применение 4-пиридилметилфталазинов для лечения рака

Формула изобретения

1. Комбинация для лечения пролиферативного заболевания, которая включает 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемую соль, оксалиплатин и 5-фторурацил, где активные ингредиенты присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективных количествах, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель; для одновременного, раздельного или последовательного применения.

2. Фармацевтическая композиция для лечения пролиферативного заболевания, включающая 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемую соль, оксалиплатин и 5-фторурацил в терапевтически эффективных количествах, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

3. Способ лечения пролиферативного заболевания у пациента, который включает введение ему терапевтически эффективного количества 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазина или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с оксалиплатином и 5-фторурацилом, причем пациенту ежедневно вводится 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин в дозе от 500 мг/день до 2000 мг/день или эквивалентное количество его соли.

4. Способ по п.3, где вводится 500, 1000, 1500 или 2000 мг/день 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазина или эквивалентное количество его соли.

5. Способ по п.4, где пролиферативным заболеванием является заболевание солидной опухолью.

6. Способ по п.5, где заболевание солидной опухолью является колоректальным раком.

7. Упаковка для продажи, включающая 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)-фталазин или его фармацевтически приемлемую соль в форме, пригодной для перорального введения, оксалиплатин и 5-фторурацил, и инструкции по их введению.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к применению производных 4-пиридилметил-фталазина для терапии рака почки. Кроме того, изобретение относится к применению производного 4-пиридилметилфталазина, обладающего антиангиогенными свойствами, в комбинированной терапии путем введения агентов одновременно, раздельно или последовательно, в особенности для лечения пролиферативного заболевания, особенно заболевания солидной опухолью, например раком почки. Настоящее изобретение далее относится к применению такой комбинации при получении лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания; к продаваемой упаковке продукта, включающего такую комбинацию, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения наряду с инструкциями для применения такой комбинации, к способу лечения теплокровных млекопитающих, особенно человека, и улучшенным режимам введения 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазина.

Производные 4-пиридилметилфталазина являются селективными ингибиторами тирозинкиназного рецептора фактора роста сосудистого эпителия (VEGF), и их предварительная обработка, фармацевтические композиции и способы получения таких соединений описаны в заявках WO 00/59509, ЕР 02/04892 и в особенности в патенте US 6258812, которые включены в заявку путем цитирования. Такие соединения уменьшают микроциркуляторную часть сосудистого русла, подавляют пост первичных опухолей и метастазов на животных моделях и применяются для лечения заболеваний, ассоциированных с неконтролируемым ангиогенезом, особенно с опухолевыми заболеваниями (солидными опухолями), такими, как рак молочной железы, рак толстой кишки, рак легкого, особенно мелкоклеточный рак легкого, и рак предстательной железы.

Неожиданно было найдено, что производные 4-пиридилметилфталазина применимы для терапии карциномы почки, особенно для подавления роста метастазов карциномы почки. Следовательно, настоящее изобретение относится к способу лечения карциномы почки у пациента, который включает введение пациенту фармацевтически эффективного количества производного 4-пиридилметилфталазина. В частности, настоящее изобретение имеет отношение к способу подавления роста метастазов у пациента с карциномой почки, который включает введение пациенту фармацевтически эффективного количества производного 4-пиридилметилфталазина.

На всем протяжении настоящего изобретения производным 4-пиридилметил-фталазина является, в частности, 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемая соль. Исследования на людях показали, что 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин хорошо переносится и снижает проницаемость опухолевой сосудистой системы. Понятно, что последующие ссылки на 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин подразумевают включение его фармацевтически приемлемых солей.

Настоящее изобретение имеет также отношение к применению производного 4-пиридилметилфталазина в производстве фармацевтического препарата для лечения карциномы почки, в особенности метастатической карциномы почки, и фармацевтического препарата для подавления роста метастазов у пациентов с карциномой почки.

Возможности химиотерапии в лечении пролиферативных заболеваний известны специалистам.

Неожиданно было найдено, что противоопухолевый эффект определенной в контексте комбинации, в частности, при лечении пролиферативного заболевания, особенно заболевания солидной опухолью, например раком почки, и в особенности метастатическим раком почки, который устойчив к другим химиотерапевтическим средствам, известным как противоопухолевые агенты, выше эффекта лечения, использующего химиотерапию или только производное 4-пиридилметилфталазина.

В предпочтительном варианте по настоящему изобретению химиотерапия включает соединение платины и/или противоопухолевый антиметаболит и необязательно фолиновую кислоту. В конкретном варианте воплощения по настоящему изобретению химиотерапия включает платиновое соединение, 5-фторурацил и фолиновую кислоту. В дальнейшем конкретном варианте воплощения по настоящему изобретению химиотерапия включает платиновое соединение, капецитабин и фолиновую кислоту.

В предпочтительном варианте воплощения по настоящему изобретению химиотерапия включает ингибитор топоизомеразы I и/или противоопухолевый антиметаболит и необязательно фолиновую кислоту. В конкретном варианте воплощения по изобретению химиотерапия включает ингибитор топоизомеразы I, 5-фторурацил или капецитабин и фолиновую кислоту.

Термин «противоопухолевый антиметаболит» включает, но без ограничения, 5-фторурацил, тегафур, капецитабин, сладрибин, цитарабин, флударабина фосфат, фторуридин, гемцитабин, 6-меркаптопурин, гидроксимочевину, метотрексат, эдатрексат и соли таких соединений и, кроме того, ZD 1694 (ралтитрексед^TM), LY231514 (алимта ^TM), LY264618 (ломотрексол^TM) и OGT719.

