Me₂NH·HCl с образованием 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[1-[2( N-метиламинокарбонил)этил]индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,18 (с, 1H), 9,09 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 8,02 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,82 (кв.т, 1H, J=4,7 Гц), 7,79 (с, 1H), 7,57 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,45 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,87 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,57 (кв, 2H, J=5,8 Гц), 4,51 (т, 2H, J=7,0 Гц), 2,61 (т, 2H, J=7,0 Гц), 2,47 (д, 3H, J=4,7 Гц), 1,26 (д, 6H, J=5,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 17,14 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 464 (MH ⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(2-метокси-4-карбометоксибензил)индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935320)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 6-амино-1-(2-метокси-3-карбометоксибензил)индазолином с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(2-метокси-4-карбометоксибензил)индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,36 (с, 1H), 9,18 (с, 1H), 8,08 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,04 (с, 1H), 7,56 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,45 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,43-7,38 (м, 1H), 7,36-7,34 (м, 1H), 7,30 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 7,20 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 6,75 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,68 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,48 (дд, 1H, J=1,7 и 8,2 Гц), 5,39 (с, 2H), 4,16 (с, 4H), 3,83 (с, 3H), 3,79 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 29,92 мин; чистота: 80%; МС (m/e): 557 (MH⁺ ).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[1-(2-метокси-4-карбометоксибензил)индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935321)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 6-амино-1-(2-метокси-3-карбометоксибензил)индазолином с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[1-(2-метокси-4-карбометоксибензил)индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,37 (с, 1H), 9,31 (с, 1H), 9,23 (с, 1H), 8,11 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,08 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,57 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,45 (д, 1H, J=1,7 Гц), 7,40 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц), 7,33-7,27 (, 2H), 7,13 (т, 1H, J=1,7 ГЦ), 7,03 (т, 2H, J=8,2 Гц), 6,67 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,45 (дд, 1H, J=1,7 и 8,2 Гц), 5,37 (с, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,79 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 28,80 мин; чистота: 92%; МС (m/e): 515 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[1-[2-метокси-4-(o -толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935322)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(4-изопропоксифенил)-4-пиримидинамином и 6-амино-1-[2-метокси-4-(o-толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолином с образованием 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[1-[2-метокси-4-( o-толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,60 (с, 2H), 8,11 (д, 1H, J=4,1 Гц), 8,00-7,92 (м, 3H), 7,61-7,53 (м, 4H), 7,47-7,24 (м, 5H), 6,81 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,68 (д, 1H, J=8,2 Гц), 5,34 (с, 2H), 4,48 (септ., 1H, J=5,9 Гц), 3,82 (с, 3H), 2,55 (с, 3H), 1,21 (д, 6H, J=5,9 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 30,57 мин; чистота: 95%; МС (m/e): 696 (MH ⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[1-[2-метокси-4-( o-толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935323)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 6-амино-1-[2-метокси-4-(o-толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолином с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-[2-метокси-4-( o-толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,53 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 8,05 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,96-7,90 (м, 3H), 7,55 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,49 (дд, 1H, J=7,6 Гц), 7,42-7,20 (м, 6H), 7,14-7,10 (м, 1H), 6,69 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,60 (д, 1H, J=8,8 Гц), 5,33 (с, 2H), 4,10 (с, 4H), 3,77 (с, 3H), 2,50 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 32,11 мин; чистота: 93%; МС (m/e): 696 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[1-[2-метокси-4-( o-толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935324)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 6-амино-1-[2-метокси-4-(o-толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолином с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[1-[2-метокси-4-( o-толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,64 (с, 1H), 9,56 (с, 1H), 8,15 (д, 1H, J=4,1 Гц), 8,00 (с, 1H), 7,97 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,60 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,53 (д, 1H, J=1,2 и 8,8 Гц), 7,47-7,23 (м, 6H), 7,11 (т, 1H, J=1,7 Гц), 7,03 (т, 1H, J=8,2 Гц), 6,62 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,48 (дд, 1H, J=1,7 и 8,2 Гц), 5,36 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 2,55 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 29,79 мин; чистота: 92%; МС (m/e): 654 (MH⁺).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(2-метокси-4-карбометоксибензил)индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935336)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 6-амино-2-(2-метокси-3-карбометоксибензил)индазолином с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[2-(2-метокси-4-карбометоксибензил)индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,16 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,06 (с, 1Н), 8,04 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,51 (д, 2H, J=7,7 Гц), 7,49 (с, 1H), 7,29-7,26 (м, 2H), 7,19 (д, 1H, J=7,7 Гц), 6,92 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,76 (д, 1H, J=8,2 Гц), 5,58 (с, 2H), 4,22 (с, 4H), 3,92 (с, 3H), 3,82 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 10,91 мин; чистота: 91%; МС (m/e): 557 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(2-метокси-4-карбометоксибензил)индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935337)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 6-амино-2-(2-метокси-3-карбометоксибензил)индазолином для получения 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[2-(2-метокси-4-карбометоксибензил)индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,31 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,09 (д, 1H, J=5,8 Гц), 8,08 (с, 1H), 7,52 (прибл. т, 3H, J=7,6 Гц), 7,42 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,23 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,08 (прибл. с, 1H), 7,03 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,93 (д, 1H, J=7,6 Гц), 6,43 (д, 1H, J=8,2 Гц), 5,57 (с,2H), 3,90 (с, 3H), 3,82 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 10,51 мин; чистота: 93%; МС (m/e): 515 (MH ⁺).

5-Фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[2-(2-метокси-4-карбометоксибензил)индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935338)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(4-изопропоксифенил)-4-пиримидинамином и 6-амино-2-(2-метокси-4-карбометоксибензил)индазолином с образованием 5-фтор-N4-(4-изопропоксифенил)-N2-[2-(2-метокси-4-карбометоксибензил)индазолин-6-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,20 (с, 1H), 9,16 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,06 (д, 1H, J=3,5 Гц), 7,66 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,52-7,48 (м, 3H), 7,15 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,86 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,81 (д, 1H, J=8,8 Гц), 5,56 (с, 2H), 4,46 (септ., 1H, J=5,9 Гц), 3,91 (с, 3H), 3,82 (с, 3H), 1,17 (д, 6H, J=5,9 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 11,94 мин; чистота: 90%; МС (m/e): 557 (MH⁺ ).

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-[2-метокси-4-( o-толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935339)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 5-амино-1-[2-метокси-4-(o-толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолином с образованием N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[1-[2-метокси-4-( o-толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,57 (уш.с, 2H), 8,08 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,01 (с, 1H), 7,99 (д, 1H, J=1,0 Гц), 7,95 (с, 1H), 7,59-7,32 (м, 3H), 7,45-7,32 (м, 4H), 7,27-7,24 (м, 1H), 7,17-7,12 (м, 1H), 6,74 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,65 (д, 1H, J=8,7 Гц), 5,58 (с, 2H), 4,15 (с, 4H), 3,88 (с, 3H), 2,56 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 11,33 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 696 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[1-[2-метокси-4-( o-толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935340)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамином и 5-амино-1-[2-метокси-4-(o-толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолином с образованием 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[1-[2-метокси-4-( o-толуилсульфонамидокарбокси)бензил]индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,57 (с, 1H), 9,48 (с, 1H), 8,13 (прибл. с, 2H), 8,00 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,94 (с, 1H), 7,59-7,32 (м, 7H), 7,18 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,06 (прибл. т, 3H, J=8,8 Гц), 6,64 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,55 (д, 1H, J=8,2 Гц), 5,57 (с, 2H), 3,88 (с, 3H), 2,56 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 10,16 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 654 (MH⁺).

N4-(4-Хлорфенил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935351)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(4-хлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 1-метил-5-аминоиндазолином с образованием N4-(4-хлорфенил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,86 (с, 1H), 9,61 (с, 1H), 8,17 (д, 1H, J=4,1 Гц), 8,00 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,78 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,57 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,43 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,34 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,00 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 10,64 мин; чистота: 94%; МС (m/e): 369 (MH⁺).

N4-(4-Хлорфенил)-5-фтор-N2-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935352)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(4-хлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 6-аминоиндазолином с образованием N4-(4-хлорфенил)-5-фтор-N2-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,18 (с, 1H), 10,02 (с, 1H), 8,26 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,98 (с, 1H), 7,84 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,82 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,65 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,35 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,19 (д, 1H, J=8,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 10,80 мин; чистота: 90%; МС (m/e): 355 (MH⁺).

N4-(4-Хлорфенил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R935353)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(4-хлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 5-амино-1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолином с образованием N4-(4-хлорфенил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,37 (с, 1H), 10,17 (с, 1H), 8,26 (д, 1H, J=5,3 Гц), 7,96 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,33-7,66 (м, 3H), 7,40 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,35 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,61 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,97 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 2,91 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,05 (т, 3H, J=7,0 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 11,85 мин; чистота: 95%; МС (m/e): 455 (MH⁺).

N4-(3-Хлор-4-трифторметоксифенил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R935354)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(3-хлор-трифторметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 5-амино-1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолином с образованием N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,63 (с, 1H), 9,30 (с, 1H), 8,17 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,10 (т, 1H, J=2,3 Гц), 8,01 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,86 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,57 (д, 1H, J=9,4 Гц), 7,47 (т, 2H, J=10,0 Гц), 4,56 (т, 2H, J=6,9 Гц), 3,97 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 2,88 (т, 2H, J=6,9 Гц), 1,06 (т, 3H, J=7,0 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 14,4 мин; чистота: 95%; МС (m/e): 539 (MH⁺).

N4-(3,4-Дихлорфенил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935355)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 1-метил-5-аминоиндазолином с образованием N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,63 (с, 1H), 9,35 (с, 1H), 8,17 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,08 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,79 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,53 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,47 (д, 1H, J=8,2 Гц), 3,99 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 12,30 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 404 (MH⁺).

5-Фтор-N2-(1-метилиндазолин-5-ил)-N4-(3-трифторметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R935356)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(3-трифторметоксифенил)-4-пиримидинамином и 1-метил-5-аминоиндазолином с образованием 5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-5-ил)-N4-(3-трифторметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,37 (с, 1H), 10,17 (с, 1H), 8,25 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,92 (с, 2H), 7,84 (д, 1H, J=9,4 Гц), 7,75 (с, 1H), 7,59 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,45 (д, 1H, J=9,4 Гц), 7,38 (д, 1H, J=9,4 Гц), 7,08 (д, 1H, J=8,8 Гц), 3,99 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 12,13 мин; чистота: 94%; МС (m/e): 419 (MH⁺ ).

N4-(3,4-Дифторметилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935357)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(3,4-дифторметилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 1-метил-5-аминоиндазолином с образованием N4-(3,4-дифторметилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,84 (с, 1H), 9,54 (с, 1H), 8,16 (д, 1H, J=4,1 Гц), 8,00 (с, 2H), 7,87 (с, 1H), 7,55-7,32 (м, 4H), 3,99 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 11,26 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 415 (MH ⁺).

N4-(3,4-Дифторфенил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935358)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 1-метил-5-аминоиндазолином с образованием N4-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,50 (с, 1H), 9,27 (с, 1H), 8,13 (д, 1H, J=4,1 Гц), 8,08 (прибл. с, 2H), 7,85 (с, 1H), 7,50 (прибл. с, 3H), 7,37 (кв, 1H, J=9,4 Гц), 3,99 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 10,42 мин; чистота: 90%; МС (m/e): 371 (MH⁺).

N4-(3-Хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935359)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 1-метил-5-аминоиндазолином с образованием N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,79 (с, 1H), 9,45 (с, 1H), 8,19 (д, 1H, J=4,1 Гц), 8,09 (т, 1H, J=2,8 Гц), 8,00 (с, 1H), 7,85-7,81 (м, 2H), 7,51 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,48-7,44 (м, 2H), 3,99 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 13,14 мин; чистота: 92%; МС (m/e): 453 (MH ⁺).

N2-[1-(2-Этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-N4-(3-трифторметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R935360)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(3-трифторметоксифенил)-4-пиримидинамином и 5-амино-1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолином с образованием N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-N4-(3-трифторметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,55 (с, 1H), 9,26 (с, 1H), 8,15 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,05 (с, 1H), 7,95 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,88 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,58 (дд, 1H, J=8,8 и 7,4 Гц), 7,39 (т, 1H, J=8,2 Гц), 7,01 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,56 (т, 2H, J=7,0 Гц), 3,97 (кв, 4H, J=7,0 Гц), 2,88 (т, 2H, J=7,0 Гц), 1,06 (т, 3H, J=7,0 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 13,22 мин; чистота: 95%; МС (m/e): 505 (MH ⁺).

5-Фтор-N2-[1-[2(N-метиламинокарбонил)этил]индазолин-5-ил]-N4-(3-трифторметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R935361)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-N4-(3-трифторметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и Me₂NH·HCl с образованием 5-фтор-N2-[1-[2(N-метиламинокарбонил)этил]индазолин-5-ил]-N4-(3-трифторметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,55 (с, 1H), 9,25 (с, 1H), 8,15 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,04 (с, 1H), 7,96 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,87 (с, 1H), 7,83 (кв.т, 1H, J=4,9 Гц), 7,70 (с, 1H), 7,49 (дд, 2H, J=8,2 и 9,4 Гц), 7,40 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,01 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,52 (т, 2H, J=7,0 Гц), 2,63 (т, 2H, J=7,0 Гц), 2,49 (д, 3H, J=4,7 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 10,00 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 490 (MH ⁺).

5-Фтор-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-5-ил]-N4-(3-трифторметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R935362)

Методом, подобным использованному для образования N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-N4-(3-трифторметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и диизобутилалюминийгидридом (DIBAL-H) с образованием 5-фтор-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-5-ил]-N4-(3-трифторметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,55 (с, 1H), 9,24 (с, 1H), 8,15 (д, 1H, J=2,9 Гц), 8,05 (с, 1H), 7,92 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,87 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,50 (с, 2H), 7,39 (т, 1H, J=8,2 Гц), 7,01 (д, 1H, J=7,6 Гц), 4,56 (т, 1H, J=5,2 Гц), 4,38 (т, 2H, J=7,0 Гц), 3,35 (дд, 2H, J=5,2 и 7,0 Гц), 1,84 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 10,42 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 463 (MH⁺ ).

5-Фтор-N2-(индазолин-6-ил)-N4-(3-трифторметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R935363)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(3-трифторметоксифенил)-4-пиримидинамином и 6-аминоиндазолином с образованием 5-фтор-N2-(индазолин-6-ил)-N4-(3-трифторметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 12,72 (с, 1H), 9,60 (с, 1H), 9,42 (с, 1H), 8,21 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,06 (уш.с, 2H), 7,89 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,57 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,42 (т, 1H, J=8,2 Гц), 7,27 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,00 (д, 1H, J=8,2 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 12,17 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 405 (MH⁺).

5-Фтор-N2-(индазолин-5-ил)-N4-(3-трифторметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R935364)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N-(3-трифторметоксифенил)-4-пиримидинамином и 5-аминоиндазолином с образованием 5-фтор-N2-(индазолин-5-ил)-N4-(3-трифторметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 12,85 (с, 1H), 9,54 (с, 1H), 9,23 (с, 1H), 8,15 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,05 (с, 1H), 7,93 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,89 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,48-7,35 (м, 3H), 7,01 (д, 1H, J=8,2 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 10,44 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 405 (MH ⁺).

N4-(4-Хлорфенил)-5-фтор-N2-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935365)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и провели реакцию между 2-хлор-N-(4-хлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 5-аминоиндазолином с образованием N4-(4-хлорфенил)-5-фтор-N2-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 12,85 (с, 1H), 9,43 (с, 1H), 9,19 (с, 1H), 8,11 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,08 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,82 (дд, 2H, J=3,0 и 8,8 Гц), 7,42 (дд, 2H, J=3,0 и 8,8 Гц), 7,31 (д, 2H, J=8,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 9,07 мин; чистота: 91%; МС (m/e): 355 (MH⁺).

N4-(3-Хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935366)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 5-аминоиндазолином с образованием N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 12,90 (с, 1H), 9,45 (с, 1H), 9,27 (с, 1H), 8,15 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,11 (т, 1H, J=3,0 Гц), 8,02 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,84 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,47 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,44 (д, 1H, J=8,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 11,65 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 439 (MH⁺).

5-Фтор-N4-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-N2-(3,4,5-триметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R935367)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-5-фтор-N4-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-4-пиримидинамином и 3,4,5-триметоксианилином при микроволновом нагреве до 180°C. После выпаривания этанола и добавления 2н. HCl образовались мелкие хлопья твердого вещества 5-фтор-N4-[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиленоксифенил]-N2-(3,4,5-триметоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,59 (с, 1H), 9,25 (с, 1H), 8,09 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,01 (дд, 2H, J=5,3 и 1,2 Гц), 7,39 (дд, 2H, J=3,1 и 8,8 Гц), 7,60-7,54 (м, 3H), 7,03 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,94 (д, 2H, J=3,1 Гц), 5,57 (с, 2H), 3,59 (с, 6H), 3,57 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 13,00 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 547 (MH⁺ ).

N4-(3-Хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935368)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 6-аминоиндазолином с образованием N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 12,73 (с, 1H), 9,67 (с, 1H), 9,46 (с, 1H), 8,21 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,17 (прибл. д, 1H, J=8,8 Гц), 8,04 (уш.с, 1H), 7,97 (дт, 1H, J=2,4 и 9,3 Гц), 7,89 (с, 1H), 7,58 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,47 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,27 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 13,08 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 439 (MH ⁺).

N4-(3-Хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-[1-[2( N-метиламинокарбонил)этил]индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935369)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и Me₂NH·HCl с образованием N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-[1-[2( N-метиламинокарбонил)этил]индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,62 (с, 1H), 9,29 (с, 1H), 8,17 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,11 (т, 1H, J=2,4 Гц), 8,02 (прибл. с, 1H), 7,88-7,82 (м, 3H), 7,53 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,47 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,52 (т, 2H, J=7,0 Гц), 2,48 (т, 2H, J=7,0 Гц), 2,48 (д, 3H, J=4,7 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 10,51 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 524 (MH ⁺).

N4-(3-Хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935370)

Методом, подобным использованному для образования N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и DIBAL-H-(диизобутилалюминийгидридом) с образованием N4-(3-хлор-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,62 (с, 1H), 9,28 (с, 1H), 8,17 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,11 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,85 (с, 2H), 7,53 (т, 2H, J=8,8 Гц), 7,46 (т, 1H, J=8,8 Гц), 4,56 (т, 1H, J=5,8 Гц), 4,38 (т, 2H, J=6,4 Гц), 3,35 (дд, 2H, J=5,8 и 6,4 Гц), 1,93 (кв, 2H, J=6,4 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 11,33 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 497 (MH⁺).

N4-(3,4-Дихлорфенил)-5-фтор-N2-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935371)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 5-аминоиндазолином с образованием N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-N2-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,90 (с, 1H), 9,60 (с, 1H), 8,20 (д, 1H, J=4,2 Гц), 8,06 (т, 1H, J=2,3 Гц), 7,92 (с, 2H), 7,73 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,51-7,40 (м, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 9,83 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 390 (MH⁺).

N4-(3,4-Дихлорфенил)-5-фтор-N2-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935372)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 6-аминоиндазолином с образованием N4-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-N2-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 12,82 (с, 1H), 9,63 (с, 1H), 9,48 (с, 1H), 8,22 (д, 1H, J=4,3 Гц), 8,15 (т, 1H, J=2,3 Гц), 8,02 (с, 1H), 7,92-7,90 (м, 2H), 7,59 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,52 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,26 (дд, 1H, J=1,7 и 8,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 11,73 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 390 (MH⁺).

N4-(3,4-Дифторметилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935373)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(3,4-дифторметилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 5-аминоиндазолином с образованием N4-(3,4-дифторметилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,40 (с, 1H), 10,11 (с, 1H), 8,25 (д, 1H, J=4,5 Гц), 7,95 (с, 1H), 7,89 (прибл. с, 2H), 7,49 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,37 (прибл. д, 3H, J=8,2 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 8,56 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 401 (MH⁺).

N4-(3,4-Дифторметилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935374)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(3,4-дифторметилендиоксифенил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 6-аминоиндазолином с образованием N4-(3,4-дифторметилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(индазолин-6-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,53 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 8,21 (д, 1H, J=4,5 Гц), 8,10 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,59 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,48 (дт, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц), 7,34 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,21 (дд, 1H, J=2,3 и 8,8 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 11,29 мин; чистота: 90%; МС (m/e): 401 (MH⁺).

N4-(6-Хлор-3-пиридил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935375)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(6-хлор-3-пиридил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 5-амино-1-метилиндазолином с образованием N4-(6-хлор-3-пиридил)-5-фтор-N2-(1-метилиндазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,96 (с, 1H), 9,58 (с, 1H), 8,86 (с, 1H), 8,25 (дт, 1H, J=3,9 и 8,8 Гц), 8,20 (д, 1H, J=4,1 Гц), 8,04 (с, 1H), 7,55 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,44 (д, 2H, J=8,8 Гц), 4,00 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 8,95 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 370 (MH ⁺).

