новые соли противосудорожных соединений

Формула изобретения

1. Кристаллическая холиновая соль топирамата формулы (VI)

характеризующаяся по существу следующей рентгенограммой:

Угол (°2 )		d-расстояние (Å)	Относительная интенсивность (%)
3,033		29,1304	1,41
3,495		25,2817	0,87
4,600		19,2102	0,83
5,120		17,2604	2,36
6,518		13,5604	0,46
9,260		9,5511	2,02
10,241		8,6376	91,44
13,079		6,7694	5,45
14,019		6,3175	2,29
15,372		5,7643	18,62
16,098		5,058	5,18
17,061		5,1973	4,38
17,360	5,1084		5,79
18,540	4,7859		7,05
20,531	4,3260		100,00
22,904	3,8829		3,19
24,733	3,5997		1,67
25,723	3,4634		6,70
26,318	3,3864		2,02
27,919	3,1957		0,99
28,959	3,0833		1,07
31,054	2,8800		2,44
32,412	2,7623		0,95

Угол (°2 )	d-расстояние (Å)	Относительная интенсивность (%)
10,241	8,6376	91,44
13,079	6,7694	5,45
15,372	5,7643	18,62
16,098	5,058	5,18
17,360	5,1084	5,79
18,540	4,7859	7,05
20,531	4,3260	100,00
25,723	3,4634	6,70

2. Соль по п.1, характеризующаяся по существу следующей рентгенограммой:

Угол (°2 )	d-расстояние (Å)	Относительная интенсивность (%)
3,033	29,1304	1,41
3,495	25,2817	0,87
4,600	19,2102	0,83
5,120	17,2604	2,36
6,518	13,5604	0,46
9,260	9,5511	2,02
10,241	8,6376	91,44
13,079	6,7694	5,45
14,019	6,3175	2,29
15,372	5,7643	18,62
16,098	5,058	5,18
17,061	5,1973	4,38
17,360	5,1084	5,79
18,540	4,7859	7,05
20,531	4,3260	100,00
22,904	3,8829	3,19
24,733	3,5997	1,67
25,723	3,4634	6,70
26,318	3,3864	2,02
27,919	3,1957	0,99
28,959	3,0833	1,07
31,054	2,8800	2,44
32,412	2,7623	0,95

3. Соль по п.1, характеризующаяся по существу следующей рентгенограммой:

Угол (°2 )	d-расстояние (Å)	Относительная интенсивность (%)
10,241	8,6376	91,44
13,079	6,7694	5,45
15,372	5,7643	18,62
16,098	5,058	5,18
17,360	5,1084	5,79
18,540	4,7859	7,05
20,531	4,3260	100,00
25,723	3,4634	6,70

4. Фармацевтическая композиция, обладающая противосудорожной активностью, содержащая соль по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

5. Фармацевтическая композиция, полученная объединением соли по п.1 и фармацевтически приемлемого носителя.

6. Способ получения фармацевтической композиции, включающий объединение соли по п.1 с фармацевтически приемлемым носителем.

7. Способ получения холиновой соли соединения формулы (IV), включающий взаимодействие соединения формулы (Ia)

с гидроксидом холина в органическом растворителе и осаждение продукта.

Описание изобретения к патенту

Настоящая заявка является частичным продолжением непредварительной заявки Соединенных Штатов, регистрационный № 10/188924, зарегистрированной 03 июля 2002, которая заявляет приоритет предварительной заявки Соединенных Штатов с регистрационным № 60/303962, зарегистрированной 09 июля 2001, содержание которых включено в настоящую заявку в качестве ссылки.

Настоящее изобретение относится к новым фармацевтически приемлемым солям производных, обладающих противосудорожным действием, способам получения фармацевтических композиций, содержащих указанные соли.

В патенте США № 4513006, который включен в описание в качестве ссылки, описан класс новых противоэпилептических соединений. Одно из этих соединений, сульфамат 2,3,4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)- -D-фруктопиранозы, известный как топирамат, в клинических испытаниях эпилепсии человека проявил себя в качестве эффективного дополнительного лечебного средства или в качестве монотерапии при лечении простого и комплексного частичного эпилептического припадка и вторично генерализованных эпилептических припадков (E. Faught, B.J. Wilder, R.E. Ramsey, R.A. Reife, L.D. Kramer, G. Pledger, R.M. Karim, et al., Epilepsia, 36 (S4) 33, (1995); S.K. Sachdeo, R.C. Sachdeo, R.A. Reife, P. Lim and G.Plegder, Epilepsia, 36 (S4) 33, (1995)). В патентах США № 4513006, № 5242942 и № 5384327, которые включены в описание в качестве ссылки, описаны способы получения этих новых противоэпилептических соединений.

Топирамат в настоящее время продается для лечения эпилепсии с простыми и комплексными частичными эпилептическими припадками с вторичными генерализованными эпилептическими припадками или без них в Великобритании, Финляндии, Соединенных Штатах и Швеции и обращения в Контролирующие органы за разрешением их применения в настоящее время рассматривается во многих странах во всем мире.

Ehrenberg et al. в патенте США № 5998380 описывает фармацевтически приемлемые производные следующей формулы (А):

где заместители являются такими, как они описаны в патенте США № 5998380.

Термин фармацевтически приемлемое производное означает любой фармацевтически приемлемый сложный эфир или соль такого эфира соединений формулы (А) или любых других соединений, которые при введении реципиенту способны образовывать (непосредственно или косвенно) соединение формулы (А) или его активный в качестве противомигреневого средства метаболит или остаток.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (А) включают в себя соли, образованные из фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот и оснований. Примеры подходящих кислот включают в себя хлористоводородную, бромистоводородную, серную, азотную, перхлорную, фумаровую, малеиновую, фосфорную, гликолевую, молочную, салициловую, янтарную, толуол-п-сульфоновую, винную, уксусную, лимонную, муравьиную, бензойную, малоновую, нафталин-2-сульфоновую и бензолсульфоновую кислоты. Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, хотя сами не являются фармацевтически приемлемыми, могут использоваться при получении солей, применимых в качестве промежуточных продуктов при получении соединений, используемых в способе согласно патенту, и их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

Соли, образованные из подходящих оснований, включают соли щелочных металлов (например, натрия), щелочноземельных металлов (например, магния), аммония и NR₄ (где R представляет собой С _1-4алкил).

McElroy, S. L. в заявке РСТ WO 00/50020 описал фармацевтически приемлемые соли соединений следующей формулы (В):

где заместители раскрыты в заявке РСТ WO 00/50020.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (В) включают, например, соли щелочных металлов, таких как натрий и калий; соли аммония; соли моноалкиламмония; соли диалкиламмония; соли триалкиламмония; соли тетраалкиламмония и соли трометамина. В объем соединений включены также гидраты и другие сольваты соединения формулы (В).

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (В) могут быть получены взаимодействием соединения формулы (В) с подходящим основанием и выделением образованной соли.

Dewey et al. в заявке РСТ WO 00/07583 описал фармацевтически приемлемые соли топирамата. Как указано в описании, фармацевтически приемлемые соли включают в себя солеобразующие кислоты и основания, которые по существу не повышают токсичности соединения. Некоторые примеры подходящих солей включают соли минеральных кислот, таких как хлористоводородная, иодистоводородная, бромистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислоты, а также соли органических кислот, таких как винная, уксусная, лимонная, яблочная, бензойная, гликолевая, глюконовая, гулоновая, янтарная, арилсульфоновая, например п-толуолсульфоновая, кислоты и тому подобное.

В настоящей заявке описаны новые формы солей соединений, обладающих противосудорожным действием, в том числе новые формы солей топирамата, эти формы являются пригодными при получении фармацевтических препаратов.

Настоящее изобретение относится к новым формам солей соединения формулы (I)

где соли образуются по сульфаматной группе соединения формулы (I). Предпочтительно соли образуются заменой, по меньшей мере, одного водорода на сульфаматной группе соединения формулы (I). Более предпочтительно соли образуются заменой одного водорода на сульфаматной группе соединения формулы (I).

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения раскрываются новые формы солей топирамата, соединения формулы (Ia)

где соли образованы по сульфаматной группе соединения формулы (Ia).

В варианте осуществления изобретение относится к солям щелочных металлов и магния соединения формулы (I), образованным по сульфаматной группе соединения формулы (I). Предпочтительным соединением формулы (I) является соединение формулы (Ia).

В варианте осуществления изобретение относится к натриевой соли соединения формулы (I). В другом варианте осуществления изобретение относится к калиевой соли соединения формулы (I). Еще в одном варианте осуществления изобретение относится к литиевой соли соединения формулы (I). Еще в одном варианте осуществления изобретение относится к магниевой соли соединения формулы (I).

В одном варианте осуществления изобретения раскрывается натриевая соль топирамата (соединения формулы (Ia)). В другом варианте осуществления раскрывается калиевая соль топирамата (соединения формулы (Ia)). Еще в одном варианте осуществления раскрывается литиевая соль топирамата (соединения формулы (Ia)). Еще в одном варианте осуществления раскрывается магниевая соль топирамата (соединения формулы (Ia)).

В варианте осуществления настоящего изобретения раскрывается холиновая соль соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящего изобретения раскрывается холиновая соль топирамата (соединения формулы (Ia)).

В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения указанных солей соединения формулы (I). В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения указанных солей топирамата (соединения формулы (Ia)).