5-Фторурацил может быть получен, например, как описано в патенте US 2802005. Он может применяться по настоящему изобретению как продаваемый, например, под торговой маркой эфудекс ^TM, флурацил^TM или фторобластин ^TM. Тегафур может применяться особенно в форме композиции, как раскрыто в патентах US 5116600 и 5525603. Кроме того, тегафур может быть введен, например, в форме, продаваемой под торговыми марками фторафур^TM, ламар ^TM или неберек^TM. Капецитабин может быть введен, например, в форме, раскрываемой в патенте US 5472949, или в форме, продаваемой, например, под торговой маркой кселода ^TM. Кладрибин может быть получен, например, как раскрыто в патенте US 4760135. Он может быть введен, например, в форме, продаваемой под торговыми марками лейстатин^TM или лейстат^TM. Цитарабин может быть получен, например, как раскрыто в патенте US 3116282 или в публикации Hessler в J. Org. Chem., 41 (1970) 1828. Он может быть введен, например, в форме, продаваемой под торговыми марками ара-С ^TM, цитозар^TM или удицил ^TM. Соответствующей солью такого соединения является окфосфат цитарабина (старазид^TM), которая может быть получена, как описано в патенте US 4812560. Фосфат флударабина может быть получен, как описано в патенте US 4357324. Он может быть применен как продаваемый под торговой маркой флудара ^TM. Гемцитабин может быть введен, например, в соответствии с раскрытием патента US 5464826 или в форме, продаваемой, например, под торговой маркой гемзар^TM. 6-Меркаптопурин (6-пуринтиол) может быть получен, например, как раскрыто в патенте US 2933498. Он может применяться как продаваемый, например, под торговой маркой лейкерин^TM или пуринетол ^TM. Гидроксимочевина может быть получена, например, как раскрыто в патенте US 2705727. Метотрексат может быть применен как продаваемый, например, под торговой маркой фолекс ^TM или МТХ^TM. Эдатрексат может быть получен, например, как раскрыто в патенте US 4369319.

Термин «фолиновая кислота» относится к N-[4-[[(2-амино-5-формил-1,4,5,6,7,8-гексагидро-4-оксо-6-птеридинил)метил]амино]бензоил-L-глутаминовой кислоте, которая продается, например, под торговой маркой лейковорин ^TM.

Термин «платиновое соединение», как он использован в контексте, означает карбоплатин, цисплатин или оксалиплатин. Предпочтительно платиновым соединением является оксалиплатин.

Термин «карбоплатин», как он использован в контексте, относится к противоопухолевому агенту цис-диамин-(1,1-циклобутандикарбоксилато)платина(II), которая раскрыта в патенте US 4140707 или в публикации R.C.Harrison и др., Inorg. Chim. Acta 46, L15 (1980). Этот препарат может быть введен, например, в форме, продаваемой, к примеру, под торговой маркой карбоплат^TM или параплатин ^TM.

Термин «оксалиплатин», как он использован в контексте, относится к противоопухолевому агенту, известному также как оксалатоплатина, которая раскрыта, например, в патенте US 5716988. Этот препарат может быть введен, например, в форме, описанной в цитированном патенте US или в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой элоксантин^TM или 1-ОНР ^TM.

Термин «цисплатин», как он использован в контексте, относится к противоопухолевому агенту, известному также как цис-диаминдихлорплатина, каковое соединение и его применение в качестве противоопухолевого агента раскрыты, например, в патенте DE 2318020.

Термин «ингибиторы топоизомеразы I», как он использован в контексте, включает, но без ограничения, топотекан, иринотекан, 9-нитрокамптотецин и макромолекулярный конъюгат камптотецина PNU-166148 (соединение А1 в заявке WO 99/17804). Иринотекан может быть введен, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой камптосар^TM. Топотекан может быть введен, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой гикамтин^TM.

В более широком смысле по изобретению термин «химиотерапия» относится к введению химиотерапевтического агента, выбираемого из группы, которая включает, но без ограничения, ингибиторы ароматазы, антиэстрогены, ингибиторы топоизомеразы II, агенты, активные в отношении микротрубочек, ингибиторы протеинкиназы С, агонисты гонадорелина, антиандрогены, бифосфонаты, ингибиторы гистондезацетилазы, ингибиторы S-аденозилметиониндекарбоксилазы и трастузумаб.

В одном предпочтительном варианте воплощения изобретения противоопухолевый агент выбирают из группы состоящей из ингибиторов ароматазы, антиэстрогенов, ингибиторов топоизомеразы II, агентов, активных в отношении микротрубочек, в частности, дискодермолида, ингибиторов протеинкиназы С, в частности, производных стауроспорина, агонистов гонадорелина, антиандрогенов, бисфосфанатов, в частности, памидроновой или золедроновой кислоты, и трастузумаба. Другое предпочтительное воплощение по настоящему изобретению имеет отношение к комбинации 4-пиридилметилфталазинового антиангиогенного агента, в частности, 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазина, и дискодермолида.

