ранозаживляющее и противомикробное средство

Формула изобретения

1. Ранозаживляющее и противомикробное лекарственное средство, содержащее активный компонент - тиотриазолин - и вспомогательные вещества для формообразования, отличающееся тем, что в качестве активного компонента дополнительно содержит левомицетин при соотношении тиотриазолина к левомицетину 1:(0,2-0,5).

2. Ранозаживляющее и противомикробное лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что при выполнении в форме мази оно содержит тиотриазолина 1,9-2,1% и левомицетина 0,4-1,1% от общей массы и вспомогательные вещества - остальное.

3. Ранозаживляющее и противомикробное лекарственное средство по п.2, отличающееся тем, что в качестве вспомогательных веществ содержит нипагин, нипазол, водорастворимую метилцеллюлозу, глицерин и очищенную воду при следующем соотношении ингредиентов, г/кг (±10%):

Тиотриазолин	20
Левомицетин	5-10
Нипазол	0,15
Нипагин	0,25
Метилцеллюлоза	30
Глицерин	100
Вода	До 1 кг

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, в частности к лекарственным средствам в форме мазей, суппозиториев и других форм, используемых для лечения ран и язвенных поражений тканей кожи и слизистых оболочек.

Известно лекарственное средство в форме пасты "Солкосерил", производства "Солко", Швейцария.

Данная паста достаточно эффективна для лечения ран.

Недостатками пасты "Солкосерил" являются узкий спектр ее биологического действия, достаточно высокая токсичность и затраты валютных средств на приобретение ее по импорту.

Известно ранозаживляющее лекарственное средство "Мазь метилурациловая 10%" (М.Д.Машковский. Лекарственные средства: в 2 т. Т.2. - 14-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО "Издательство Новая Волна", 2000. - С.160).

Недостатком метилурациловой мази являются повышенный ее расход на лечение, неудовлетворительная терапевтическая активность при лечении инфицированных ран.

Известно ранозаживляющее лекарственное средство "Мазь левомеколь" (М.Д.Машковский. Лекарственные средства: в 2 т. Т.2. - 14-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО "Издательство Новая Волна", 2000. - С.266).

Эта мазь в 100 г массы содержит в качестве активных компонентов 4 г метилурацила и 0,75 г левомицетина, вспомогательных веществ до 100 г.

Эта мазь используется как ранозаживляющее средство для лечения гнойных ран. Однако по эффективности результатов лечения мазь уступает в ряде случаев метилурациловой мази.

Известно ранозаживляющее лекарственное средство "Мазь тиотриазолина" (Патент Российской Федерации №2210367, Кл. А61К 31/41), содержащая в качестве активной основы тиотриазолин.

Мазь тиотриазолина имеет широкий спектр фармакологического действия, нетоксична, освоена в производстве лекарственных средств Украины.

Мазь тиотриазолина как наиболее близкая по составу и эффекту принимаем за прототип.

Недостатком мази тиотриазолина является не вполне достаточная терапевтическая эффективность при лечении инфицированных ран.

В основу изобретения поставлена задача разработать ранозаживляющее лекарственное средство, в частности, в виде мази, суппозиториев и других форм с повышенной терапевтической активностью, сокращающее продолжительность лечения и затраты на него и обладающее широким спектром биологической активности.

Решение поставленной задачи обеспечивает ранозаживляющее лекарственное средство, содержащее активный компонент - тиотриазолин - и вспомогательные компоненты для формообразования средства, за счет того, что дополнительно содержит в качестве активного компонента левомицетин при отношении тиотриазолина к левомицетину 1:(0,2-0,5). При выполнении лекарственного средства в форме мази оно содержит 1,9-2,1% тиотриазолина и 0,4-1,1% левомицетина, вспомогательные вещества - остальное.

Один килограмм готовой мази содержит 20 г тиотриазолина, 5-10 г левомицетина,0,15 г нипазола,0,25 г нипагина, мазевой основы до 1 кг.