N4-(6-Хлор-3-пиридил)-5-фтор-N2-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамин (R935376)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(6-хлор-3-пиридил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 5-аминоиндазолином с образованием N4-(6-хлор-3-пиридил)-5-фтор-N2-(индазолин-5-ил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,78 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 8,88 (с, 1H), 8,24 (д, 1H, J=8,2 Гц), 8,18 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,06 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,42 (прибл. с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 7,87 мин; чистота: 90%; МС (m/e): 356 (MH⁺).

N4-(6-Хлор-3-пиридил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R935377)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(6-хлор-3-пиридил)-5-фтор-4-пиримидинамином и 5-амино-1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолином с образованием N4-(6-хлор-3-пиридил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,37 (с, 1H), 10,04 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,28 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,20 (дт, 1H, J=2,8 и 8,8 Гц), 7,96 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,65 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,45 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,41 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,59 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,97 (кв.т, 2H, J=7,0 Гц), 2,90 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,06 (т, 3H, J=7,0 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 10,87 мин; чистота: 94%; МС (m/e): 456 (MH ⁺).

N4-(6-Хлор-3-пиридил)-5-фтор-N2-[1-[2(N -метиламинокарбонил)этил]индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935378)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-(6-хлор-3-пиридил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и Me₂NH·HCl с образованием N4-(6-хлор-3-пиридил)-5-фтор-N2-[1-[2( N-метиламинокарбонил)этил]индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,67 (с, 1H), 9,31 (с, 1H), 8,88 (с, 1H), 8,27 (дт, 1H, J=3,0 и 8,8 Гц), 8,17 (д, 1H, J=3,5 Гц), 8,08 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,83 (кв, 1H, J=5,3 Гц), 7,53 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,45 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,53 (т, 2H, J=7,0 Гц), 2,63 (т, 2H, J=7,0 Гц), 2,49 (д, 3H, J=5,3 Гц). ЖХ/МС: время удерживания: 7,62 мин; чистота: 89%; МС (m/e): 441 (MH⁺).

N4-(6-Хлор-3-пиридил)-5-фтор-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935379)

Методом, подобным использованному для образования N2-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N4-[4(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N4-(6-хлор-3-пиридил)-N2-[1-(2-этоксикарбонилэтил)индазолин-5-ил]-5-фтор-2,4-пиримидиндиамином и DIBAL-H-(диизобутилалюминийгидридом) с образованием N4-(6-хлор-3-пиридил)-5-фтор-N2-[1-(3-гидроксипропил)индазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆):. ЖХ/МС: время удерживания: 8,02 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 414 (MH⁺).

N4-(2,6-Диметокси-3-пиридил)-5-фтор-N2-[1-метилиндазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамин (R935380)

Методом, подобным использованному для образования N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-N2-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между 2-хлор-N-(2,6-диметокси-3-пиридил)-6-5-фтор-4-пиримидинамином и 1-метил-5-аминоиндазолином с образованием N4-(2,6-диметокси-3-пиридил)-5-фтор-N2-[1-метилиндазолин-5-ил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,08 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,01 (д, 1H, J=4,1 Гц), 7,96 (с, 1H), 7,76 (дд, 1H, J=4,1 и 8,8 Гц), 7,65 (с, 1H), 7,37 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,34 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,46 (д, 1H, J=8,2 Гц), 3,94 (с, 3H), 3,91 (с, 3H), 3,83 (с, 3H). ЖХ/МС: время удерживания: 9,57 мин; чистота: 92%; МС (m/e): 396 (MH⁺ ).

Дополнительные виды 2,4-пиримидиндиамина

Соединения R008951, R008952, R008953, R008955, R008956, R008958, R070153 и R070790 (структуры приведены ниже) приобрели у компании "Контакт Сервисез" (Contact Services). Дополнительные вещества, структура которых показана ниже, синтезировали по методам, подобным описанным в вышеприведенных примерах.

R008951 R067962 R926209		R088814 R926017
R008952 R067963		R088815
R008953 R067964		R091880
R008955 R081166		R092788
R008956 R070791		R920846
R008958
R070153
R070790 R926036		R926593
R926736		R950189
		R950216
R935117		R950218

Синтез промежуточных соединений 2,4-пиримидиндиаминов и 2,4,6-пиримидинтриаминов, по схемам VIII и IX

Ряд промежуточных соединений и соединений 2,4-пиримидиндиамина синтезировали в соответствии со схемами VIII и IX. Пример схемы VIII представлен реакцией 2,4,6-трихлорпиримидина с 3-гидроксианилином для образования смеси трех соединений, разделение и очистку которых проводят хроматографией. Пример схемы IX представлен реакцией 2,4,5,6-тетрахлоридпиримидина с 3,4-этилендиоксианилином для образования смеси трех соединений, отделяемых и очищаемых хроматографией.

Реакция между 2,4,6-трихлорпиримидином и 3-гидроксианилином

4,6-Дихлор-N2-(3-гидроксифенил)-2-пиримидинамин (R926407)

N2,N4-бис(3-Гидроксифенил)-6-хлор-2,4-пиримидиндиамин (R926408) N2,N4,N6-трис(3-Гидроксифенил)-2,4,6-пиримидинтриамин (R926409)

Смесь 2,4,6-трихлоранилина (0,183 г, 1 ммоль) и 3-гидроксианилина (0,327 г, 3 ммоль) в 5 мл MeOH нагревали до 100°C в запаянной трубке в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, подкисляли 2н. HCl и экстрагировали этилацетатом (3 x 50 мл). После удаления растворителя остаток очищали хроматографией (а также препаративной ТСХ) для получения трех соединений, в основном моно-SNAr, 4,6-дихлор-N2-(3-гидроксифенил)-2-пиримидинамина (R926407),: ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,16 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,78 (м, 2H), 6,64 (дд, 1H, J=1,2 и 8,1 Гц), 6,58 (с, 1H); ЖХ/МС: время удерживания: 25,08 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 256 (M⁺); бис-SNAr соединения, N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-6-хлор-2,4-пиримидиндиамина (R926408), ¹H ЯМР (CD₃ OD): 7,21 (м, 1H), 7,14-7,03 (м, 5H), 6,50 (м, 1H), 6,44 (м, 1H), 6,16 (с, 1H); ЖХ/МС: время удерживания: 25,14 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 329 (M⁺); и трис-SNAr соединения, N2,N4,N6-трис(3-гидроксифенил)-2,4,6-пиримидинтриамина (R926409), ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,29 (м, 1H), 7,12-7,05 (м, 5H), 7,02 (м, 2H), 6,88 (дд, 2H, J=1,2 и 8,1 Гц), 6,46 (дд, 1H, J=1,5 и 8,1 Гц), 6,41 (дт, 1H); ЖХ/МС: время удерживания: 20,49 мин; чистота: 94%; МС (m/e): 402 (MH⁺).

N2,N4-бис(4-Метоксикарбонилметиленоксифенил)-6-хлор-2,4-пиримидиндиамин (R926411)

Методом, подобным использованному для реакции 2,4,6-трихлорпиримидина и 3-гидроксианилина, реакция между 2,4,6-трихлорпиримидином и метил 4-аминофеноксиацетатом образовала N2,N4-бис(4-метоксикарбонилметиленоксифенил)-6-хлор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,65 (уш.с, 1H), 7,40 (уш.д, 4H), 6,82 (уш.д, 4H), 6,00 (с, 1H), 6,62 (уш.с, 4H), 3,78 (уш.с, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 29,87 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 473 (MH⁺ ).

Реакция 2,4,6-трихлорпиримидина с 3,4-этилендиоксианилином

4,6-Дихлор-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-2-пиримидинамин (R926515)

N2,N4-бис(3,4-Этилендиоксифенил)-6-хлор-2,4-пиримидиндиамин (R926245)

N2,N4,N6-трис(3,4-Этилендиоксифенил)-2,4,6-пиримидинтриамин (R926516)

Смесь 2,4,6-трихлоранилина (1 ммоль) и 3,4-этилендиоксианилина (3 ммоль) в 5 мл MeOH нагревали до температуры 100°C в запаянной трубке в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавили водой, подкислили 2н. HCl и экстрагировали EtOAc (3 x 50 мл). После удаления растворителя остаток очистили хроматографией (а также препаративной ТСХ) для получения трех соединений, в основном моно-SNAr вещества, 4,6-дихлор-N2-(3,4-этилендиоксифенил)-2-пиримидинамина (R926515). ¹H ЯМР (CD₃ OD): 7,05 (с, 1H), 6,83 (м, 2H), 6,45 (уш.с, 1H), 4,20 (уш.с, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 29,75 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 298 (M⁺); бис-SNAr вещества, N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-6-хлор-2,4-пиримидиндиамина (R926245): ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,23 (д, 1H, J=3 Гц), 6,90-6,70 (м, 6H), 6,02 (с, 1H), 4,26 (уш.с, 4H), 4,23 (м, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 31,34 мин; чистота: 95%; МС (m/e): 413 (MH⁺) и трис-SNAr вещества, N2,N4,N6-трис(3,4-этилендиоксифенил)-2,4,6-пиримидинтриамина (R926516) ¹H ЯМР (CD₃ OD): 7,16 (д, 1H, J=3 Гц), 7,05 (уш.д, 1H), 6,99-6,90 (м, 3H), 6,80-6,70 (м, 4H), 6,03 (с, 1H), 4,22 (с, 4H), 4,20 (с, 8H); ЖХ/МС: время удерживания: 27,72 мин; чистота: 61%; МС (m/e): 528 (M⁺).

Реакция между 2,4,6-трихлорпиримидином и этил-4-аминофеноксиацетатом

4,6-Дихлор-N2-(4-этоксикарбонилметил)-4,6-дихлор-2-пиримидинамин (R926549)

2,6-Дихлор-N4-(этоксикарбонилметил)-4-пиримидинамин (R926550)

Смесь 2,4,6-трихлоранилина (1 ммоль) и этил 2-аминоацетата (3 ммоль) в 5 мл MeOH в 5 мл MeOH нагревали до температуры 100°C в запаянной трубке в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавили водой, подкислили 2н. HCl и экстрагировали EtOAc (3 x 50 мл). После удаления растворителя остаток очистили хроматографией (а также препаративной ТСХ) для получения трех соединений, в основном моно-SNAr вещества, 4,6-дихлор-N2-(4-этоксикарбонилметил)-4,6-дихлор-2-пиримидинамина (R926549). ¹H ЯМР (CDCl ₃): 6,67 (с, 1H), 5,85 (уш.с, 1H), 4,23 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 4,19 (с, 2H), 1,29 (т, 3H, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 26,18 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 250 (MH⁺ ); и моно-SNAr вещества, 2,6-дихлор-N4-(этоксикарбонилметил)-4-пиримидинамина (R926550): ¹H ЯМР (CDCl ₃): 6,37 (уш.с, 1H), 4,28 (кв, 2H, J=6,9 Гц), 4,19 (уш.с, 2H), 1,31 (т, 3H, J=7,2 Гц).

6-Хлор-N2-(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-(метоксикарбонилметил)-2,4-пиримидиндиамин (R926555)

Методом, подобным использованному для образования 4-[N-этиловый эфир (L)-фенилаланина]-N2-(3-гидроксифенил)-5-этоксикарбонил-2-пиримидинамина, в результате реакции между этил 4-аминофеноксиацетатом и метил 2-аминоацетатом получали 6-хлор-N2-(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-N4-(метоксикарбонилметил)-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,40 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,86 (д, 2H, J=9,3 Гц), 5,97 (с, 1H), 4,64 (с, 2H), 4,26 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 4,14 (кв, 2H, J=6,9 Гц), 4,05 (с, 2H), 1,25 (м, 6H); ЖХ/МС: время удерживания: 26,21 мин; чистота: 93%; МС (m/e): 409 (MH⁺).

Реакция 3,4-этилендиоксианилина с 2,4,5,6-тетрахлорпиримидином

N4-(3,4-Этилендиоксифенил)-2,5,6-трихлор-4-пиримидинамин (R926466)

N2,N4-бис(3,4-Этилендиоксифенил)-5,6-дихлор-2,4-пиримидиндиамин (R926467)

N4,N6-бис(3,4-Этилендиоксифенил)-2,5-дихлор-4,6-пиримидиндиамин (R926468)

Смесь 3,4-этилендиоксианилина (0,775 г, 5 ммоль) и 2,4,5,6-тетрахлорпиримидина (0,434 г, 2 ммоль) в присутствии N,N-диизопропилэтиламина (1,043 мл, 6 ммоль) в EtOAc (10 мл) нагревали до 80°C в течение трех дней. Реакцию разбавляли водой (50 мл), подкисляли (2н. HCl) и экстрагировали EtOAc (3 x 50 мл). Полученный после удаления растворителя осадок подвергали хроматографии с применением 5-30% EtOAc/гексанов для получения трех соединений, а именно: N4-(3,4-этилендиоксифенил)-2,5,6-трихлор-4-пиримидинамина (R926466): ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,18 (д, 1H, J=2,7 Гц), 6,92 (дд, 1H, J=2,1 и 8,7 Гц), 6,87 (д, 1H, J=9 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 33,53 мин; чистота: 100%; МС(м/з): 292 (MH⁺); N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5,6-дихлор-2,4-пиримидиндиамина (R926467): ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,11 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,06 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,04 (с, 1H), 6,94 (м, 2H), 6,84 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,76 (уш.д, 2H, J=8,7 Гц), 4,27 (уш.с, 4H), 4,24 (уш.с, 1H); ЖХ/МС: время удерживания: 26,54 мин; чистота: 87%; МС (m/e): 364 (MH⁺ ); и N4,N6-бис(3,4-этилендиоксифенил)-2,5-дихлор-4,6-пиримидиндиамина (R926468): ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,07 (т, 1H, J=2,4 Гц), 6,99 (с, 2H), 6,83 (дд, 2H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,75 (дд, 2H, J=1,8 и 9 Гц), 4,19 (уш.с, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 34,70 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 365 (MH ⁺).

Реакция между 2,4,5,6-тетрахлорпиримидином и этил-4-аминофеноксиацетатом

N4-(4-Этоксикарбонилметиленоксифенил)-2,5,6-трихлор-4-пиримидинамин (R926568)

N2,N4-бис(4-Этоксикарбонилметиленоксифенил)-5,6-дихлор-2,4-пиримидиндиамин (R926569)

N2,N5-Бис(4-Этоксикарбонилметиленоксифенил)-2,5-пиримидиндиамин (R926570)

Методом, подобным реакции между 2,4,6-трихлорпиримидином и 3,4-этилендиоксианилином, реакция 2,4,5,6-тетрахлорпиримидина с этил 4-аминофеноксиацетатом образовала смесь моно-SNAr соединения, N4-(4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-2,5,6-трихлор-4-пиримидинамина (R926568): ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,46 (дд, 2H, J=2,4 и 6,9 Гц), 7,3 (с, 1H), 6,95 (дд, 2H, J=2,4 и 6,9 Гц), 4,63 (с, 2H), 4,28 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 1,30 (т, 3H, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 30,62 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 378 (MH⁺); бис-SNAr соединения, N2,N4-бис((4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-5,6-дихлор-2,4-пиримидиндиамина (R926569): ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,42 (д, 2H, J=9 Гц), 7,35 (д, 2H, J=8,7 Гц), 6,90 (д, 2H, J=9 Гц), 6,83 (д, 2H, J=8,7 Гц), 4,67 (с, 2H), 4,60 (с, 2H), 4,28 (2кв, 4H, J=4,8 Гц), 1,31 (2т, 6H, J=6,3 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 33,09 мин; чистота: 85%; МС (m/e): 537 (MH ⁺) и бис-SNAr соединения, N2,N5-бис((4-этоксикарбонилметиленоксифенил)-2,5-пиримидиндиамина (R926570): ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,45 (д, 4H, J=8,7 Гц), 6,92 (д, 4H, J=9 Гц), 6,85 (с, 1H), 4,61 (с, 4H), 4,26 (кв, 4H, J=6,9 Гц), 1,30 (т, 6H, J=7,2 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 31,66 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 535 (MH⁺).

Реакция между 2,4,5,6-тетрахлорпиримидином и трет-бутил-4-аминофеноксиацетатом

N4-(4-трет-Бутоксиоксикарбонилметиленоксифенил)-2,5,6-трихлор-4-пиримидинамин (R926575)

N2,N4-бис(4-трет-Бутоксиоксикарбонилметиленоксифенил)-5,6-дихлор-2,4-пиримидиндиамин (R926576)

N4,N6-бис(4-трет-Бутоксиоксикарбонилметиленоксифенил)-2,5-дихлор-4,6-пиримидиндиамин (R926577)

Методом, подобным реакции между 2,4,6-трихлорпиримидином и 3,4-этилендиоксианилином, реакция 2,4,5,6-тетрахлорпиримидина с трет-бутил-4-аминофеноксиацетатом образовала смесь моно-SNAr соединения, N4-(4-трет-бутоксиоксикарбонилметиленоксифенил)-2,5,6-трихлор-4-пиримидинамина (R926575): ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,45 (дд, 2H, J=2,4 и 7,2 Гц), 6,93 (дд, 2H, J=2,4 и 7,2 Гц), 4,52 (с, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 32,56 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 402 (MH⁺); бис-SNAr соединения, N2,N4-бис(4-трет-бутоксиоксикарбонилметиленоксифенил)-5,6-дихлор-2,4-пиримидиндиамина (R926576): ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,42 (д, 2H, J=9 Гц), 7,35 (д, 2H, 9,3 Гц), 7,08 (с, 1H), 6,90 (д, 2H, J=9,3 Гц), 6,82 (д, 2H, J=8,7 Гц), 4,53 (с, 2H), 4,49 (с, 2H), 1,50 (с, 9H), 1,49 (с, 9H); ЖХ/МС: время удерживания: 36,04 мин; чистота: 92%; МС (m/e): 591 (MH⁺ ) и бис-SNAr соединения, N4,N6-бис(4-трет-бутоксиоксикарбонилметиленоксифенил)-2,5-дихлор-4,6-пиримидиндиамина (R926577): ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,43 (д, 4H, J=8,7 Гц), 6,90 (дд, 4H, J=9,3 Гц), 4,50 (с, 2H), 1,49 (с, 18H); ЖХ/МС: время удерживания: 35,31 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 591 (MH⁺).

Реакция 2,4,5,6-тетрахлорпиримидина с 3-гидроксианилином

N4-(3-Гидроксифенил)-2,5,6-трихлор-4-пиримидинамин (R926590)

N2,N4-бис(3-Гидроксифенил)-5,6-дихлор-2,4-пиримидиндиамин (R926591)

N4,N6-бис(3-Гидроксифенил)-2,5-дихлор-4,6-пиримидиндиамин (R926592)

Методом, подобным реакции между 2,4,6-трихлорпиримидином и 3,4-этилендиоксианилином, реакция 2,4,5,6-тетрахлорпиримидина с трет-бутил-4-аминофеноксиацетатом образовала смесь моно-SNAr соединения, N4-(3-гидроксифенил)-2,5,6-трихлор-4-пиримидинамина (R926590): ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,38 (уш.с, 1H), 7,32 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,22 (с, 1H), 7,01 (дд, 1H, J=1,2 и 8,1 Гц), 6,68 (дд, 1H, J=1,8 и 8,1 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 26,09 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 292 (MH⁺); бис-SNAr соединения, N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5,6-дихлор-2,4-пиримидиндиамина (R926591): ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,45 (с, 1H), 7,30 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,18 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,07 (т, 1H, J=6,6 Гц), 6,98 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,75 (м, 2H), 6,54 (дд, 1H, J=2,4 и 8,1 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 26,54 мин; чистота: 87%; МС (m/e): 364 (MH⁺ ); и бис-SNAr соединения, N4,N6-бис(3-гидроксифенил)-2,5-дихлор-4,6-пиримидиндиамина (R926592): ¹H ЯМР (CDCl ₃): 7,34 (т, 2H, J=2,4 Гц), 7,21 (т, 2H, J=7,5 Гц), 6,98 (м, 4H), 6,60 (м, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 25,38 мин; чистота: 73%; МС (m/e): 364 (MH⁺).

N2,N4-Бис(3-гидроксифенил)-5-хлор-6-тиометил-2,4-пиримидиндиамин (R926595)

Реакцию N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5,6-дихлор-2,4-пиримидиндиамина (18 мг, 0,05 ммоль) с тиометоксидом натрия (10 мг, 0,15 ммоль) в абсолютном EtOH (1 мл) нагревали до 80°C в течение 3 дней, разбавляли водой, экстрагировали EtOAc (3 x 10 мл), а затем выпаривали растворитель для получения N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-хлор-6-тиометил-2,4-пиримидиндиамина (R926595). ¹H ЯМР (CD₃ OD): 7,40-7,2 (м, 2H), 7,20-6,80 (м, 3H), 6,67 (м, 1H), 6,45-6,30 (м, 2H), 2,4 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 27,78 мин; чистота: 80%; МС (m/e): 376 (MH⁺).

