новые лекарственные композиции на основе новых антихолинергических средств и ингибиторов egfr-киназы

Формула изобретения

1. Лекарственное средство, отличающееся тем, что оно содержит одно или несколько антихолинергических средств формулы 1

в которой X^- обозначает однозарядный анион, предпочтительно анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат и п-толуолсульфонат, в сочетании с одним или несколькими ингибиторами EGFR-киназы (действующее вещество 2 ), где один или несколько ингибиторов EGFR-киназы ( 2) выбраны из группы, включающей

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-(2-{4-[(S)-(2-оксотетрагидрофуран-5-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}этокси)-6[(винилкарбонил)амино]хиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-((S)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[4-((R)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)бутилокси]-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[4-((S)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)бутилокси]-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[(4-{N-[2-(этоксикарбонил)этил]-N-[(этоксикарбонил)метил]амино}-1-оксо-2-бутен-1-ил)амино]-7-циклопропилметоксихиназолин,

4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин,

4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопентилоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((R)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((R)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(5)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]хиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((R)-2-метоксиметил-6-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-((S)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил)амино)-7-циклопропилметоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопентилоксихиназолин,

4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(N,N-бис(2-метоксиэтил)амино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин,

4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-[N-(2-метоксиэтил)-N-этиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин,

4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин,

4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-[N-(тетрагидропиран-4-ил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((R)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопентилоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N-циклопропил-N-метиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопентилоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(R)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(S)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3-(морфолин-4-ил)пропилокси]-7-метоксихиназолин,

4-[(3-этинилфенил)амино]-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3-(морфолин-4-ил)пропилокси]-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин,

4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-(4-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин,

3-циано-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-этоксихинолин,

4-{[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фенил]амино}-6-(5-{[(2-метансульфонилэтил)амино]метил}фуран-2-ил)хиназолин, цетуксимаб, трастузумаб, ABX-EGF и Mab ICR-62, необязательно в виде их энантиоме-ров, смесей энантиомеров или в виде их физиологически совместимых кислотно-аддитивных солей, необязательно совместно с физиологически с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.

2. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что действующее вещество 2 выбрано из группы, включающей

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-(2-{4-[(S)-(2-оксотетрагидрофуран-5-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}этокси)-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-((S)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[4-((R)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)бутилокси]-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[4-((S)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)бутилокси]-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[4-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)бутилокси]-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[(4-{N-[2-(этоксикарбонил)этил]-N-[(этоксикарбонил)метил]амино}-1-оксо-2-бутен-1-ил)амино]-7-циклопропилметоксихиназолин,

4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин,

4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопентилоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((R)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропил-метоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[бис(2-метокси-этил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((R)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(8)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]хиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((R)-2-метоксиметил-6-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-((S)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопентилоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((S)-2-метоксиметил-6-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин,

4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(N,N-бис(2-метоксиэтил)амино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропил-метоксихиназолин,

4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-[N-(2-метоксиэтил)-N-этиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин,

4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин,

4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-[N-(тетрагидропиран-4-ил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((R)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопентилоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N-циклопропил-N-метиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопентилоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(R)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(S)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[(4-диметиламиноциклогексил)амино]пиримидо[5,4-d]пиримидин и 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3-(морфолин-4-ил)пропилокси]-7-метоксихиназолин, необязательно в виде их физиологически совместимых кислотно-аддитивных солей.

3. Лекарственное средство по п.1 или 2, отличающееся тем, что действующие вещества 2 выбраны из группы, включающей

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[4-((R)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)бутилокси]-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[4-((S)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)бутилокси]-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-(2-{4-[(S)-(2-оксотетрагидрофуран-5-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}этокси)-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7[2-((S)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[(4-{N-[2-(этоксикарбонил)этил]-N-[(этоксикарбонил)метил]амино}-1-оксо-2-бутен-1-ил)амино]-7-циклопропилметоксихиназолин,

4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин и

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3-(морфолин-4-ил)пропилокси]-7-метоксихиназолин, необязательно в виде их физиологически совместимых кислотно-аддитивных солей.

4. Лекарственное средство по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что действующие вещества 1 и 2 присутствуют либо совместно в одной единственной лекарственной форме, либо раздельно в двух отдельных лекарственных формах.

5. Лекарственное средство по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что в соединениях формулы 1 X ^- обозначает однозарядный анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, п-толуолсульфонат и метансульфонат.

6. Лекарственное средство по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что в соединениях формулы 1 X^- обозначает бромид.

7. Лекарственное средство по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что массовое соотношение между действующим веществом 1 и действующим веществом 2 составляет от 1:300 до 60:1, предпочтительно от 1:200 до 30:1.

8. Лекарственное средство по по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что разовая доза комбинации действующих веществ 1 и 2 составляет от 1000 до 100000 мкг, предпочтительно от 1500 до 50000 мкг.

9. Лекарственное средство по любому из пп.1-8, отличающееся тем, что оно представлено в виде пригодной для ингаляции лекарственной формы.