Преимущества лекарственного средства по изобретению.

Использование прилагаемого средства значительно (в 1,4 раза) превышает его ранозаживляющее, репаративное, противомикробное и противовоспалительное действия в сравнении с аналогами и прототипом за счет повышения терапевтической активности и расширения биологической активности комбинации соединений тиотриазолина с левомицетином в указанных выше соотношениях.

При этом сокращается продолжительность лечения и соответственно затраты на него. Сущность изобретения поясняется нижеприведенным описанием лекарственного средства в виде мази и примерами его доклинического исследования.

Предлагаемое лекарственное средство в форме мази содержит активные компоненты тиотриазолин и левомицетин при соотношении 1: (0,2-0,5).

По отношению к полной массе лекарственного средства в форме мази тиотриазолин составляет 1,9-2,1%, левомицетин 0,4-1,1%, вспомогательные компоненты - остальное.

Оптимальный вариант содержания компонентов г/кг мази, подтвержденный нижеприведенными примерами доклинических исследований, следующий: активная основа - тиотриазолин 20 г и левомицетин - 5 г; консерванты - нипазол - 0,15 г и нипагин 0,25 г, мазевая основа до 1 кг. Для других форм предлагаемого лекарственного средства состав и количество вспомогательных веществ будут другие, но отношение активных компонентов тиотриазолина к левомицетину сохраняется.

При этом изучены два препарата, имеющие различное содержание левомицетина в %:

Препарат 1 состава:			Препарат 2 состава:
Тиотриазолин	2,0		Тиотриазолин	2,0
Левомицетин	0,5		Левомицетин	1,0
Нипазол	0,015		Нипазол	0,015
Нипагин	0,025		Нипагин	0,025
Мазевая основа до 100,0			Мазевая основа до 100,0

Изучение противомикробного действия.

Предлагаемые в качестве лекарственных средств препарат №1 и препарат №2 обладают высоким противомикробным действием, значительно превосходящим таковое в референс-препарате (см. табл.1).

При исследовании антагонистической активности in vivo на белых мышах были четко выражены симптомы местного воспаления (гиперемия, отек тканей, уплотнение кожи, наличие гноя при вскрытии), которые развивались у мышей на 2-3 сутки после заражения и сохранялись в течение 10-13 дней.

Систематически осуществляли наблюдение за степенью проявления местных симптомов воспаления и через 3-5 дней у нескольких животных с целью бактериологического контроля производили посев отделяемого из очага поражения на 10% желточно-солевой (ЖСА) и кровяной агар для обнаружения стафилококков.

Исследуемые препараты наносили на воспаленные участки в течение 7 дней, после чего делали высевы на 10% ЖСА. В контрольной группе мышей наблюдалось стойкое проявление воспалительного процесса, в группе мышей получавших лечение препаратом сравнения и исследуемыми препаратами №1 и №2 наблюдалось улучшение, а через 10 дней полное заживление.

Показателем устойчивости животных к стафилококковой инфекции при лечении разными мазями может служить также выживаемость животных Так, к 10 дню эксперимента в контрольной группе мышей осталось в живых лишь 20% животных. В группе мышей, получавших лечение мазью тиотриазолина и препаратом №1, осталось к 10 дню 40% и 50% животных соответственно (табл.2).

Таким образом, лечебный эффект у всех мазей присутствует, однако лучше заживают гнойные раны под влиянием препарата №1. При этом системное действие этой мази на организм животных имеет более высокую оценку.

Оценка репаративной активности заявляемых препаратов.