Термин ингибиторы ароматазы, как он использован в контексте, относится к соединениям, которые подавляют продукцию эстрогенов, т.е. превращение субстратов андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол соответственно. Термин включает, но без ограничения, стероиды, особенно экземестан и форместан и, в частности, нестероидные соединения, особенно аминоглутетимид, ворозол, фадрозол, анастрозол и главным образом летрозол. Экземестан может быть введен, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой аромазин^TM. Форместан может быть введен, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой лентарон^TM . Фадрозол может быть введен, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой афема ^TM. Анастрозол может быть введен, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой аримидекс ^TM. Летрозол может быть введен, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой фемара ^TM или фемар^TM. Аминоглутетимид может быть введен, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой ориметен^TM.

Комбинация по изобретению, включающая противоопухолевый агент, который является ингибитором ароматазы, особенно полезна для лечения опухолей молочной железы с положительными рецепторами гормонов.

Термин «антиэстрогены», как он использован в контексте, относится к соединениям, которые противодействуют эффекту эстрогенов на уровне эстрогенных рецепторов. Термин включает, но без ограничения, тамоксифен, фулвестрант, ралоксифен, гидрохлорид ралоксифена. Тамоксифен может быть введен, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой нолвадекс ^TM. Гидрохлорид ралоксифена может быть введен, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой эвиста . Фулвестрант может быть в лекарственной форме, которая раскрыта в патенте US 4659516, или может быть введен, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой фаслодекс^TM.

Термин «ингибиторы топоизомеразы II», как он использован в контексте, включает, но без ограничения, антрациклины - доксорубицин (включая липосомальную лекарственную форму, например целикс^TM), эпирубицин, идарубицин и неморубицин, антрахиноны - митоксантрон и изоксантрон и подофиллотоксины - этопозид и тенипозид. Этопозид может быть введен, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой этофос^TM. Тенипозид может быть введен, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой VM 26-бристол^TM . Доксорубицин может быть введен, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой адрибластин ^TM. Эпирубицин может быть введен, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой фарморубицин ^TM. Идарубицин может быть введен, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой заведос ^TM. Митоксантрон может быть введен, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой новантрон ^TM.

Термин «агенты, активные в отношении микротрубочек» относится к агентам, стабилизирующим микротрубочки, и агентам, дестабилизирующим микротрубочки, выбираемым из группы, состоящей из паклитаксела, доцетаксела, элеутеробина, алкалоидов винка, например, винбластина, особенно сульфата винбластина, винкристина, особенно сульфата винкристина, и винорелбина и дискодермолида. Сульфат винбластина может быть введен, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой винбластин R.P. ^TM. Сульфат винкристина может быть введен, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой фармистин^TM.

Дискодермолид может быть получен, например, как раскрыто в патенте US 4939168 и 561848, выданным Harbor Branch Oceanographic Institute, или химическим синтезом, как описано, например, в заявках GB 2280677, WO 98/24429 и патентах US 5789605 и 6031133, которые включены в изобретение путем цитирования.

Термин «ингибиторы протеинкиназы С» относится, в частности, к производным стауроспорина и предпочтительно к тем, которые раскрыты в патенте US 5093330. Такие соединения могут быть введены в форме, раскрытой в заявке WO 99/48896.

Термин «антиангиогенные соединения», как он использован в контексте, относится к талидомиду (таломид^TM ) и SU5416.

Термин «агонист гонадорелина», как он использован в контексте, включает, но без ограничения, абареликс, гозерелин и ацетат гозерелина. Гозерелин раскрыт в патенте US 4100274 и может быть введен, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой золадекс^TM . Абареликс может быть в лекарственной форме, например, раскрытой в патенте US 5843901.

Термин «антиэстрогены», как он использован в контексте, включает, но без ограничения, бикалутамид (казодекс ^TM), который может быть в лекарственной форме, например, раскрытой в патенте US 4636505.

Термин «бифосфонаты», как он использован в контексте, включает, но без ограничения, этридоновую кислоту, клодроновую кислоту, тилудроновую кислоту, памидроновую кислоту, алендроновую кислоту, ибандроновую кислоту, ризедроновую кислоту и золедроновую кислоту. Этридоновая кислота может быть введена, например, в форме, в которой она продается, например, под торговой маркой дидронел^TM. Клодроновая кислота может быть введена, например, в форме, в которой она продается, например, под торговой маркой бонефос ^TM. Тилудроновая кислота может быть введена, например, в форме, в которой она продается, например, под торговой маркой скелид^TM. Памидроновая кислота может быть введена, например, в форме, в которой она продается, например, под торговой маркой аредия^TM. Алендроновая кислота может быть введена, например, в форме, в которой она продается, например, под торговой маркой фосамакс ^TM. Ибандроновая кислота может быть введена, например, в форме, в которой она продается, например, под торговой маркой бондранат^TM. Ризедроновая кислота может быть введена, например, в форме, в которой она продается, например, под торговой маркой актонел^TM. Золедроновая кислота может быть введена, например, в форме, в которой она продается, например, под торговой маркой зомета ^TM.

Термин «ингибиторы гистондезацетилазы», как он использован в контексте, включает, но без ограничения, MS275, SAHA, FK228 (прежде FR901228), трихостатин А и соединения, раскрытые в заявке WO 02/22577, в частности, NVP-LAQ824 или его лактатная соль.

Термин «ингибиторы S-аденозилметиониндекарбоксилазы», как он использован в контексте, включает, но без ограничения, соединения, раскрытые в патенте US 5461076.