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам солей натрия, калия и холина топирамата, соединения формулы (Ia).

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей любую из солей, описанных выше, и фармацевтически приемлемый носитель.

Примером композиции по изобретению является фармацевтическая композиция, полученная объединением любой из солей, описанных выше, и фармацевтически приемлемого носителя.

Изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему объединение любой из солей, описанных выше, и фармацевтически приемлемого носителя.

Изобретение также относится к использованию любой из солей, описанных в описании, при получении лекарственного средства для лечения эпилепсии у субъекта, нуждающегося в этом.

Используемый в описании, если не оговорено особо, термин «антирастворитель» должен относится к растворителю, который не растворяет определенное вещество и который добавляют к раствору указанного вещества, чтобы вызвать осаждение указанного вещества.

Используемый в описании термин «алкил», независимо от того, используют ли его как таковой или как часть группы-заместителя, включает в себя неразветвленные или разветвленные углеродные цепи. Алкильные радикалы включают в себя, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и тому подобное. Если не оговорено особо, термин «низший», применяемый с алкилом, означает углеродную цепь, содержащую 1-4 атомов углерода.

Используемый в описании, если не оговорено особо, термин «алкокси» должен означать кислородсодержащий простой эфирный радикал вышеописанных алкильных групп с неразветвленной или разветвленной цепью, например метокси, этокси, н-пропокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-гексилокси и тому подобное. Если не оговорено особо, термин «низший», используемый с алкокси, означает кислородсодержащий простой эфирный радикал углеродной цепи, содержащей 1-4 атома углерода.

Новые кристаллические формы солей соединения формулы (Ia) настоящего изобретения были охарактеризованы соответствующими порошковыми рентгенограммами (XRD) с использованием рентгеновского порошкового дифрактометра на основе Phillips PW3710 с использованием длиннофокусного источника радиации Cu K с большим разрешением и следующих условий системы:

а) излучение Cu K , 1,5406 Å, 40 кВ, 30 мА,

b) оптика: 1/12° щелевая расходимость пучка лучей, 0,2 мм принимающая щель,

с) заполненный газообразным ксеноном пропорциональный детектор,

d) сканирование от 2 до 35° 2 при скорости сканирования 0,0163° 2 /сек (ступенчатое сканирование по узлам 0,020° 2 ),

е) общепринятый держатель образца Philips.

Настоящее изобретение относится к новым солям соединения формулы (I), предпочтительно к новым формам солей соединения формулы (Ia); новым кристаллическим формам солей натрия, калия и холина соединения формулы (Ia) и способам получения солей соединения формулы (I). В частности, новыми солями соединения формулы (I) являются соли щелочных металлов, магния или холина, в которых катион щелочного металла, катион магния или катион холина заменяет, по меньшей мере, один атом водорода, предпочтительно один атом водорода, на сульфаматной части соединения формулы (I). Более конкретно, солями являются соли натрия, калия, лития, магния и холина соединения формулы (I), у которых катион натрия, калия, лития, магния или холина заменяет, по меньшей мере, один атом водорода, предпочтительно один атом водорода, на сульфаматной части соединения формулы (I).

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединением формулы (I) является соединение формулы (Ia).

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ получения солей щелочных металлов соединения формулы (I), включающий

а) взаимодействие соединения формулы (I) с гидридом щелочного металла, гидроксидом щелочного металла, низшим алкоксидом щелочного металла, амидом щелочного металла или, если щелочным металлом является литий, в альтернативном случае с алкиллитием и

b) осаждение продукта.

Более конкретно, соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с гидридом щелочного металла в безводных условиях или с гидроксидом щелочного металла, или с низшим алкоксидом щелочного металла предпочтительно в безводных условиях, или с амидом щелочного металла в безводных условиях в органическом растворителе, или, когда щелочным металлом является литий, в альтернативном случае с алкиллитием в безводных условиях и продукт осаждают, получая при этом соответствующую соль щелочного металла.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ получения магниевых солей соединения формулы (I), включающий

а) взаимодействие соединения формулы (I) с низшим алкоксидом магния в безводных условиях и

b) осаждение продукта.

Более конкретно, соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с низшим алкоксидом магния в безводных условиях в органическом растворителе и продукт осаждают, получая при этом соответствующую соль магния.

В одном варианте осуществления изобретения предлагается натриевая соль соединения формулы (I). Натриевая соль соединения формулы (I) предпочтительно является солью, в которой натриевый катион замещает один из атомов водорода сульфамата соединения формулы (I).

Натриевой солью соединения формулы (I) предпочтительно является натриевая соль топирамата, соединения формулы (Ia).

Натриевая соль топирамата предпочтительно является соединением формулы (II)

где катион натрия заменяет один из атомов водорода сульфамата соединения формулы (Ia).

В следующем варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ получения натриевой соли соединения формулы (I), предпочтительно топирамата, соединения формулы (Ia), включающий

а) взаимодействие соединения формулы (I) с гидридом натрия, гидроксидом натрия, низшим алкоксидом натрия или амином натрия в органическом растворителе или, в альтернативном случае, взаимодействие соединение формулы (I) с гидроксидом натрия или низшим алкоксидом натрия в спирте и

b) осаждение продукта.

Более конкретно, соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с гидридом натрия в безводных условиях в инертном органическом растворителе, таком как ТГФ, Et₂O, толуол, трет-бутилметиловый эфир (МТВЕ) и тому подобное, предпочтительно ТГФ, и продукт осаждают.

В альтернативном случае соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с гидроксидом натрия в органическом растворителе, таком как ТГФ, Et₂ O, МТВЕ, этилацетат, изопропилацетат, метанол, этанол и тому подобное, или в смеси органических растворителей, такой как метанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/этилацетат, этанол/изопропилацетат и тому подобное, и продукт осаждают.

Еще в одном альтернативном случае соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с низшим алкоксидом натрия, таким как метоксид натрия, этоксид натрия, пропоксид натрия, трет-бутоксид натрия и тому подобное, предпочтительно метоксидом натрия, предпочтительно в безводных условиях в органическом растворителе, таком как ТГФ, Et₂O, МТВЕ, этилацетат, изопропилацетат, метанол, этанол и тому подобное, или в смеси органических растворителей, такой как метанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/этилацетат, этанол/изопропилацетат и тому подобное, предпочтительно в смеси метанол/изопропилацетат, и продукт осаждают.

Еще в одном альтернативном варианте соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с амидом натрия в безводных условиях в органическом растворителе, таком как ТГФ, Et₂O и тому подобное, и продукт осаждают.

Продукт, натриевая соль, может быть осаждена антирастворителем, таким как гексан, пентан, гептан, циклогексан и тому подобное, предпочтительно гексан, предпочтительно при пониженной температуре в диапазоне приблизительно от 25 до приблизительно -20°С. В альтернативном варианте продукт, натриевая соль, может быть осаждена выпариванием растворителя.

Продукт, натриевая соль, может быть кристаллизована или перекристаллизована из органического растворителя, такого как этилацетат, метилацетат, изопропилацетат и тому подобное, или из смеси спирта и органического растворителя, такой как метанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/изопропилацетат, этанол/этилацетат и тому подобное, предпочтительно из этилацетата или изопропилацетата; необязательно нагреванием до полного растворения твердого вещества; добавлением воды, предпочтительно в количестве, равном или большем чем приблизительно 2 эквивалента, более предпочтительно в количестве, равном приблизительно 3-5 эквивалентам, наиболее предпочтительно в количестве, равном приблизительно 3 эквивалентам, и охлаждением.

В альтернативном случае продукт, натриевая соль, может быть кристаллизована или перекристаллизован из органического растворителя, такого как этилацетат, метилацетат, изопропилацетат и тому подобное, или из смеси спирта и органического растворителя, такой как метанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/изопропилацетат, этанол/этилацетат и тому подобное, предпочтительно из этилацетата; нагреванием до полного растворения твердого вещества и затем охлаждением.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается калиевая соль соединения формулы (I). Предпочтительно калиевая соль соединения формулы (I) является солью, в которой катион калия заменяет один атом водорода сульфамата соединения формулы (I).

Калиевой солью соединения формулы (I) предпочтительно является калиевая соль топирамата, соединения формулы (Ia).

Предпочтительно калиевой солью топирамата, соединения формулы (Ia), является соединение формулы (III)

где катион калия заменяет один атом водорода сульфамата соединения формулы (Ia).

Следующим вариантом осуществления настоящего изобретения является способ получения калиевой соли соединения формулы (I), предпочтительно топирамата, соединения формулы (Ia), включающий

а) взаимодействие соединения формулы (I) с гидридом калия, гидроксидом калия, низшим алкоксидом калия или амидом калия в органическом растворителе или, в альтернативном случае, когда соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с гидроксидом калия или низшим алкоксидом калия, в спирте и

b) осаждение продукта.

Более конкретно, соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с гидридом калия в безводных условиях в инертном органическом растворителе, таком как ТГФ, Et ₂O, МТВЕ, толуол и тому подобное, предпочтительно ТГФ, и продукт осаждают.

В альтернативном случае соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с гидроксидом калия в органическом растворителе, таком как ТГФ, Et₂O, МТВЕ, этилацетат, изопропилацетат, метанол, этанол и тому подобное, или в смеси органических растворителей, такой как метанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/этилацетат, этанол/изопропилацетат и тому подобное, предпочтительно в спирте, таком как этанол, и продукт осаждают.