Исследования показали, что после повреждения кожи в исходном состоянии рана представляла собой влажный, кровоточащий и выделяющий сукровицу очаг. У контрольных крыс раневая поверхность оставалась такой в течение 18 часов после операции. У животных, которым производились аппликации препаратами сравнения (титриазолиновая, метилурациловая мазь, левомеколь), поврежденный участок кожи подсыхал к 8 часу, покрывался тонкой коркой, т.е. начинался процесс регенерации. В случае применения изучаемых препаратов №1 и №2 образование корки на поверхности раны и очищение происходило уже через 6 часов после аппликации. Животные этой группы выглядели опрятнее, спокойнее и активнее. Очевидно, в данном случае болевые раздражения, исходящие от раны, снижались и поведенческая активность животных восстанавливалась быстрее.

К 5 дню эксперимента у 2 и 3 групп крыс, которым наносили исследуемые мази, - площадь раневой поверхности снижалась на 62,29% и 53,76% соответственно (р 0,05) (табл.3), в группе 1 (препарат сравнения - тиотриазолиновая мазь) - на 45,78% (р 0,05). Как видно из данных таблицы 3, у животных 2 и 3 групп наблюдалась более интенсивная репаративная активность.

К 10 дню эксперимента интенсивность заживления ран у животных всех групп за исключением контрольной группы выравнивается. Но более высокая репаративная активность отмечается у исследуемого препарата №1 (группа 2).

Нами изучено также лечение ожоговой раны на деснах кролей мазью состава 1 и мазью тиотриазолина.

Установлено, что применение мази тиотриазолина с левомицетином (препарат 1), а также мази тиотриазолина приводит к уменьшению геперемии, отека слизистой, которые исчезают на 7 сутки. В контрольной группе эти явления начинают уменьшаться только на 7 сутки.

Рана очищается быстрее после применения препарата 1: на 5-е сутки рана очищается от налета, уменьшаются размеры раны и на 7 сутки наблюдения рана вообще не выявляется. В контроле рана затягивается только на 14-е сутки.

Фактически на двое суток раньше появляются грануляции (7 сутки) у кроликов, получавших препарат 1, что обуславливает более быструю эпителизацию раны к 14 суткам у всех животных. В контроле отсутствует подобный эффект к седьмым суткам наблюдения, а эпителизация раны у контрольной группы кроликов проходила вяло и к 14 суткам завершалась не полностью (таблица 4).

Биохимическими исследованиями показана менее выраженная гипопротеинемия на 7-21 сутки у животных, получавших препарат 1 и мазь тиотриалолина, что обусловлено способностью тиотриазолина стимулировать синтез белка. Установлено дезинтоксикационное действие мази №1 на уровни маркеров поражения печени АлАТ и АсАТ, начиная с 3 суток в 1,5 раза ниже, чем в контроле, а также низкая токсичность щелочной фосфатазы на 3-14 сутки наблюдения по сравнению с контролем.

Таким образом, применение мази №1 для лечения ожоговой раны позволяет более быстрыми темпами устранять явления воспаления, усиливать регенерационные процессы и быстрее достичь эпителизации и заживления раны.

Исследование противовоспалительной активности препаратов

В течение первых трех часов после введения каррагенина мы наблюдали увеличение объема отека лапки как в опытных, так и в контрольной группе животных. Результаты влияния аппликаций исследуемых препаратов и препарата сравнения на интенсивность каррагенинового отека представлено в таблице 5.

Через сутки происходит значительное улучшение состояние лапы у опытных групп животных (групп №1, №2, №3). Здесь величина отека уменьшалась. В контрольной группе крыс, которым наносили кипяченую воду в виде компресса, изменений практически не наблюдалось по сравнению с объемом отечной лапы предыдущего дня. По истечении 5-ти суток отечности лапок у опытных групп практически не наблюдалось. Более выраженное снижение воспалительного процесса на протяжении наблюдаемого периода отмечалось у 2 группы экспериментальных животных (апликации исследуемой комбинированной мази тиотриазолина и меньшей дозы левомицетина).

Таким образом, мы можем сделать вывод о том, что исследуемые препараты (при курсовых аппликациях) обладают выраженным противовоспалительным эффектом, особенно исследуемый препарат №1.