Трастузумаб может быть введен, например, в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой герцептин^TM .

Структура активных агентов, идентифицированных кодовыми номерами, родовыми или торговыми названиями, может быть взята из современного издания стандартного руководства "The Merck Index" или из базы данных, например, Patents International (например, IMS World Publications). Соответствующее их содержание включено в изобретение путем цитирования.

Настоящее изобретение относится далее к «комбинированным препаратам», включающим (а) 4-пиридилметилфталазиновое производное с антиангиогенными свойствами, в частности, 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин, и (б) один или несколько противоопухолевых агентов, в частности, оксалиплатин, фолиновую кислоту и 5-фторурацил. Термин «комбинированный препарат», как он использован в контексте, определяет особенно «набор частей» в том смысле, что компоненты (а) и (б) комбинации, как определено выше, могут дозироваться независимо или с помощью различных заданных комбинаций с отличающимися количествами компонентов (а) и (б) комбинации, т.е. одновременно или в разное время. Части набора могут затем вводиться, например, одновременно или хронологически дифференцированно, то есть в разное время и с равными или разными промежутками для каждой части набора. Таким образом, настоящее изобретение включает далее коммерческую упаковку, включающую 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемую соль в форме, соответствующей пероральному введению, и инструкции по введению 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазина или его фармацевтически приемлемой соли, когда пациент подвергается химиотерапии, направленной на заболевание солидной опухолью.

Настоящее изобретение относится также к применению комбинации по изобретению при лечении пролиферативного заболевания и при получении лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания.

Комбинированная терапия по изобретению особенно полезна для лечения заболеваний солидными опухолями. Термин «заболевания солидными опухолями» означает главным образом рак почки, рак молочной железы, рак яичников, рак ободочной кишки, например, прогрессирующий колоректальный рак и особенно рак желудочно-кишечного тракта, как, например, рак желудка, рак шейки матки, рак легкого, в особенности мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого, рак головы и шеи, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, саркому Капоши, карциноидные опухоли и карциноидный синдром. Настоящая комбинация подавляет рост солидных опухолей и нетвердых опухолей и пригодна также для предупреждения метастатического роста этих опухолей.

Термин «карциноидная опухоль», как он использован в контексте, относится к нейроэндокринной опухоли, возникающей из энтерохромаффинных клеток, каковые клетки распространяются главным образом через кишечник и главные бронхи. Пептиды, синтезируемые в карциноидных клетках, содержат 5-гидрокситриптамин и 5-гидрокситриптофан.

Термин «карциноидный синдром», как он использован в контексте, относится к заболеванию, в особенности к обнаружению прогрессирующего заболевания, синдромы которого включают внезапное покраснение кожи лица и шеи, диарею и пальпируемую массу в брюшной полости или увеличение печени. При упомянутом заболевании концентрация 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA) в моче обычно непосредственно связана с объемом опухоли и коррелирует с возможностью выживания. Уровень 5-HIAA >8 мг/24 ч является чувствительным контролем в 75% всех случаев карциноидного синдрома. Другим индикатором синдрома является повышенный уровень серотонина в плазме, в частности, уровень серотонина в плазме выше, чем примерно 250, особенно 350 нг/мл.

Термин «метастатический рост», как он использован в контексте, включает метастатическое распространение и рост и развитие микрометастазов в других органах у онкологических пациентов.

Будет понятно, что ссылки на компоненты (а) и (б) комбинации означают также, что включены фармацевтически приемлемые соли соединений.

Комбинация, которая включает (а) по меньшей мере один противоопухолевый агент, известный в химиотерапии, и (б) производное 4-пиридилметилфталазина, в которой активные ингредиенты присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, будет упоминаться далее как комбинация по изобретению.

Природа пролиферативных заболеваний является многофакторной. При некоторых обстоятельствах могут быть объединены препараты с различным механизмом действия. Однако, как раз при сложившихся обстоятельствах, какая-либо комбинация препаратов, имеющих различный тип действия, не обязательно приводит к благоприятным эффектам.

Еще более неожиданным является экспериментальное обнаружение того факта, что введение in vivo комбинации по изобретению приводит не только к благотворному эффекту, особенно к синергическому терапевтическому эффекту, например, в отношении замедления, остановки или обратимости развития новообразования, но также и к дальнейшим неожиданным благотворным эффектам, например, меньшему количеству побочных действий, улучшенному качеству жизни и сниженной смертности и заболеваемости по сравнению с монотерапией, в которой используют только один из фармацевтически активных ингредиентов, применяемых в комбинации по изобретению.

Эффективная доза каждого из компонентов комбинации, используемых в комбинации по изобретению, может изменяться в зависимости от конкретного применяемого соединения или фармацевтической композиции, способа введения, состояния, подвергающегося терапии и его тяжести. Таким образом, дозовый режим комбинации по изобретению выбирают в соответствии с разнообразными факторами, включая путь введения и состояние функций почек и печени пациента. Терапевт, клиницист или ветеринар обычной квалификации может легко определить и назначить эффективное количество одного активного ингредиента, необходимое для того, чтобы предотвратить, противодействовать или остановить прогрессирование состояния. Оптимальная точность в достижении концентрации активных ингредиентов в пределах диапазона, который обеспечивает эффективность без токсичности, требует режима, основанного на кинетике доступности активных ингредиентов к намеченным участкам.