Еще в одном альтернативном случае соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с низшим алкоксидом калия, таким как метоксид калия, этоксид калия, пропоксид калия, трет-бутоксид калия и тому подобное, предпочтительно с этоксидом калия, предпочтительно в безводных условиях в органическом растворителе, таком как ТГФ, Et₂O, МТВЕ, метанол, этанол и тому подобное, или в смеси органических растворителей, такой как метанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/этилацетат, этанол/изопропилацетат и тому подобное, предпочтительно в этаноле, и продукт осаждают.

Еще в одном альтернативном варианте соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с амидом калия в безводных условиях в инертном органическом растворителе, таком как ТГФ, Et ₂O и тому подобное, и продукт осаждают.

Продукт, калиевая соль, может быть осажден антирастворителем, таким как гексан, пентан, гептан, циклогексан и тому подобное, предпочтительно гексан, предпочтительно при пониженной температуре в диапазоне приблизительно от 25 до приблизительно -20°С. В альтернативном варианте продукт, калиевая соль, может быть осажден выпариванием растворителя.

Продукт, калиевая соль, может быть кристаллизован или перекристаллизован из органического растворителя, такого как этилацетат, метилацетат, изопропилацетат, метанол, этанол, изопропиловый спирт и тому подобное, или из смеси органических растворителей, такой как метанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/изопропилацетат, этанол/этилацетат и тому подобное, предпочтительно из смеси этилацетат/метанол или этанола, нагреванием до полного растворения твердого вещества и охлаждением.

В другом варианте осуществления изобретения имеется литиевая соль соединения формулы (I). Предпочтительно литиевая соль соединения формулы (I) является солью, в которой катион лития заменяет один атом водорода сульфамата соединения формулы (I).

Соединением формулы (I) предпочтительно является литиевая соль топирамата, соединения формулы (Ia).

Предпочтительно литиевой солью топирамата является соединение формулы (IV)

где катион лития заменяет один атом водорода сульфамата соединения формулы (Ia).

Следующим вариантом осуществления настоящего изобретения является способ получения литиевой соли соединения формулы (I), предпочтительно топирамата, соединения формулы (Ia), включающий

а) взаимодействие соединения формулы (I) с гидридом лития, гидроксидом лития, низшим алкоксидом лития, алкиллитием или амидом лития в органическом растворителе или, в альтернативном случае, когда соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с гидроксидом лития или низшим алкоксидом лития в спирте и

b) осаждение продукта.

Более конкретно, соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с гидридом лития в безводных условиях в инертном органическом растворителе, таком как ТГФ, Et₂O, МТВЕ и тому подобное, предпочтительно ТГФ, и продукт осаждают.

В альтернативном случае соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с гидроксидом лития в органическом растворителе, таком как ТГФ, Et₂O, МТВЕ, этилацетат, изопропилацетат, метанол, этанол и тому подобное, или в смеси органических растворителей, такой как метанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/этилацетат, этанол/изопропилацетат и тому подобное, предпочтительно в безводных условиях, и продукт осаждают.

Еще в одном альтернативном случае соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с низшим алкоксидом лития, таким как метоксид лития, этоксид лития, пропоксид лития, трет-бутоксид лития и тому подобное, предпочтительно в безводных условиях в органическом растворителе, таком как ТГФ, Et₂ O, МТВЕ, метанол, этанол и тому подобное, или в смеси органических растворителей, такой как метанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/этилацетат, этанол/изопропилацетат и тому подобное, и продукт осаждают.

Еще в одном альтернативном варианте соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с алкиллитием, таким как метиллитий, этиллитий, н-бутиллитий и тому подобное, предпочтительно н-бутиллитий, в безводных условиях в инертном органическом растворителе, таком как ТГФ, Et₂O, МТВЕ и тому подобное, и продукт осаждают.

Еще в одном альтернативном варианте соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с амидом лития в безводных условиях в инертном органическом растворителе, таком как ТГФ, Et₂O и тому подобное, и продукт осаждают.

Продукт, литиевая соль, может быть осажден выпариванием растворителя.

В другом варианте осуществления изобретения предлагается магниевая соль соединения формулы (I). Предпочтительно магниевая соль соединения формулы (I) является солью, в которой катион магния заменяет один атом водорода сульфамата соединения формулы (I).

Магниевой солью соединения формулы (I) предпочтительно является магниевая соль топирамата, соединения формулы (Ia).

Предпочтительно магниевой солью топирамата является соединение формулы (V):

где катион магния заменяет один атом водорода сульфамата двух молекул соединения формулы (Ia).

Следующим вариантом осуществления настоящего изобретения является способ получения магниевой соли соединения формулы (I), предпочтительно топирамата, соединения формулы (Ia), включающий

а) взаимодействие соединения формулы (I) с низшим алкоксидом магния в безводных условиях в органическом растворителе и

b) осаждение продукта.

Более конкретно, соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с низшим алкоксидом магния, таким как метоксид магния, этоксид магния, трет-бутоксид магния и тому подобное, предпочтительно метоксидом магния, в безводных условиях в органическом растворителе, таком как этилацетат, изопропилацетат, ТГФ, Et ₂O, МТВЕ, метанол, этанол и тому подобное, или в смеси органических растворителей, такой как метанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/этилацетат, этанол/изопропилацетат и тому подобное, предпочтительно в метаноле, и продукт осаждают.

Продукт, магниевая соль, может быть осажден антирастворителем, таким как гексан, пентан, гептан, циклогексан и тому подобное, предпочтительно гексан, предпочтительно при пониженной температуре в диапазоне приблизительно от 25 до приблизительно -20°С. В альтернативном варианте продукт, магниевая соль, может быть осажден охлаждением раствора до температуры в диапазоне от приблизительно 0 до приблизительно -20°С. Еще в одном альтернативном случае продукт, магниевая соль, может быть осажден выпариванием растворителя.

Используемый в описании термин «холин» будет означать катион холина, более конкретно (2-гидроксиэтил)триметиламмония (С₅ H₁₄NO). Термин «гидроксид холина» будет означать гидроксид (2-гидроксиэтил)триметиламмония (С ₅H₁₅NO₂).

В другом варианте осуществления изобретения предлагается холиновая соль соединения формулы (I). Предпочтительно холиновая соль соединения формулы (I) является солью, в которой катион холина заменяет один атом водорода сульфамата соединения формулы (I).

Холиновой солью соединения формулы (I) предпочтительно является холиновая соль топирамата, соединения формулы (Ia).

Предпочтительно холиновой солью топирамата является соединение формулы (VI):

где катион холина заменяет один атом водорода сульфамата соединения формулы (Ia).

Следующим вариантом осуществления настоящего изобретения является способ получения холиновой соли соединения формулы (I), предпочтительно топирамата, соединения формулы (Ia), включающий

с) взаимодействие соединения формулы (I) с гидроксидом холина в органическом растворителе и

d) осаждение продукта.

Более конкретно, соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с гидроксидом холина в органическом растворителе, таком как этилацетат, изопропилацетат, ТГФ, Et₂O, МТВЕ, метанол, этанол и тому подобное, или в смеси органических растворителей, такой как метанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/этилацетат, этанол/изопропилацетат и тому подобное, предпочтительно в смеси этилацетат/метанол, и продукт осаждают.

Продукт, холиновая соль, может быть осажден выпариванием растворителя.

Продукт, соль холина, может быть кристаллизован или перекристаллизован из органического растворителя, такого как этилацетат, метилацетат, изопропилацетат, метанол, этанол, изопропиловый спирт и тому подобное, или из смеси органических растворителей, такой как метанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/изопропилацетат, этанол/этилацетат и тому подобное, предпочтительно из смеси этилацетат/метанол, нагреванием до полного растворения твердого вещества и охлаждением.

Настоящее изобретение далее относится к новым кристаллическим формам соединения формулы (II), соединения формулы (III) и соединения формулы (VI) и аморфным формам соединения формулы (II), соединения формулы (III), соединения формулы (IV), соединения формулы (V) и соединения формулы (VI).

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются новые кристаллические формы соединения формулы (II), более конкретно форма Na1 и форма Na2, и аморфная форма Na4.

Аморфная форма Na4 соединения формулы (II) может быть характеризована ее физическим внешним видом (пенообразное твердое вещество) и отсутствием узких пиков в XRD (картина XRD не приводится).

Аморфная форма Na4 может быть получена взаимодействием соединения формулы (II) с гидроксидом натрия в органическом растворителе и осаждением продукта обработкой раствора антирастворителем или выпариванием растворителя при пониженном давлении.

Кристаллическая форма Na1 соединения формулы (II) может быть характеризована ее рентгенограммой, содержащей пики, приведенные в таблице 1.

