способ получения фармакопейного бис(1-винилимидазол)цинкдиацетата
Классы МПК: | C07F3/06 соединения цинка |
Автор(ы): | Трофимов Борис Александрович (RU), Байкалова Людмила Валентиновна (RU), Станкевич Валерий Константинович (RU), Бабаниязов Хайрулла Хайдарович (RU), Нечипоренко Сергей Петрович (RU), Некрасов Михаил Сергеевич (RU), Пронина Наталья Васильевна (RU), Хамидуллин Наиль Мансурович (RU), Баринов Владимир Александрович (RU) |
Патентообладатель(и): | ЗАО "МелиоГранд" (RU), Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского СО РАН (RU) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2006-06-21 публикация патента:
27.11.2007 |
Предложен усовершенствованный способ получения бис(1-винилимидазол)цинкдиацетата, комплексного соединения цинкдиацетата с 1-винилимидазолом, известного как лекарственный цинкорганический препарат ацизол. Ацизол является эффективным антидотом и антигипоксантом широкого спектра действия. Способ, позволяющий получить металлокомплекс 1-винилимидазола с цинкдиацетатом состава 2:1, отличается тем, что реакцию проводят без растворителя с использованием доступного товарного кристаллогидрата цинкдиацетата (Zn(ОСОСН3) 2·2Н2О) при стехиометрическом мольном соотношении 1-винилимидазол: соль в интервале от 2.9:1 до 2:1, при этом чистый продукт выделяют путем отгонки воды или ее азеотропной смеси с 1-винилимидазолом. Способ позволяет исключить из технологического процесса стадию обезвоживания исходной цинковой соли и значительно сократить расход используемого реагента 1-винилимидазола. Технический результат - существенное снижение энергетических и производственных затрат, упрощение и удешевление процесса при сохранении количественного выхода высокочистого фармакопейного препарата ацизола. 1 з.п. ф-лы.
(56) (продолжение):
CLASS="b560m" имидазолов в качестве лекарственных средств и перспективных физиологически активных соединений. Наука производству, 2003, №6, с.23-26.
Формула изобретения
1. Способ получения фармакопейного бис(1-винилимидазол)-цинкдиацетата взаимодействием цинкдиацетата с 1-винилимидазолом без растворителя с последующей очисткой целевого продукта, отличающийся тем, что цинкдиацетат используют в виде двухводного кристаллогидрата, и процесс проводят при мольном соотношении 1-винилимидазол:двухводный кристаллогидрат цинкдиацетата в интервале от 2,9:1 до 2,0:1.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что очистку проводят простой отгонкой воды или ее отгонкой в виде азеотропной смеси с 1-винилимидазолом.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к области органической химии, в частности к усовершенствованию способа получения металлокомплекса бис-(1-винил-имидазол)цинкдиацетата.
Описывается усовершенствованный способ получения комплексного соединения цинкдиацетата с 1-винилимидазолом - бис(1-винилимидазол)цинкдиацетата, на основе которого разработан новый лекарственный цинкорганический препарат, являющийся не только эффективным антидотом (регистрационное удостоверение Р №001936/01-2002 от 02.12.2002 г., Патенты РФ №№2070201, 2038079), но и антигипоксантом широкого спектра действия (Патенты РФ №2115653, №2204392, №2247558, №2260427). Способ, позволяющий получить металлокомплекс 1-винилимидазол с цинкдиацетатом состава 2:1, отличается тем, что реакцию проводят с использованием доступного товарного кристаллогидрата цинкдиацетата [Zn(ОСОСН 3)2·2Н2 O] в растворе незначительного избытка реагента 1-винилимидазола, либо при стехиометрическом мольном соотношении лиганд: соль (интервал от 2.9:1 до 2:1). Преимущество данного способа заключается в том, что он позволяет исключить из технологического процесса стадию обезвоживания исходной цинковой соли и значительно сократить расход используемого реагента 1-винилимидазола. Технический результат - существенное снижение энергетических и производственных затрат, упрощение и удешевление процесса при сохранении количественного выхода высокочистого фармакопейного препарата.
Известен синтез комплекса бис(1-винилимидазол)цинкдиацетата с выходом 90% по реакции 1-винилимидазола с использованием двухводного цинкдиацетата в ацетоно-эфирной смеси (1:3) (Патент РФ №2070201).
Известен также способ его получения взаимодействием безводного цинкдиацетата с 1-винилимидазолом в смеси ацетон: эфир (1:1), при котором цинковый комплекс образуется с выходом 85%. При этом для полного выделения продукта из маточного раствора требуется охлаждение реакционной смеси до 0-5°С (Патент РФ №2115653).
Имеется патент РФ №2118960, в котором предложена технологическая линия получения бис(1-винилимидазол)цинкдиацетата (выход 89-93%) из обезвоженного цинкдиацетата, снижение затрат на выделение ацизола из маточных растворов достигается путем предварительного растворения 1-винилимидазола в ацетоно-эфирной смеси и установкой специального модуля для обезвоживания цинкдиацетата.