Для определения активной дозы антиангиогенного агента - 4-пиридилметил-фталазина - применимой к пациентам и, в частности, применимой к индивидуальному пациенту, при монотерапии или комбинированной терапии могут быть использованы два биомаркера, динамическое контрастное усиление магнитно-резонансного изображения (DCE-MRI) и уровень фактора роста сосудистого эпителия (VEGF) в плазме наряду с данными длительности воздействия, безопасности и опухолевой реакции. С этой целью пациент получает, например, продолжительную ежедневную дозу, например, 50, 150, 300, 500, 750, 1000, 1500 или 2000 мг 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазина. Образцы для фармакокинетики (РК) берут перед дозированием и в дни 1, 15 и 28. Исследование по DCE-MRI, которое отражает изменение в опухолевой перфузии и наличии кровеносных сосудов, осуществляют относительно базисной линии в день 2 и день 28. Для всех оцениваемых сканов MRI контрастное усиление для всей опухоли может быть определено путем расчета константы двунаправленного переноса (Ki) и выражено как процент от Ki базисной линии для оценки в день 2 и 28. Уровень VEGF, проангиогенного фактора, в плазме, продуцируемого клетками опухоли, отражает гипоксический статус опухоли, и пробы отбирают относительно базисной линии и в дни 1, 8, 15, 22 и 28. Существует значимая взаимосвязь между процентом Ki базисной линии и повышением дозы антиангиогенного 4-пиридилметилфталазина, продолжительностью его действия и его концентрацией в плазме, как определено ранговой корреляцией по Spearman. Более того, значимая взаимосвязь существует между процентным снижением Ki и изменением объема при заболевании печени в конце цикла 2, определяемого по изменению суммы всех измеряемых поражений печени (двумерный продукт). Пациенты с непрогрессирующим заболеванием имеют значительно большее снижение в значении Ki. С непрогрессирующим заболеванием ассоциируется 50-60% снижение в значении Ki.

Как правило, при терапии карциномы почки производное 4-пиридилметил-фталазина может даваться на непрерывной основе, например, ежедневно. Для 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазина ежедневная пероральная доза в диапазоне 300-4000 мг, например, в диапазоне от 300 мг/день до 2000 мг/день или 300 мг/день до 1000 мг/день, в особенности 300, 500, 750, 1000, 1500 или 2000 мг/день рассматривается как фармацевтически эффективная доза. Однако другие схемы введения, очевидно, также являются эффективными и включены в объем по настоящему изобретению. Когда 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин вводят в виде фармацевтически приемлемой соли, то вводят эквивалентное количество свободного основания (т.е. один эквивалент на количества, приведенные выше).

В комбинации по изобретению производное 4-пиридилметилфталазина, в частности, 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемая соль могут даваться на непрерывной основе, например, ежедневно в течение и после химиотерапии. Предполагается ежедневная пероральная доза в диапазоне от 500 мг до 4000 мг, например, в диапазоне от 500 мг/день до 2000 мг/день, в особенности 1000, 1500 или 2000 мг/день. Однако другие схемы введения также включены в объем по настоящему изобретению. Когда производное 4-пиридилметил-фталазина, в частности, 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин вводят в форме соли, описанные выше диапазоны ежедневных пероральных доз корректируют таким образом, чтобы было введено эквивалентное количество свободного основания.

Когда компоненты комбинации, используемые в комбинации по изобретению, применяются в форме, в которой они продаются в качестве единственных препаратов, их дозирование и тип введения может происходить в соответствии с информацией, предусмотренной на вкладыше в упаковке соответствующего продаваемого препарата, чтобы привести к полезному воздействию, описанному в контексте, если в нем не упомянуто иначе.

Химиотерапию, как правило, проводят в соответствии с установленным режимом введения. Такие режимы введения, например, режим, предложенный deGramont для колоректального рака, известны специалистам. В конкретном варианте воплощения химиотерапия включает введение оксалиплатина, фолиновой кислоты и 5-фторурацила согласно установленному режиму введения, такому как те, которые известны специалистам. Особенно полезным является конкретный химиотерапевтический режим, при котором 85 мг/м² оксалиплатина вводят в день 1, 200 мг/м² фолиновой кислоты вводят в виде двухчасовой инфузии в дни 1 и 2, 5-фторурацил вводят болюсно в дозе 400 мг/м², затем 600 мг/м ² через 22 ч в первый и второй дни каждые 14 дней.

5-фторурацил может быть введен человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 50 до 1000 мг/м² день, например, 500 мг/м² день.

Капецитабин может быть введен человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 10 до 1000 мг/м² день.

Гидрохлорид гемцитабина может быть введен человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от 10 до примерно 1000 мг/неделю.

Метотрексат может быть введен человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 5 до 500 мг/м² день.

ZD 1694 (ралтитрексед^TM) может быть введен человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 2,0 до 4,0 мг/м², например 3,5 мг/м ², каждые 3 недели в виде 15-минутной инфузии.

Карбоплатин может быть введен внутривенно человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 100 до 400 мг/м², например, 200 мг/м² поверхности тела, примерно каждые 4-6 недель.

Оксалиплатин может быть введен внутривенно человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 25 до 135 мг/м², например, 45 или 85 мг/м ² поверхности тела, примерно каждые 2-3 недели.

Цисплатин может быть введен человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 25 до 100 мг/м² примерно каждые 3 недели.

Топотекан может быть введен человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 1 до 5 мг/м ² день.