N2,N4-бис(3,4-Этилендиоксифенил)-5-хлор-6-тиометил-2,4-пиримидиндиамин (R926475)

Методом, подобным использованному для образования N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-хлор-6-тиометил-2,4-пиримидиндиамина (R926595), реакция N2,N4-бис(3,4- этилендиоксифенил)-5,6-дихлор-2,4-пиримидиндиамина образовала N2,N4-бис(3,4- этилендиоксифенил)-5-хлор-6-тиометил-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,10 (уш.д, 2H), 7,00-6,00 (м, 4H), 4,23 (с, 4H), 4,10 (с, 4H), 2,60 (с, 3H); ЖХ/МС: время удерживания: 36,14 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 459 (MH⁺).

6-Хлор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамин (R926530)

В результате реакции 4,6-дихлорпиримидина с избыточным 3-гидроксианилином в MeOH при температуре 80°C в течение 24 ч с последующим разбавлением водой и подкисливанием образовался неочищенный продукт, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле для получения 6-хлор-N4-(3-гидроксифенил)-4-пиримидинамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 8,36 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,15 (т, 1H, J=8,4 Гц), 6,93 (дд, 1,2 и 8,1 Гц), 6,74 (д, 1H, J=1,2 Гц), 6,55 (дд, 1,8 и 8,1 Гц); ЖХ/МС (m/e): время удерживания: 19,75 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 222 (MH⁺).

N2,N4-бис(3,4-Этилендиоксифенил)-5-фенил-2,4-пиримидиндиамин (R925784)

Смесь N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамин (20 мг, 0,044 ммоль) и фенилбороновой кислоты (6,9 мг, 0,057 ммоль) в ДМЭ (1 мл) готовили в герметично закрытой трубке и продували азотом. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин) палладия (0) (0,002 ммоль), запаивали трубку с реакционной смесью и нагревали до 80°C в течение около половины суток. После охлаждения реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали 1н. NaOH и рассолом, сушили (MgSO₄) и выпаривали. Остаток очищали препаративной ТСХ (40% EtOAc/гексаны) для получения N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-фенил-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,77 (с, 1H), 7,52-7,36 (м, 5H), 7,10 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,05 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,93 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,87 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,73 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,69 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,23-4,20 (м, 8H); ЖХ/МС: время удерживания: 25,38 мин; чистота: 100%; МС (m/e): 455 (MH⁺).

N2,N4-бис(3,4-Этилендиоксифенил)-5-(2-фуранил)-2,4-пиримидиндиамин (R925785)

Методом, подобным использованному для образования N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-фенил-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамином и фуран-2-бороновой кислотой с образованием N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-(2-фуранил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 8,13 (с, 1H), 7,61 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,12 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,08 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,93 (тд, 2H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,78 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,68 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,58 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,54 (дд, 1H, J=1,8 и 3,6), 4,24 (с, 4H), 4,20 (уш.с, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 15,03 мин; чистота: 88%; МС (m/e): 445 (MH⁺).

N2,N4-бис(3,4-Этилендиоксифенил)-5-(4-хлорфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925786)

Методом, подобным использованному для образования N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-фенил-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамином и 4-хлорфенилбороновой кислотой с образованием N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-(4-хлорфенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 8,99 (уш.с, 1H), 8,05 (уш.с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,50-7,42 (м, 4H), 7,23 (уш.с, 1H), 7,10 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 7,06 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,00-6,94 (м, 1H), 6,73 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,63 (д, 1H, J=8,7 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 16,12 мин; чистота: 86%; МС (m/e): 490 (MH⁺).

N2,N4-бис(3,4-Этилендиоксифенил)-5-(3-хлорфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925787)

Методом, подобным использованному для образования N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-фенил-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамином и 3-хлорфенилбороновой кислотой с образованием N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-(3-хлорфенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,77 (с, 1H), 7,45-7,41 (м, 2H), 7,38-7,33 (м, 2H), 7,09 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,01 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,92 (дд, 1H, J=2,4 и 9,0 Гц), 6,86 (дд, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,74 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,67 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,21 (с, 4H), 4,19 (с, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 27,18 мин; чистота: 95%; МС (m/e): 490 (MH ⁺).

N2,N4-бис(3,4-Этилендиоксифенил)-5-(4-метоксикарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925813)

Методом, подобным использованному для образования N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-фенил-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамином и (4-метоксикарбонилфенил)бороновой кислотой с образованием N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-(4-метоксикарбонилфенил)-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 26,35 мин; чистота: 90%; МС (m/e): 514 (MH⁺).

N2,N4-бис(3,4-Этилендиоксифенил)-5-(4-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925816)

Методом, подобным использованному для образования N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-фенил-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамином и 4-гидроксифенилбороновой кислотой с образованием N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-(4-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 9,53 (с, 1H), 8,92 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,74 (уш.с, 1H), 7,24 (уш.с, 1H), 7,22 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,12-7,09 (м, 2H), 6,97 (дт, 1H, J=2,4 и 8,7 Гц), 6,83 (д, 2H, J=8,4 Гц), 6,72 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,62 (д, 1H, J=9,0 Гц), 4,19 (с, 4H), 4,17 (с, 4H); ЖХ/МС: время удерживания: 23,51 мин; чистота: 95%; МС (m/e): 471 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-Гидроксифенил)-5-фенил-2,4-пиримидиндиамин (R925783)

Методом, подобным использованному для образования N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-фенил-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамином и фенилбороновой кислотой с образованием N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фенил-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,85 (уш.с, 1H), 7,54-7,38 (м, 5H), 7,13-7,11 (м, 2H), 7,10-7,04 (м, 3H), 6,97 (дт, 1H, J=1,8 и 8,1 Гц), 6,54 (ддд, 1H, J=1,9, 2,4, и 7,2 Гц), 6,44 (дт, 1H, J=1,8 и 6,0 Гц); ЖХ/МС: время удерживания: 20,66 мин; чистота: 96%; МС (m/e): 371 (MH ⁺).

N2,N4-бис(3-Гидроксифенил)-5-(3,4-метилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамин (R925788)

Методом, подобным использованному для образования N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-фенил-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-бром-2,4-пиримидиндиамином и 3,4-метилендиоксифенилбороновой кислотой с образованием N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-(3,4-метилендиоксифенил)-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,82 (с, 1H), 7,13-7,06 (м, 3H), 7,04-7,01 (м, 2H), 6,97 (дт, 1H, J=1,2 и 8,7 Гц), 6,94-6,88 (м, 3H), 6,52 (ддд, 1H, J=1,2, 2,4, и 6,9 Гц), 6,42 (дт, 1H, J=2,1 и 7,5 Гц), 6,01 (с, 2H); ЖХ/МС: время удерживания: 21,11 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 415 (MH⁺).

N2,N4-бис(3,4-Этилендиоксифенил)-6-фенил-2,4-пиримидиндиамин (R925811)

Методом, подобным использованному для образования N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-фенил-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-6-хлор-2,4-пиримидиндиамином и фенилбороновой кислотой с образованием N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-6-фенил-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 7,97-7,92 (м, 2H), 7,46-7,43 (м, 3H), 7,35 (д, 1H, J=2,7 Гц), 7,19 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,07-7,00 (м, 2H), 6,75 (т, 2H, J=8,7 Гц), 6,50 (с, 1H), 4,24-4,19 (м, 8H); ЖХ/МС: время удерживания: 26,68 мин; чистота: 97%; МС (m/e): 455 (MH⁺ ).

N2,N4-бис(3-Гидроксифенил)-6-фенил-2,4-пиримидиндиамин (R925812)

Методом, подобным использованному для образования N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-фенил-2,4-пиримидиндиамина, провели реакцию между N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-6-хлор-2,4-пиримидиндиамином и фенилбороновой кислотой с образованием N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-6-фенил-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: время удерживания: 22,13 мин; чистота: 90%; МС (m/e): 371 (MH⁺).

N2-(3-Аминокарбонилметиленоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926747)

В результате гидролиза N2-(3-цианометиленоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина образовался N2-(3-аминокарбонилметиленоксифенил)-N4-(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: время удерживания: 16,76 мин; чистота: 93%; МС (m/e): 412 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-Натрийфенокси)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926461)

В результате реакции N2,N4-бис(3-гидроксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина с двумя эквивалентами метоксида натрия в метаноле образовалось искомое соединение, N2,N4-бис(3-натрийфенокси)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (D₂O): 7,65 (уш.д, 1H), 7,00-6,90 (м, 2H), 6,71 (м, 2H), 6,55 (дд, 1H, J=1,2 и 6,3 Гц), 6,31 (уш.д, 1H, J=8,1 Гц), 6,23 (уш.д, 1H, J=8,7 Гц); ¹⁹F ЯМР (D ₂O): -47016; ЖХ/МС: время удерживания: 15,68 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 313 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R945169)

В результате реакции N2-(4-цианометиленоксифенил)-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамина и HCl в этаноле, а затем 1,3-диаминопропана в метаноле при 100°C образовался 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-(1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидил)метиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. 1H ЯМР (CD₃OD): 2,05 (p, J=5,7 Гц, 2H), 3,49 (т, J=5,7 Гц, 4H), 4,84 (с, 2H), 6,56 (ддд, J=2,1, 3,6 и 5,4 Гц, 1H), 6,93 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,11-7,13 (м, 2H), 7,21 (м, 1H), 7,55 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,87 (д, J=3,9 Гц, 1H); ¹⁹F ЯМР (282 МГц, CD₃OD): -168,66; ЖХ/МС: время удерживания: 12,77 мин; чистота: 97,61%; МС (m/e): 409,08 (MH⁺).

5-Фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-[(4,4-диметил-3-оксазолин-2-ил)метиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин (R926702)

В результате реакции между N2-[4-(цианометиленокси)фенил]-5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-2,4-пиримидиндиамином и 2-амино-2-метилпропанолом образовался 5-фтор-N4-(3-гидроксифенил)-N2-[4-[(4,4-диметил-3-оксазолин-2-ил)метиленокси]фенил]-2,4-пиримидиндиамин. ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,87 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,37 (т, 1H, J=2,4 Гц), 7,34 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,14 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,94 (уш.с, 1H), 6,90 (д, 2H, J=9,0 Гц), 6,78 (дд, 1H, J=2,4 и 8,4 Гц), 6,74 (д, 1H, J=3,0 Гц), 6,62 (ддд, 1H, J=1,2, 2,4, и 8,4 Гц), 4,67 (с, 2H), 4,02 (с, 2H), 1,25 (с, 6H); ¹⁹F ЯМР (CDCl ₃): -47399; ЖХ/МС: время удерживания: 13,82 мин; чистота: 98%; МС (m/e): 425 (M+2H).

N4-(3-Карбокси-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-этоксикарбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950290)

Смесь эквимолярных частей 2-хлор-N4-(3-карбокси-4-гидроксифенил)-5-фтор-4-аминопиридина и 3-этоксикарбонилметиленоксианилина в MeOH в трубке высокого давления при температуре 110°C в течение 24 часов либо в EtOH с микроволновым нагревом до 175°C на 10-20 мин с последующей водной обработкой образовала N4-(3-карбокси-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-этоксикарбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 97,8%; МС (m/e): 443,20 (MH⁺ ).

N4-(3-Карбокси-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-карбоксиметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950291)

В результате реакции между N4-(3-карбокси-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-этоксикарбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамином (0,1 г) и LiOH (10 эквивалентов) в MeOH:вода (1:1, об./об.) в течение одного часа при комнатной температуре с последующей обработкой водным раствором HCl образовался твердый остаток. Полученный остаток отфильтровывали, промывали водой и сушили для получения N4-(3-карбокси-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-карбоксиметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 91,5%; МС (m/e): 415,16 (MH⁺ ).

N4-(3-Метоксикарбонил-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-этоксикарбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950293)

Раствор N4-(3-карбокси-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-этоксикарбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в сухом MeOH обрабатывали 4 M раствора HCl в диоксане. Смесь перемешивали в течение одного часа при 22°C, затем выпаривали досуха и очищали флэш-хроматографией на силикагеле для получения сухого белого остатка N4-(3-метоксикарбонил-4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-этоксикарбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): 10,30 (с, 1H), 10,13 (с, 1H), 8,22 (д, 1H, J=5,3 Гц), 7,96 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,71 (дд, J=2,4, 9,0 Гц, 1H), 6,95-7,11 (м, 4H), 6,51 (м, 1H), 4,56 (с, 2H), 4,09 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,72 (с, 3H), 1,14 (j, J=7,2 Гц, 3H); ЖХ/МС: чистота: 96,8%; МС (m/e): 457,25 (MH⁺).

N4-(4-Метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-этоксикарбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950294)

Смесь эквимолярных частей 2-хлор-N4-(4-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-4-аминопиридина и 3-этоксикарбонилметиленоксианилина в EtOH при микроволновом нагреве до 175°C в течение 10-20 мин с последующей водной обработкой образовала N4-(4-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-этоксикарбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 92,1%; МС (m/e): 469,26 (MH⁺ ).

N4-(4-Метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-метоксикарбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950295)

Смесь эквимолярных частей 2-хлор-N4-(4-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-4-аминопиридина и 3-этоксикарбонилметиленоксианилина в MeOH в трубке высокого давления при температуре 110°C в течение 24 часов с последующей водной обработкой образовала N4-(4-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-метоксикарбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 87,6%; МС (m/e): 455,26 (MH⁺ ).

N4-(4-Этокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950296)

Раствор N4-(4-этокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-этоксикарбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в EtOH обработали гидрохлоридом метиламина. Смесь перемешивали в течение 4 часов при температуре 100°C, выпаривали досуха и очищали флэш-хроматографией на силикагеле для образования белого твердого вещества N4-(4-этокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 87,4%; МС (m/e): 468,29 (MH⁺ ).

N4-(4-Карбоксиэтиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950344)

Смесь эквимолярных частей 2-хлор-N4-(4-карбоксиэтиленоксифенил)-5-фтор-4-аминопиридина и 3-(N-метиламино)карбонилметиленоксианилина в MeOH в MeOH в трубке высокого давления при температуре 110°C в течение 24 часов либо в EtOH при микроволновом нагреве до 175°C на 10-20 мин с последующей водной обработкой образовала N4-(4-карбоксиэтиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин. ЖХ/МС: чистота: 97,8%; МС (m/e): 456,32 (MH⁺ ).

N4-(2,3-Дигидро-4-бензипиранон-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950345)

Раствор N4-(4-метоксикарбонилэтиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в ТФМСК (трифторметансульфокислота) нагревали до 100°C в течение 2 часов. Водная обработка с последующей флэш-хроматографией на силикагеле образовала белый твердый остаток N4-(2,3-дигидро-4-бензипиранон-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 92,2%; МС (m/e): 435,95 (MH⁺ ).

N4-(4-Метоксикарбонилэтиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950346)

Раствор N4-(4-карбоксиэтиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в сухом MeOH обрабатывали 4 M раствора HCl в диоксане. Смесь перемешивали в течение часа при 22°C, выпаривали досуха и очищали флэш-хроматографией на силикагеле для получения белого твердого вещества N4-(4-метоксикарбонилэтиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 85,2%; МС (m/e): 468,01 (MH⁺ ).

N4-(4-Гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950347)

В результате реакции N4-(4-метоксикарбонилэтиленоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина и LiOH (10 эквивалентов) в MeOH:вода (1:1, об./об.) в течение 1 часа при комнатной температуре с последующей обработкой водным раствором HCl образовался бледно-желтый остаток. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили для получения N4-(4-гидроксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 94,7%; МС (m/e): 382,03 (MH⁺ ).

N4-(2,3-Дигидро-4-оксимбензипиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950348)

Смесь N4-(2,3-дигидро-4-бензипиранон-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина и гидроксиламина (20 эквивалентов) в пиридине при температуре 22°C в течение 16 часов с последующей водной обработкой образовала белый твердый остаток N4-(2,3-дигидро-4-оксимбензипиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 89,5%; МС (m/e): 451,00 (MH⁺ ).

N4-(4-Гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950349)

Раствор N4-(2,3-дигидро-4-бензипиранон-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в сухом MeOH обрабатывали цианборгидридом натрия. Смесь перемешивали в течение часа при 22°C, выпаривали досуха и очищали флэш-хроматографией на силикагеле для получения белого твердого вещества N4-(4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): 9,19 (с, 1H), 9,09 (с, 1H), 8,03 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,28-7,93 (м, 5H), 7,07 (т, 1H, J=7,2 Гц), 6,71 (д, 1H, J=7,2 Гц), 6,44 (дд, 1H, J=2,6, 7,2 Гц), 5,31 (д, 1H, J=5,1 Гц), 4,14-4,59 (м, 3H), 4,30 (с, 2H), 2,63 (д, 3H, J=4,8 Гц), 1,82-2,03 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 93,3%; МС (m/e): 440,15 (MH⁺ ).

N4-(2,3-Дигидро-4-O-метилоксимбензипиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950356)

Смесь N4-(2,3-дигидро-4-бензипиранон-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина и метоксиамина (20 эквивалентов) в пиридине при 22°C в течение 16 часов с последующей водной обработкой образовала белый твердый остаток N4-(2,3-дигидро-4-оксимбензипиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 85,5%; МС (m/e): 465,10 (MH⁺ ).

N4-(4-Амино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950368)

Смесь N4-(4-азидо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина и Pd/C (10%) в MeOH гидрогенизировали при температуре 22°C в течение 6 часов (40 фунтов на кв. дюйм). Смесь фильтровали и выпаривали досуха для получения белого твердого вещества N4-(4-амино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): 9,60 (с, 1H), 9,46 (с, 1H), 8,73 (уш.с, 3H), 8,00-8,10 (м, 3H), 7,47 (с, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,29 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,11 (т, 1H, J=7,2 Гц), 6,82 (д, 1H, J 7,0 Гц), 6,46 (м, 1H), 4,23-4,46 (м, 3H), 4,31 (с, 3H), 2,63 (д, 3H, J=4,8 Гц), 2,09-2,29 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 97,6%; МС (m/e): 438,98 (MH ⁺).

N4-(3-Метилкарбонилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950371)

Смесь эквимолярных частей 2-хлор-N4-(3-метилкарбонилфенил)-5-фтор-4-аминопиридина и 3-(N-метиламино)карбонилметиленоксианилина в MeOH в трубке высокого давления при 110°C в течение 24 часов либо в EtOH при микроволновом нагреве до 175°C в течение 10-20 мин с последующей водной обработкой образовывала белый твердый остаток N4-(3-метилкарбонилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): 10,16 (с, 1H), 9,82 (с, 1H), 8,24 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,15 (с, 1H), 7,91-8,07 (м, 2H), 7,70 (д, 1H, J=7,0 Гц), 7,49 (т, 1H, J=7,2 Гц), 7,08-7,21 (м, 3H), 6,56 (д, 1H, J=7,2 Гц), 4,30 (с, 3H), 2,62 (д, 3H, J=4,8 Гц), 2,48 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 93,8%; МС (m/e): 410,50 (MH⁺).

N4-(3-Фенилкарбонилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950372)

Смесь эквимолярных частей 2-хлор-N4-(3-фенилкарбонилфенил)-5-фтор-4-аминопиридина и 3-(N-метиламино)карбонилметиленоксианилина в MeOH в трубке высокого давления при 110°C в течение 24 часов либо в EtOH при микроволновом нагреве до 175°C в течение 10-20 мин с последующей водной обработкой образовала белый твердый остаток N4-(3-фенилкарбонилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 86,0%; МС (m/e): 472,50 (MH⁺ ).

N4-(3-Метилкарбонилоксимфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950373)

Смесь N4-(3-метилкарбонилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина и гидроксиламина (20 эквивалентов) в пиридине при 22°C в течение 16 часов с последующей водной обработкой образовала белый твердый остаток N4-(3-метилкарбонилоксимфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): 11,21 (с, 1H), 10,11 (с, 1H), 9,85 (с, 1H), 6,54-8,23 (м, 9H), 4,32 (с, 2H), 2,63 (д, J=7,0 Гц, 3H), 2,47 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 92,4%; МС (m/e): 425,28 (MH⁺ ).

N4-(3-Фенилкарбонилоксимфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950374)

Смесь N4-(3-фенилкарбонилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина и гидроксиламина (20 эквивалентов) в пиридине при 22°C в течение 16 часов с последующей водной обработкой образовала белый твердый остаток N4-(3-фенилкарбонилоксимфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): 11,63 (с, 1H), 10,30 (с, 1H), 9,85 (с, 1H), 6,44-8,43 (м, 14H), 4,42 (с, 2H), 2,63 (д, J=7,0 Гц, 3H); ЖХ/МС: чистота: 92,4%; МС (m/e): 487,31 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-Метилкарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950376)

Смесь 2,4-дихлор-5-фторпиридина и трех эквивалентов 3-ацетофенона в MeOH в трубке высокого давления, при 110°C в течение 24 часов либо в EtOH при микроволновом нагреве до 175°C в течение 10-20 мин с последующей водной обработкой образовала белый твердый остаток N2,N4-бис(3-метилкарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 93,1%; МС (m/e): 365,19 (MH⁺ ).