10. Лекарственное средство по п.9, отличающееся тем, что лекарственная форма выбрана из группы, включающей ингаляционные порошки, дозированные аэрозоли с пропеллентом и ингаляционные растворы или суспензии без пропеллента.

11. Лекарственное средство по п.10, отличающееся тем, что оно представляет собой ингаляционный порошок, содержащий действующие вещества 1 и 2 в смеси с приемлемыми физиологически безвредными вспомогательными веществами, выбранными из группы, включающей моносахариды, дисахариды, олиго- и полисахариды, многоатомные спирты, соли и смеси таких вспомогательных веществ между собой.

12. Лекарственное средство по п.11, отличающееся тем, что максимальный средний размер частиц вспомогательного вещества составляет вплоть до 250 мкм, предпочтительно от 10 до 150 мкм.

13. Лекарственное средство по п.10, отличающееся тем, что оно представляет собой ингаляционный порошок, содержащий в качестве его компонентов только действующие вещества 1 и 2.

14. Лекарственное средство по п.10, отличающееся тем, что оно представляет собой ингаляционный аэрозоль с пропеллентом, содержащий действующие вещества 1 и 2 в растворенном или диспергированном виде.

15. Лекарственное средство по п.14, отличающееся тем, что в качестве пропеллента ингаляционный аэрозоль содержит углеводороды, такие как н-пропан, н-бутан или изобутан, или галогенированные углеводороды, такие как хлорированные и/или фторированные производные метана, этана, пропана, бутана, циклопропана или циклобутана.

16. Лекарственное средство по п.14, отличающееся тем, что пропеллентом является TG11, TG12, TG134a, TG227 или их смесь, предпочтительно TG134a, TG227 или их смесь.

17. Лекарственное средство по п.14, отличающееся тем, что оно необязательно содержит один или несколько других компонентов, выбранных из группы, включающей сорастворители, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, смазывающие вещества и средства для регулирования значения рН.

18. Лекарственное средство по п.14, отличающееся тем, что содержание в нем действующего вещества 1 и/или 2 может составлять вплоть до 5 мас.%.

19. Лекарственное средство по п.10, отличающееся тем, что оно представляет собой ингаляционный раствор или ингаляционную суспензию без пропеллента, содержащий, соответственно содержащую, в качестве растворителя воду, этанол или смесь воды с этанолом.

20. Лекарственное средство по п.19, отличающееся тем, что его значение рН составляет от 2 до 7, предпочтительно от 2 до 5.

21. Лекарственное средство по п.14, отличающееся тем, что значение рН регулируют с помощью кислоты, выбранной из группы, включающей соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту, аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, уксусную кислоту, муравьиную кислоту, пропионовую кислоту и их смеси.

22. Лекарственное средство по п.19, отличающееся тем, что оно необязательно содержит другие сорастворители и/или вспомогательные вещества.

23. Лекарственное средство по п.22, отличающееся тем, что оно содержит в качестве сорастворителей компоненты, содержащие гидроксильные группы или иные полярные группы, например, спирты, прежде всего изопропиловый спирт, гликоли, прежде всего пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, гликолевый эфир, глицерин, полиоксиэтиленовые спирты и эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот.

24. Лекарственное средство по п.22, отличающееся тем, что оно содержит в качестве вспомогательных веществ поверхностно-активные вещества, стабилизаторы, комплексообразователи, антиоксиданты и/или консерванты, вкусовые вещества, фармакологически приемлемые соли и/или витамины.

25. Лекарственное средство по п.24, отличающееся тем, что оно содержит в качестве комплексообразователя эдитиновую кислоту или соль эдитиновой кислоты, предпочтительно эдетат натрия.

26. Лекарственное средство по п.24, отличающееся тем, что оно содержит в качестве антиоксидантов соединения, выбранные из группы, включающей аскорбиновую кислоту, витамин А, витамин Е и токоферол.

27. Лекарственное средство по п.24, отличающееся тем, что оно содержит в качестве консервантов соединения, выбранные из группы, включающей цетилпиридинийхлорид, бензалконийхлорид, бензойную кислоту и бензоаты.

28. Лекарственное средство по п.14, отличающееся тем, что оно наряду с действующими веществами 1 и 2 и растворителем содержит также только бензалконийхлорид и эдетат натрия.

29. Лекарственное средство по п.14, отличающееся тем, что оно соответственно наряду с действующими веществами 1 и 2 и растворителем содержит также только бензалконийхлорид.

30. Лекарственное средство по п.14, отличающееся тем, что оно соответственно представляет собой концентрат или стерильный, готовый к применению ингаляционный раствор, соответственно стерильную, готовую к применению ингаляционную суспензию.

31. Капсулы, отличающиеся тем, что они содержат ингаляционный порошок по п.11.

32. Применение лекарственного средства по любому из пп.1-31 для получения медикамента, предназначенного для лечения воспалительных и/или обструктивных заболеваний дыхательных путей.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.