Иринотекан может быть введен человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 50 до 350 мг/м ² день.

Фадрозол может быть введен перорально человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 0,5 до примерно 10 мг/день, предпочтительно от примерно 1 до примерно 2,5 мг/день.

Экземестан может быть введен перорально человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 5 до примерно 200 мг/день, предпочтительно от примерно 10 до примерно 25 мг/день, или парентерально от примерно 50 до 500 мг/день, предпочтительно от примерно 100 до примерно 250 мг/день. Если препарат будет вводиться в отдельной фармацевтической композиции, он может быть введен в форме, раскрытой в патенте GB 2177700.

Форместан может быть введен парентерально человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 100 до 500 мг/день, предпочтительно от примерно 250 до примерно 300 мг/день.

Анастрозол может быть введен перорально человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 0,25 до примерно 20 мг/день, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 2,5 мг/день.

Аминоглутетимид может быть введен человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 200 до 500 мг/день.

Тамоксифен может быть введен человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 10 до 40 мг/день.

Винбластин может быть введен человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 1,5 до 10 мг/день, предпочтительно от примерно 1 до примерно 2,5 мг/м ² день.

Сульфат винкристина может быть введен парентерально человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 0,0255 до 0,05 мг/кг в неделю.

Винорелбин может быть введен человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 10 до 50 мг/м ² день.

Фосфат этопозида может быть введен человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 25 до 115 мг/м ² день, например, 56,8 или 113,6 мг/м² день.

Тенипозид может быть введен человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 75 до 150 мг, примерно каждые две недели.

Доксорубицин может быть введен человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 10 до 100 мг/м² день, например, 25 или 50 мг/м² день.

Эпирубицин может быть введен человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 10 до 200 мг/м² день.

Идарубицин может быть введен человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 0,5 до 50 мг/м ² день.

Митоксантрон может быть введен человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 2,5 до 25 мг/м ² день.

Паклитаксел может быть введен человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 50 до 300 мг/м ² день.

Алендроновая кислота может быть введена человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 5 до 10 мг/день.

Клодроновая кислота может быть введена человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 750 до 1500 мг/день.

Этидроновая кислота может быть введена человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 200 до 400 мг/день.

Ибандроновая кислота может быть введена человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 1 до 4 мг, каждые 3-4 недели.

Ризедроновая кислота может быть введена человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 20 до 30 мг/день.

Памидроновая кислота может быть введена человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 15 до 90 мг, каждые 3-4 недели.

Тилудроновая кислота может быть введена человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 200 до 400 мг/день.

Трастузумаб может быть введен человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 1 до 4 мг/м ² в неделю.

Бикалутамид может быть введен человеку в дозовом диапазоне, изменяющемся от примерно 25 до 50 мг/м ² день.

Один объект по данному изобретению состоит в обеспечении фармацевтической композиции, содержащей количество, включая комбинацию по изобретению, которое совместно терапевтически эффективно против пролиферативного заболевания. В данной композиции компоненты (а) и (б) комбинации могут быть введены вместе, один за другим или раздельно в одной объединенной стандартной лекарственной форме или в двух отдельных стандартных лекарственных формах. Стандартная лекарственная форма может быть также определенной комбинацией.

Фармацевтические композиции для раздельного введения компонентов (а) и (б) комбинации и для введения в определенной комбинации, т.е. одиночные галеновые композиции, включающие по меньшей мере два компонента (а) и (б) комбинации, в соответствии с изобретением могут быть приготовлены известным по сути способом и пригодны для энтерального такого, как пероральное или ректальное, и парентерального введения млекопитающим (теплокровным млекопитающим), включая человека, содержащие терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного фармакологически активного компонента комбинации в отдельности или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, особенно пригодны для энтерального или парентерального применения.

Новая фармацевтическая композиция содержит, например, от примерно 10% до примерно 100%, предпочтительно от примерно 20% до примерно 60% активных ингредиентов. Фармацевтическими препаратами для комбинированной терапии для энтерального или парентерального ведения являются, например, препараты в стандартных лекарственных формах таких, как таблетки с нанесенным сахарным покрытием, таблетки, капсулы или суппозитории и, кроме того, ампулы. Если не указано иначе, их получают известным по сути способом, например, с помощью методик обычного смешивания, грануляции, нанесения сахарного покрытия, растворения или лиофилизации. Будет признано, что стандартное содержимое компонента комбинации в отдельной дозе каждой лекарственной формы необязательно само по себе составляет эффективное количество, поскольку необходимое эффективное количество может быть достигнуто введением множества стандартных доз.

Дальнейший аспект по настоящему изобретению относится к применению улучшенных режимов введения 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазина или его фармацевтически приемлемой соли при лечении пациентов, страдающих заболеваниями солидными опухолями, включая, например, рак почки. В соответствии с одним режимом по изобретению 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемую соль вводят ежедневно два раза в день или более, например, два или три раза в день, в сниженных количествах по сравнению с уже известными ежедневными режимами введения. Альтернативно настоящее изобретение охватывает терапевтический режим, при котором 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин вводят ежедневно один раз в день при дозе, находящейся в диапазоне от 1000 мг/день до 1400 мг/день, конкретно в дозе 1200 мг/день до 1300 мг/день, в особенности 1250 мг/день. Дозовые режимы по изобретению снижают токсические эффекты 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазина и улучшают эффективность лечения, позволяя поддерживать эффективный уровень препарата, например, выше примерно 1 мкМ, в течение более длительного периода времени.