Для иллюстрации приводим следующие примеры.

Пример 1. Изучение противомикробного действия.

Антагонистическое действие исследуемых препаратов in vitro проверяли на чашках Петри с мясопептидным (МПА) и кровяным агаром. Исследуемые препараты наносили на чашки с МПА и кровяным агаром, после 24 часов инкубирования перпендикулярным штрихом подсевали 1 млрд взвесь различных тест-культур. Учет результатов проводили через 24 часа инкубации при 37°С. Результаты представлены в таблице 1

Таблица 1
Антагонистическая активность исследуемых препаратов
№ п/п	Штаммы тест-культур	Зона задержки роста (мм)
		Мазь тиотриазолина	Препарат 1	Препарат 2
1	ПЭ 0151	2	16	16
2	Y.pseudot	5	19	20
3	Vibrio I гр. Х	10	20	21
4	S.enteritidis	0	17	20
5	ПЭ 025	0	18	22
6	S.banana	0	18	21
7	S.sonnei II к.	2	17	20
8	S.derby	1	16	20
9	S.agona	1	16	18
10	S.tiphimurium	0	19	20
11	Str.faecalis	3	16	20
12	Str.piogenes	3	16	21
13	St.aureus	1	2	6
14	St.Epidermidis	2	19	20
15	C.albicans	0	0	1
16	E.coli	1	14	15
17	P.vulgaris	1	13	14

Пример 2. Изучение действия препаратов на хроническую стафилококковую инфекцию.

Для испытания антагонистического действия препарата in vivo на стафилококки была применена модель хронической стафилококковой инфекции на белых мышах. За 3 часа до заражения у 40 мышей весом 18-19 грамм с помощью депилятория удаляли шерсть на одном боку. Шелковую хирургическую нить длиной 2 см помещали во взвесь (1 млрд/мл) стандартного вирулентного штамма St.aureus 209, полученного из музея Государственного НИИ стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л.А.Тарасевича, на 30 минут при 37°С, а затем с помощью хирургической иглы вводили под кожу так, чтобы там оставался кусок длиной в 1 см. Места прокола кожи заклеивали коллодием.

Ежедневно в течение 7 дней на пораженное место наносились мазь тиотриазолина (1 группа), препарат №1 (2 группа) и препарат №2 (3 группа), контрольная группа животных не получала лечения (табл.2).

Систематически осуществляли наблюдение за степенью проявления местных симптомов воспаления и через 3-5 дней у нескольких животных с целью бактериологического контроля производили посев отделяемого из очага поражения на 10% желточно-солевой (ЖСА) и кровяной агар для обнаружения стафилококков.

Таблица 2
Эффективность лечения гнойной раны
Лекарственный препарат	Заживление раны
	1 сутки	2 сутки	3 сутки	4 сутки	5 сутки	6 сутки	7 сутки	10 день (% выживания)
Мазь тиотриазолина	-	-	-	-	-	-	±	40
Препарат №1	-	-	-	-	±	+	+	50
Препарат №2	-	-	-	-	-	±	+	20
Контроль	-	-	-	-	-	-	-	20
Примечание: "-" - наличие раны; "+" - отсутствие раны.

Пример 3. Определение ранозаживляющей активности

Исследования проводились на 36 белых беспородных крысах обоего пола массой 160-200 г.

Ранозаживляющая активность изучалась по методу Ефимова Е.А. У крыс под легким эфирным наркозом вырезался небольшой участок кожи. На протяжении 15 суток ежедневно (2 раза в день) на раневую поверхность производилась аппликация исследуемых препаратов - №1 и №2, препараты сравнения - мазь тиотриазолина, мазь метилурацила и мазь левомеколь. Крысы при этом находились в плексиглазовых домиках в течение получаса. Оценивали репаративную активность по уменьшению площади раневой поверхности в исходном состоянии, а также через 5, 10 и 15 дней.