N2,N4-бис(3-Фенилкарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950377)

Смесь 2,4-дихлор-5-фторпиридина и трех эквивалентов 3-бензофенона в MeOH в трубке высокого давления, при 110°C в течение 24 часов либо в EtOH при микроволновом нагреве до 175°C в течение 10-20 мин с последующей водной обработкой образовала белый твердый остаток N2,N4-бис(3-фенилкарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 95,7%; МС (m/e): 489,29 (MH⁺ ).

N2,N4-бис(2,3-Дигидро-4-бензипиранон-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950378)

Раствор N2,N4-бис(4-метоксикарбонилэтиленоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина в ТФМСК нагревали до 100°C в течение 2 часов. Водная обработка с последующей флэш-хроматографией на силикагеле позволила получить белый твердый остаток N2,N4-бис(2,3-дигидро-4-бензипиранон-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): 9,36 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,06 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,72-7,99 (м, 3H), 6,97 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,87 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,42-4,52 (м, 4H), 2,70-2,78 (м, 4H); ЖХ/МС: чистота: 94,3%; МС (m/e): 484,50 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-Метилкарбонилоксимфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950379)

Смесь N2,N4-бис(3-метилкарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и гидроксиламина (20 эквивалентов) в пиридине при 22°C в течение 16 часов с последующей водной обработкой образовала белый твердый остаток N2,N4-бис(3-метилкарбонилоксимфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): 11,21 (с, 1H), 10,11 (с, 1H), 9,85 (с, 1H), 6,54-8,23 (м, 9H), 4,32 (с, 2H), 2,63 (д, J=7,0 Гц, 3H), 2,47 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 92,1%; МС (m/e): 393,06 (M-H^- ).

N2,N4-бис(3-Фенилкарбонилоксимфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950380)

Смесь N2,N4-бис(3-фенилкарбонилфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и гидроксиламина (20 эквивалентов) в пиридине при 22°C в течение 16 часов с последующей водной обработкой образовала белый твердый остаток N2,N4-бис(3-фенилкарбонилоксимфенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 93,3%; МС (m/e): 486,05 (M-H^- ).

N2,N4-бис(2,3-Дигидро-4-оксимбензипиран-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950381)

Смесь N2,N4-бис(2,3-дигидро-4-бензипиранон-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина и гидроксиламина (20 эквивалентов) в пиридине при 22°C в течение 16 часов с последующей водной обработкой образовала белый твердый остаток N2,N4-бис(2,3-дигидро-4-оксимбензипиран-6-ил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 98,1%; МС (m/e): 449,03 (M-H^- ).

N4-(4-Ацетилокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950382)

Раствор N4-(4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в пиридине обрабатывали уксусным ангидридом при температуре 22°C в течение 16 часов. После водной обработки образовался белый твердый остаток N4-(4-ацетилокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): 10,43 (уш.с, 1H), 9,62 (уш.с, 1H), 8,03 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,10-7,83 (м, 7H), 6,83 (д, 1H, J=7,4 Гц), 6,52 (д, 1H, J=7,2 Гц), 5,01 (м, 1H), 4,75 (с, 2H), 4,03-4,32 (м, 2H), 2,62 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 1,93-2,13 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 92,1%; МС (m/e): 393,06 (M-H^-).

N4-(4-Азидо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950383)

Раствор N4-(4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в сухом тетрагидрофуране обрабатывали 2 эквивалентами ДФФА и ДБУ. Смесь перемешивали в течение 3 часов при 22°C, выпаривали досуха и очищали флэш-хроматографией на силикагеле для образования белого твердого вещества N4-(4-азидо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): 10,09 (уш.с, 1H), 9,83 (уш.с, 1H), 8,18 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,97 (м, 1H), 7,11-7,61 (м, 6H), 6,82 (д, 1H, J=7,8 Гц), 6,62 (д, 1H, J=7,2 Гц), 4,78 (с, 2H), 4,03-4,33 (м, 3H), 2,62 (с, 3H), 1,93-2,13 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 97,9%; МС (m/e): 463,07 (MH⁺).

N4-(4-Бензипиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950385)

Раствор N4-(4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в тетрагидрофуране обрабатывали эфиратом трехфтористого бора при 80°C в течение 8 часов. После водной обработки образовался белый твердый остаток N4-(4-бензипиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): 9,18 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,03 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,93 (уш.с, 1H), 5,86-7,48 (м, 9H) 4,73-4,74 (м, 2H), 4,33 (с, 2H), 2,62 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 96,5%; МС (m/e): 420,07 (M-H ^-).

N4-(3-Гидроксиметилен-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950386)

Смесь эквимолярных частей 2-хлор-N4-(3-гидроксиметилен-4-метоксифенил)-5-фтор-4-аминопиридина и 3-(N-метиламино)карбонилметиленоксианилина в MeOH в трубке высокого давления при 110°C в течение 24 часов либо в EtOH при микроволновом нагреве до 175°C в течение 10-20 мин с последующей водной обработкой образовывала белый твердый остаток N4-(3-гидроксиметилен-4-метоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 89,2%; МС (m/e): 410,5 (MH⁺ ).

N4-(3-Амино-4-этоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950388)

Смесь 2-хлор-N4-(3-амино-4-этоксифенил)-5-фтор-4-аминопиридина и 3 эквивалентов 3-(N-метиламино)карбонилметиленоксианилина в MeOH в трубке высокого давления при 110°C в течение 24 часов либо в EtOH при микроволновом нагреве до 175°C в течение 10-20 мин с последующей водной обработкой образовала белый твердый остаток N4-(3-амино-4-этоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 95,1%; МС (m/e): 427,18 (MH⁺ ).

N4-(4-Этокси-3-гидроксисульфонилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950389)

Раствор N4-(4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в HOAc обрабатывали нитратом натрия, затем добавляли концентрированную водную соляную кислоту и двуххлористую медь. Состав перемешивали в течение 2 часов при 22°C в течение 8 часов и очищали водной обработкой с последующей колоночной хроматографией на силикагеле для получения N4-(4-этокси-3-гидроксисульфонилфенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 82,3%; МС (m/e): 474,09 (M-H^- ).

N2,N4-бис(3-Метоксикарбонил-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R950391)

Смесь 2,4-дихлор-5-фторпиридина и трех эквивалентов 3-метоксикарбонил-4-трифторметоксианилина в MeOH в трубке высокого давления при температуре 110°C в течение 24 часов либо в EtOH при микроволновом нагреве до 175°C в течение 10-20 мин с последующей водной обработкой образовала белый твердый остаток N2,N4-бис(3-метоксикарбонил-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): 9,96 (с, 1H), 9,82 (с, 1H), 8,16-8,26 (м, 4H), 7,91 (дд, 1H, J=3,0, 7,2 Гц), 7,42 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,31 (д, 1H, J=7,2 Гц), 3,77 (с, 3H), 3,75 (с, 3H); ЖХ/МС: чистота: 93,0%; МС (m/e): 565,37 (MH⁺).

N4-(3-Метоксикарбонил-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950392)

Смесь эквимолярных частей 2-хлор-N4-(3-метоксикарбонил-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-4-аминопиридина и 3-(N-метиламино)карбонилметиленоксианилина в MeOH в трубке высокого давления при нагреве до 110°C в течение 24 часов либо в EtOH при микроволновом нагреве до 175°C в течение 10-20 мин с последующей водной обработкой образовала белый твердый остаток N4-(3-метоксикарбонил-4-трифторметоксифенил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 95,8%; МС (m/e): 510,41 (MH⁺ ).

N4-(4-Ацетиламино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин (R950393)

Раствор N4-(4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в сухом MeCN обрабатывали концентрированной серной кислотой. Смесь перемешивали в течение 3 часов при 22°C, выпаривали досуха и очищали флэш-хроматографией на силикагеле для получения белого твердого вещества N4-(4-ацетиламино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (ДМСО): 10,46 (уш.с, 1H), 9,52 (уш.с, 1H), 7,98 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,12-7,73 (м, 7H), 6,66 (д, 1H, J=7,2 Гц), 6,49 (д, 1H, J=7,2 Гц), 4,75 (с, 2H), 4,03-4,32 (м, 2H), 3,80 (м, 1H), 2,64 (с, 3H), 2,143 (с, 3H), 1,90-2,11 (м, 2H); ЖХ/МС: чистота: 92,1%; МС (m/e): 393,06 (M-H^-). ЖХ/МС: чистота: 96,2%; МС (m/e): 479,13 (M-H^-).

Гидрохлорид N4-(4-амино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина (R950399)

Раствор N4-(4-амино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в MeOH обрабатывали одним эквивалентом 1н. водного раствора HCl. Прозрачный раствор выпаривали досуха и промывали полученный твердый остаток безводным ацетоном для получения белого твердого вещества гидрохлорида N4-(4-амино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 98,2%; МС (m/e): 438,98 (MH⁺ ).

Соль янтарной кислоты N4-(4-амино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина (R950400)

Раствор N4-(4-амино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в MeOH обрабатывали одним эквивалентом янтарной кислоты. Прозрачный раствор выпаривали досуха, кристаллизовали полученный твердый остаток из сухого ацетона для получения белого твердого вещества соли янтарной кислоты N4-(4-амино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 98,1%; МС (m/e): 438,98 (MH⁺ ).

Соль малеиновой кислоты N4-(4-амино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина (R950401)

Раствор N4-(4-амино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в MeOH обрабатывали одним эквивалентом малеиновой кислоты. Прозрачный раствор выпаривали досуха, кристаллизовали полученный твердый остаток из сухого ацетона для получения белого твердого вещества соли малеиновой кислоты N4-(4-амино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 97,9%; МС (m/e): 438,98 (MH⁺ ).

Соль фумаровой кислоты N4-(4-амино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина (R950402)

Раствор N4-(4-амино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в MeOH обрабатывали одним эквивалентом фумаровой кислоты. Прозрачный раствор выпаривали досуха, кристаллизовали полученный твердый остаток из сухого ацетона для получения белого твердого вещества соли фумаровой кислоты N4-(4-амино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 97,9%; МС (m/e): 438,98 (MH⁺ ).

Соль лимонной кислоты N4-(4-Амино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина (R950403)

Раствор N4-(4-амино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина в MeOH обрабатывали одним эквивалентом лимонной кислоты. Прозрачный раствор выпаривали досуха, кристаллизовали полученный твердый остаток из сухого ацетона для получения белого твердого вещества соли лимонной кислоты N4-(4-амино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 97,9%; МС (m/e): 438,98 (MH⁺ ).

Соль HNO₃ N4-(4-амино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина (R950404)

Раствор N4-(4-амино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамин в MeOH обрабатывали одним эквивалентом 1н. водного раствора HNO ₃. Прозрачный раствор выпаривали досуха, кристаллизовали полученный твердый остаток из сухого ацетона для получения белого твердого вещества соли азотной кислоты N4-(4-амино-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-5-фтор-N2-[3-(N-метиламино)карбонилметиленоксифенил]-2,4-пиримидиндиамина. ЖХ/МС: чистота: 98,2%; МС (m/e): 438,98 (MH⁺ ).

Синтез пролекарственных форм

Типичные пролекарственные формы в соответствии со структурной формулой (II) синтезировали в соответствии с приведенным ниже описанием.

N-2(4)-Ацетил-N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин (R926233)

Смесь N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина, ацетилхлорида (4 эквивалента), пиридина (4 эквивалента) в CH ₂Cl₂ перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. После водной обработки осадок хроматографировали на силикагеле для получения N-2(4)-ацетил-N2,N4-бис(3,4-этилендиоксифенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамина. ¹H ЯМР (CDCl₃): 8,23 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,03 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,90-7,80 (м, 3H), 6,76 (м, 2H), 4,28 (уш.с, 4H), 2,10 (с, 3H); ¹⁹F ЯМР (CDCl₃): -42125; ЖХ/МС: время удерживания: 27,94 мин; чистота: 99%; МС (m/e): 439 (MH ⁺).

N2,N4-бис(3-N-Ацетиламинофенил)-5-фтор-N2,N4-пиримидиндиацетиламин (R950244)

N2,N4-бис(3-Аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин, диметиламинопиридин (ДМАП) и уксусный ангидрид нагревали с обратным холодильником в пиридине в течение 1 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выпаривали и осадок хроматографировали на силикагеле (CHCl₃:ацетон, 2:1) для получения N2,N4-бис(3-N-ацетиламинофенил)-5-фтор-N2,N4-пиримидиндиацетиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 17,03 мин; чистота: 87,0%; МС (m/e): 478,89 (MH⁺).

N4-(3-N,N-Диацетиламинофенил)-N2-(3-N-ацетиламинофенил)-5-фтор-N2,N4-пиримидиндиацетиламин (R950245)

N2,N4-бис(3-Аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин, диметиламинопиридин (ДМАП) и уксусный ангидрид нагревали с обратным холодильником в пиридине в течение 1 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выпаривали и осадок хроматографировали на силикагеле (CHCl₃:ацетон, 2:1) для получения N4-(3-N,N-диацетиламинофенил)-N2-(3-N-ацетиламинофенил)-5-фтор-N2,N4-пиримидиндиацетиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 19,27 мин; чистота: 92,6%; МС (m/e): 521,01 (MH⁺).

N4-(3-N-Ацетиламинофенил)-N2-(3-N,N-диацетиламинофенил)-5-фтор-N2,N4-пиримидиндиацетиламин (R950246)

N2,N4-бис(3-Аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин, диметиламинопиридин (ДМАП) и уксусный ангидрид нагревали с обратным холодильником в пиридине в течение 1 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выпаривали и осадок хроматографировали на силикагеле (CHCl₃:ацетон, 2:1) для получения N4-[3-N-ацетиламинофенил]-N2-(3-N,N-диацетиламинофенил)-5-фтор-N2,N4-пиримидиндиацетиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 18,89 мин; чистота: 83,0%; МС (m/e): 520,97 (MH⁺).

N2,N4-бис(3-N,N-Диацетиламинофенил)-5-фтор-N2,N4-пиримидиндиацетиламин (R950247)

N2,N4-бис(3-Аминофенил)-5-фтор-2,4-пиримидиндиамин, диметиламинопиридин (ДМАП) и уксусный ангидрид нагревали с обратным холодильником в пиридине в течение 1 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выпаривали и осадок хроматографировали на силикагеле (CHCl₃:ацетон, 2:1) для получения N2,N4-бис(3-N,N-диацетиламинофенил)-5-фтор-N2,N4-пиримидиндиацетиламина. ЖХ/МС: время удерживания: 21,51 мин; чистота: 91,8%; МС (m/e): 563,00 (MH⁺).

Соединения 2,4-пиримидиндиамина, представленные в изобретении, выступают ингибиторами дегрануляции, опосредуемой рецепторами Fc RI

Способность соединений 2,4-пиримидиндиамина ингибировать I gE-индуцированную дегрануляцию продемонстрировали в ряде клеточных анализов на культивированных мастоцитах человека и/или клетках, полученных из костного мозга мыши. Ингибирование дегрануляции измеряли как при низкой, так и при высокой плотности клеточной популяции с помощью количественного анализа высвобождения гранул-специфических факторов триптазы, гистамина и гексозаминидазы. Ингибирование высвобождения и/или синтеза медиаторов липидов оценивали измерением высвобождения лейкотриена LTC4, а ингибирование высвобождения и/или синтеза цитокинов оценивали с помощью количественного анализа TNF- , IL-6 и IL-13. Количественный анализ триптазы и гексозаминидазы проводили с применением флуорогенных субстратов в соответствии с описанием, приведенным в конкретных примерах. Количественный анализ гистамина, TNF , IL-6, IL-13 и LTC4 проводили с использованием следующих наборов коммерческих производителей для иммуноферментного анализа: гистамин (Immunotech #2015, Beckman Coulter), TNF (Biosource #KHC3011), IL-6 (Biosource #KMC0061), IL-13 (Biosource #KHC0132) и LTC4 (Cayman Chemical #520211). Протоколы проведения различных анализов приводятся ниже.

Культивация мастоцитов и базофилов человека

Мастоциты и базофилы человека культивировали из CD34-негативных клеток-предшественников в соответствии с приведенным ниже описанием (см. также методы, изложенные в одновременно поданной заявке на патент США, серийный № 10/053355, заявка подана 8 ноября 2001 г. и информация, содержащаяся в последней, приводится в настоящем в качестве справки).

Подготовка полной питательной среды STEMPRO-34

Для подготовки полной питательной среды STEMPRO-34, 250 мл STEMPRO-34 ^TM бессывороточной среды (GibcoBRL, каталоговый № 10640) помещали в колбу для фильтрования. В колбу добавляли 13 мл питательной добавки "STEMPRO-34 Nutrient Supplement" (GibcoBRL, каталоговый № 10641) (процесс приготовления более подробно описан ниже). Сосуд из-под питательной добавки споласкивали примерно 10 мл бессывороточной среды и добавляли эту жидкость в колбу. После добавления 5 мл L-глютамина (200 мМ; Mediatech, каталоговый № MT 25-005-CI) и 5 мл 100X пенициллина/стрептомицина ("пен-стреп"; HyClone, каталоговый № SV30010) объем доводили до 500 мл добавлением бессывороточной среды и профильтровали раствор.

Наиболее вариабельный элемент приготовления полной питательной среды - метод, с помощью которого размораживают и смешивают питательную добавку перед вливанием ее в бессывороточную среду. Размораживание питательной добавки необходимо производить в водяной бане при температуре 37°C с круговым перемешиванием без завихрения или встряхивания до полного растворения. При перемешивании необходимо следить, не осталось ли нерастворившихся липидов. Если таковые имеются и раствор не однороден, необходимо вновь поместить добавку в водяную баню и продолжать процесс перемешивания до получения однородного раствора. Иногда этот компонент растворяется немедленно, иногда - после одного-двух циклов перемешивания, а иногда и вовсе не растворяется. Если по прошествии одного-двух часов питательная добавка не переходит в форму однородного раствора, следует ее забраковать и разморозить новую. Питательную добавку, которая имеет неоднородный вид после размораживания, не используют.

Увеличение популяции CD34+ клеток

Начальную популяцию CD34-позитивных (CD34+) клеток, достаточно малочисленную (1-5 x 10⁶ клеток), увеличили до относительно высокой численности CD34-негативных клеток-предшественников (около 2-4 x 10⁹ клеток) с применением описанной ниже методологии и питательной среды. CD34+ клетки (от одного донора) получили от компании "Allcells" (Беркли, шт. Калифорния). Поскольку, как правило, существует определенная вариабельность по качеству и количеству CD34+ клеток, поставляемых этой фирмой, новые поставки клеточных культур перед использованием помещали в коническую пробирку емкостью 15 мл и доводили до объема 10 мл в полной питательной среде.

В день 0 проводили подсчет жизнеспособных (рефрактильных) клеток, и клетки центрифугировали при 1200 об/мин. Клетки повторно суспендировали с плотностью 275000 клеток/мл в полной питательной среде, содержащей 200 нг/мл рекомбинантного фактора стволовых клеток человека (Peprotech, каталоговый № 300-07) и 20 нг/мл человеческого flt-3 лиганда (Peprotech, каталоговый № 300-19) ("CM/SCF/flt-3 medium"). Примерно на четвертый или пятый день плотность культуры проверяли проведением подсчета клеток и разбавляли культуру до плотности 275000 клеток/мл свежей питательной средой "CM/SCF/flt-3 medium". Примерно на седьмой день культуру переносили в стерильную трубку и проводили подсчет клеток. Клетки центрифугировали при 1200 об/мин и повторно суспендировали до плотностью 275000 клеток/мл в свежей питательной среде "CM/SCF/flt-3 medium".

Этот цикл повторяли начиная с дня № 0 в общей сложности 3-5 раз в течение периода увеличения численности популяции.

При необходимости повторного суспендирования большого количества культур, содержащихся в нескольких колбах, содержимое всех колб объединяют в одном сосуде перед проведением подсчета клеток. Таким образом обеспечивается точность подсчета клеток, а также единый подход ко всей популяции. Перед объединением содержимого колбу проверяют под микроскопом на наличие загрязнений с целью предотвращения возможного загрязнения всей популяции.

Между 17 и 24 днем возможно ухудшение состояния культуры, (т.e. гибнет 5-10% от общего количества клеток) и рост популяции замедляется. В этот период наблюдение за клетками ведется ежедневно, поскольку всего лишь за сутки культура может полностью погибнуть. После начала ухудшения ее состояния клетки подсчитывают, центрифугируют при 850 об/мин в течение 15 мин и повторно суспендируют с плотностью 350000 клеток/мл в полной питательной среде CM/SCF/flt-3 medium с тем, чтобы получить еще одно или два деления культуры. За клетками ведут ежедневное наблюдение с тем, чтобы не допустить гибели культуры.

