фармацевтические композиции, содержащие частичный агонист 5ht ₄

Формула изобретения

1. Твердая фармацевтическая композиция в виде таблетки, полученной прямым прессованием, содержащая

частичный агонист 5-НТ ₄, представляющий собой тегасерод в виде основания или соли в количестве до 10 мас.%,

разбавитель в количестве от 70 до 90 мас.% и

разрыхлитель в количестве менее 15 мас.%,

агент, способствующий скольжению, смазывающий агент и связующий агент,

в которой количества ингредиентов взяты в расчете на общую массу композиции.

2. Композиция по п.1, в которой тегасерод находится в виде соли малеиновой кислоты.

3. Композиция по любому предыдущему пункту, в которой разбавитель выбран из группы, включающей лактозу, маннит, сахарозу, фосфат кальция или микрокристаллическую целлюлозу.

4. Композиция по п.3, в которой разбавитель представляет собой лактозу.

5. Композиция по п.1, в которой разрыхлитель содержится в количестве 12 мас.% или менее в расчете на общую массу композиции.

6. Композиция по п.1, в которой разрыхлитель представляет собой кросповидон.

7. Композиция по п.1, в которой смазывающий агент содержится в количестве от 3 до 7 мас.% в расчете на общую массу композиции.

8. Композиция по п.7, в которой смазывающий агент представляет собой моноэфир глицерина и стеариновой кислоты или бегенат глицерина.

9. Композиция по п.1, в которой агент, способствующий скольжению, представляет собой коллоидный диоксид кремния.

10. Композиция по п.1, в которой связующий агент представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.

11. Композиция по п.1, включающая малеат тегасерода в количестве 6,65 мас.%;

лактозу (растворитель) в количестве 72,25 мас.%;

кросповидон (разрыхлитель) в количестве 10 мас.%;

аэросил (агент, способствующий скольжению) в количестве 0,10 мас.%;

бегенат глицерина (смазывающий агент) в количестве 6,00 мас.% и гидроксипропилметилцеллюлозу (связующий агент) в количестве 5 мас.%.

12. Способ получения композиции по любому предыдущему пункту, который включает

(1) приготовление смеси из частичного агониста 5-НТ₄, представляющего собой тегасерод, разбавителя и смазывающего агента;

(2) просеивание смеси;

(3) добавление разрыхлителя, агента, способствующего скольжению, и, необязательно, связующего агента и перемешивание просеянной смеси со стадии (2), и

(4) формование таблеток прямым прессованием.

13. Способ получения композиции по п.12, в котором компоненты смешивают с тегасеродом, просеивают и вновь перемешивают перед таблетированием.

14. Способ получения композиции по любому из пп.1-11, включающий

(1) приготовление смеси из частичного агониста 5-НТ₄, представляющего собой тегасерод, и разбавителя;

(2) просеивание смеси;

(3) добавление разрыхлителя, агента, способствующего скольжению, и, необязательно, связующего агента и перемешивание просеянной смеси со стадии (2) и

(4) добавление смазывающего агента путем распыления при формовании

таблеток прямым прессованием.

15. Способ получения композиции по п.14, в котором компоненты смешивают с тегасеродом, просеивают и вновь перемешивают перед таблетированием.

Описание изобретения к патенту

Область использования изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, в частности к композициям, предназначенным для введения в качестве активного агента частичного агониста 5-НТ₄-рецептора. Более конкретно настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, предназначенным для введения тегасерода, и способам изготовления таких композиций.

Предшествующий уровень техники

Тегасерод (3-(5-метокси-1Н-индол-3-у1-метилен)-N-пентилкарбазимидамид) и его формацевтически приемлемые соли известны из ЕР 505322, а также под торговыми марками ZELMAC и ZELNORM. В опубликованной заявке РСТ № WO 00/10526 описаны композиции, содержащие тегасерод, например твердые фармацевтические композиции, и их использование при анальном недержании.

Несмотря на достоинства вышеупомянутых композиций, остается потребность в более экономичных и стабильных композициях с эффективной формулой.

Сущность изобретения

Согласно одному аспекту изобретения предлагается твердая фармацевтическая композиция, предназначенная для орального введения, содержащая:

частичный агонист 5-НТ₄ в форме основания или соли в количестве до 10 мас.%,

разбавитель в количестве от 70 до 90 мас.% и

разрыхлитель в количестве менее 15 мас.%,

в которой количества ингредиентов взяты в пересчете на общую массу композиции.