Таким образом, настоящее изобретение относится к способу введения 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазина пациенту, который включает введение фармацевтически эффективного количества 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)-фталазина или его фармацевтически приемлемой соли пациенту по схеме ежедневно дважды в день.

Альтернативно настоящее изобретение относится к способу введения 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазина пациенту, который включает введение 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазина или его фармацевтически приемлемой соли пациенту по схеме ежедневно один раз в день при дозе, находящейся в диапазоне от 1000 мг/день до 1400 мг/день, конкретно в дозе 1200 мг/день до 1300 мг/день такой, как 1250 мг/день.

Изобретение далее относится к способу лечения заболевания солидной опухолью у пациента, включающему введение фармацевтически эффективного количества 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазина или его фармацевтически приемлемой соли пациенту по схеме дважды в день ежедневно или альтернативно по схеме один раз в день ежедневно.

1-(4-Хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин особенно полезен для подавления роста метастазов злокачественной опухоли. Следовательно, настоящее изобретение относится далее к способу подавления роста метастазов у пациента со злокачественной опухолью, особенно с солидной злокачественной опухолью, который включает введение фармацевтически эффективного количества 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазина или его фармацевтически приемлемой соли пациенту по схеме дважды в день ежедневно. Альтернативно настоящее изобретение относится далее к способу подавления роста метастазов у пациента со злокачественной опухолью, особенно с солидной злокачественной опухолью, который включает введение фармацевтически эффективного количества эффективного количества 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазина или его фармацевтически приемлемой соли пациенту по схеме один раз в день ежедневно при дозе, находящейся в диапазоне от 1000 мг/день до 1400 мг/день, конкретно в дозе 1200 мг/день до 1300 мг/день такой, как 1250 мг/день.

В соответствии с одним аспектом по настоящему изобретению 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин дают один ежедневно дважды в день на продолжительной основе или в ходе и после других видов терапии, например химиотерапии. Ежедневное пероральное введение количества, находящегося в диапазоне от 300 мг до 4000 мг, например, в диапазоне от 300 мг/день до 2000 мг/день или 300 мг/день до 1000 мг/день, в особенности 300, 500, 750, 1000, 1500 или 2000 мг/день, разделенное на две дозы, рассматривается как фармацевтически эффективное количество в режиме дважды в день ежедневно. Дозу 1000 мг/день дают как две дозы по 500 мг с разницей 6-12 ч, например, с разницей около 8 ч, а дозу 2000 мг/день вводят как две дозы по 1000 мг с разницей 6-8 ч, например, с разницей около 12 ч.

В альтернативном режиме ежедневно один раз в день дозу, находящуюся в диапазоне от 1000 мг/день до 1400 мг/день, особенно дозу 1200 мг/день до 1300 мг/день такую, как 1250 мг/день, вводят один раз на промежуток времени около 24 ч.

Когда 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин вводят в виде (фармацевтически приемлемой соли, то вводят эквивалентное количество свободного основания (т.е. один эквивалент на количества, описанные выше). При этом применении подразумевается, что ссылка на 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)-фталазин включает его фармацевтически приемлемую соль.

Различные аспекты по настоящему изобретению могут быть свободно объединены один с другим. Например, пациент со злокачественной опухолью почки или пациент с другим видом опухоли могут подвергаться терапии путем введения 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазина на ежедневной основе или дважды в день ежедневно. Улучшенные режимы введения 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)-фталазина могут применяться в монотерапии или в комбинированной терапии, другими словами, 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин вводят один или в комбинации с другими терапевтическими агентами. В качестве комбинированной терапии его вводят на ежедневной основе один раз или два раза в день, а любой другой терапевтический агент или терапевтические агенты вводят в соответствии с установленным для них режимом введения.

Пример 1

Пятнадцать пациентов с гистологически подтвержденным метастатическим колоректальным раком, из которых семь ранее получали адъювантную химиотерапию, лечили сочетанием 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазина с химиотерапевтическим режимом. Химиотерапевтический режим состоял из 85 мг/м² оксалиплатина в день 1, 200 мг/м² фолиновой кислоты, введенных в виде двухчасовой инфузии в дни 1 и 2, и 5-фторурацила, введенного в виде болюса в дозе 400 мг/м², затем 600 мг/м² через 22 ч в дни 1 и 2. Химиотерапевтический режим назначается каждые 14 дней. 1-(4-Хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин вводят непрерывно в виде однократной ежедневной дозы 500 мг/день, 1000 мг/день или 2000 мг/день. Лечение хорошо переносимо. Фармакокинетика оксалиплатина не изменяется совместным введением с 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазином. Стабильные заболевания наблюдались у 2 пациентов, слабые реакции у 3 пациентов и частичные реакции у 8 пациентов.

Пример 2

Десять пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой, из которых шесть ранее получали биотерапию, подвергали действию 300, 750 или 1000 мг/день 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазина, вводимого перорально один раз в день. У семи из десяти пациентов сохранялось стабильное заболевание с медианой в течение 3 месяцев.