При наличии гибели свыше 15% клеток культуры клеток-предшественников и наличия в культуре некоторого количества продуктов разложения CD34-негативные клетки-предшественники готовы к дифференциации.

Дифференциация CD34-негативных клеток-предшественников в тучные клетки слизистых

Вторая фаза выполняется для преобразования выращенных CD34-негативных клеток-предшественников в дифференцированные мастоциты слизистых. Эти слизистые культивированные мастоциты человека получают из CD34+ клеток, изолированных из пуповинной крови и обработанных для получения обширной популяции CD34-отрицательных клеток-предшественников, как описывается выше. Для получения CD43-отрицательных клеток-предшественников цикл повторного суспендирования культуры был идентичен вышеприведенному за исключением того, что культуру высевали с плотностью 425000 клеток/мл и на четвертый или пятый день добавляли около 15% дополнительной питательной среды без подсчета клеток. Кроме того, цитокинный состав среды изменяли таким образом, что она содержала фактор стволовых клеток (200 нг/мл) и рекомбинантный человеческий IL-6 (200 нг/мл; Peprotech, каталоговый № 200-06), восстановленный до 100 мкм/мл в стерильной уксусной кислоте, 10 мМ ("среда CM/SCF/IL-6").

I и II фазы занимают около 5 недель. Гибель клеток и наличие продуктов разложения в культуре видны в течение 1-3 недель; кроме того, со второй по пятую неделю существует период, в течение которого некоторая часть культуры находится не в суспензии, но прикрепляется к поверхности сосуда, в котором выращивается культура.

Как и во время I фазы при необходимости повторного суспендирования культуры на седьмой день каждого цикла содержимое всех колб объединяли в одном сосуде перед подсчетом клеток для обеспечения единообразия всей популяции. Каждую колбу предварительно проверяли под микроскопом с целью выявления загрязнений и недопущения загрязнения всей популяции.

При объединении содержимого колб примерно 75% от объема колбы переливают в общий сосуд, при этом в колбе остается около 10 мл. Колбой с оставшейся жидкостью резко латерально постукивают с тем, чтобы освободить прикрепившиеся к поверхности клетки. Повторное постукивание производили под прямым углом к первому с тем, чтобы окончательно сдвинуть с места клетки.

Перед переливом оставшейся жидкости в сосуд для подсчета колбу наклоняли под углом 45 градусов на несколько минут. Перед высеванием в объеме 35-50 мл на колбу (при плотности 425000 клеток/мл), клетки центрифугировали при 950 об/мин в течение 15 мин

Дифференциация CD34-отрицательных клеток-предшественников в мастоциты соединительной ткани

Разросшуюся (пролиферированную) популяцию CD34-отрицательных клеток-предшественников подготовили по вышеизложенной методике и обработали для формирования триптазо/химазо-положительного фенотипа (соединительной ткани). При этом воспользовались методами, аналогичными изложенным выше для мастоцитов слизистых оболочек, за исключением добавления IL-4 вместо IL-6 в питательную среду культуры. Полученные клетки типичны для мастоцитов соединительной ткани.

Дифференциация CD34-отрицательных клеток-предшественников в базофилы

Разросшуюся популяцию CD34-отрицательных клеток-предшественников подготовили по методике, описанной выше, и воспользовались ею для формирования разросшейся популяции базофилов. CD34-отрицательные клетки обработали по методу, аналогичному изложенному выше для мастоцитов слизистых оболочек, за исключением добавления IL-3 (20-50 нг/мл) вместо IL-6 в питательную среду культуры.

КТКЧ (культивированные тучные клетки человека) активация IgE при низкой плотности клеток: анализ триптазы и LTC4

В два 96-луночных круглодонных планшета (Costar 3799) добавили 65 мкл растворов приготовленных соединений либо контрольных проб, приготовленных в MT [137 мМ NaCl, 2,7 мМ KCl, 1,8 мМ CaCl_2, 1,0 мМ MgCl ₂, 5,6 мМ глюкозы, 20 мМ N-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновой кислоты (pH 7,4), 0,1% альбумина бычьей сыворотки, (Sigma A4503)] с содержанием 2% MeOH и 1% ДМСО. Центрифугировали КТКЧ (980 об/мин, 10 мин) и повторно суспендировали в предварительно подогретой среде MT. Выливали 65 мкл клеток в каждый 96-луночный круглодонный планшет. В зависимости от активности дегрануляции каждого из индивидуальных доноров КТКЧ помещали 1000-1500 клеток в каждую лунку. Перемешивали четыре раза с последующей инкубацией в течение 1 часа при температуре 37°C. За час, необходимый для инкубации, приготавливали раствор 6X анти-IgE [кроличье антитело против IgE человека](1 мг/мл, Bethyl Laboratories A80-109A) разбавленный 1:167 в MT буферном растворе]. Клетки стимулировали добавлением 25 мкл раствора 6X анти-IgE к соответствующим планшетам. К контрольным пробиркам, не подлежащим стимуляции, добавляли 25 мкл MT. После добавления анти-иммуноглобулина Е перемешивали дважды. Инкубировали при 37°C в течение 30 минут. Во время 30-минутной инкубации разводили раствор 20 мМ бульона с субстратом триптазы [(Z-Ala-Lys-Arg-AMC ^.2TFA; Enzyme Systems Products, #AMC-246)] 1:2000 в буферном растворе для количественного анализа триптазы [0,1 M N-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновой кислоты (pH 7,5), 10% мас./об. глицерола, 10 мкМ гепарина (Sigma H-4898) 0,01% NaN₃]. Центрифугировали планшеты при 1000 об/мин в течение 10 мин для центрифугирования клеток. 25 мкл супернатанта переносили в 96-луночный чернодонный планшет и добавляли 100 мкл свежеразведенного раствора субстрата триптазы в каждую лунку. Инкубировали 30 минут при комнатной температуре. С помощью спектрофотометра для прочтения планшетов определяли оптическую плотность планшетов при 355 нм/460 нм.

Количественный анализ лейкотриена C4 (LTC4) также проводился с помощью наборов для иммуноферментного анализа на должным образом разбавленных образцах супернатанта (определяется эмпирическим путем для популяции клеток каждого из доноров с тем, чтобы измерения проб оказывались в пределах стандартной кривой) в соответствии с инструкциями производителя.

Активация IgE КТКЧ высокой плотности: анализы на дегрануляцию (триптаза, гистамин), лейкотриен (LTC4) и цитокин (ТНФальфа, IL-13)

Культивированные тучные клетки человека (КТКЧ) сенсибилизировали в течение 5 дней с помощью IL-4 (20 нг/мл), фактора стволовых клеток (200 нг/мл), IL-6 (200 нг/мл), и IgE человека (CP 1035K, поставщик Cortx Biochem, 100-500 нг/мл в зависимости от поколения) в кондиционированной среде. После сенсибилизации клетки подсчитывали, центрифугировали (1000 об/мин, 5-10 минут) и повторно суспендировали с плотностью 1-2 x10⁶ клеток/мл в буферном растворе MT. Добавляли 100 мкл суспензии клеток в каждую лунку и 100 мкл растворов приготовленных составов. Окончательная концентрация среды - 0,5% ДМСО. Инкубируют при 37°C (5% CO₂) в течение 1 часа. После часа обработки реагентами стимулировали клетки 6X анти-IgE. Перемешивали пробирки с клетками и оставляли планшеты для инкубации при 37°C (5% CO₂ ) на один час. После инкубации в течение часа центрифугировали клетки (10 минут, 1000 об/мин) и отбирали 200 мкл супернатанта из каждой пробирки, при этом действовали осторожно, чтобы не задеть осадок. Помещали планшет с супернатантом на лед. При выполнении пункта, требующего 7 часов (см. ниже), определяли активность триптазы супернатанта, разведенного 1:500. Повторно суспендировали клетки в 240 мкл кондеционированной среды, содержащей 0,5% ДМСО и соответствующую концентрацию соединения. Инкубировали клетки КТКЧ в течение 7 часов при 37°C (5% CO₂ ). После инкубации центрифугировали клетки (1000 об/мин, 10 минут), отбирали 225 мкл из каждой пробирки и хранили при температуре -80°C до готовности к проведению ИФА-анализов. ИФА проводился на надлежащим образом разведенных пробах (определяется эмпирическим путем для популяции клеток каждого из доноров с тем, чтобы измерения проб оказывались в пределах стандартной кривой) в соответствии с инструкциями производителя.

Активация IgE ККММ (клетки костного мозга мыши) высокой плотности: анализы на дегрануляцию (гексозиминидаза, гистамин), лейкотриен (LTC4) и цитокин (ТНФальфа, IL-6)

Приготовление кондиционированной среды, WEHI

Кондиционированную среду WEHI получали путем выращивания мышиных миеломоноцитарных клеток WEHI-3B (Коллекция американских типовых культур, г. Роквилль, шт. Мериленд) в модифицированной по способу Искова среде Игла (Mediatech, г. Гернандон, шт. Виргиния) с добавлением 10% бычьей эмбриональной сыворотки, инактивированной тепловой обработкой (JRH Biosciences, г. Канзас-сити, шт. Миссури), 50 мкМ 2-меркаптоэтанола (Sigma, г. Сент-Льюис, шт. Миссури) и 100 IU/мл пенициллин-стрептомицина (Mediatech) в инкубаторе при 37°C с увлажненной газовой смесью 5% CO ₂/95% воздуха. Первоначальную суспензию клеток высевали примерно с плотностью 200000 клеток/мл, а затем делили 1:4 каждые 3-4 дня в течение двух недель. Бесклеточные супернатанты собирали, распределяли на аликвоты и хранили при температуре -80°C до возникновения потребности в них.

Приготовление среды ККММ

Среда ККММ состоит из 20% кондиционированной среды WEHI, 10% бычьей эмбриональной сыворотки, инактивированной тепловой обработкой (JHR Biosciences), 25 мМ N-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновой кислоты, pH7,4 (Sigma), 2мМ L-глютамина (Mediatech), 0,1 мМ заменимых аминокислот (Mediatech), 1 мМ пирувата натрия (Mediatech), 50 мкМ 2-меркаптоэтанола (Sigma) и 100 IU/мл пенициллин-стрептомицина (Mediatech) в среде RPMI 1640 (Mediatech). Для приготовления среды ККММ все компоненты объединяли в стерильном сосуде для фильтрации IL и пропускали через фильтр 0,2 мкм перед использованием.

Протокол

Клетки костного мозга - мастоциты (ККММ) сенсибилизировали в течение около половины суток мышиным фактором стволовых клеток (20 нг/мл) и моноклональным анти-ДНК-белковым комплексом (10 нг/мл, Clone SPE-7, Sigma # D-8406) в среде ККММ при плотности клеток 666 x10³ клеток/мл. После сенсибилизации клетки подсчитывали, центрифугировали (1000 об/мин, 5-10 минут) и повторно суспендировали с плотностью 1-3 x10⁶ клеток/мл в буферном растворе MT-буфера. Добавляли 100 мкл суспензии клеток к каждой лунке и 100 мкл растворов препаратов. Окончательная концентрация - 0,5% ДМСО. Инкубировали при 37°C (5% CO₂) в течение 1 часа. После 1 часа обработки составом стимулировали клетки стимулом 6X (60 нг/мл ДНК-белковый комплекс-альбумин бычьей сыворотки). Перемешивали лунки с клетками и инкубировали планшеты при температуре 37°C (5% CO₂) в течение одного часа. После одного часа инкубации центрифугировали клетки (10 минут, 1000 об/мин), отбирали 200 мкл супернатанта из каждой пробирки; при этом действовали осторожно, чтобы не задеть осадок и переместили в чистую пробирку 96-луночного планшета. Поместили планшет супернатантом на лед. В течение 4-5 часов (см. ниже), выполнили анализ гексозимидазы. Повторно суспендировали клетки в 240 мкл питательной кондиционированной среды, WEI, содержащей 0,5% ДМСО и соответствующую концентрацию соединения. Инкубировали клетки ККММ в течение 4-5 часов при температуре 37°C (5% CO₂). После инкубации центрифугировали клетки (1000 об/мин, 10 минут), отобрали 225 мкл из каждой пробирки и поместили на хранение при температуре -80°C до готовности к проведению ИФА. ИФА проводили на надлежащим образом разведенных пробах (определяется эмпирическим путем для популяции клеток каждого из доноров с тем, чтобы измерения проб оказывались в пределах стандартной кривой) в соответствии с инструкциями производителя.

Анализ гексозаминидазы: Вливали в каждую лунку черного 96-луночного планшета для анализа 50 мкл субстрата гексозаминидазы (4-метилумбеллиферил-N-ацетил- -D-глюкозаминид; 2 мМ). Добавляли 50 мкл супернатанта клеток ККММ (см. выше) к субстрату гексозаминидазы, выдерживали при 37°C в течение 30 минут и анализировали планшет через 5, 10, 15 и 30 минут на спектрофотометре.

Активация IgE базофилами или аллергеном домового клеща: анализ высвобождения гистамина

Анализ базофильной активации проводили с использованием цельной периферической крови человека доноров, страдающих аллергией на домовых клещей; большую часть красных кровяных телец которой удаляли осаждением декстраном. Периферическую кровь человека смешивали в пропорции 1:1 с 3% декстраном T500 и проводили осаждение эритроцитов в течение 20-25 мин Верхнюю фракцию разбавляли тремя объемами забуференного фосфатом Дульбекко физиологического раствора и центрифугировали клетки в течение 10 мин при 1500 об/мин при комнатной температуре. Супернатант удалляли аспиратором и промывали клетки равным объемом MT-буфера. Наконец, клетки повторно суспендировали в MT-буфере, содержащем 0,5% ДМСО в первоначальном объеме крови. 80 мкл клеток смешивали с 20 мкл соединения в присутствии 0,5% ДМСО, в трех экземплярах, в 96-луночном планшете с заостренным дном для культивации культур тканей. Анализировали ряд дозировок концентратов 8 соединений, в результате получали 10-точечную кривую реагирования на дозировку, в том числе с максимальной (стимулированной) и минимальной (не стимулированной) реакцией. Инкубацию клеток проводили после добавления соединений в течение 1 часа при температуре 37°C, с 5% CO _2, после чего добавили 20 мкл 6x стимулятора [1 мкг/мл анти-IgE (Bethyl Laboratories) 667 au/мл домового клеща (Antigen Laboratories)]. Клетки стимулировали в течение 30 минут при 37°C, 5% CO_2, планшет центрифугировали 10 мин при 1500 об/мин при комнатной температуре и собрали 80 мкл супернатанта для анализа на содержание гистамина, для которого воспользовались комплектом для ИФА гистамина, изготовитель - "Immunotech". ИФА провели по инструкции изготовителя.

Результаты

Результаты анализа популяций КТКЧ низкой плотности, популяций КТКЧ высокой плотности и анализа базофилов приведены в таблице 1, результаты анализа популяций КТКЧ высокой плотности приведены в таблице 2. Все величины в таблицах 1 и 2 выражены в IC ₅₀ (в мкМ). Показатель "9999" означает IC ₅₀ > 10 мкМ при отсутствии измеряемой активности при концентрации 10 мкМ. Большая часть проанализированных соединений показала IC₅₀ менее 10мкМ, и у многих наблюдались IC₅₀ в суб-микромолярном диапазоне.

Соединения 2,4-пиримидиндиамина ингибируют дегрануляцию, опосредованную Fc RI рецепторами

Способность соединений 2,4-пиримидиндиамина, описанных в настоящем изобретении, ингибировать Fc RI-опосредованную дегрануляцию, продемонстрировали с составами R921218, R921302, R921303, R940347, R920410, R927050, R940350, R935372, R920323, R926971 и R940352 при анализах, подобных описанным выше, за исключением того, что не проводилось предварительной обработки клеток иммуноглобулином Е и они были активированы кроличье антитело против IgE человека Fab фрагментом (Bethyl Laboratories, каталоговый № A80-105).

Все проанализированные составы показали IC₅₀ в субмикромолярном диапазоне.