Под термином «разрыхлитель» понимается вещество или смесь веществ, которые способствуют разложению композиции после ее введения для высвобождения из композиции активного начала с максимальной эффективностью и обеспечения его быстрого растворения (см., например, «Remington's Pharmaceutical Science», изд.18, (1990), «The Theory and Practice of Industrial Pharmacy», Lachman и др., Lea & Febiger (1970)).

Активное начало, используемое в композициях согласно настоящему изобретению, представляет собой серотонергический активный агент, воздействующий на желудочно-кишечную систему как частичный агонист 5-НТ ₄-рецептора. Он слабо растворим и обладает чувствительностью к кислоте. Активный агент предпочтительно находится в форме соли, например кислого малеата или гидрохлорида, или в свободной форме.

Частичные агонисты 5-НТ₄-рецептора используются для профилактики и лечения расстройств моторики желудочно-кишечной системы, например синдрома раздраженного кишечника (СРК), заболеваний, вызывающих обратный поток из желудка и пищевода (ОПЖП), функциональной диспепсии (ФД), постоперационного илеуса (ПОИ), диабетического гастропореза и хронического запора.

Предпочтительным агентом является тегасерод, частичный агонист 5-НТ₄ -рецептора, имеющий формулу

4, патент № 2322978" SRC="" height=100 BORDER="0" TI="CF" HE="42" WI="76">

или его фармацевтически приемлемая соль, например кислый малеат (далее «кмл»). Тегасерод имеет растворимость в воде около 0.02% при 25°С и обладает чувствительностью к кислоте. Обнаружено, что можно получить содержащие его композиции, которые хорошо растворяются уже в желудке.

В одном воплощении композиция согласно изобретению содержит менее 15%, например менее 14%, предпочтительно 12% или меньше, например около 10% или меньше, например 5-10 мас.% разрыхлителя в пересчете на общую массу композиции. Наблюдения показали, что использование столь малого количества разрыхлителя увеличивает скорость растворения.

Разбавитель может содержать лактозу, маннит, сахарозу, сульфат кальция, фосфат кальция или микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ USP (Avicel 4, патент № 2322978" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> РН-102, производство корпорации FMC). Разбавитель может присутствовать в количестве от 50 до 90 мас.%, предпочтительно от 70 до 90 мас.%, более предпочтительно в количестве от 75 до 85 мас.%. Предпочтительно разбавителем является лактоза, более предпочтительно моногидрат 4, патент № 2322978" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -лактозы и/или аморфный материал (лактоза 4, патент № 2322978" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> , высушенная распылительной сушкой, производство корпорации Formost).

Композиция согласно настоящему изобретению в качестве разрыхлителей может включать:

- кросповидон (например имеющий молекулярный вес >10⁶ Да), в частности полиплаздон XL^®, коллидон CL^®, полиплаздон XL-10 ^®,

- предварительно желатинизированный крахмал (например, имеющий молекулярный вес 30000-120000 Да), в частности крахмал 1500 4, патент № 2322978" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (Colorcon, Великобритания).

Предпочтительно разрыхлитель представляет собой кросповидон, который по преимуществу нерастворим в воде. В идеале разрыхлитель быстро проявляет высокую способность к капиллярной или выраженной гидратации вместе с малой гелеобразующей способностью.

Размер частиц разрыхлителя может быть от примерно 1 до примерно 500 микрометров. Предпочтительный диапазон размера частиц составляет от 10 до 400, в частности менее чем 400 микрометров, как, например, у полиплаздона XL ^®, менее чем 80 микрометров, в частности менее чем 74 микрометров, как, например, у полиплаздона XL-10 ^®, приблизительно на 50% больше по размеру чем 50 микрометров и максимум на 1% больше чем 250 микрометров, например, у коллидона CL^®. Предпочтительным кросповидоном является полиплаздон XL^® , например, имеющий плотность около 0,273 г/см (в объеме) или 0,273 г/см (tapped).

Содержание кросповидона в композиции преимущественно составляет от 8 мас.% до 14 мас.%, более предпочтительно, от 9 мас.% до 12 мас.%.

Композиция согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать агент, способствующий скольжению, например коллоидный диоксид кремния (аэросил, Degussa). Можно использовать от примерно 0,05 мас.% до примерно 1 мас.%, например около 0,1% аэросила или подобного продукта.

Композиция далее может содержать один или более смазывающих агентов, преимущественно в количестве, находящемся в пределах от 3 до 8%, например от 5 до 7% от массы композиции.