В эксперименте животные были разделены на 6 групп:

I группа - мазь тиотриазолиновая;

II группа - препарат №1;

III группа - препарат №2;

IV группа - контроль (вода);

V группа - мазь "левомеколь";

VI группа - мазь метилурациловая.

В каждой группе под наблюдением находилось 6 животных. Результаты опытов подвергали статистической обработке с использованием критерия Стьюдента, при р<0,05 данные считали статистически значимыми.

Для оценки скорости заживления ран использовался тест Л.Н.Поповой, основанный на измерении площади раны в динамике. На рану (1-5-10-15 дни лечения) накладывали стерильный лист целлофана, на который чернилами наносили контуры раны. Затем целлофан с полученным контуром клали на миллиметровую бумагу и определяли площадь раны, подсчитывая количество квадратных миллиметров внутри контура (S=3,14·d² /4). Процент уменьшения раны определяли по отклонению от исходного фона.

Результаты представлены в таблице 3.

Таблица 3
Ранозаживляющая активность исследуемых препаратов
Исследуемый препарат	Сроки наблюдения, дни
	Исходная	5 дней		10 дней		15 дней
	dcp	dcp	% уменьш. к исходи.	dcp	% уменьш. к исходи.	dcp	% уменьш. к исходи.
	Scp	Scp		Scp		Scp
Группа 1 (мазь тиотриазолиновая)	13,75±1,30	10,13±1,27	-45,87*	6,63±1,67	-76,62*	3,88±0,60	-92,06*
	148,41	80,47		34,70		11,79
Группа 2 (препарат №1)	14,25±1,75	8,75±0,85	-62,29*	5,88±0,44	-82,90*	4,13±0,18	-91,62*
	159,40	60,10		27,10		13,36
Группа 3 (препарат №2)	15,63±0,97	10,62±1,76	-53,76*	8,25±1,89	-72,14*	5,13±0,60	-89,24*
	191,65	88,62		53,40		20,62
Группа 4 (контроль)	15,00±0,76	11,83±0,64	-37,77*	9,66±0,88	-58,47*	6,67±0,34	-81,25*
	176,63	109,92		73,30		34,89
Группа 5 (мазь "левомеколь")	14,75±1,89	12,25±1,60	-31,00*	7,50±1,22	-74,14*	5,88±0,6	-84,00*
	170,78	117,79		44,16		27,09
Группа 6 (мазь метилурациловая)	11,00±1,10	9,75±1,31	-21,40	6,25±0,б1	-67,72*	4,75±0,б1	-81,35*
	94,98	74,62		30,66		17,71
Примечание: * изменения достоверны по отношению к исходному фону (р<0,05); Scp - средняя площадь ран у крыс в мм2, dcp - средний диаметр раны в мм.

Пример 4. Исследование ранозаживляющей активности на слизистой десен

Для изучения ранозаживляющего действия мази (препарат №1) создавали модель экспериментальной язвы. Язва возникала в следствии приложения кончика (пл. - 5 мм²) стального стержня электропаяльника, нагретого до 100°С, на слизистую оболочку десен нижних передних резцов кролика на 1 секунду (Сулим Ю.В., 1991). Ожоговая травма наносилась после предварительного обезболивания слизистой оболочки десен раствором лидокаина гидрохлорида 10%. Все животные были разделены на 3 группы, в каждой группе по 6 животных. В первой группе (контрольной) рана оставалась без лечения, во второй - применили мазь тиотриазолина, а в третьей группе рану обрабатывали мазью тиотриазолина с левомицетином (препарат №1).

Следующие сутки после нанесения ожога считалась первым днем эксперимента. Аппликации мазей проводили один раз в сутки, накладывали мазь с помощью стоматологического шпателя на рану на 10-15 минут. Для этого животных фиксировали в индивидуальном имобилизированном станке, применяли расширитель. Процедуры проводили ежедневно после кормления животных до полного заживления язвы. Исследования проводили на 1-3-5-7-14-21-е сутки эксперимента (таблица 4).