ТАБЛИЦА 1
Анализир. Соедин.	Низкая плотность			КТКЧ анти-IgE Гексоз.	КТКЧ Иономицин Гексоз.	Базофилы анти-IgE Гистамин	Базофилы Иономицин Гистамин	Базофилы Дом.клещ Гистамин	Высокая плотность
	КТКЧ анти-IgE Триптаза	КТКЧ Иономицин Триптаза	КТКЧ анти-IgE LTC4						ККММ анти-IgE Гексоз.	ККММ Иономицин Гексоз.	ККММ анти-IgE Гистамин	ККММ анти-IgE LTC4	ККММ анти-IgE TNF-альфа	ККММ анти-IgE IL-6
R008951
R008952
R008953
R008955
R008956
R008958
R067934
R067963
R070153
R070790	1,665	9999
R070791
R081166
R088814
R088815
R091880
R092788
R908696	3,553
R908697	9999	9999
R909236	0,996	9999
R909237	9999	9999
R909238	0,174	9999							<0,22		<0,22	0,521	0,432	<0,22
R909239	0,264	9999
R909240	0,262	9999
R909241	0,181	9999							<0,22		<0,22	1,021	0,253	<0,22
R909242	0,567	9999
R909243	0,263	>10
R909245	0,255	6,242
R909246	0,169	9999
R909247	2,393	9999
R909248	3,582	9999
R909249	9999	9999
R909250	8,025	9999
R909251	0,138	9999
R909252	0,248	9999
R909253	7,955	9999
R909254	0,136	9999
R920664	9999	9999
R920665	1,1	9999
R920666	2,53	9999
R920668	3,2	9999
R920669	0,42	9999
R920670	2,18	9999
R920671	9999	9999
R920672	9999	9999
R920818	9999	9999
R920819	10	9999
R920820	9999	9999
R920846	9999	9999
R920860	1,009	9999
R920861	0,598	>10
R920893	1,239	9999
R920894	0,888	5,566
R920910	0,751	7,922
R920917	1,579	9,729
R921218	0,499	9999	0,55	0,6	9999	0,24	9999	0,302	0,133	9999	0,203	0,766	0,274	0,100
R921219	0,059	9999				0,025	9999	0,020	0,069		0,058	0,040	0,039	0,009
R925734				9,2	>10				9999	9999
R925747	1,021	3,1							3,1
R925755	0,898	9999
R925757	2,8	9999
R925758	1,175	9999
R925760	4,85	9999
R925765	6,8	9999
R925766	8,9	9999
R925767	10
R925768	9999
R925769	9999
R925770	9999
R925771	0,5	2,8	0,22
R925772	9999	9999
R925773	0,673	9999
R925774	0,435	9999
R925775	0,225	9999	0,2
R925776	2,1	9999
R925778	0,225	9999	0,18
R925779	0,265	9999	0,19
R925783	2,9	9999
R925784	3,2	9999
R925785	2,5	9999
R925786	1,85	9999
R925787	9	9999
R925788	2,4	9999
R925790	9999	9999
R925791	9999	9999
R925792	6,25	9999
R925794	9999	9999
R925795	9999	9999
R925796	2	9999
R925797	0,85	9999	0,28
R925798	9999	9999
R925799	9999	9999
R925800	9999	9999
R925801	9999	9999
R925802	9999	9999
R925803	9999	9999
R925804	9999	9999
R925805	9999	9999
R925806	9999	9999
R925807	9999	9999
R925808	9999	9999
R925810	9999	9999
R925811	3,3	9999
R925812	5,8	9999
R925813	9999	9999
R925814	9999	9999
R925815	9999	9999
R925816	6	9999
R925819	9999	9999
R925820	9999	9999
R925821	9999	9999
R925822	9999	9999
R925823	9999	9999
R925824	9999	9999
R925837	9999	9999
R925838	9999	9999
R925839	9999	9999
R925840	9999	9999
R925841	9999	9999
R925842	7,3	9999
R925843	9999	9999
R925844	5,1	9999
R925845	2,3	9999
R925846	9999	9999
R925849	8,2	9999
R925851	0,925	9999
R925852	3	9999
R925853	9999	9999
R925854	9999	9999
R925855	4,2	9999
R925856	9,85	9999
R925857	5,95	9999
R925858	8,05	7,3
R925859	9999	9999
R925860	9999	9999
R925861	9999	9999
R925862	0,7	9999
R925863	0,274	9999
R925864	9999	9999
R925865	9999	9999
R926016						9999	9999		9999	9999
R926017				1,43	9999	0,53	9999		1,4	9,6
R926018						9999	10		8,5	9999
R926037						9999	9999		9999	9999
R926038						9999	9999		9999	9999
R926039						9999	9999		9999	9999
R926058						9999	9999		9999	9999
R926064				6,2					5,9	7,3
R926065				3,5					9999	9999
R926068				>10					7,4	8,2
R926069				9,1					4,5	4,4
R926072				>10					9999	9999
R926086						2,5	9999		2,8	7,3
R926108			0,76	0,787	6,4	0,95	9999		0,9	9999
R926109	0,538	5,5	0,73	0,55	>10	0,15	9999		0,6	3,2
R926110	1,071	9999	1,42	1,2	>10	0,3	9999		1	4,5
R926113	0,413		0,49	0,413	9999	0,27	9999		0,65	9999
R926114				3,427	8,1	1,7	10		9999	9999
R926145				4,764	>10				2,4	8,8
R926146			1,59	0,761	6,7				1,35	5
R926147				1,899	>10				2	7,1
R926206						>10	>10		6,6	8,6
R926209						>10	9999		10	9,1
R926210	0,926	9999	0,8	700	9999	0,37	>10		0,6	>10
R926211	1,299	9,8		2,7	9999	1,55	>10		3,9	>10
R926212	0,654	9999	0,45			0,5	>10		0,5	5
R926213	1,639	5,5				1,75	>10
R926218				>10					9999	9999
R926219				1,102	6,7				2,5	3,2
R926220				>10					9999	9999
R926221				8,5					9,9	9999
R926222				>10					9999	9999
R926223				>10					9999	9999
R926224				>10					9999	9999
R926225				>10					9999	9999
R926228				>10					9999
R926229				>10
R926230				>10
R926234				>10					9999
R926237	1,207	6,2							1,9
R926240	0,381	1,7	0,145
R926241	7	9999
R926242	4,2	9999
R926243	3,1	9999
R926245	3,1	9,4
R926248	0,9	9999	0,76
R926249	0,5	9999	0,25
R926252	2,8
R926253	0,8		0,675
R926254	1,3	4
R926255	1,4	4,5
R926256	0,275	5,1	0,23
R926257	1,5	7,5
R926258	0,9	9999	0,59
R926259	2,5	6,2
R926319	9999	9999
R926320	9999	9999
R926321	9999	9999
R926325	9999	9999
R926331	9999	9999
R926339	0,66	9999
R926340	3,23	9999
R926341	0,875	9999
R926342	10	9999
R926376	9999
R926386	9999	9999
R926387	0,65	9999	0,7
R926394	9999	9999
R926395	0,875	6,4	0,29
R926396	0,7	2,6	0,16
R926397	9999	9999
R926398	9999	9999
R926399	9999	9999
R926400	9999	9999
R926401	9999	9999
R926402	9999	9999
R926403	9999	9999
R926404	9999	9999
R926405	3,4	9999
R926406	9999	9999
R926408	9,6	9999
R926409	3,15	9999
R926411	0,69	2,5
R926412	0,62	9999
R926461	0,725	9999
R926467	1,175	8,8
R926469	9999
R926474	2,5	9999
R926475	2,15	>10
R926476	0,6	7,7
R926477	0,27	9999
R926478	9999
R926479	9999
R926480	1,9	9999
R926481	1,445	9999
R926482	1,037	>10
R926483	9999
R926484	1,523	9999
R926485	4,012	9999
R926486	0,647	7,403
R926487	0,554	8,867	1,25
R926488	0,331	>10	0,752
R926489	1,414	>10
R926490	1,571	9999
R926491	1,158	>10
R926492	0,645	9999
R926493	0,25	9,181	0,078
R926494	0,313	9999	0,078
R926495	0,121	>10	0,078			0,04	9999	0,038	0,056		0,089	0,24	0,077	0,028
R926496	0,571	>10
R926497	0,138	9999				0,27	9999	0,205
R926498	0,209	>10							<0,22		0,515	0,995	0,614	<0,22
R926499	0,29	>10
R926500	0,418	>10
R926501	0,298	>10				0,609	9999	0,645
R926502	0,483	>10				0,405	9999	0,491
R926503	0,452	>10
R926504	0,569	>10
R926505	0,145	9999							<0,22		<0,22	<0,22	<0,22	<0,22
R926506	0,343	9999
R926508	0,127	9999				0,065	9999	0,054	0,086		0,107	0,162	0,054	0,026
R926509	1,16	9999
R926510	0,44	>10
R926511	0,786	>10
R926514	9999	9999
R926516	1	9999
R926526	9999	9999
R926527	9999	9999
R926528	8,75	9999
R926535	9999	9999
R926536	9999	9999
R926555	9999	9999
R926559	7,7	9999
R926560	9999	9999
R926562	9999	9999
R926563	9999	9999
R926564	3,75	9999
R926565	0,625	3,3
R926566	2,73	9999
R926567	9,3	9999
R926569	0,61	3,07
R926571	9999	9999
R926572	1,8	6,08
R926574	1,96	2,63
R926576	9999	9999
R926579	9999	9999
R926580	10	9999
R926582	1,3	9999
R926583	9999	9999
R926584	9999	9999
R926585	9999	9999
R926586	2,75	9999
R926587	9999	9999
R926588	7,85	9999
R926589	0,325	10
R926591	2,62	9999
R926593	0,68	8,3	0,495
R926594	9999	9999
R926595	4,85	9999
R926604	2,85	9999
R926605	2,45	9999
R926614	0,228	9999
R926615	0,445	9999
R926616	0,625	3,25
R926617	9,45	9999
R926620	8,35	9999
R926623	9999	9999
R926662	9999	9999
R926663	9999	9999
R926675	0,63	9999
R926676	0,76	9999
R926680	1,71	9999
R926681	0,775	9999
R926682	8,41	9999
R926683	10	9999
R926688	2,25	>10
R926690	0,146	>10
R926696	0,309	>10
R926698	9999
R926699	0,76	9999
R926700	0,157	>10
R926701	2,2	9999
R926702	0,886	9999
R926703	0,525	9999
R926704	0,564	9999
R926705	0,263	9999	0,533
R926706	0,07	2,406	0,078
R926707	0,214	9999							<0,056		<0,056	0,39	0,088	<0,056
R926708	0,472	9999
R926709	0,858	9999
R926710	1,763	9999
R926711	1,245	9999
R926712	1,084	9999
R926713	0,446	8,741
R926714	0,428	>10
R926715	0,588	>10
R926716	1,06	9999
R926717	7,874	9999
R926718	1,826	9999
R926719	0,1335	4,024
R926720	1,555	9999
R926721	4,441	9999
R926722	5,96	9999
R926723	2,591	9999
R926724	2,059	9999
R926725	0,431	9999
R926726	9999	9999
R926727	0,387	9999
R926728	0,482	>10
R926730	0,251	9999
R926731	9999	9999
R926732	0,444	9999
R926733	1,496	9999
R926734	4,493	9999
R926735	3,712	9999
R926736	0,288	9999
R926737	0,059	9999							0,075		0,073	0,046	0,068	0,017
R926738	0,342	9999
R926739	0,508	9999
R926740	4,422	9999
R926741	2,908	9999							0,961		1,025	9999	0,772	0,537
R926742	0,127					0,043	9999	0,055	0,041		0,055	0,105	0,053	0,022
R926743	9999
R926744	9999
R926745	0,083	9999
R926746	0,989	9999
R926747	0,213	>10
R926748	0,345	>10
R926749	0,472	9999
R926750	0,361	>10
R926751	0,598	9999
R926764	0,252	5,64
R926765	0,324	4,39
R926766	0,756	9999
R926767	0,387	>10
R926768	0,443	>10
R926769	1,067	9999
R926770	0,583	9999
R926771	2,049	9999
R926772	0,337	7,501
R926773	0,548	7,849
R926774	1,934	7,935
R926775	3,47	>10
R926776	0,81	9999
R926777	0,378	9999
R926778	0,414	9999
R926779	9999	9999
R926780	0,152	>10							<0,22		<0,22	0,461	<0,22	<0,22
R926781	0,573	9999
R926782	0,173	>10							<0,22		<0,22	1,461	0,276	<0,22
R926783	0,304	>10
R926784	0,252	9999
R926785	0,222	>10							0,989		0,561	1,411	1,312	0,513
R926786	0,504	9999
R926787	5,422	9999
R926788	0,336	6,341
R926789	2,315	9999
R926790	0,462	7,412
R926791	0,233	>10							0,064		<0,056	0,896	0,205	<0,056
R926792	3,197	9999
R926793	3,073	9999
R926795	2,041	>10
R926796	0,914	9999
R926797	2,235	9999
R926798	2,347	5,87
R926799	9999	9999
R926800	4,581	9999
R926801	10	9999
R926802	1,251	>10
R926803	1,541	>10
R926804	1,578	7,109
R926805	0,764	9999
R926806	0,374	9999
R926807	0,291	9999
R926808	0,368	9999
R926809	0,78	3,052
R926810	1,221	9999
R926811	3,662	9999
R926812	0,185	>10
R926813	0,152	9999
R926814	1,101	9999
R926815	1,181	9999
R926816	0,084	9999
R935000	9999	9999
R935001	9999	9999
R935002	9999	9999
R935003	9999	9999
R935004	9999	9999
R935005	9999	9999
R935006	10	9,8
R935016	9999	9999
R935019	8,8	9999
R935020	9999	9999
R935021	9999	9999
R935023	9999	9999
R935025	1,04	9999
R935029	2,83	9999
R935075	0,93	9999
R935076	4,15	9999
R935077	9999	9999
R935114	1,725	9999
R935117	9999
R935134	0,909	1,799
R935135	10	9999
R935136	0,952	2,129
R935137	10	9999
R935138	0,096	0,552							<0,22		<0,22	0,373	0,409	<0,22
R935139	0,846	9999
R935140	0,275	0,959
R935141	0,727	>10
R935142	0,873	>10
R935143	0,573	>10
R935144	0,63	9999
R935145	0,548	>10
R935146	3,802	9999
R935147	1,404	9999
R935148	2,218	9,423
R935149	0,708	>10
R935150	1,926	9,738
R935151	0,479	>10
R935152	0,505	9,316
R935153	0,238	>10
R935154	0,127	>10							0,104		0,085	0,547	0,131	0,041
R935155	0,401	9999
R935156	0,149	>10							<0,22		<0,22	0,433	0,22	<0,22
R935157	0,256	4,656
R935158	0,551	>10
R935159	0,232	4,135
R935160	0,202	>10							<0,22		0,317	0,876	0,484	<0,22
R935161	0,277	9999
R935162	0,269	>10
R935163	9999	9999
R935164	0,204	9999
R935165	4,988	9999
R935166	0,568	9999
R935167	2,132	>10
R935168	0,488	9,484
R935169	0,999	8,007
R935170	0,673	9999
R935171	0,536	9999
R935172	1,385	6,808
R935173	0,454	>10
R935174	1,384	9999
R935175	0,885	9999
R935176	1,169	9999
R935177	0,889	>10
R935178	0,515	9999
R935179	0,557	9999
R935180	1,22	9999
R935181	1,76	9999
R935182	0,124	2,469
R935183	0,729	9999
R935184	0,605	9999
R935185	0,351	6,642
R935186	0,211	9999
R935187	9,059	>10
R935188	0,239	9999
R935189	0,619	9999
R935190	0,156	9999
R935191	0,151	9999							0,068		0,043	0,213	0,071	0,027
R935192	0,337	9999
R935193	0,136	9999							0,08		0,048	0,312	0,092	0,037
R935194	0,11	9999							0,125		0,054	0,493	0,118	0,034
R935196	0,117	9999
R935197	0,174	>10
R935198	0,126	>10
R935199	0,45	>10
R935202	0,181	9,765
R935203	0,562	>10
R935204	0,554	9999
R935205	2,959	9999
R935206	4,711	9999
R935207	9999	9999
R935208	1,274	9999
R935209	0,526	1,035
R935211	1,238	9999
R935212	1,427	9999
R935213	0,619	10
R935214	0,453	5,499
R935218	4,712	9999
R935219	5,409	9999
R935220	3,789	9999
R940089	9999	9999
R940090	9999	9999
R940095	9999	9999
R940100	9999	9999
R940215	0,845	9999
R940216	0,2675	7,3
R940217	9999	9999
R940222	9999	9999
R940233	0,132	>10
R940235	0,8	>10
R940250
R940251
R940253	1,006	>10
R940254	0,986	9999
R940255	1,033	9999
R940256	1,104	9999
R940257	0,667	9999
R940258	0,473	5,72
R940260	1,126	9999
R940261	9999	9999
R940262	9999	9999
R940263	9999	9999
R940264	10	9999
R940265	0,239	>10							0,981		0,306	1,211	1,131	0,486
R940266	9999	9999
R940267	3,151	9999
R940269	1,654	9999
R940270	2,144	8,739
R940271	0,401	6,821
R940275	0,862	9999
R940276	0,211	9999							0,136		0,073	0,332	0,251	<0,056
R940277	0,141	9999							0,279		0,315	0,625	0,262	0,181
R940280	6,999	9999
R940281	0,525	5,529
R940282	0,401	3,015
R940283	0,553	4,982
R940284	0,465	3,744
R940285	3,499	9999
R940286	0,337	7,082
R940287	0,288	7,684
R940288	0,208	9999
R940289	0,272	9999
R940290	0,116	9999							0,255		0,545	0,59	0,246	0,1
R940291	0,396	9999
R940292	0,683	9999
R940293	9999	9999
R940294	1,366	9999
R940295	0,126	8,812
R940296	0,41	>10
R940297	3,465	10
R945025	9999	9999
R945032	0,37	9999
R945033	9999	9999
R945034	1,85	9999
R945035	9999	9999
R945036	9999	9999
R945037	9999	9999
R945038	9999	9999
R945040	9999	9999
R945041	9999	9999
R945042	9999	9999
R945043	9999	9999
R945045	9999	9999
R945046	0,82	>10
R945047	0,845	9999
R945048	0,76	9999
R945051	0,95	>10
R945052	0,425	2,48
R945053	0,1185	1,48
R945056	10	9999
R945057	10	9999
R945060	0,9375	>10
R945061	10	9999
R945062	0,625	>10
R945063	1,55	>10
R945064	0,53	>10
R945065	1,425	>10
R945066	5,2	н/о
R945067	9999	н/о
R945068	9999	н/о
R945070	0,45	>10
R945071	0,205	>10
R945096	1,75	>10
R945097	10	9999
R945109	1,025	>10
R945110	0,602	9999
R945117	4,077	9999
R945118	0,668	9999
R945124	0,69	7,852
R945125	0,896	>10
R945126	9999	9999
R945127	0,704	8,955
R945128	0,685	8,8
R945129	1,003	>10
R945130	1,874	9999
R945131	0,77	9999
R945132	0,571	8,77
R945133	1,064	>10
R945134	9999	9999
R945135	0,986	8,245
R945137	1,649	>10
R945138	1,058	6,733
R945139	1,016	>10
R945140	0,573	>10
R945142	1,049	>10
R945144	0,244	9999
R945145	9999	>10
R945146	3,756	9999
R945147	3,546	9999
R945148	0,307	9999
R945149	0,391	>10
R945150	0,467	>10							>2		>2	9999	0,709	0,634
R945151	4,07	9999
R945152	6,94	9999
R945153	0,688	6,561
R945155	1,878	>10
R945156	0,787	9999
R945157	1,477	9999
R945162	9999	9999
R945163	0,922	4,251
R945164	10	9999
R945165	9999	9999
R945166	9999	9999
R945167	0,761	9999
R945168	10	9999
R945169	10	9999
R945170	0,661	>10
R945171	1,327	9999
R945172	1,179	9999
R945173	1,419	9999
R945175	1,648	9999
R950082	9999	9999
R950083	9999	9999
R950090	9999	9999
R921302	0,37	9999				0,19	9999	0,282
R950092	9999	9999
R950093	0,64	5,55
R950100	0,71	>10
R950107	0,46	>10
R950108	2,075	>10
R950109	7,95
R950120	3	9999
R950121	4,25	>10
R950122	3,025	9999
R950123	3,25	8,45
R950125	1,375	6,3
R950129	0,665	>10
R950130	4,9
R950131	9999
R950132	9
R950133	2,2	>10
R950134	1,875	9999
R950135	0,85	>10
R950137	2,23	9999
R950138	9,5
R950139	1,375	9999
R950140	2,825	9999
R950141	0,31	>10
R950142	10
R950143	8,23
R950144	10
R950145	9999
R950146	9999
R950147	9999
R950148	2,275	9999
R950149	10	9999
R950150	9999	9999
R950151	9999
R950152	10
R950153	9999
R950154	2,075	9999
R950155	9999
R950156	9999
R950157	9999
R950158	9,98
R950159	0,61	9999
R950160	1	9999
R950162	0,434	>10
R950163	0,874	9999
R950164	1,893	9999
R950165	1,288	9999
R950166	1,889	9999
R950167	9999	9999
R950168	6,496	8,653
R950169	1,273	9,518
R950170	9999	9999
R950171	0,585	>10
R950172	0,983	9999
R950173	2,368	>10
R950174	4,618	9999
R950175	1,688	9999
R950176	1,342	9999
R950177	2,361	8,434
R950178	0,688	>10
R950179	0,955	>10
R950180	0,278	9999
R950181	0,254	9999
R950182	0,627	9999
R950183	4,797	9999
R950184	2,222	9999
R950185	1,03	8,81
R950186	0,558	>10
R950187	0,724	>10
R950188	2,327	9999
R950189	10	9999
R950190	1,573	9999
R950191	0,178	9999							<0,22		>2	0,401	<0,22	<0,22
R950192	0,244	9999
R950193	0,61	9999
R950194	2,04	9999
R950195	0,473	9999
R950196	2,2	9999
R950197	0,531	9999
R950198	0,406	>10
R950199	0,408	9999
R950200	0,245	9999
R950201	0,261	9999
R950202	3,218	9999
R950203	9,035	9999
R950204	6,285	9999
R950205	8,997	9999
R950206	3,66	>10
R950207	0,164	9999							<0,22		<0,22	0,288	<0,22	<0,22
R950208	0,267	9999
R950209	0,748	9999
R950210	10	9999
R950211	10	9999
R950212	0,253	9999
R950213	9999	9999
R950214	10	9999
R950215	0,409	9999
R950216	0,327	9999
R950217	0,34	9999
R950218	0,292	9999
R950219	0,439	9999
R950220	0,489	9999
R950221	0,636	9999
R950222	0,865	9999
R950223	0,763	9999
R950224	0,687	9999
R950225	5,283	9999
R950226	1,374	9999
R950227	1,029	9999
R950229	0,98	9999
R950230	7,91	9999
R950231	1,968	9999
R950232	10	9999
R950233	0,98	9999
R950234	10	9999
R950235	4,095	9999
R950236	0,955	9999
R950237	9999	9999
R950238	10	9999
R950239	2,063	9999
R950240	1,766	9999
R950241	3,275	9999
R950251	9999	9999
R950253	0,697	9999
R950254	0,496	9999
R950255	10	9999
R908698	1,67	9999
R908699	0,217	9999
R908700	1,273	9999
R908701	0,099	7,643
R908702	0,104	7,395
R908703	0,63	9999
R908704	0,511	9999
R908705	0,801	9999
R908706	0,445	9999
R908707	1,834	9999
R908709	2,414
R908710	1,838	99
R908711	1,761
R908712	0,075	99
R908734	1,379
R909255	0,244	9999
R909259	0,43	9999
R909260	1,041	9999
R909261	0,93	9999
R909263	0,289	9999
R909264
R909265	99
R909266	99
R909267	0,589	9999
R909268	0,071	9999
R909290	0,226
R909292	1,172
R909308	0,671	9999
R909309	0,083	9999
R920394
R920395	0,092	9999
R920396
R920397
R920398
R920399
R920404
R920405
R920406
R920407
R920408
R920410	0,125	9999
R920411	0,564	9999
R925745	1,766	9999
R926238	9999
R926752	0,338	9999
R926753	0,108	9999
R926754	0,388	9999
R926755	1,693	9999
R926756	1,365	9999
R926757	0,158	9999
R926759	0,688	9999
R926760	2,893	9999
R926761	0,245	9999
R926762	0,386	9999
R926763	0,195	9999
R926794	1,382	9999
R926826	0,613	9999
R926827	1,098	9999
R926828	0,306	9999
R926829	0,688	9999
R926830	0,569	10
R926831	0,133	10
R926832	0,365	9999
R926833	1,129	9999
R926834	0,145	9999
R926835	0,296	9999
R926836	10	9999
R926837	2,994	9999
R926838	0,583	9999
R926839	0,161	9999
R926840	1,1	9999
R926841	0,551	9999
R926842	7,733	9999
R926843	7,371	9999
R926844	1,1	9999
R926845	2,558	7,812
R926846	0,86	6,264
R926847	1,479	6,264
R926848	0,254	10
R926851	0,446
R926855	9999	9999
R926856	0,734	9999
R926857	1,209	9999
R926859
R926860	1,949	99
R926862	0,774	9999
R926863
R926866
R926870	3,294
R926871	2,146
R926874	0,638	9999
R926879	0,397	9999
R926880
R926881
R926883
R926885
R926886
R926887	1,747
R926890	0,361	9999
R926891	0,152	9999
R926892	0,685	9999
R926893	10	9999
R926894	9999	9999
R926895	0,339	9999
R926896	1,622	9999
R926897	1,727	9999
R926898	1,1	9999
R926899	1,1	9999
R926900	9999	9999
R926902	1,37	4,586
R926903	0,243	9999
R926904	0,538
R926905	99
R926906	0,794
R926907	0,764
R926908	0,585
R926909	0,379
R926913	0,548	9999
R926914	1,86	9999
R926915	1,713	9999
R926916	1,958	9999
R926917	1,169	9999
R926918	2,521	9999
R926919	1,413	9999
R926922	0,305	9999
R926923	0,346	9999
R926925	0,307	99
R926926	0,401	9999
R926927	0,348	9999
R926928	0,575	9999
R926929	1,916	9999
R926930	99	9999
R926931
R926932	0,31	9999
R926933
R926934
R926935	4,44
R926936
R926937
R926938
R926939	3,615
R926940	7,754
R926941	4,195
R926942	4,81
R926943
R926944	0,225	99
R926945	0,457	9999
R926946
R926947	0,354	9999
R926948	0,246	9999
R926949	0,089	9999
R926950	99	9999
R926951	0,183	9999
R926953	0,049	9999
R926954	0,284	9999
R926955	0,36	9999
R926956	0,211	9999
R927016	1,408
R927017	2,449
R927018	1,446
R927019	1,179
R927020	1,316	9999
R927023	0,918	9999
R935221	9999	9999
R935222	0,52	9999
R935223	0,469	9999
R935224	4,578	9999
R935225	6,495	9999
R935237	0,24	9999
R935238	1,854	9999
R935239	0,609	9999
R935240	0,606	9999
R935242	2,855	9999
R935248	1,1	9999
R935249	1,1	9999
R935250	1,1	9999
R935251
R935252
R935253
R935255	0,374	9999
R935256	0,324	9999
R935258	1,191	9999
R935259	1,777	9999
R935261	0,391	9999
R935262	0,516	9999
R935263	0,106	10
R935264	0,135	9999
R935266	2,97
R935267	2,463
R935268	1,059
R935269	1,715
R935271
R935276	2,33
R935277	22,883	8,9
R935278	4,753	9999
R935279	0,889	9999
R935280	99
R935281	1,399	9999
R935286	1,158	9999
R935287	0,403	9999
R935288	1,58	9999
R935289	1,688	9999
R935290	0,34	9999
R935291	1,364	9999
R935292	0,483	9999
R935293	0,141	9999
R935294	0,388	9999
R935295	1,943	9999
R935296	99	9999
R935297	7,328	9999
R935298	0,252	99
R935299	0,21	9999
R935300	0,243	9999
R935301	4,05	99
R935302	0,189	9999
R935303	0,244	99
R935304	0,188	9999
R935305	0,495	9999
R935306	0,345	99
R935307	0,139	99
R935308	0,275	9999
R935309
R935310
R935320	2,769
R935321	2,986
R935322	3,416
R935323	9999
R935324	9999
R935336	0,341	9999
R935337	9999
R935338	0,411	9999
R935339	9999
R935340	3,606
R935351	9999	9999
R935352
R935353	9999	9999
R935354	99	9999
R935355	9999	9999
R935356	99
R935357	99	9999
R935358	9999	9999
R935359	1,027	9999
R935360	0,903	9999
R935361	1,438	9999
R935362	0,409	9999
R935363	0,405	9999
R935364	0,563	9999
R935365	0,373	9999
R935366	0,216	9999
R935367	0,053	9999
R940079	9999
R940110	9999	9999
R940299	2,497	9999
R940300	10	9999
R940301	1,975	9999
R940304	9999	9999
R940306	1,1	9999
R940307	0,291	9999
R940308	0,612	4,168
R940309	1,132	9999
R940311	1,95
R940312	2,557
R940314	4,197
R940316	1,858
R940317	0,913	9999
R940318	3,792
R940319	9999
R940321	9999
R940323	0,048	9999
R940337	1,098
R940338	0,073	9999
R921303	0,033	99
R940345	1,712
R940346	0,142	99
R940347	0,063	99
R940348	2,189
R940349	0,044	7,4
R940350	0,092	4
R940351	0,12	2,7
R940352	0,101	9999
R940353	0,091	9999
R940354	0,115	99
R945236	0,562	9999
R945237	0,461	9999
R945242	0,247	9999
R945263	1,642
R921304	0,085	9999
R945299
R950244	9999
R950245	9999
R950246	9999
R950247	9999
R950261	0,611	9999
R950262	0,285	9999
R950263	0,284	3,299
R950264	0,198	9999
R950265	0,312	9999
R950266	0,645	9999
R950267	0,18	9999
R950290	9999	9999
R950291	9999	9999
R950293	3,689	8,155
R950294	2,005	8,005
R950295	2,041	8,795
R950296	0,495	9999
R950344	99
R950345	1,962	99
R950346	0,345	9999
R950347	0,548
R950348	0,066
R950349	0,078	9999
R950356
R950368	0,038	9999
R950371
R950372	1,348	9999
R950373
R950374	0,599	9999
R950376	2,539
R950377	99
R950378
R950379	0,545	9999
R950380	3	9999
R950381	0,11	99
R950382
R950383	0,114	9999
R950385
R950386	0,973
R950388	2,518
R950389	0,612	9999
R950391	999	9999
R950392	0,956	9999
R950393	0,404	9999
R945028
R935241
R940298
R940302
R940303
R940305
R935260	9999
R909258
R940313	9999
R940315	9999
R935275	9999
R940320	9999
R940322	9999	9999
R926910	9999	9999
R926911	9999	9999
R926912	9999	9999
R926853	9999	9999
R926852	9999	9999
R926854	9999	9999
R926920	9999	9999
R926921	99	9999
R926924	99	9999
R926858
R926861	9999	9999
R945298	9999	9999
R940328	9999
R926869
R926873	9999
R926875	9999
R926876	9999
R926877	9999
R940336	9999
R926878	9999
R926882	9999
R926884	9999
R926889	9999
R920400	9999
R920401	9999
R920402	9999
R920403	9999
R940342	99
R920409	9999
R940344	9999
R926888	9999
R926758
R927024	0,326	99
R927025	0,326
R927026	9999	9999
R927027	9999	9999
R927028	0,208	9999
R927029
R927030	0,26	9999
R927031	0,215	99
R927032	0,899
R927035	0,583	9999
R927036
R927037	0,233	9999
R927038	1,05	9999
R927039	1,23	9999
R927040	1,05	9999
R927041	0,788	9999
R927042
R935270
R935368	0,082	9999
R935369	0,255	9999
R935370
R935371	0,794	9999
R935372	0,06	9999
R935373	0,274	9999
R935374	0,356	9999
R935375	10	9999
R935376
R935377
R935378	0,566	9999
R935379
R935380	1,61	99