Таблица 1 Пики дифракции рентгеновских лучей формы Na1 соли Na
Угол (°2 )	d-расстояние (ангстремы)	Относительная интенсивность (%)
4,500	19,6206	100,0
9,020	9,7961	7,2
11,390	7,7625	1,2
12,065	7,3297	22,4
12,690	6,9701	8,5
13,530	6,5392	42,3
13,655	6,4796	42,3
14,975	5,9113	12,6
16,120	5,4939	4,8
16,900	5,2421	0,9
17,510	5,0608	10,9
18,040	4,9133	56,3
18,420	4,8128	2,9
19,065	4,6514	32,4
20,050	4,4250	8,7
20,745	4,2783	13,2
21,160	4,1953	2,7
21,710	4,0903	16,0
22,515	3,9458	17,0
23,600	3,7668	3,7
23,925	3,7164	11,3
24,445	3,6385	32,1
24,985	3,5611	1,7
25,665	3,4682	5,0
26,420	3,3708	7,8
27,315	3,2624	36,8
27,765	3,2105	18,0
28,260	3,1554	11,3
29,735	3,0021	12,9
30,065	2,9699	3,7
30,870	2,8943	12,2
31,355	2,8506	2,4
31,800	2,8117	7,3
32,805	2,7279	8,9
33,035	2,7094	7,0
33,640	2,6620	4,8
34,805	2,5755	18,2

Кристаллическая форма Na1 соединения формулы (II) может быть дополнительно характеризована ее рентгенограммой, содержащей основные пики, приведенные в таблице 2.

Таблица 2 Пики дифракции рентгеновских лучей формы Na1 соли Na
Угол (°2 )	d-расстояние (ангстремы)	Относительная интенсивность (%)
4,500	19,6206	100,0
12,065	7,3297	22,4
13,530	6,5392	42,3
13,655	6,4796	42,3
14,975	5,9113	12,6
17,510	5,0608	10,9
18,040	4,9133	56,3
19,065	4,6514	32,4
20,745	4,2783	13,2
21,710	4,0903	16,0
22,515	3,9458	17,0
23,925	3,7164	11,3
24,445	3,6385	32,1
27,315	3,2624	36,8
27,765	3,2105	18,0
28,260	3,1554	11,3
29,735	3,0021	12,9
30,870	2,8943	12,2
34,805	2,5755	18,2

Кристаллическая форма Na1 может быть получена в соответствии со способом, описанным выше, а именно взаимодействием соединения формулы (Ia) с гидридом натрия, гидроксидом натрия или низшим алкоксидом натрия в органическом растворителе или их смеси, необязательным выпариванием растворителя для осаждения продукта и кристаллизацией или перекристаллизацией в органическом растворителе, таком как этилацетат, изопропилацетат и тому подобное, или смеси органических растворителей, такой как метанол/этилацетат, этанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/изопропилацетат, предпочтительно метанол/изопропилацетат, необязательно нагреванием для полного растворения твердого вещества и затем добавлением воды предпочтительно в количестве, равном или превышающем приблизительно 2 эквивалента, более предпочтительно в количестве, равном приблизительно 3-5 эквивалентам, наиболее предпочтительно в количестве, равном приблизительно 3 эквивалентам, и охлаждением.

В альтернативном варианте кристаллическая форма Na1 может быть получена выдерживанием аморфной формы Na4 в условиях повышенной влажности.

Кристаллическая форма Na2 соединения формулы (II) может быть характеризована его рентгенограммой, содержащей пики, приведенные в таблице 3.

Таблица 3 Пики дифракции рентгеновских лучей формы Na2 соли Na
Угол (°2 )	d-расстояние (ангстремы)	Относительная интенсивность (%)
4,450	19,8409	7,6
5,080	17,3817	89,5
8,025	11,0084	3,7
8,805	10,0348	4,1
9,980	8,8559	2,5
11,545	7,6587	42,6
11,980	7,3815	7,4
12,375	7,1468	11,1
13,625	6,4938	71,9
15,255	5,8034	53,3
17,605	5,0337	13,3
17,990	4,9268	15,6
18,460	4,8024	14,3
19,040	4,6574	100,0
19,840	4,4714	11,4
21,115	4,2042	29,5
21,240	4,1797	19,2
22,325	3,9790	12,2
22,835	3,8913	15,8
23,890	3,7217	9,8
25,040	3,5534	17,4
25,665	3,4682	35,7
27,305	3,2635	11,4
28,060	3,1774	7,4
28,860	3,0911	8,6
29,555	3,0200	7,3
30,495	2,9290	12,2
31,740	2,8169	15,0
32,450	2,7569	7,4
32,980	2,7138	10,1
33,980	2,6362	8,8

Кристаллическая форма Na2 соединения формулы (II) может быть дополнительно характеризована рентгенограммой, содержащей основные пики, приведенные в таблице 4.

Таблица 4 Пики дифракции рентгеновских лучей формы Na2 соли Na
Угол (°2 )	d-расстояние (ангстремы)	Относительная интенсивность (%)
5,080	17,3817	89,5
11,545	7,6587	42,6
12,375	7,1468	11,1
13,625	6,4938	71,9
15,255	5,8034	53,3
17,605	5,0337	13,3
17,990	4,9268	15,6
18,460	4,8024	14,3
19,040	4,6574	100,0
19,840	4,4714	11,4
21,115	4,2042	29,5
21,240	4,1797	19,2
22,325	3,9790	12,2
22,835	3,8913	15,8
25,040	3,5534	17,4
25,665	3,4682	35,7
27,305	3,2635	11,4
30,495	2,9290	12,2
31,740	2,8169	15,0
32,980	2,7138	10,1

Кристаллическая форма Na2 может быть получена перекристаллизацией кристаллической формы Na1 из безводного органического растворителя, такого как этилацетат, метилацетат, изопропилацетат и тому подобное, предпочтительно этилацетат, без добавления воды, нагреванием и охлаждением.

Кристаллическая форма соединения формулы (II), в частности форма Na1, представляет собой тригидрат, тогда как кристаллическая форма соединения формулы (II), в частности форма Na2, является негидратом, как определено измерениями по методу Карла-Фишера мас.% воды, которые перечислены в таблице 5.

Таблица 5 Величины Карла-Фишера солей Na
Форма	Измерен. % воды	Теорет. % воды	Гидратная форма
Na1	13,0-14,2	13	Тригидрат
Na2	1,64	0	Негидрат

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются новые кристаллические формы соединения формулы (III), более конкретно форма К1 и форма К2, и аморфная форма К3.

Аморфная форма К3 соединения формулы (III) может быть характеризована физическим внешним видом (пенообразное твердое вещество) и отсутствием узких пиков в XRD (картина XRD не приводится).

Аморфная форма К3 может быть получена взаимодействием соединения формулы (Ia) с гидроксидом калия в органическом растворителе и осаждением продукта выпариванием растворителя.

Кристаллическая форма К1 соединения формулы (III) может быть характеризована рентгенограммой, содержащей пики, приведенные в таблице 6.

Таблица 6 Пики дифракции рентгеновских лучей формы К1 соли К
Угол (°2 )	d-расстояние (ангстремы)	Относительная интенсивность (%)
4,975	17,7483	100,0
5,830	15,1472	43,3
7,895	11,1893	6,5
9,940	8,8914	17,6
10,460	8,4505	3,1
11,695	7,5608	4,1
12,270	7,2077	4,6
12,730	6,9483	2,2
13,115	6,7452	2,7
13,560	6,5248	12,4
14,120	6,2673	1,1
14,930	5,9290	31,2
15,245	5,8072	27,2
15,835	5,5921	2,2
16,135	5,4888	1,5
17,225	5,1439	3,9
17,645	5,0224	7,2
17,915	4,9473	17,3
18,420	4,8128	2,8
18,660	4,7514	3,9
19,060	4,6526	2,0
19,355	4,5823	4,5
19,960	4,4448	9,5
20,890	4,2490	50,6
21,510	4,1279	3,0
21,995	4,0379	4,0
23,475	3,7866	15,0
25,210	3,5298	35,6
25,755	3,4563	5,0
26,525	3,3577	6,5
27,265	3,2682	2,3
27,975	3,1869	5,2
28,605	3,1181	4,2
29,535	3,0220	3,9
30,105	2,9661	18,4
30,290	2,9484	14,4
30,760	2,9044	4,7
31,265	2,8586	3,4
31,710	2,8195	4,4
32,630	2,7421	2,0
32,895	2,7206	2,9
33,810	2,6490	4,3
34,165	2,6223	7,2

Кристаллическая форма К1 соединения формулы (III) может быть дополнительно характеризована рентгенограммой, содержащей основные пики, приведенные в таблице 7.

Таблица 7 Пики дифракции рентгеновских лучей форма К1 соли К
Угол (°2 )	d-расстояние (ангстремы)	Относительная интенсивность (%)
4,975	17,7483	100,0
5,830	15,1472	43,3
9,940	8,8914	17,6
13,560	6,5248	12,4
14,930	5,9290	31,2
15,245	5,8072	27,2
17,915	4,9473	17,3
20,890	4,2490	50,6
23,475	3,7866	15,0
25,210	3,5298	35,6
30,105	2,9661	18,4
30,290	2,9484	14,4

Кристаллическая форма К2 соединения формулы (III) может быть дополнительно характеризована рентгенограммой, содержащей пики, приведенные в таблице 8.