Материалом исследования были ткани десен и кровь экпериментальных животных. Кровь для гематологического и биологического исследования отбирали стерильным шприцом с крайней вены уха. Ткани десен в районе травмы для морфологических исследований срезали острым хирургическим скальпелем после инфильтрационнго обезболивания 2% раствором лидокаина гидрохлорида.

У всех животных на следующий день после нанесения ожога макроскопически наблюдалась картина острого воспалительного процесса. Поверхность раны покрыта серовато-желтым налетом, слизистая десен резко гиперемированная и опухшая, язва обрамлена ярко-красным венчиком.

На 3 сутки эксперимента визуально не наблюдалось существенных изменений во всех группах животных. Сохранены все признаки воспаления, язва покрыта серовато-желтым налетом.

На 5 сутки исследований у животных второй и третьей групп клинически выявлено уменьшения воспалительного процесса. Десна становятся меньше гиперемированными, кое-где уменьшается отек, язва очищается от налета, уменьшается в размере. В контрольной группе сохраняются все признаки воспаления.

На 7 сутки эксперимента у животных второй и особенно третьей группы наблюдается значительное улучшение состояние десен. Отек слизистой оболочки десен практически отсутствует на фоне незначительной гиперемии. Язвы покрыты молодой грануляционной тканью, полностью очищены от налета. В контрольной группе сохранились все признаки ожога.

На 14 сутки эксперимента макроскопичеких признаков патологического процесса практически не выявлено. Дефект десен полностью эпителизирован во второй и третьей группах. Десна бледно-розового цвета, плотные, не кровоточат при прикосновении. В контрольной группе завершение патологического процесса проходило значительно медленнее, эпителизация язв проходила не одинаково у животных этой группы.

На 21 сутки визуально полностью ликвидирован патологический процесс в деснах всех трех экспериментальных групп животных.

Биохимическими исследованиями показана менее выраженная гипопротеинемия на 7-21 сутки у животных, получавших препарат №1 или мазь тиотриазолина, что обусловлено способностью тиотриазолина стимулировать синтез белка. Установлено дезинтоксикационное действие мази №1 и мази тиотриазолина, поэтому уровни маркеров поражения печени АлАТ и АсАТ, начиная с 3 суток в 1,5 раза ниже, чем в контроле, а также на 3-14 сутки наблюдения выявлена более низкая активность щелочной фосфатазы по сравнению с контролем.

Таблица 4
Динамика признаков воспаления, появления грануляций и эпителизации ожоговой раны
Признаки	Препарат	Дни наблюдений
		3	5	7	14	21
Отек	Контроль	+++	+++	++	±	-
	Мазь тиотриазолина	+++	++	±	-	-
	Препарат №1	+++	++	±	-	-
Налет	Контроль	+++	+++	++/+	±	-
	Мазь тиотриазолина	+++	++	±	-	-
	Препарат №1	+++	++	-	-	-
Размер	Контроль	++++	++++	+++	+	-
	Мазь тиотриазолина	++++	+++	++	-	-
	Препарат №1	++++	+++	+	-	-
Проявление грануляции	Контроль	-	-	-	+/++	+++
	Мазь тиотриазолина	-	±	++	+++	++++
	Препарат №1	-	±	++	++++	++++
Эпителизация раны	Контроль	-	-	-	+	+
	Мазь тиотриазолина	-	-	+	+	+
	Препарат №1	-	-	+	+	+

Пример 5. Исследование противовоспалительной активности,

Динамика формирования очага воспаления включает несколько стадий, связанных с изменениями нейро-гуморальной регуляции и появлением в очаге воспаления физиологически активных веществ. Для исследования противовоспалительных средств широко используется возможность экспериментального выделения отдельных фаз воспаления, которые характеризуют сложный процесс с преобладанием альтерации, экссудации или пролиферации. Нами использована модель экссудативного воспаления. В механизме противовоспалительного эффекта - флогогенного агента - каррагенина в первые 3-4 часа важную роль играют кинины, в более поздний период - протеолитические ферменты и простагландины.