ТАБЛИЦА 2
	Высокая плотность						Токсичность Jurkat Светорассеян.	Токсичность Jurkat Свеч.титра кл	Токсичность BJAB Светорассеян	Токсичность BJAB Свеч.титра кл
	КТЧК выс.плотность гексоз.	КТЧК выс.плотность триптаза	КТЧК выс.плотность гистамин	КТЧК выс.плотность LTC4	КТЧК выс.плотность TNF-альфа	КТЧК выс.плотность IL-13
R008951
R008952
R008953
R008955
R008956
R008958
R067934
R067963
R070153
R070791
R081166
R088814
R088815
R091880
R092788							9999		9999
R909241								3,736
R921219	0,124	0,121	0,162	0,034	0,190	0,175		>10		>10
R925775							9999		9999
R925778							9999		9999
R925779							>10		9999
R925797							>10		9999
R926108							>10		>10
R926109	0,783	0,906	1,827	0,808	1,504	1,664	>10		9999
R926110							>10		>10
R921218	0,464	0,647	0,463	0,695	1,752	2,0776	>10		>10
R926113	1,448	1,649	1,848	0,468	5,678	3,569	>10		>10
R926146							9999		9999
R926210							>10		9999
R926240							10		9999
R926248							>10		9999
R926249							>10		9999
R926253							9999		9999
R926256							>10		9999
R926258							9999		9999
R926387							>10		9999
R926395							>10		9999
R926396							>10		9999
R926411							8,5		>10
R926486	1,088	1,313	1,928	0,834	0,455
R926488	0,521	0,623	0,792	0,201	2,443	1,012
R926493	0,889	1,093	1,324	0,474	>2			>4,33
R926494	0,640	>2	9999	0,326	9999
R926495	0,100	0,235	0,066	0,241	0,362	0,449		>10		>10
R926496	0,429	0,533	0,809	0,414	0,622
R926497	1,106	1,234	1,333		1,876	9999
R926501	>2	>2	9999		9999	9999		>4,33		>4,33
R926502	>2	>2	>2		1,807	>2		1,513
R926505								4,199
R926508	0,170	0,434	0,105		0,505	0,763		>10		>10
R926510	0,921	1,115	1,667		0,417	0,686		2,77
R926511	1,183	1,474	1,73		1,307	>2		>4,33		>4,33
R926614	>10	>10			>10	6,442
R926696	<1,1	<1,1	<1,1	<1,1	<1,1	1,773		>5,0
R926699	<1,1	<1,1	1,44	<1,1	<1,1	1,294
R926700	<1,1	<1,1	<1,1	<1,1	<1,1	2,053
R926703	1,512	1,947	>2	0,724	>2
R926704	>2	9999	9999	9999	9999
R926705	1,007	1,256	0,641	0,494	9999
R926706	>2	9999	9999	1,491	9999
R926742	0,104	0,217	0,080		0,385	0,667		9		>10
R926745								>10		>10
R926780								>5,0
R926782								>4,33		>4,33
R935075	0,647	1,212	0,443	<0,22	>2			>4,33		>4,33
R935154								>4,33
R935156								4,054
R940216	<1,1	<1,1	1,176	<1,1	3,188	3,006
R940233	0,577	0,642	0,586	0,118	2,247	1,781		>4,33		>4,33
R945032	0,357	0,458	0,439	0,0929	1,082	0,291
R945033	8,151	8,868			>10	5,983
R945071	<1,1	<1,1	<1,1	<1,1	<1,1	<1,1
R945128	1,279	1,749	0,547	0,729	>2	н/о
R945140	0,994	1,112	1,551		1,714	9999
R945142	>2	>2	9999		>2	9999
R945150								>4,33		>4,33
R921302	0,682	0,795	1,588	0,514	1,173	1,672
R950141	0,567	0,618	0,627	0,201	1,059	0,798
R950207								>4,33

Соединения 2,4-пиримидиндиамина, представленные в изобретении, избирательно ингибируют обратный каскад реакций с участием IgE-рецептора

Для подтверждения того, что многие соединения 2,4-пиримидиндиамина, представленные в изобретении, проявляют свою ингибиторную способность за счет блокирования или ингибирования каскада передачи начальных сигналов IgE-рецепторов, некоторые из соединений проверили методом клеточного анализа на дегрануляцию, индуцированную иономицином, как изложено ниже.

Активация КТКЧ низкой плотности иономицином: анализ триптазы

Анализ дегрануляции тучных клеток, индуцированной иономицином, проводили аналогично анализу активации КТКЧ низкой плотности IgE (см. выше), за исключением того, что за время инкубации в течение 1 часа, приготовили раствор 6X иономицина [5 мМ иономицина (Signma I-0634) в MeOH (базовый) разбавили 1:416,7 в MT-буфере (2 мкм окончательный)] и стимулировали клетки добавлением 25 мкл раствором 6X иономицина в соответствующие планшеты.

Активация базофилов иономицином: анализ высвобождения гистамина

Анализы на вызванную иономицином дегрануляцию базофилов проводили аналогично способу, описанному для анализа активации базофилов IgE или аллергеном домового клеща (см. выше), за исключением того, что после инкубации с соединением клетки стимулировали 20 мкл 2 мкм иономицина.

Результаты

Результаты анализов на дегрануляцию, индуцированную иономицином, представленные в виде показателей IC₅₀ (в мкм), приведены в Таблице 1, выше. Подавляющее большинство проанализированных активных соединений (т.е. ингибирующих дегрануляцию, индуцированную иммуноглобулином E), не ингибируют дегрануляцию, индуцированную иономицином, что подтверждает: данные активные соединения избирательно ингибируют каскад передачи ранних (или обратных) сигналов IgE-рецепторов.

Эти результаты подтвердили для некоторых соединений путем измерения потоков ионов кальция, вызванных анти-иммуноглобулином Е и иономицином в КТКЧ. При этих анализах потока Ca²⁺, 10 мкм R921218 и 10 мкм R902420 ингибировали движение потока Ca ²⁺, вызванный анти-иммуноглобулином Е, но не оказывали воздействия на поток Ca²⁺, вызванный иономицином (см. Фиг.4).

Эффект ингибирования, производимый соединениями 2,4-пиримидиндиамина, представленными в изобретении, проявляется немедленно

Для проверки незамедлительности эффекта ингибирования некоторые 2,4-пиримидиндиамины, представленные в изобретении, добавили одновременно с активатором анти-IgE антител в вышеописанные составы для анализа активности клеток. Все проанализированные соединения блокировали индуцированную IgE дегрануляцию КТКЧ в той же степени, какая наблюдалась при предварительной инкубации соединений КТКЧ в течение 10 или 30 мин до перекрестного связывания рецепторов.

Кинетика фармакологической активности in vitro

Соединения R921218, R921302, R921219, R926240, R940277, R926742, R926495, R909243 и R926782 проанализировали в экспериментах с промывкой. В ходе экспериментов клетки КТКЧ либо немедленно активировали антителом к анти-IgE в присутствии 1,25 мкм соединения (время ноль), либо вымывали сединение с последующей активацией антителом к анти-IgE через 30, 60 или 120 мин Активность ингибирования упомянутых составов резко падала через 30 мин после удаления соединения, что указывает на необходимость постоянного воздействия этих соединений на тучные клетки для максимального подавления дегрануляции. Испытания других составов дали схожие результаты.

Токсичность: T- и B-клеток

Способность представленных в изобретении соединений проявлять ингибиторную активность при отсутствии токсичности для клеток иммунной системы продемонстрировали выполнением анализов с B- и T-клетками. Протоколы проведения анализов приводятся ниже.

Токсичность для клеток "Jurkat" (T-клетка)

Разводят клетки Jurkat до 2x10⁵ клеток/мл в полной среде RPMI (10% фетальной бычьей сыворотки, инактивированной термообработкой) и инкубируют при 37°C, 5% CO₂ в течение 18 часов. Добавляют 65 мкл клеток с плотностью 7,7 x 10 ⁵ клеток/мл в 96-луночный планшет с заостренными лунками (TC (тканевая культура)-обработка, Costar), в котором содержится 65 мкл 2X соединения (окончательная концентрация растворителя: 0,5% ДМСО, 1,5% MeOH). Перемешивают, инкубируют в течение 18-24 часов при 37°C, 5% CO₂. Токсичность оценивали проточным цитометрическим анализом светорассеяния клеток.

Токсичность для клеток "BJAB" (B-клетка)

Линию B-клеток "BJAB" культивировали в лог-фазе в RPMI1640 + 10% фетальной бычьей сыворотки, инактивированной термообработкой, 1x L-глютамина, 1x пенициллина, 1x стрептавидина и 1x бета-меркаптоэтанола при 37°C, 5% CO ₂. Сначала клетки BJAB собрали, отцентрифугировали и повторно суспендировали в питательной среде с концентрацией 7,7x10 ⁵ клеток/мл. 65 мкл клеток перемешали с 65 мкл соединения в двух экземплярах и в присутствии 0,1% ДМСО в 96-луночном планшете с заостренными лунками. Клетки культивировали с соединениями различной концентрации при 37°C, 5% CO_2. Токсичность оценивали проточным цитометрическим анализом светорассеяния клеток.

Токсичность: анализ титра клетки Glo

Поместили 50 мкл клеток (1x10⁶/мл) в каждую лунку, содержащую 50 мкл соединения. Окончательная концентрация - 0,5% ДМСО, 1,5% MeOH. Встряхивали планшеты в течение одной минуты для перемешивания клеток и соединения. Инкубировали планшеты при 37°C (5% CO₂) в течение 18 часов. На следующий день отобрали 50 мкл клеток из каждой лунки и влили в 50 мкл реагента титра клетки Glo (Invitrogen). Встряхивали планшеты в течение одной минуты. Считывали люминометром.

Результаты

Результаты анализов на токсичность T- и B-клеткам, представленные в виде показателей IC ₅₀ (в мкм), приведены в таблице 2, выше. За несколькими исключениями (см. таблицу 1), все проанализированные соединения не токсичны для T- и B-клеток при эффективной для ингибирования концентрации. Анализы, выполненные на эмбриональных B-клетках, дали схожие результаты.

Переносимость соединений 2,4-пиримидина животными

Способность соединений, представленных в изобретении, проявлять ингибиторную активность при дозах ниже токсичных для животных, продемонстрировали на примере соединений R921218, R921219 и R921302.

R921218

R921218 исследовали в рамках широкомасштабной программы неклинических исследований по безопасности, показавших, что данное соединение хорошо переносят как грызуны, так и иные животные. Краткий итог токсикологических/неклинических исследований по безопасности соединения R921218: этот химикат не вызывает токсичности, требующей ограничения дозы, ни при интраназальном применении на животных, не являющихся грызунами (кроликов и приматов), ни при оральном применении на грызунах (мыши и крысы) в ходе 14-дневных токсикологических исследований с многократным введением доз, во много раз превышающих предполагаемые эффективные дозы, достаточные для человека. Отрицательного воздействия на основные показатели функций сердечно-сосудистой, респираторной и/или центральной нервной системы, изучаемых для определения фармакологической безопасности, не обнаружено. При генетических токсикологических анализах не найдено признаков ни мутагенного, ни кластогенного потенциала; не обнаружено и неблагоприятных последствий после воздействия на глаза и кожу. Приводится краткое описание основных токсикологических исследований.

14-дневное токсикологическое исследование с многократной администрацией доз внутриназально проводилось на обезьянах Cynomolgus с дозировками 2,1, 4,5 или 6,3 мг/кг/день. Параметры включали: клинические наблюдения, массу тела, потребляемую пищу, офтальмологические показатели, кровяное давление, электрокардиографию, гематологические показатели, клинические биохимические показатели, анализ мочи, иммунотоксикологическую оценку, общую аутопсию, массу органов, токсикокинетические оценки и гистопатологию (в т.ч. носовой полости). Ни по одному из параметров исследования не было выявлено отрицательных эффектов, связанных с применением R921218, и доза отсутствия наблюдаемых отрицательных проявлений была установлена на уровне 6,3 мг/кг/день.

14-дневное токсикологическое исследование с многократной администрацией доз внутриназально проводилось на кроликах породы "Белая Новозелландская" с дозировками 1,7, 3,4 или 5,0 мг/кг/день. Элементы наблюдения включали: клинические наблюдения, массу тела, потребляемую пищу, офтальмологические показатели, гематологические показатели, клинические биохимические показатели, общую аутопсию, массу органов, токсикокинетические оценки и гистопатологию (в т.ч. носовой полости). Ни по одному из параметров исследования не было выявлено отрицательных эффектов, связанных с применением R921218, и доза отсутствия наблюдаемых отрицательных проявлений была установлена на уровне 5,0 мг/кг/день.

R921219

В экспериментальных исследованиях по определению дозировки однократная пероральная доза 600 мг/кг была принята как доза отсутствия наблюдаемых эффектов, тогда как многократные (в течение 7 дней) дозы в размере 200 мг/кг/день и выше не переносились.

Анализ in vitro Salmonella-Escherichia coli/обратной мутации микросом млекопитающих (тест Эймса) показал положительный результат R921219 в линии-анализаторе TA1537 как с метаболической активацией, так и без нее, что подтверждает результаты проведенного ранее исследования. Отрицательного воздействия R921219 ни на одну из остальных четырех линий-анализаторов не выявлено. Установлено, что у R921219 отсутствует кластогенный потенциал при исследовании in vitro анализом хромосомной аберрации.

R921302

Проведено несколько экспериментальных неапробированным лабораторным методом токсикологических исследований на грызунах. Для мышей выявлена переносимость пероральной дозы до 1000 мг/кг в течение до 7 дней. Проведено 14-дневное токсикологическое исследование на мышах с применением пероральных доз 100, 300 и 1000 мг/кг. Доза 1000 мг/кг не переносилась, а доза 300 мг/кг привела к появлению гистопатологических изменений вульвы. Дозу 100 мг/кг сочли дозой отсутствия наблюдаемых отрицательных проявлений в исследовании. Проведено 28-дневное токсикологическое исследование с применением пероральных доз 100 мг/кг раз в день, 100 мг/кг два раза в день, 300 мг/кг раз в день и 300 мг/кг два раза в день. Непереносимость к R921302 появилась при дозировках 300 мг/кг в день и два раза в день. Более низкие дозы (100 мг/кг в день или два раза в день) переносились хорошо (результаты клинических и гистопатологических анализов еще не известны). Исследование на крысах с применением пероральных доз 50, 150 и 300 мг/кг в течение 32 дней показало хорошую переносимость (результаты клинических и гистопатологических анализов еще не известны).