Таблица 8 Пики дифракции рентгеновских лучей формы К2 соли К
Угол (°2 )	d-расстояние (ангстремы)	Относительная интенсивность (%)
4,430	19,9304	100,0
4,940	17,8739	8,1
5,785	15,2649	10,2
6,275	14,0739	11,9
7,020	12,5819	18,9
7,835	11,2749	4,4
9,430	9,3711	16,4
9,915	8,9138	5,1
11,345	7,7932	23,5
12,205	7,2460	6,7
12,715	6,9565	18,1
13,475	6,5658	24,4
13,805	6,4095	21,8
14,090	6,2805	15,5
14,875	5,9508	17,9
15,220	5,8167	12,4
15,505	5,7104	18,5
15,770	5,6150	23,8
16,495	5,3698	22,2
16,920	5,2359	15,6
17,355	5,1056	29,9
17,920	4,9459	22,9
18,495	4,7934	19,3
19,150	4,6309	18,7
19,795	4,4815	34,9
20,200	4,3925	50,1
20,780	4,2712	19,3
21,485	4,1326	13,2
21,975	4,0416	9,9
22,320	3,9799	19,1
22,705	3,9132	18,7
23,455	3,7898	11,1
24,040	3,6989	22,0
24,720	3,5986	12,5
25,070	3,5492	13,7
25,555	3,4829	16,2
25,995	3,4249	18,9
26,570	3,3521	10,8
27,240	3,2712	21,1
27,865	3,1992	19,1
28,330	3,1477	14,7
28,860	3,0911	12,0
29,285	3,0472	14,7
30,880	2,8934	15,1
31,965	2,7976	14,4
32,955	2,7158	9,6
34,235	2,6171	9,6

Кристаллическая форма К2 соединения формулы (III) может быть дополнительно характеризована рентгенограммой, содержащей основные пики, приведенные в таблице 9.

Таблица 9 Пики дифракции рентгеновских лучей форма К2 соли К
Угол (°2 )	d-расстояние (ангстремы)	Относительная интенсивность (%)
4,430	19,9304	100,0
5,785	15,2649	10,2
6,275	14,0739	11,9
7,020	12,5819	18,9
9,430	9,3711	16,4
11,345	7,7932	23,5
12,715	6,9565	18,1
13,475	6,5658	24,4
13,805	6,4095	21,8
14,090	6,2805	15,5
14,875	5,9508	17,9
15,220	5,8167	12,4
15,505	5,7104	18,5
15,770	5,6150	23,8
16,495	5,3698	22,2
16,920	5,2359	15,6
17,355	5,1056	29,9
17,920	4,9459	22,9
18,495	4,7934	19,3
19,150	4,6309	18,7
19,795	4,4815	34,9
20,200	4,3925	50,1
20,780	4,2712	19,3
21,485	4,1326	13,2
21,975	4,0416	9,9
22,320	3,9799	19,1
22,705	3,9132	18,7
23,455	3,7898	11,1
24,040	3,6989	22,0
24,720	3,5986	12,5
25,070	3,5492	13,7
25,555	3,4829	16,2
25,995	3,4249	18,9
26,570	3,3521	10,8
27,240	3,2712	21,1
27,865	3,1992	19,1
28,330	3,1477	14,7
28,860	3,0911	12,0
29,285	3,0472	14,7
30,880	2,8934	15,1
31,965	2,7976	14,4
32,955	2,7158	9,6
34,235	2,6171	9,6

Кристаллическая форма К1 и форма К2 могут быть получены перекристаллизацией аморфной формы К3. Более конкретно, кристаллическая форма К1 может быть получена перекристаллизацией аморфной формы К3 из органического растворителя или их смеси, предпочтительно смеси этилацетат/метанол, в которой процент метанола больше или равен приблизительно 5%, нагреванием и охлаждением.

В альтернативном случае кристаллическая форма К1 может быть получена перекристаллизацией аморфной формы К3, кристаллической формы К2 или их смеси из органического растворителе, такого как этилацетат, изопропилацетат, этанол, метанол и тому подобное, или их смеси, такой как этанол/изопропилацетат, этанол/этилацетат и тому подобное, предпочтительно из этанола, нагреванием и охлаждением.

Кристаллическая форма К2 может быть получена перекристаллизацией аморфной формы К3 из органического растворителя или их смеси, предпочтительно смеси этилацетат/метанол, где процент метанола меньше чем приблизительно 5%, нагреванием и охлаждением.

В альтернативном варианте кристаллическая форма К2 может быть получена перекристаллизацией аморфной формы К3 из органического растворителя или их смеси, предпочтительно смеси этилацетат/метанол, в которой процент метанола больше чем приблизительно 5%, нагреванием смеси для выпаривания избыточного количества метанола, измеряемого повышением температуры кипения до точки выше чем приблизительно 70%, и охлаждением.

Кристаллическая форма К1 и форма К2 соединения формулы (III) являются негидратами, как определено измерениями по методу Карла-Фишера мас.% воды, которые перечислены в таблице 10.

Таблица 10 Величины Карла-Фишера соли К
Форма	Измерен. % воды	Теорет. % воды	Гидратная форма
К1	0,16	0	Негидрат
К2	1,09	0	Негидрат

В другом варианте осуществления настоящего изобретения имеется аморфная форма соединения формулы (IV), более конкретно форма Li1.

Аморфную форму Li1 соединения формулы (IV) можно характеризовать ее физическим внешним видом (пенообразное твердое вещество) и отсутствием узких пиков в XRD (картина рентгенограммы не приводится).

Аморфная форма Li1 может быть получена взаимодействием соединения формулы (Ia) с гидроксидом лития в органическом растворителе или с алкиллитием в инертном органическом растворителе в безводных условиях и осаждением продукта выпариванием растворителя.

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения имеется аморфная форма соединения формулы (V), более конкретно форма Mg1.

Аморфную форму Mg1 соединения формулы (V) можно характеризовать физическим внешним видом (пенообразное твердое вещество) и отсутствием узких пиков в XRD (картина рентгенограммы не приводится).

Аморфная форма Mg1 может быть получена взаимодействием соединения формулы (Ia) с низшим алкоксидом магния в органическом растворителе и осаждением продукта антирастворителем или выпариванием растворителя при пониженном давлении.

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается кристаллическая форма соединения формулы (VI), более конкретно форма CH1.

Кристаллическую форму CH1 соединения формулы (VI) можно характеризовать рентгенограммой, содержащей пики, приведенные в таблице 11.

Таблица 11 Пики дифракции рентгеновских лучей формы СН1 соли холина
Угол (°2 )	d-расстояние (ангстремы)	Относительная интенсивность (%)
3,033	29,1304	1,41
3,495	25,2817	0,87
4,600	19,2102	0,83
5,120	17,2604	2,36
6,518	13,5604	0,46
9,260	9,5511	2,02
10,241	8,6376	91,44
13,079	6,7694	5,45
14,019	6,3175	2,29
15,372	5,7643	18,62
16,098	5,058	5,18
17,061	5,1973	4,38
17,360	5,1084	5,79
18,540	4,7859	7,05
20,531	4,3260	100,00
22,904	3,8829	3,19
24,733	3,5997	1,67
25,723	3,4634	6,70
26,318	3,3864	2,02
27,919	3,1957	0,99
28,959	3,0833	1,07
31,054	2,8800	2,44
32,412	2,7623	0,95

Кристаллическую форму CH1 соединения формулы (VI) можно дополнительно характеризовать рентгенограммой, содержащей основные пики, приведенные в таблице 12.

Таблица 12 Пики дифракции рентгеновских лучей формы СН1 соли холина
Угол (°2 )	d-расстояние (ангстремы)	Относительная интенсивность (%)
10,241	8,6376	91,44
13,079	6,7694	5,45
15,372	5,7643	18,62
16,098	5,058	5,18
17,360	5,1084	5,79
18,540	4,7859	7,05
20,531	4,3260	100,00
25,723	3,4634	6,70

Кристаллическую форму CH1 соединения формулы (VI) можно дополнительно характеризовать рентгенограммой, содержащей основные пики, приведенные в таблице 13.

Таблица 13 Пики дифракции рентгеновских лучей форма СН1 соли холина
Угол (°2 )	d-расстояние (ангстремы)	Относительная интенсивность (%)
10,241	8,6376	91,44
15,372	5,7643	18,62
20,531	4,3260	100,00

Кристаллическая форма СН1 может быть получена кристаллизацией продукта из органического растворителя или его смеси, предпочтительно смеси этилацетат/метанола, точка кипения которой составляет приблизительно 74-76°С (т.е. процент метанола в смеси меньше чем приблизительно 5%), нагреванием и охлаждением.

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения представлена аморфная форма соединения формулы (VI), более конкретно форма СН2.

Аморфная форма СН2 соединения формулы (VI) может быть характеризована физическими свойствами (пенообразное твердое вещество).

Аморфная форма СН2 может быть получена взаимодействием соединения формулы (Ia) с гидроксидом холина в органическом растворителе и осаждением продукта выпариванием растворителя при пониженном давлении.

Используемый в описании термин «субъект» должен относится к животному, предпочтительно млекопитающему, более предпочтительно человеку, который является объектом лечения, обследования или эксперимента.

Используемый в описании термин «терапевтически эффективное количество» означает такое количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или медицинскую ответную реакцию в системе ткани, в организме животного или человека, которой добивается исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист, которая включает в себя ослабление симптомов подвергаемого лечению заболевания или нарушения.

Соли настоящего изобретения могут быть введены субъекту, нуждающемуся в этом, при таком любом уровне дозы, чтобы количество было терапевтически эффективным. Оптимальные дозы, которые нужно ввести, могут быть легко определены специалистом в данной области, и они будут изменяться в зависимости от конкретной используемой соли, способа введения, эффективности препарата и развития патологического состояния. Кроме того, факторы, связанные с подвергаемым лечению определенным пациентом, в том числе возрастом пациента, его массой, питанием и временем введения, могут привести к необходимости регулирования доз.