Экспериментальное исследование произведено на 40 белых крысах линии Вистар массой 160±50 г. Животные были разделены на 4 группы по 10 штук: 1 группа - на отечную лапку наносили компресс мази тиотриазолина (препарат сравнения); 2 группа получала на отечную лапку компресс с исследуемым препаратом 1; 3 группа - исследуемый препарат 2; 4 группа - контрольная - наносили компресс с кипяченой водой.

Нами использована модель экссудативного воспаления. Острое асептическое воспаление у животных воспроизводили субпланарным введением 0,1 мл 1%-ного раствора каррагенина в подошву задней лапы.

Учет эффекта у крыс осуществляли через 3 часа и через 1 и 5 сутки после введения каррагенина по объему лапы, который определяли путем погружения конечности в градуированную пробирку, т.е. по количеству вытесненной воды. Дополнительно были произведены измерения длины окружности лапок (таблица №5).

Активность исследуемого вещества определяли по его способности уменьшать развитие отека в сравнении с исходным фоном и образовавшимся воспалением, выражали в процентах, которые показывали, насколько данные препараты угнетали развитие каррагенинового отека. Во всех случаях объем вытесненной жидкости выражался в мл, а длину окружности лапок в мм.

Таблица 5.
Влияние аппликаций исследуемых препаратов на интенсивность каррагенинового отека у крыс
Время регистрации	Исследуемый показатель	Группа животных
		Группа 1 (мазь тиотриазолина)	Группа 2 (препарат №1)	Группа 3 (препарат №2)	Группа 4 (контрольная группа)
1	2	3	4	5	6
	Объем
	выталкиваемой	1,25±0,23	1,05±0,14	1,00±0,16	1,10±0,30
Исходное состояние	жидкости, мл
	Длина
	окружности	24,75±1,46	21,75±1,11	21,25±1,21	21,50±0,65
	лапки, мм
Через 3 часа	Объем выталкиваемой жидкости, мл;	1,90±0,19	1,98±0,41	1,80±0,23	1,9010,16
	% откл. от исх.	+52,0**	+88,1**	+80,0**	+72,7**
	Длина окружности лапки, мм;	33,75±1,87	35,00±1,95	34,25±2,40	35,00±1,83
	% откл. от исх.	+36,4*	+60,9*	+61,1*	+62,8*
Через 1 сутки	Объем выталкиваемой жидкости, мл;	1,55±0,27	1,35±0,47	1,35±0,25	1,80±0,13
	% откл. от образов. воспаления	-18,40	-31,65*	-25,00*	-5,26
	Длина окружности лапки, мм;	29,50±1,52	28,25±1,62	28,50±1,78	34,00±1,29
	% откл. от образов. воспаления	-12,60	-19,30	-16,80	-2,85
Через 5 суток	Объем выталкиваемой жидкости, мл;	1,33±0,17	1,13±0,35	1,18±0,24	1,40±0,10
	% откл. от образов. воспаления	-30,26*	-43,04*	-34,72*	-26,30*
	Длина окружности лапки, мм;	25,75±0,69	24,5±0,85	25,50±1,87	27,00±0,81
	% откл. от образов. воспаления	-23,70*	-30,00*	-25,55*	-22,85*
Примечание: ** - различие достоверно по отношению к исходному фону
; - достоверно по отношению к образовавшемуся воспалению (Р<0,05).

Таким образом, считаем комбинацию тиотриазолина с левомицетином в соотношении 4:1 или 2:1 рациональной и безопасной, а дальнейшие исследования в виде мази, пасты, таблеток, растворов являются рациональными и обоснованными.