Примерами таких смазывающих агентов являются:

- стеарат магния (Faci),

- бензоат натрия,

- моноэфир глицерина и жирной кислоты, например, имеющий молекулярный вес от 200 до 800 Да, в частности моностеарат глицерина (например, производства Danisco, Великобритания),

- бегенат глицерина (например, CompritolATО888 4, патент № 2322978" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> , производства Gattefossé, Франция),

- смешанный эфир глицерина и пальмитиновой и стеариновой кислот (например, Precirol 4, патент № 2322978" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> , производства Gattefossé, Франция),

- полиэтиленгликоль (ПЭГ, производства BASF),

- гидрогенизированное хлопковое масло (Lubitrab, производства Edward Mendell Co Inc),

- касторовое масло (Cutina HR, производства Henkel).

В предпочтительном варианте смазывающий агент представляет собой бегенат глицерина. Обнаружено, что использование бегената глицерина улучшает смазывающие свойства, предотвращает прилипание таблетки и способствует стабильности композиции. Кроме того, не наблюдается или наблюдается в незначительной степени влияние на скорость растворения тегасерода in vitro и разложение композиции в таблетке.

Бегенат глицерина обычно содержит смесь бегената глицерина и дибегената глицерина. Используемый в описании настоящего изобретения термин «бегенат глицерина» означает как смеси бегената глицерина и дибегената глицерина, так и каждый компонент в отдельности, в частности бегенат глицерина или дибегенат глицерина; например, в соответствии с номенклатурой, используемой в монографии USP24/NF19.

Композиция согласно изобретению может содержать одно или несколько связующих, например, в количестве от 1 до 10 мас.%, в частности от 2 до 8 мас.%, в частности около 5 мас.%. В частности, могут быть использованы следующие связующие:

- гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ2910, Pharmacoat 603 4, патент № 2322978" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> , производства Shin-Etsu Chemical Co Ltd),

- сополивидон (Kollidon 4, патент № 2322978" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> VA64, производства BASF),

- картофельный крахмал, пшеничный крахмал, кукурузный крахмал, в частности имеющие молекулярный вес от 30000 до 120000,

или их смеси. Предпочтительно от примерно 1% до примерно 10%, например, от примерно 4% до примерно 6% в расчете на массу гидроксипропилметилцеллюлозы используется в качестве связующего. В соответствии с изобретением было обнаружено, что присутствие гидроксипропилметилцеллюлозы улучшает растворение тегасерода даже при использовании небольшого количества разрыхлителя.

Если нужно, в композиции могут присутствовать другие обычно используемые компоненты, включающие консерванты, стабилизаторы, антиадгезивные агенты, диоксид кремния в качестве модификатора текучести, или агенты, способствующие скольжению, например диоксид кремния (в частности, Syloid^®, Aerosil ^®), а также красители FD&C, такие как оксиды железа.

Согласно настоящему изобретению в фармацевтических композициях могут быть использованы другие агенты, описанные в литературных источниках, см., например, Fiedler «Lexicon der Hilfstoffe», изд.4, ECV Aulendorf, 1996, и «Handbook of Pharmaceutical Excipients», изд. Wade и Weller (1994), содержание которых включено здесь в качестве ссылки.

Предпочтительный вариант композиции по настоящему изобретению может содержать от примерно 0,5 до 15 мас.% тегасерода; менее 15 мас.% разрыхлителя, например кросповидона; от 3 до 7 мас.% смазывающего агента, например бегената глицерина; от 50 до 90 мас.% разбавителя, например лактозы; от 0,1 мас.% до 1 мас.% агента, способствующего скольжению, и, необязательно, от 1 до 10 мас.% связующего, например гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ).

Композиции по настоящему изобретению могут не содержать или практически не содержать поверхностно-активного вещества.

Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предлагается композиция, предназначенная для орального введения, в виде таблетки, содержащей в качестве активного начала тегасерод.

Ежедневные дозы, требующиеся при практическом применении способа по настоящему изобретению, будут варьироваться в зависимости, например, от метода введения и тяжести состояния, подлежащего лечению. Показанная ежедневная доза находится в диапазоне от примерно 1 до примерно 30 мг, в частности от 2 до 24 мг активного начала при оральном введении, и ее удобно применять однократно или в несколько приемов.

В одном из воплощений настоящее изобретение предлагает таблетку круглой формы с диаметром от 6 до 10 мм, предпочтительно 7 мм.

Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предлагается способ получения композиций по изобретению. Композиции по изобретению могут быть получены путем сочетания активного начала с другими компонентами. Из композиции по изобретению могут быть сформованы таблетки с использованием процессов гранулирования, преимущественно без увлажнения. Целесообразно композицию по изобретению формовать в таблетки путем прямого прессования. Ниже рассматриваются способы А, Б и В:

Способ А:

Композиция по изобретению может быть получена путем

(1) приготовления смеси из тегасерода, разбавителя и смазывающего агента,

(2) просеивания смеси,

(3) добавления разрыхлителя, агента, способствующего скольжению, смазывающего агента и, необязательно, связующего и перемешивания просеянной смеси со стадии (2) и

(4) формования таблеток прямым прессованием.

Часть смазывающего агента можно добавить в смесь на стадии (1), а остальное - в окончательную смесь на стадии (3), или все количество смазывающего агента может быть добавлено в окончательную смесь на стадии (3).

Полученные порошкообразные смеси со стадии (3) прессуют или в прессе с одним пуансоном (Korsh ЕКО) или в 6-позиционном карусельным прессе (Korsh PH106), или в 17-позиционном карусельным прессе (Korsh РН 230) или в 43-позиционном карусельным прессе (Fette PT2090).

Все компоненты могут быть смешаны вместе, просеяны и вновь перемешаны. Затем формуют таблетки прямым прессованием.

Способ Б

Композиции по изобретению могут быть получены путем

(1) приготовления смеси из тегасерода и разбавителя,

(2) просеивания смеси,

(3) добавления разрыхлителя, агента, способствующего скольжению, и, необязательно, связующего и перемешивания просеянной смеси со стадии (2) и

(4) добавления смазывающего агента путем его распыления при формовании таблеток прямым прессованием

Для осуществления стадии (iv) может быть эффективно использован 43-позиционный карусельный пресс (Fette PT 2090), совместно с системой распыления стеарата магния.

Компоненты могут быть смешаны вместе, просеяны и вновь перемешаны. Смазывающий агент добавляют путем распыления при формовании таблеток прямым прессованием.

Способ В

В другом воплощении композиции по изобретению могут быть получены путем

(1) приготовления смеси из тегасерода, разбавителя, разрыхлителя, агента, способствующего скольжению и, необязательно, связующего,

(2) подпрессовывания смеси со стадии (i) с помощью вальцевого пресса;

(3) размалывания смеси со стадии (2) и

(4) формования таблеток прессованием или добавления смазывающего агента путем его распыления при формовании таблеток прессованием.

Таблетки можно формовать прессованием полученного порошка в прессе с одним пуансоном (Korsh ЕКО), в 6-позиционном карусельным прессе (Korsh PH106), 17-позиционном карусельном прессе (Korsh РН 230), в 43-позиционном карусельным прессе (Fette PT2090) или в 43-позиционном карусельным прессе (Fette PT 2090), оснащенном системой распыления стеарата магния.

Ниже приведены примеры композиций и способов по изобретению.

Пример 1

6-миллиграммовую таблетку изготовляют с использованием прямого прессования.

Компонент	Количество (в расчете на 125-миллиграммовую таблетку) % по массе
Тегасерод малеат	6,65
Лактоза, полученная распылительной сушкой	82,85
Кросповидон	6,00
Аэросил	0,50
Бегенат глицерина	4,00

Смесь формируют смешиванием малеата, лактозы, кросповидона, Aerosil и бегената глицерина. Эту смесь просеивают и смесь снова перемешивают. Полученные порошкообразные смеси прессуют в 17-позиционном карусельным прессе (Korsh PH 230), оснащенном расположенными по кругу верхними пуансонами диаметром 7 мм.

Пример 2

6-миллиграммовую таблетку изготовляют с использованием прямого прессования.

Компонент	Количество (в расчете на 125-миллиграммовую таблетку) % по массе
Тегасерод малеат	6,65
Лактоза, полученная распылительной сушкой	72,25
Гидроксипропилметилцеллюлоза	5
Кросповидон	10,00
Аэросил	0,10
Бегенат глицерина	6,00

Предварительную смесь готовят из тегасерода малеата, гидроксипропилметилцеллюлозы, части бегената глицерина и части лактозы. Эту предварительно приготовленную смесь смешивают с остальными компонентами, за исключением бегената глицерина. Затем смеси придают смазывающие свойства, добавляя оставшуюся часть бегената глицерина.