Пример 3

Пациентам с гистологически подтвержденными развитыми солидными опухолями, поддающимися измерению, вводили перорально 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин ежедневно дважды в день, пока не наблюдалось прогрессирование заболевания или неприемлемая токсичность. Последующие контингента пациентов (3 оцениваемых при каждой дозе) подвергали терапии общими ежедневными дозами 300 мг, 500 мг, 1000 мг и 2000 мг, которые были разделены на две отдельные дозы, вводимые с интервалом 8 ч. Мониторинг пациентов проводили с помощью динамического контрастного усиления магнитно-резонансного изображения (DCE-MRI) опухолей, чтобы обеспечить измерение константы двунаправленного переноса (Ki) перед лечением, в день 2 и после каждого 28-дневного цикла. Кроме того, объем опухоли измеряли с помощью магнитно-резонансного изображения каждые 28 дней, и полные фармакокинетические профили получали в дни 1 и 28. Лечение было хорошо переносимым без нежелательных побочных эффектов (SAEs), связанных с препаратом. Следующие виды токсичности обнаружены среди пациентов, которым вводили ежедневные дозы 300 мг, 500 мг и 1000 мг: временные повышения 3 степени трансаминаз печени (2 пациента), сонливость 1 степени (1 пациент), головокружение 2 степени (4 пациента). С помощью DCE-MRI обнаружены следующие уменьшения опухоли при сравнении с базисной линией (медиана уменьшения в дни 2-28) соответственно для 300 мг - 68,3%, для 500 мг - 72,98%. Фармакокинетическое исследование дало среднее значение минимальной концентрации С_мин (нг/мл) и площади под кривой AUC (время, ч - концентрация, нг/мл) соответственно для 300 мг - 7,7, 82; для 500 мг - 4,3, 46; для 1000 мг - 27, 370. Данные исследования свидетельствуют о биологическом эффекте снижения опухолевой перфузии/сосудистой проницаемости и замедлении опухолевого роста.

Пример 4

Пациентам с гистологически подтвержденными развитыми солидными опухолями, поддающимися измерению, вводили перорально 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин ежедневно один раз в день, пока не наблюдалось прогрессирование заболевания или неприемлемая токсичность. Последующие контингента пациентов (3 оцениваемых при каждой дозе) подвергали терапии общими ежедневными дозами 50 мг, 150 мг, 300 мг, 500 мг, 750 мг, 1000 мг, 1200 мг, 1500 мг и 2000 мг, которые вводили в виде однократной ежедневной дозы. Полный фармакокинетический (РК) отбор проб проводили перед дозированием и в дни 1, 15 и 28. Исследование по DCE-MRI, которое отражает изменение в опухолевой перфузии и проницаемости кровеносных сосудов, осуществляли относительно базисной линии в день 2 и день 28. Для всех оцениваемых сканов MRI контрастное усиление для всей опухоли определяли путем расчета константы двунаправленного переноса (Ki). Уровень в плазме VEGF, проангиогенного фактора, продуцируемого клетками опухоли и отражающего гипоксический статус опухоли, определяли относительно базисной линии и в дни 1, 8, 15, 22 и 28. Из общего количества в 76 пациентов от двух исследований, проводившихся по фазе I, 22 пациента с колоректальным раком и метастазами в печень оценивали по анализу DCE-MRI, и 63 пациента с распространенными злокачественными опухолями оценивали по анализу VEGF в плазме и фармакокинетическому анализу. Используя критерии ответа Юго-Западной онкологической группы (SWOG), не прогрессирующее заболевание характеризовали как стабильное заболевание в течение 2 месяцев или более.

1-(4-Хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин быстро абсорбируется (Т_макс 1-2,5 ч). При гомеостазе, который достигался на день 15, системное воздействие (отражаемое AUC) было снижено на 30% по сравнению с днем 1. Пропорциональное дозе усиление воздействия наблюдали до дозы 1000 мг/день. Конечное время полувыведения составило 3-6 ч. Никакой дозолимитирующей токсичности не наблюдали до 2000 мг/день. Существует взаимосвязь между процентным значением Ki базисной линии в дни 2 и 28, повышением дозы (день 2: р=0,01; день 28: р=0,0003), воздействием (AUC; день 2: р<0,0001; день 28: р=0,003) и концентрацией в плазме (С_мин; день 2: р=0,0003; день 28: р<0,0001), как определено ранговой корреляцией по Spearman. Кроме того, взаимосвязь существует между процентным снижением Ki в дни 2 и 28 и изменением размера метастазов в печени (день 2: р=0,004; день 28: р=0,0001) в конце дня 56, как определено по изменению суммы всех измеряемых поражений печени (двумерный продукт). У пациентов с непрогрессирующим заболеванием было значительно большее снижение в значении Ki (день 2: р=0,004; день 28: р=0,006). Уменьшение значения Ki на 50-60% ассоциируется с непрогрессирующим заболеванием. Воздействие, основанное на модели воздействие-ответ, составило приблизительно 114 ч/мкМ. С учетом изменчивости показателей фармакокинетики доза при нижнем пределе (95% доверительный интервал) воздействия 114 ч/мкМ должна была быть оптимальной дозой, и, следовательно, ежедневная доза 1250 мг рекомендуется в качестве биологически активной дозы. Поддерживающим выбранную биологически активную дозу является резкое повышение уровня VEGF в плазме у пациентов с непрогрессирующим заболеванием. У отвечающих на лечение пациентов, которые получали дозы более 1000 мг/день, повышение в плазме количества VEGF достигало пятикратных уровней в течение первых 28 дней лечения.