Настоящее изобретение далее относится к способу лечения эпилепсии у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение любой из солей, указываемых в описании, в терапевтически эффективном количестве. Для лечения эпилепсии соли предпочтительно вводят в диапазоне доз приблизительно от 10 до приблизительно 650 мг/ежедневно, более предпочтительно в диапазоне приблизительно от 16 до 325 мг/один или два раза ежедневно.

Соли настоящего изобретения могут быть введены любым подходящим способом, который должен быть очевидным для специалиста в данной области. В частности, соли соединения формулы (I) могут быть введены парентеральным способом, включающим, но не ограничивающимся перечисленным (пероральный, легочный, внутрибрюшинный (ip), внутримышечный (im), внутривенный (iv), подкожный (sc), чрескожный, трансбуккальный, назальный, сублингвальный, окулярный, ректальный и вагинальный пути введения). Соли соединения формулы (I) могут также быть введены непосредственно в нервную систему через интрацеребральный, интравентрикулярный, интрацеребровентрикулярный, подоболочечный, внутриполостной, интраспинальный и/или перспинальный путь введения с устройствами для накачивания или без них. Для специалиста в данной области должно быть очевидно, что любая доза или частота введения, которая обеспечивает требуемое терапевтическое действие, является подходящей для использования в настоящем изобретении.

Для получения фармацевтических композиций настоящего изобретения одну или несколько солей, описанных здесь, тщательно смешивают с фармацевтическим носителем общепринятым способом, причем такой носитель может быть в виде большого числа форм в зависимости от формы препарата, требуемого для введения, например, перорального введения, формы суппозитория или парентерального введения. При получении композиций в пероральной лекарственной форме может быть использована любая обычная фармацевтическая среда. Так, для жидких пероральных препаратов, таких как, например, суспензии, эликсиры и растворы, подходящие носители и добавки включают в себя воду, гликоли, масла, спирты, корригенты, консервант, красящие агенты и тому подобное; для твердых пероральных препаратов, таких как, например, порошки, капсулы и таблетки, подходящие носители и добавки включают в себя крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, смазочные материалы, связывающие вещества, дезинтегрирующие агенты и тому подобное. Вследствие легкости введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее подходящие пероральные дозированные лекарственные формы, в этом случае, как очевидно, применяют твердые фармацевтические носители. При желании таблетки могут быть покрыты сахаром или покрыты энтеросолюбильным покрытием стандартными методиками. Могут быть получены суппозитории, в которых в качестве носителя может быть использовано какао-масло. Для парентеральных препаратов носитель обычно содержит стерильную воду, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например, для таких целей, как помощь растворению или для консервации. Могут быть также получены инъецируемые суспензии, в этом случае могут быть использованы подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и тому подобное.

Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением могут быть представлены в виде дозированной формы, например таблетки, капсулы, порошка, инъекции, чайной ложки, суппозитория и тому подобного, содержащей приблизительно от 10 до приблизительно 500 мг активного ингредиента.

В следующих примерах изобретение описано более подробно, они предназначены для иллюстрации изобретения, а не его ограничения.

ПРИМЕР 1

Калиевая соль - форма К2

Топирамат (853,6 мг) растворяют в ТГФ (2,5 мл). Раствор охлаждают на ледяной бане. К раствору затем добавляют по каплям 1 М бутоксид калия в ТГФ (2,5 мл). Раствор перемешивают в течение 30 мин. Образуется осадок. Осадок фильтруют и помещают в вакуумный сушильный шкаф при 34°С, получая при этом калиевую соль как форму К2 в виде твердого вещества.

ПРИМЕР 2

Калиевая соль - форма К2

Топирамат (1,0007 г, 2,95 ммоль) растворяют в диэтиловом эфире (20 мл). Раствор охлаждают на бане с ледяной водой в атмосфере N ₂. К раствору по каплям добавляют 1 М трет-бутоксид калия в ТГФ (2,95 мл, 2,95 ммоль). Раствор перемешивают в течение 30 мин с образованием осадка. Осадок отфильтровывают в атмосфере N₂, промывают дополнительным диэтиловым эфиром и сушат в вакуумном сушильном шкафу при температуре окружающей среды, получая при этом продукт, калиевую соль как форму К2 в виде белого твердого вещества.

ПРИМЕР 3

Калиевая соль - форма К3

Топирамат (0,7512 г) растворяют в толуоле (15 мл). Добавляют гидроксид калия (0,1440 г) и раствор перемешивают при 360 об/мин. Присоединяют ловушку Дина-Старка и температуру горячей плитки повышают до тех пор, пока толуол не будет быстро кипеть с обратным холодильником (приблизительно при 185°С). Раствор выдерживают при кипячении с обратным холодильником в течение 24 часов. Раствору дают возможность медленно охладиться, затем фильтруют. Оставшийся растворитель удаляют роторным испарителем на водяной бане, установленной при 30°С. Твердое вещество, оставшееся в колбе, растворяют в этилацетате (2 мл). К раствору затем добавляют гексаны (15 мл), что приводит к образованию осадка. Осадок собирают вакуумным фильтрованием и промывают диэтиловым эфиром (30 мл), получая при этом калиевую соль как форму К3 в виде твердого вещества. Твердое вещество сохраняют над Р ₂О₅.

ПРИМЕР 4

Натриевая соль - форма Na1

Гидрид натрия (71,1 мг) (60% дисперсия в минеральном масле) промывают 3 раза пентаном и сушат в атмосфере N₂ в течение 30 мин. По каплям добавляют раствор топирамата (500 мг), растворенного в ТГФ (3 мл). Затем добавляют дополнительный раствор топирамата (103 мг) в ТГФ (2 мл). Раствор перемешивают на бане с ледяной водой в атмосфере N₂ на протяжении ночи. К раствору добавляют гексан (4 мл) и раствор снова перемешивают на протяжении ночи, что приводит к образованию белесоватого осадка. Раствор помещают в холодильник и затем в морозильник на ночь. Раствор вынимают из морозильника и затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение приблизительно 3 часов. Образовавшийся осадок собирают вакуумным фильтрованием и сушат на воздухе, получая при этом натриевую соль как форму Na1 в виде твердого вещества.

ПРИМЕР 5

Натриевая соль - форма Na3

Гидрид натрия (0,1076 г) (60% дисперсия в минеральном масле) промывают гексанами (30 мл) в атмосфере N₂. Верхний слой раствора удаляют сухой пипеткой. Оставшиеся гексаны выпаривают энергичным выпариванием в атмосфере N₂ в течение приблизительно 1 часа. К суспензии гидрида натрия затем добавляют ТГФ (2 мл) и образовавшуюся суспензию охлаждают на бане с ледяной водой. К холодной суспензии гидрида натрия по каплям добавляют раствор топирамата (853,8 мг) в ТГФ (2,5 мл). К смеси затем добавляют гексаны (25 мл), что приводит к образованию осадка. Осадок отфильтровывают в вакууме, промывают дополнительными гексанами и затем помещают в вакуумный сушильный шкаф при 34°С приблизительно на 1 час.

Образовавшееся твердое вещество смешивают с диэтиловым эфиром (40 мл) и обрабатывают ультразвуком. Раствор фильтруют в вакууме и осадок сушат в вакуумном сушильном шкафу при 34°С, получая при этом натриевую соль как форму Na3 в виде твердого вещества.

ПРИМЕР 6

Натриевая соль - форма Na4

Гидрид натрия (507 мг) промывают 4 раза пентаном (10 мл) и затем дают ему возможность высохнуть в потоке N ₂. Затем к гидриду натрия добавляют раствор топирамата (3,5 г) в ТГФ (10 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре. Раствор охлаждают на бане сухой лед/изопропиловый спирт и затем дают ему возможность нагреться до комнатной температуры. Раствор фильтруют через найлоновый фильтр 0,2 мм. Раствор затем выдерживают в потоке N₂ на протяжении ночи, чтобы медленно выпарить растворитель. К остатку добавляют гексаны (15 мл). Образовавшуюся смесь обрабатывают ультразвуком и стенки сосуда царапают для индуцирования осаждения продукта. Добавляют ТГФ (1,5 мл), суспензию перемешивают при температуре окружающей среды и выдерживают в атмосфере N₂ в течение 2 дней. Образовавшийся осадок собирают вакуумным фильтрованием, промывают 3 раза гексанами (5 мл) и помещают на 6 часов в вакуумный сушильный шкаф при температуре окружающей среды, получая при этом форму Na4 натриевой соли в виде твердого вещества. Перед испытанием твердое вещество слегка измельчают агатовой ступкой и пестиком.

ПРИМЕР 7

Получение формы Na4 натриевой соли

Топирамат (3,4 г, 10 ммоль) растворяют в ТГФ (40 мл) при комнатной температуре, затем обрабатывают 50% водным NaOH (0,8 г, 10 ммоль). В конце добавления образуется прозрачный раствор. ТГФ выпаривают при пониженном давлении и маслянистый остаток помещают в вакуум для удаления любого оставшегося растворителя или воды. Продукт образуется в виде белого пенообразного аморфного твердого вещества. XRD-анализ подтвердил, что продукт является аморфным.