Анализ in vitro Salmonella-Escherichia coli/обратной мутации микросом млекопитающих (тест Эймса) показал положительный результат R921302 в линии-анализаторе TA98 с S9 и TA1537 как с метаболической активацией, так и без нее. Отрицательного воздействия R921302 ни на одну из остальных трех линий-анализаторов не выявлено. При исследовании in vitro анализом хромосомной аберрации установлено, что у R921302 отсутствует кластогенный потенциал.

Соединения 2,4-пиримидиндиамина биодоступны при пероральном применении

Проанализировали пероральную биодоступность более 50 соединений 2,4-пиримидиндиамина, представленных в изобретении. В ходе исследования препараты растворяли в различных растворителях (например, раствор ПЭГ 400 и суспензия карбоксиметилцеллюлозы) для внутривенного и перорального введения крысам. После введения препарата отбирали и исследовали образцы плазмы. Концентрацию соединений в плазме определяли методами высокоэффективной жидкостной хроматографии/тандемной масс-спектрометрии (ЖХ/МС/МС). Фармакокинетические анализы проводили на основе данных о концентрации в плазме. Среди представляющих интерес фармакокинетических параметров: клиренс (CL), объем распределения при гомеостазе (Vss), терминальный период полувыведения (t_½), и пероральная биодоступность (%F).

Фармакокинетические исследования указывают на то, что многие соединения 2,4-пиримидиндиамина доступны перорально, при этом %F доходит примерно до 50% (в диапазоне 0-50%). Период полувыведения варьировался от 30 минут до 3 часов. В частности, соединения R940350, R935372, R935193, R927050 и R935391 показали хорошие результаты по пероральной биодоступности и периоду полувыведения при исследованиях на крысах. Таким образом, исследования подтверждают: эти препараты 2,4-пиримидиндиамина пригодны для перорального применения.

Препараты эффективны при лечении аллергии

Эффективность соединений R926109, R921218, R921219, R921302, R926495, R926508, R926742, R926745 и R945150 in vivo при лечении аллергических явлений оценивали на мышиной модели пассивной кожной анафилаксии (ПКА). Эта модель обеспечивает прямое измерение дегрануляции тучных клеток тканей, вызванной IgE. В этой модели животные, сенсибилизированные к IgE, подвергаются воздействию аллергена, и изменение проницаемости кожной сосудистой сети в результате выделения гистамина тучными клетками измеряется по изменению количества проникновения красителя в окружающие ткани. Подавление выброса медиатора соединениями, модулирующими дегрануляцию тучных клеток, легко измеряется извлечением красителя из ткани.

Протокол и результаты исследования

При анализе пассивной кожной анафилаксии мыши пассивно сенсибилизируют внутридермальной инъекцией анти-динитрофенола (ДНФ) IgE-антителами (день 1). В заранее определенный момент времени животные получают исследуемое вещество. (День 0). Модулирующее воздействие препарата на дегрануляцию кожных тучных клеток измеряется после внутривенного введения ДНФ, сопряженного с человеческим сывороточным альбумином (ЧСА-ДНФ), вместе с красителем синим Эванса. Возникающее в результате перекрестное связывание рецептора IgE и последующее повышение сосудистой проницаемости, вызванное дегрануляцией тучных клеток, определяется измерением объема транссудации красителя в прилегающие ткани. Краситель извлекают из ткани формамидом и считывают коэффициэнт поглощения экстракта при 620 нм. Ингибиторный эффект лечения препаратом выражается как процент ингибирования по сравнению с лечением нейтральным средством, т.е. как процент понижения A _620.

В качестве положительных контрольных исследовались два препарата: антагонист гистамина дифенгидрамин и антагонист серотонина ципрогептадин. Оба медиатора (гистамин и серотонин) освобождаются из тучных клеток мыши после IgE-опосредованной дегрануляции. Оба контрольных препарата ингибируют реакцию пассивной кожной анафилаксии; в последующих экспериментах обычно использовали ципрогептадин. Ципрогептадин с воспроизводимым результатом ингибировал реакцию пассивной кожной анафилаксии на 61% ± 4% (8 мг/кг, внутрибрюшинный, 30 минут - время премедикации, n=23 эксперимента).

Результаты

Дозозависимое ингибирование Fc R-опосредованной сосудистой проницаемости наблюдалось с увеличением дозы R921218, R926109, R921219 и RR921302. Эти препараты применяли либо в виде раствора (67% ПЭГ/33% цитратный буфер), либо как водную суспензию (1,5% Avicel). Результаты показывают выраженную зависимость между уровнем содержания препарата в плазме, эффективностью in vivo и активностью in vitro. Наиболее сильнодействующий препарат, R921219, показывал активность при уровне воздействия на кровеносную систему около 10 мкг/мл (68% ингибирование при применении дозы 100 мг/кг) по сравнению с R921302, относительно менее активной молекулой, снижавшей транссудацию плазмы на 42% при применении дозы в 100 мг/кг. Более того, продолжительность воздействия препарата сказалась на продолжительности ингибиторной активности. R921302, который сочли наиболее метаболически стабильным препаратом в ходе фармакокинетических исследований, ингибировал сосудистую проницаемость в течение 1-2 часов, предшествующих возникновению сигналов рецептора, вызванных антигеном, после чего эффективность начала понижаться. Все эти данные приведены в таблице 3 и таблице 4.

ТАБЛИЦА 3 Эффективность R921218, R926109, R921219 и R921302 в анализе пассивной кожной анафилаксии
Препарат	Способ применения	Наполнитель	Время премедикации (мин)	Доза (мг/кг)	% Ингибирования	Содерж. в плазме (мкг/мл)
R921218	Перор.	67%ПЭГ/33% цитратный буфер	10	50	7	3
				100	11	4
				200	50	18
R926109	Перор.	67%ПЭГ/33% цитратный буфер	15	50	22	Н/О
				100	32
				200	48
R921219	Перор.	1,5% Авицел/вода	15	30	25	0,4
				100	68	4
				300	92	11
R921302	Перор.	1,5% Авицел/вода	60	50	35	25
				100	42	38
				150	56	64
				200	93	105

ТАБЛИЦА 4 Продолжительность действия R921219 и R921302 в анализе пассивной кожной анафилаксии
Препарат	Способ применения	Наполнитель	Доза (мг/кг)	Время премедикации (мин)	% Ингибирования	Содерж. в плазме (мкг/мл)
RR921302	Перор.	1,5% Авицел/вода	200	30	89	88
				60	83	53
				120	82	61
				240	37	8

Схожая активность in vivo наблюдалась у препаратов R926495, R926508, R926742, R926745 и R926150, которые обладали способностью к ингибированию реакции пассивной кожной анафилаксии при пероральном применении в формуле на основе ПЭГ (данные не приводятся).

Препараты эффективны для лечения астмы

Эффективность препаратов R921218, R921302, R926495, R926508, R926742 и R921219 для лечения астмы продемонстрировали на модели аллергической астмы овец. В течение нескольких минут после воздействия вдыхаемого антигена (Ascaris suum), у овец развивается бронхостеноз, при этом максимальная обструкция дыхательных путей наблюдается во время начальной аллергической реакции. Скорее всего, эту начальную фазу обструкции дыхательных путей вызывает освобождение предварительно сформированных медиаторов тучных клеток. Помимо начальной аллергической реакции модель овец позволила нам оценить эффект от воздействия наших препаратов на позднюю астматическую реакцию и неспецифическую гиперчувствительность дыхательных путей, которая развивается в результате локального или местного воздействия аллергена на дыхательные пути. У овец неспецифическая гиперчувствительность дыхательных путей развивается в течение нескольких часов после воздействия антигена и может длиться до двух недель. Изложенные ниже результаты демонстрируют потенциал проанализированных соединений по ингибированию каскада событий, которые могут развиваться в результате освобождения цитокинов из тучных клеток.

Протокол исследования

В модели аллергической астмы овец животных подвергают воздействию испытываемого препарата в аэрозольной форме через эндотрахеальную трубку с последующим воздействием аэрозольного антигена, полученного из круглого червя, Ascaris suum, на которого у овец имеется естественная аллергия. Стимуляция аллергеном приводит к прямому бронхостенозу (как начальной аллергической реакции, так и поздней астматической реакции) и устойчивой неспецифической гиперчувствительности дыхательных путей. Эти три характеристики схожи с симптомами, проявляющимися у людей, страдающих аллергической астмой. Активность испытываемого препарата определяют по изменению сопротивления легкого (R _L), которое рассчитывают по измеренному чрезлегочному давлению, потоку воздуха и дыхательному объему. Контрольные данные за предшествующие периоды, полученные от тех же овец после лечения физиологическим раствором, по сравнению с воздействием аллергена, показывают резкое повышение R_L во время начальной аллергической реакции, которое длится около 2-3 часов после раздражения аллергеном. Поздняя астматическая реакция дает менее значительное повышение R_L, возникающее около 5-6 часов спустя после воздействия аллергена и исчезающее в течение 8 часов после воздействия. Двадцать четыре часа спустя после воздействия измеряют реакцию на дозу карбахола для измерения неспецифической гиперчувствительности дыхательных путей. Это выражают как дозу карбахола, необходимую для повышения R_L на 400%, по сравнению с базовой величиной. (Это измерение называют провокационной концентрацией карбахола, необходимой для повышения R_L на 400% по сравнению с базовой величиной (PC₄₀₀).) Данные сравнивают с контрольными данными за предшествующие периоды для того же испытуемого при введении контрольного аэрозоля и воздействии Ascaris suum .

Результат

Все проанализированные препараты показали эффект ингибирования поздней астматической реакции и устойчивой неспецифической гиперчувствительности, а некоторые из этих препаратов ингибировали и начальную аллергическую реакцию. Оптимальные результаты по каждому из препаратов, полученные в результате ряда исследований для оценки активности в случае разной продолжительности премедикации и различных составов растворов и суспензий, приведены в таблице 5. Эффективность воздействия R921218 на начальную аллергическую реакцию зависит от состава, при этом наибольший эффект наблюдали при дозировке 30 мг/овцу, введение методом аэрозоля раствора в 10% этаноле. R926495, R926742, R926508 и R921219, примененные на четырех различных овцах с дозировкой 45 мг/овца в водной суспензии за 60 минут до воздействия аллергена, показали блокирование поздней астматической реакции и неспецифической гиперчувствительности дыхательных путей. В дополнение к этим поздним проявлениям, начальная аллергическая реакция тоже была значительно снижена лечением препаратами R921219, R926508 или R926495. Эффективность препарата RR921302 исследовали с применением наполнителя 45%ПЭГ400/55% цитратного буфера. При таких условиях R921302, введенный в дозе 30 мг/овцу за 60 минут до воздействия, блокировал астматическую реакцию и неспецифическую гиперчувствительность дыхательных путей, но начальная аллергическая реакция осталась без изменений.

Эти данные четко продемонстрировали, что упомянутые препараты обладают способностью блокировать астматическую реакцию у овец, имеющих аллергию. Наблюдалось значительное ингибирование всеми препаратами неспецифической гиперчувствительности дыхательных путей и поздней астматической реакции по сравнению с контрольными данными за предшествующие периоды. Начальную аллергическую реакцию в значительной мере ингибировали R921219, R926508 и R926495 (54%, 21% и 33% соответственно). В отличие от них R921218, R921302 и R926742 не ингибировали начальную аллергическую реакцию при использовании препаратов в виде водной суспензии.

ТАБЛИЦА 5 Эффективность типичных препаратов в модели аллергической астмы овец
Препарат	Доза (мг/овцу)	Время премедикации (мин)	Наполнитель	НАР (% ингибирования)	ПАР (% ингибирования)	НГДП (% ингибирования)
R921218	30	15	10% этанол	66	78	101
R926742	45	60	Водная суспензия	-19	87	94
R926495	45	60		33	85	41
R926508	45	60		21	90	88
R921219	45	60		56	75	90
RR921302	30	60	45%ПЭГ400/55% цитратный буфер	-28	86	82

Препараты эффективны при лечении астмы

Эффективность препаратов R921304 и R921219 при лечении астмы продемонстрировали также на модели аллергической астмы мышей.

Протокол исследования

Мышей сенсибилизируют к овальбумину (куриному белку) в присутствии адъюванта (квасцов) внутрибрюшинным способом в день 0 и день 7. Через неделю мышам внутриназально вводят овальбумин - в дни 14, 15 и 16 (более строгая модель) или в день 14 (менее строгая модель). Такие сенсибилизация и режим воздействия приводят к гиперчувствительности дыхательных путей и воспалительному процессу в легких, а это - две доминантные характеристики аллергической астмы человека. В мышиной модели реакцию дыхательных путей in vivo измеряют общим плетизмографом, который определяет PENH (enhanced Pause, Buxco Electronics). PENH - безразмерный показатель, состоящий из максимальной скорости вдоха, максимальной скорости выдоха, времени вдоха, времени выдоха, времени релаксации и считающийся подтвержденным параметром чувствительности дыхательных путей. Реакцию на воздействие аллергена (OVA) сравнивают с животными, на которых воздействовали чистым физиологическим раствором. Через двадцать четыре часа после воздействия мышам вводят повышающиеся дозы метахолина (агонист мускариновых рецепторов), что вызывает сокращения гладкомышечной ткани. У мышей, подвергнутых воздействию овальбумина, наблюдается значительная гиперчувствительность дыхательных путей к метахолину по сравнению с мышами, получавшими физиологический раствор. Кроме того, в дыхательных путях мышей, подвергнутых воздействию овальбумина, обнаружен клеточный инфильтрат, в отличие от мышей, которым вводили физиологический раствор. Инфильтрат состоит в основном из эозинофилов, но присутствует также и некоторое количество нейтрофилов и мононуклеарных клеток.

Использование этой модели для оценки мелкомолекулярных ингибиторов дегрануляции тучных клеток было обосновано несколькими способами. Во-первых, на мышах с дефицитом тучных клеток (W/W ^v) было показано, что вызванные овальбумином реакции зависят от присутствия мастоцитов. У мышей с дефицитом тучных клеток сенсибилизация и воздействие овальбумином не привели к гиперчувствительности дыхательных путей и выделению эозинофилов. Во-вторых, стабилизатором тучных клеток, кромолином, оказалось возможным блокировать вызванные овальбумином гиперчувствительность и воспаление дыхательных путей (данные не приводятся). Применение этой модели для оценки препаратов для лечения астматических реакций, которые могут опосредоваться иными механизмами помимо стабилизации мастоцитов, обосновывается также ингибирующим эффектом применения стероидов, дексаметазона и будесонида, при бронхостенозе, вызванном метахолином.

Результаты

Эффективность R921304 оценивали при интраназальном применении в течение 10 дней подряд, с 7 по 16 день, при дозировке 20 мг/кг, при этом последние три дозы вводились за 30 минут перед воздействием либо физраствором, либо овальбумином. R921304 успешно ингибировал вызванную овальбумином гиперчувствительность дыхательных путей к метахолину, по сравнению с мышами, получавшими только наполнитель.

В рамках менее строгого протокола, при котором овальбумин вводили мышам однократно, в день 14 R921219, введенный подкожно в дозировке 70 мг/кг в 67%ПЭГ400/33% цитратного буфера за 30 минут до воздействия овальбумином или физраствором, доказал, что R921219 полностью блокирует гиперчувствительность дыхательных путей и клеточную инфильтрацию, вызываемые овальбумином.

Эти результаты ясно демонстрируют эффективность препаратов R921219 и R921304 в ингибировании реакции дыхательных путей в мышиной модели аллергической астмы.

Соединения 2,4-пиримидиндиамина ингибируют фосфорилирование белков в прямом направлении от тирозинкиназы селезенки в активированных тучных клетках

Ингибиторное воздействие соединений 2,4-пиримидиндиамина на фосфорилирование белков в прямом направлении от тирозинкиназы селезенки исследовали с помощью препаратов R921218, R218219 и R921304 в ККММ, активированных IgE-рецепторами.

Для проведения анализа клетки КМММ инкубировали в присутствии различных концентраций исследуемого препарата (0,08 мкм, 0,4 мкм, 2 мкм и 10 мкм) в течение 1 часа при температуре 37°C. Затем клетки стимулировали анти-IgE антителом изложенным выше методом. Через 10 минут клетки лизировали и клеточные белки выделили электрофорезом в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия (SDS PAGE).

После электрофореза фосфорилизацию белков, показанных на Фиг.7, 10 и 11A-D, определяли иммуноблотом. Антитела приобретали в компании "Cell Signaling Technology", г. Беверли, шт. Массачусеттс.

Указанные на Фиг.7, 10 и 11A-D исследуемые препараты ингибировали фосфорилизацию белков в прямом, но не в обратном направлении от тирозинкиназы селезенки, в сигнальном каскаде IgE-рецепторов, что подтверждает как ингибирование препаратами обратной дегрануляции, вызванной IgE, так и реализацию ингибиторной активности препаратов путем ингибирования тирозинкиназы селезенки.

Биохимические анализы показывают, что соединения 2,4-пиримидиндиамина ингибируют тирозинкиназу селезенки

Несколько соединений 2,4-пиримидиндиамина проанализировали для выявления способности ингибировать катализируемую тирозинкиназой селезенки фосфорилизацию субстрата пептида методом биохимического анализа флюоресцированной поляризации с изолированной тирозинкиназой селезенки. В данном эксперименте препараты разбавили до 1% ДМСО в буфере киназы (20 мМ N-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновой кислоты, pH 7,4, 5 мМ MgCl₂, 2 мМ MnCl ₂, 1 мМ дитиотреитола, 0,1 мг/мл ацетилированного бычьего гамма-глобулина). Препарат в 1% ДМСО (0,2% ДМСО - окончательно) перемешали с аденозинтрифосфат/субстратным раствором при комнатной температуре. Тирозинкиназу селезенки (Upstate, Lake Placid NY) добавили к окончательному объему реакции, 20 мкл, и инкубировали реакцию в течение 30 минут при комнатной температуре. Окончательные условия ферментной реакции: 20 мМ N-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновой кислоты, pH 7,4, 5 мМ MgCl₂, 2 мМ MnCl ₂, 1 мМ дитиотреитола, 0,1 мг/мл ацетилированного бычьего гамма-глобулина, 0,125 нг тирозинкиназы селезенки, 4 мкМ аденозинтрифосфата, 2,5 мкМ пептидного субстрата (биотин-EQEDEPEGDYEEVLE-CONH2, SynPep Corporation). ЭДТУ (10 мМ - конечный)/анти-фосфотирозинное антитело (1X - оконечный)/флюоресцентную метку фосфопептида (0,5X - конечный) добавили в буферный раствор фосфопептида для прекращения реакции и получения общего объема 40 мкл в соответствии с инструкцией изготовителя (PanVera Corporation). Планшет инкубировали в течение 30 минут в темноте при комнатной температуре. Планшеты считывали на аппарате флюоресцентной поляризации для планшетов "Полярион" (Tecan). Данные пересчитали в соответствии с количеством имеющегося фосфопептида по калибровочной кривой, полученной конкуренцией с конкурентом фосфопептида, предоставленным в комплекте для анализа тирозинкиназы (зеленый) (PanVera Corporation).

Результаты анализа приведены ниже в таблице 6:

ТАБЛИЦА 6
Препарат No.	IC50 (в мкМ)
R926505	0,0703
R926508	0,1315
R926594	0,7705
R926715	0,534
R926745	0,0925
R926782	0,1165
R926791	0,207
R926813	0,4047
R926816	0,0615
R935138	0,2288
R935190	0,0465
R935191	0,045
R935193	0,075
R935194	0,1687
R935196	0,2655
R940255	0,7705
R940256	2,787
R940269	0,685
R940275	0,7335
R940276	0,1265
R940277	0,2143
R940290	0,187
R945071	0,4295
R945140	0,611
R945142	2,007
R945144	0,383
R921302	0,2678
R908702	0,0378
R908712	0,024
R909268	0,1253
R920410	0,157
R926753	0,108
R926757	0,5103
R926834	0,292
R926839	0,055
R926891	0,1695
R926931	0,2553
R935237	0,0455
R935293	0,0465
R935302	0,0265
R935304	0,042
R935307	0,057
R935309	0,098
R935310	0,2003
R940323	0,062
R940338	0,028
R921303	0,00045
R940347	0,0345
R921304	0,01275
R950368	0,0107
R950373	0,0665

Эти данные показывают, что все исследованные препараты, за исключением R945142 и R909236, ингибируют фосфорилизацию тирозинкиназы селезенки IC₅₀ в субмикромолярном диапазоне. Все исследованные препараты ингибируют фосфорилизацию тирозинкиназы селезенки IC₅₀ в микромолярном диапазоне.

Хотя вышеизложенное изобретение было описано достаточно подробно для облегчения понимания, очевидно, что в масштабах прилагаемых заявок возможны определенные изменения и модификации. Соответственно с этим описанные варианты следует считать иллюстративными, а не ограничивающими, и изобретение не ограничивается элементами, приведенными в настоящем, но может быть модифицировано в масштабах и соответственно эквивалентам прилагаемых заявок.

Вся литература и ссылки на патентную информацию, приведенные в настоящем заявлении по праву ссылки входят во всех возможных целях в заявление.