Окончательную смесь прессуют в карусельном прессе (Korsh PH 230), оснащенном расположенными по кругу верхними пуансонами диаметром 7 мм.

Пример 3

6-миллиграммовую таблетку изготовляют с использованием прямого прессования в сочетании с распылением смазывающего агента на месте.

Компонент	Количество (в расчете на 125-миллиграммовую таблетку) % по массе
Тегасерод малеат	6,65
Лактоза, полученная распылительной сушкой	84,85
ГПМЦ	3,00
Кросповидон	5,00
Аэросил	0,50
Стеарат магния	<0,3

Смесь готовят смешиванием тегасерода малеата, лактозы, кросповидона, аэросила и компритола. Эту смесь вновь перемешивают. Добавляют смазывающий агент - стеарат магния - путем распыления. Полученные порошковые смеси прессуют в 43-позиционном карусельным прессе (Fette PT 2090), оснащенном расположенными по кругу верхними пуансонами диаметром 7 мм.

Пример 4

6-миллиграммовую таблетку изготавливают с использованием вальцевого пресса.

Компонент	Количество (в расчете на 125-миллиграммовую таблетку) % по массе
Тегасерод малеат	6,65
Лактоза, полученная распылительной сушкой	76,85
Кросповидон	10,00
Аэросил	0,50
Бегенат глицерина	6,00

Композицию получают смешиванием тегасерода малеата, лактозы, кросповидона, аэросила и бегената глицерина. Эту смесь подпрессовывают в вальцевом прессе и размалывают. Таблетки формуют прессованием.

Таким образом, настоящее изобретение предлагает твердую оральную фармацевтическую композицию, содержащую частичный агонист 5-НТ ₄-рецептора и более низкое количество разрыхлителя, чем использовалось ранее.

Сравнительный пример

Композиции по настоящему изобретению обычно обладают следующими преимуществами в сравнении с композициями, описанными в WO 00/10526:

А - таблетки, изготовленные в соответствии с настоящим изобретением, менее гигроскопичны, чем таблетки, изготовленные в соответствии с WO 00/10526 (способом мокрого гранулирования).

Таблетки (6 мг. тегасерода) были изготовлены как описано выше в примере 2 и так, как описано в примере 3 из WO 00/10526. Таблетки из обеих партий выдержали в атмосфере с 60%-ной относительной влажностью при 25°С в течение 72 часов. Увеличение массы таблеток измерили и высчитали процент увеличения массы вследствие поглощения паров воды. Полученные результаты приведены ниже.

Тип таблеток	поглощение воды в масс.% после выдерживания незащищенных 6-миллиграммовых таблеток при t=25°C/60% относительной влажности в течение 72 часов
Пример 2 настоящего изобретения: прямое прессование	приблизительно 2%
Пример 3 из WO 00/10526 (мокрое гранулирование)	приблизительно 5%

Б - таблетки, изготовленные в соответствии с настоящим изобретением (в частности, по примеру 2 прямым прессованием), имели сходные профили растворения тегасерода с таблетками, изготовленными в соответствии с WO 00/10526 (способом мокрого гранулирования).

Таблетки (6 мг. тегасерода), изготовленные по примеру 2 настоящего изобретения и по примеру 3 из WO 00/10526, суспендировали в 900-миллиметровых аликвотах водных буферов с различными рН и в водопроводной воде при перемешивании вращающейся лопаткой (50 об/мин). После обработки суспензии в течение 30 мин. рассчитывался процент растворения тегастерода для каждого типа таблеток и для каждого режима обработки. Полученные результаты приведены ниже.

6-Миллиграммовая таблетка; процент растворения тегастерода после 30 мин (вращающаяся лопатка (50 об/мин).

Тип таблетки	USP буфер рН 4,5 (900 мл)	USP буфер рН 6,5 (900 мл)	USP буфер рН 7,5 (900 мл)	вода (500 мл)
Пример 2 настоящего изобретения: прямое прессование	19,4	94,8	91,6	96,4
Пример 3 из WO 00/10526	19,9	98,1	95,7	99,0

В - способы изготовления, описанные в настоящем изобретении, проще, менее продолжительны и дешевле, чем способы, описанные в WO 00/10526 (мокрое гранулирование).

Изобретение относится к композициям тегасерода, имеющим меньше компонентов, чем известные прежде, и к получаемым простым способом без увлажнения и гранулирования. Препараты по настоящему изобретению менее гигроскопичны, не вызывают проблемы прилипания и обеспечивают полное или почти полное растворение в пределах 30 мин.