ПРИМЕР 8

Получение формы Na1 натриевой соли

Топирамат (3,39 г, 10 ммоль) в ТГФ (50 мл) обрабатывают этоксидом натрия (21 мас.%, 3,24 г, 10 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре. Этанол выпаривают, остаток растворяют в трет-бутилметиловом эфире (100 мл) и обрабатывают Н₂О (˜ 0,4 г), что приводит к образованию кристаллического твердого вещества. Твердое вещество собирают фильтрованием и сушат на воздухе (3,9 г в двух порциях). Твердое вещество суспендируют в этилацетате (30 мл) и нагревают, как раз достаточном для растворения твердого вещества без потери какого-либо количества воды. Раствор быстро фильтруют через небольшую ватную пробку и оставляют стоять при комнатной температуре. Продукт кристаллизуется на протяжении приблизительно 20 мин. Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают небольшим количеством этилацетата и сушат на воздухе.

Вода (мас.% по КФ (Карл-Фишер)): 14,2%.

ПРИМЕР 9

Получение формы Na1 натриевой соли

Гидрид натрия (95%, 0,51 г, 20 ммоль) суспендируют в ТГФ (110 мл) при комнатной температуре. К суспензии по порциям добавляют топирамат (6,78 г, 20 ммоль). К концу добавления образуется почти прозрачный раствор. Раствор быстро фильтруют через небольшую ватную пробку и ТГФ выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате (50 мл) и воде (1 г). Раствор выдерживают при комнатной температуре, продукт начинает кристаллизоваться, затем продукт охлаждают на ледяной бане. Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают небольшим количеством этилацетата и сушат на воздухе.

Вода (мас.% по КФ): 13,5%.

ПРИМЕР 10

Получение форм Na1 и Na2 натриевой соли

Топирамат (13,56 г, 40 моль) растворяют в ТГФ (120 мл) при комнатной температуре, затем обрабатывают 50% водным NaOH (3,2 г, 40 ммоль). В конце добавления образуется прозрачный раствор. ТГФ выпаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в этилацетате (150 мл). К раствору при перемешивании добавляют воду (приблизительно 2 г). Скоро после этого продукт начинает кристаллизоваться. Смеси дают возможность стоять при комнатной температуре в течение 15 мин, затем охлаждают на ледяной бане приблизительно до 5°С. Продукт в виде формы Na1 собирают фильтрованием, промывают этилацетатом и сушат на воздухе.

Вода (мас.% по КФ): 13,58%.

Перекристаллизация для получения формы Na2

Образец продукта (3 г, 7,2 ммоль) смешивают с этилацетатом (50 мл) и нагревают на паровой бане до растворения твердого вещества. Мутный раствор фильтруют в горячем состоянии и затем дают ему возможность стоять при комнатной температуре. Продукт кристаллизуется в виде белого твердого вещества, смесь далее охлаждают на ледяной бане. Твердое вещество собирают фильтрованием и промывают холодным этилацетатом (10 мл), затем сушат на воздухе, получая при этом продукт в виде формы Na2.

Содержание воды 1,64 мас.% по анализу КФ.

ПРИМЕР 11

Получение формы К1 калиевой соли

Гидроксид калия (85%, 0,66 г, 10 ммоль) перемешивают в этаноле (50 мл) при комнатной температуре вместе с топираматом (3,39 г, 10 ммоль). Все твердое вещество растворяется за несколько минут. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате (50 мл) и воде (0,4 г) и раствор оставляют для выдерживания. Раствор затем охлаждают на ледяной бане, происходит кристаллизация белого твердого вещества. Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают небольшим количеством этилацетата и сушат на воздухе.

Вода (мас.% по КФ): 1,7%.

ПРИМЕР 12

Получение формы К1 калиевой соли

Гидроксид калия (85%, 1,32 г, 20 ммоль) растворяют в Н₂ О (2 мл) при комнатной температуре. К КОН добавляют топирамат (6,78 г, 20 ммоль) в этилацетате (75 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре с образованием прозрачного раствора. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток снова растворяют в этилацетате (150 мл) и оставляют для выдерживания. Раствор затем охлаждают на ледяной бане, происходит кристаллизация белого твердого вещества. Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают этилацетатом и сушат на воздухе.

Вода (мас.% по КФ): 0,24%.

Перекристаллизация

Образец продукта (2 г, 5,3 ммоль) суспендируют в этилацетате (50 мл) и метаноле (5 мл) и смесь нагревают на паровой бане до растворения твердого вещества. Нагревание продолжают для выпаривания некоторого количества метанола и образовавшийся раствор оставляют для выдерживания при комнатной температуре. Продукт кристаллизуется в виде белого твердого вещества, которое собирают фильтрованием и сушат на воздухе.

Вода (мас.% по КФ): 0,23%.

ПРИМЕР 13

Получение формы К1 калиевой соли

трет-Бутоксид калия (1 М в ТГФ, 30 ммоль) добавляют к раствору топирамата (10,2 г, 30 ммоль) в ТГФ (75 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре, получая при этом прозрачный раствор. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в этилацетате (150 мл) и метаноле (20 мл). Раствор нагревают для выпаривания некоторого количества метанола (отмечается, что точка кипения повышается от 64 до 70°С). Раствор оставляют для выдерживания, часть продукта кристаллизуется. Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают этилацетатом и сушат на воздухе.

Вода (мас. % по КФ): 0,24%.

Фильтрат концентрируют и оставляют для выдерживания при комнатной температуре, получая при этом вторую порцию продукта.

ПРИМЕР 14

Получение формы К1 и К2 калиевой соли

Гидроксид калия (85%, 7,26 г, 110 ммоль) добавляют при комнатной температуре к раствору топирамата (39 г, 115 ммоль) в ТГФ (250 мл) и метаноле (50 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин до растворения всего КОН, получая при этом прозрачный раствор. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, маслянистый остаток (51,2%) смешивают с этилацетатом (300 мл) и метанолом (15 мл) и затем нагревают на паровой бане. Остаток становится белым твердым веществом, затем его полностью растворяют с образованием прозрачного раствора. Раствору дают возможность охладиться до комнатной температуры, вносят затравку нескольких кристаллов соли К и оставляют стоять при комнатной температуре на протяжении ночи. Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают этилацетатом и сушат на воздухе, получая при этом форму К1 в виде твердого вещества.

Вода (мас.% по КФ): 0,16%.

Фильтрат нагревают для удаления большей части метанола (т. кип. повышается от 64 до 75°С и общий объем снижается до 300 мл). Раствор оставляют для выдерживания при комнатной температуре в течение приблизительно 1 часа, осаждается твердое белое вещество, его дробят на части перед фильтрованием. Твердое вещество промывают этилацетатом и сушат на воздухе, получая при этом К2 в виде твердого вещества. Твердое вещество сначала проявляет себя как гигроскопичный материал (становится липким) до того, как его сушат на воздухе; после высушивания не было гигроскопичных свойств.

Воды (мас.% по КФ): 1,09%.

ПРИМЕР 15

Получение формы К3 калиевой соли

Гидроксид калия (85%, 13,2 г, 200 ммоль) растворяют в воде (25 мл) и добавляют при комнатной температуре к раствору топирамата (68,6 г, 202 ммоль) в ТГФ (500 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая при этом пенообразное твердое вещество (80,9 г). Анализ XRD подтверждает, что твердое вещество является аморфным.

ПРИМЕР 16

Получение формы Li1 литиевой соли

Н-Бутиллитий (10 мл 2 М раствора в циклогексане, 20 ммоль) добавляют медленно к раствору топирамата (7,0 г, 20,6 ммоль) в ТГФ (50 мл) приблизительно при 25-35°С. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая при этом пенообразное светло-желтое аморфное твердое вещество. Анализ XDR подтверждает, что твердое вещество является аморфным.

ПРИМЕР 17

Получение формы Mg1 магниевой соли

Магниевые стружки (0,24 г, 10 ммоль) в метаноле (100 мл) нагревают на паровой бане до растворения Mg. К раствору метоксида Mg добавляют топирамат (6,78 г, 20 ммоль) и смесь нагревают на паровой бане в течение приблизительно 5 мин, затем охлаждают до комнатной температуры. Избегают любого контакта с водой. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток далее сушат в вакууме при комнатной температуре до постоянной массы, получая при этом продукт в виде белого пенообразного аморфного твердого вещества. Анализ XDR подтверждает, что твердое вещество является аморфным.

ПРИМЕР 18

Получение формы Na1 натриевой соли

Топирамат (50 г, 0,147 моль) растворяют в изопропилацетате (600 мл) и обрабатывают 30% NaOCH ₃ в метаноле (28,5 мл). Светло-желтый раствор нагревают при кипячении с обратным холодильником для отгонки некоторого количества растворителя (азеотропная смесь метанол/изопропилацетат, 70,2/29,8, т. пл. 64°С) до тех пор, пока температура в колбе не достигнет 85°С. Реакционную смесь затем охлаждают приблизительно до 20-25°С. Реакционную смесь фильтруют через целит (для удаления любого нерастворимого остатка) и промывают изопропилацетатом (60 мл). Раствор затем нагревают до 50°С. К раствору добавляют воду (7,9 мл) на протяжении 1 мин. Продукту дают возможность кристаллизоваться приблизительно при 20-25°С на протяжении ночи. Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают изопропилацетатом (50 мл) и сушат в вакуумном сушильном шкафу, содержащем чашку с водой, при 30°С в течение 24 час.

Вода (мас.% по КФ): 13%.

ПРИМЕР 19

Получение формы Na1 натриевой соли

Топирамат (50 г, 0,147 моль) растворяют в изопропилацетате (367 мл) (2,5 л/моль). При комнатной температуре добавляют 30% метоксид натрия в метаноле (27,2 мл, 1 экв.). Смесь перемешивают на протяжении 10 мин и затем фильтруют приблизительно при 22-25°С. Фильтрат затем нагревают до 35°С. Затем добавляют воду (8 мл, 3 экв.) и после добавки затравки начинается кристаллизация. Смесь охлаждают до 22-25°С на протяжении 30 мин, затем дополнительно охлаждают ледяной водой приблизительно до 0-5°С. Осадок отфильтровывают, промывают изопропилацетатом (50 мл) (0,35 л/моль) и сушат при 35°С в вакууме в течение 18 час.

ПРИМЕР 20

Получение формы К1 калиевой соли

Твердую калиевую соль топирамата (66 г; смесь двух полиморфных форм К2 и К3) суспендируют в этаноле (250 мл) и смесь нагревают для кипячения до растворения всего твердого вещества. Горячий раствор фильтруют через целит и смесь разбавляют до конечного объема 360 мл дополнительным этанолом. В прозрачный раствор, пока он горячий, добавляют несколько затравочных кристаллов твердого вещества формы К1 и оставляют для выдерживания при комнатной температуре без внешнего охлаждения. Когда раствор начинает охлаждаться, медленно кристаллизуется твердый продукт. Кристаллизационную колбу сохраняют в холодильнике на протяжении ночи и холодную смесь фильтруют для выделения твердого продукта. Кристаллическое твердое вещество промывают холодным этанолом, затем диэтиловым эфиром и затем сушат на воздухе.

Фильтрат концентрируют приблизительно до 150 мл и выдерживают при комнатной температуре в течение 2 часов. Образовавшееся твердое вещество собирают фильтрованием, промывают холодным этанолом и затем сушат на воздухе. Рентгенограмма показала форму К1.

ПРИМЕР 21

Получение формы К1 калиевой соли

Топирамат (163,8 г, 483 моль) суспендируют в этаноле (500 мл). К смеси затем добавляют этоксид калия в этаноле (24%, 168 г, 479 ммоль). Почти весь топирамат растворяется в конце добавления (общий объем ˜ 750 мл). Начальная кристаллизация дает подобное пасте твердое вещество. Смесь осторожно нагревают на паровой бане до тех пор, пока она не станет жидкой. Нагревание затем продолжают на горячей плитке при перемешивании до растворения всего твердого вещества. Горячий раствор фильтруют через целит и промывают горячим этанолом (50 мл). Раствор снова нагревают до кипячения с образованием прозрачного раствора. Раствор в горячем состоянии затравливают кристаллами формы К1, затем оставляют для выдерживания при комнатной температуре на протяжении ночи. Колбу охлаждают на ледяной бане в течение 2 час и твердое вещество собирают фильтрованием. Твердое вещество промывают холодным этанолом (100 мл), затем диэтиловым эфиром и затем сушат на воздухе. Твердое вещество далее сушат в вакуумном сушильном шкафу приблизительно при 40-50°С на протяжении ночи. XRD показала форму К1.

Вода (мас.% по КФ): 0,14%.

Фильтрат концентрируют приблизительно до 200 мл. Раствор выдерживают при комнатной температуре, получая при этом вторую порцию формы К1.

ПРИМЕР 22

Получение формы СН1 соли холина

Топирамат (3,39 г, 10 ммоль) растворяют в этилацетате (100 мл) и прозрачный раствор обрабатывают гидроксидом холина (45% раствор в метаноле; 2,7 г, 10 ммоль). Образовавшийся прозрачный раствор выпаривают досуха и остаток выдерживают в вакууме в течение 2 дней. Пенообразное твердое вещество растворяют в этилацетате (приблизительно 80 мл), который содержит приблизительно 3-5 мл метанола, и раствор выдерживают при комнатной температуре на протяжении ночи. Образуется белое кристаллическое твердое вещество, которое собирают фильтрованием и сушат на воздухе. Т. пл. 121-123°С.

Вторую порцию (1,3 г, 29%) получают из маточного раствора.

Элементный анализ

Вычислено для С₁₇Н₃₄N ₂O₉S: C 46,14; Н 7,74; N 6,33; S 7,25.

Найдено: C 46,09; Н 7,72; N 6,28; S, 741.

ПРИМЕР 23

Получение формы СН1 соли холина

Топирамат (10,36 г, 30,5 ммоль) растворяют в этилацетате (150 мл) и прозрачный раствор обрабатывают гидроксидом холина (45% раствор в метаноле; 8,2 г, 30,5 ммоль). Раствор нагревают для выпаривания некоторого количества растворителя при поддержании объема постоянным добавлением по порциям этилацетата до тех пор, пока температура кипения не достигнет 75°С. Образовавшийся прозрачный раствор выдерживают при комнатной температуре на протяжении ночи. Осажденное кристаллическое твердое вещество собирают фильтрованием, промывают этилацетатом и сушат на воздухе. Т. пл. 115-118°С.

Элементный анализ

Вычислено для С₁₇Н₃₄ N₂O₉S 0,17 Н₂О: C 45,83; Н 7,77; N 6,29; S 7,20, вода 0,69%.

Найдено: C 45,87; Н 8,09; N 6,25; S 7,14.

Вода (мас.% по КФ): 0,68%.

ПРИМЕР 24

Испытание на эпилептический припадок максимальным электрошоком (MES)

Противосудорожную активность определяли с использованием испытания на MES, как описано Swinyard EA, Woodhead JH, White HS, Franklin MR. Experimental selection, quantification, and evaluation of anticonvulsants. In Levy RH et al., eds. Antiepileptic Drugs, 3^rd ed. New York: Raven Press, 1989: 85-102.

В этой процедуре переменный ток 60 Гц (мышам 50 мА, крысам 150 мА) пропускают в течение 0,2 сек через корнеальные электроды аппаратурой, которая способна точно регулировать напряжение и продолжительность тока. Вогнутую сторону электрода (2 мм диаметр для мыши; 4,0 мм диаметр для крыс) помещают на каждую роговицу. Ток надежно вызывает у всех грызунов один судорожный эпизод, который включает в себя в качестве компонента тонизирующее выпрямление задних конечностей. Непосредственно перед помещением корнеальных электродов каплю солевого раствора (электролит, который способствует дисперсии тока и который снижает летальность) помещают на каждый электрод. Грызунов удерживают рукой во время данной процедуры и освобождают после стимуляции, чтобы сделать возможным наблюдение судороги на всем протяжении ее проявления.

Испытуемое соединение или соответствующий наполнитель вводят накануне вечером голодным грызунам пероральным (через желудочный зонд) путем введения. (Испытуемое соединение или наполнитель может быть в альтернативном случае введено через внутрибрюшинный, внутривенный, подкожный или внутримышечный путь введения). Затем грызунам подают электрическую стимуляцию во время, соответствующее ожидаемому времени пиковой активности испытуемого соединения. Испытание заканчивают, когда полный курс судороги был обследован (обычно меньше чем 1 минута после электрической стимуляции), и грызунов затем сразу умерщвляют ингаляцией диоксида углерода.

Устранение компонента тонического экстензора задних конечностей эпилептического припадка принимали в качестве конечной точки этого испытания. Отсутствие этого компонента указывает на то, что испытуемое соединение обладает способностью предотвращать распространение эпизода эпилептического припадка через нервную ткань. Величина ED₅₀ испытуемого соединения является вычисленной дозой, требуемой для блокирования тонического экстензорного компонента MES-индуцированного эпилептического припадка у 50% испытуемых грызунов.

Форму К1 калиевой соли топирамата (соединение формулы (Ia)) испытывали на крысах по указанной выше процедуре при дозированном пероральном введении. Вычисленную величину ED₅₀ определяли в двух разных измерениях как 3,1 мг/кг и 8,1 мг/кг через 2 часа после дозирования.

Форму К1 калиевой соли топирамата (соединения формулы (Ia)) испытывали на мышах по указанной выше процедуре при введении дозы перорально и IP со следующими вычисленными результатами ED₅₀:

дозированное введение перорально ED₅₀ @ 2 час = 40,6 мг/кг,

дозированное введение IP ED₅₀ @ 2 час = 26,8 мг/кг,

дозированное введение IV ED ₅₀ @ 5 мин = 41,51 мг/кг.

Форму Na1 натриевой соли топирамата (соединения формулы (Ia)) испытывали на крысах по указанной выше процедуре при дозированном пероральном введении. Вычисленную величину ED₅₀ определяли как 4,8 мг/кг через 2 часа после дозированного введения.

Форму Na1 натриевой соли топирамата (соединения формулы (Ia)) испытывали на мышах по указанной выше процедуре при введении дозы IP со следующими вычисленными результатами ED₅₀ :

дозированное введение IP ED₅₀ @ 30 мин = 45,44 мг/кг,

дозированное введение IV ED ₅₀ @ 5 мин = 46,18 мг/кг.

Хотя в вышеизложенном описании указываются принципы настоящего изобретения с примерами, предложенными для цели иллюстрации, должно быть понятно, что практика изобретения включает в себя все обычные варианты, адаптации и/или модификации, которые вытекают из объема нижеследующей формулы изобретения, и их эквиваленты.