Известен также способ получения с выходом 99,8% высокочистого комплекса бис(1-винилимидазол)цинкдиацетата (Патент РФ №2254337), который основан на использовании в реакции заранее обезвоженной соли цинкдиацетата, процесс идет в отсутствие растворителей и в значительном избытке 1-винилимидазола (мольное соотношение азол: соль в интервале от 10:1 до 3:1). Для очистки образующегося комплекса (отмывка от избытка исходного 1-винилимидазола) используется толуол - органический растворитель II класса токсичности.
Каждый из перечисленных выше методов имеет существенные недостатки: использование в процессе получения металлокомплекса пожаро- и взрывоопасных растворителей, существенного избытка реагента 1-винилимидазола, необходимость предварительного энергозатратного и длительного обезвоживания товарного кристаллогидрата цинкдиацетата [Zn(ОСОСН 3)2·2Н2 O], трудоемкость выделения препарата с применением растворителя II класса токсичности, что приводит к высоким производственным затратам, а также недостаточно высокий выход готового продукта.
В данном изобретении предлагается усовершенствованный простой способ получения фармакопейного бис(1-винилимидазол)цинкдиацетата с количественным выходом (до 100%).
Технической задачей предлагаемого изобретения является упрощение и удешевление способа получения комплекса бис(1-винилимидазол)цинкдиацетата за счет изменения условий процесса, устранения подготовительных стадий и сложного выделения целевого продукта.
Данное решение достигается тем, что предлагается использовать в процессе без предварительного обезвоживания доступный товарный кристаллогидрат цинкдиацетата [Zn(ОСОСН3) 2·2Н2O] и процесс осуществлять как в незначительном избытке реагента - 1-винилимидазола в интервале соотношения исходных соединений - лиганд: Zn(ОСОСН 3)2·2Н2 O от 2.9: 1 до 2.1:1, так стехиометрическом соотношении исходных реагентов (2:1), без использования каких-либо органических растворителей при температуре 20-25°С и перемешивании. Полное выделение целевого готового комплекса бис(1-винилимидазол)цинкдиацетата обеспечивается отгонкой образующейся воды или азеотропной смеси 1-винилимидазола с водой из реакционной смеси с последующей сушкой продукта.
Этот способ позволяет получить бис(1-винилимидазол)цинкдиацетат высокой степени чистоты (99,5-99,8%). Физико-химические параметры выделенных образцов комплексного соединения соответствуют данным спецификации по ФСП на субстанцию фармакопейного препарата бис(1-винилимидазол)цинкдиацетат (№42-0409-2691-02).
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.
Пример 1. К 100,6 г (1,07 моль) 1-винилимидазола при 20-25°С и перемешивании постепенно прибавляют 81,2 г (0,37 моль) Zn(ОСОСН3)2 ·2Н2O (соотношение реагентов 2,9:1). По окончании реакции из реакционной колбы отгоняют при уменьшенном давлении (10-20 мм рт.ст.) азеотропную смесь 1-винилимидазола с водой (около 44 г), сушат, получают 137,36 г (99,90%) комплекса бис(1-винилимидазол)цинкдиацетата с т.пл. 104-105°С. Найдено, %: С 45,07; Н 4,68; N 14,87; Zn 17,52. C14 H18N4O 4Zn. Вычислено, %: С 45,21; Н 4,84; N 15,07; Zn 17,61. УФ max 224 нм.
Пример 2. К 150,0 г (1,6 моль) 1-винилимидазола при 20-25°С и перемешивании постепенно прибавляют 140,5 г (0,640 моль) Zn(ОСОСН 3)2·2Н2 О (соотношение реагентов 2,5:1). По окончании реакции из реакционной колбы отгоняют при уменьшенном давлении (10-20 мм рт.ст.) азеотропную смесь 1-винилимидазола с водой (около 53 г), сушат, получают 237,7 г (99,95%) комплекса бис-(1-винилимидазол)цинкдиацетата с т.пл. 103 -105°С. Найдено, %: С 45,15; Н 4,73; N 14,91; Zn 17,65. C14H18O 4Zn. Вычислено, %: С 45,21; Н 4,84; N 15,07; Zn 17,61. УФ max 226 нм.
Пример 3. К 165,0 г (1,76 моль) 1-винилимидазола при 20-25°С и перемешивании постепенно прибавляют 175,6 г (0,80 моль) Zn(ОСОСН 3)2·2Н2 О (соотношение реагентов 2,2:1). По окончании реакции из реакционной колбы отгоняют при уменьшенном давлении (10-20 мм рт.ст.) азеотропную смесь 1-винилимидазола с водой (около 43 г), сушат, получают 296,8 г (99,87%) комплекса бис(1-винилимидазол)цинкдиацетата с т.пл. 105-106°С. Найдено, %: С 45,13; Н 4,81; N 14,93; Zn 17,56. C14H18O 4Zn. Вычислено, %: С 45,21; Н 4,84; N 15,07; Zn 17,61. УФ max 224 нм.
Пример 4. К 108,0 г (1,15 моль) 1-винилимидазола при 20-25°С и перемешивании постепенно прибавляют 126,2 г (0,575 моль) Zn(ОСОСН 3)2·2Н2 О (соотношение реагентов 2:1). По окончании реакции из реакционной колбы отгоняют при уменьшенном давлении (10-20 мм рт.ст.) воду (около 20 г), сушат, получают 213,1 г (99,93%) комплекса бис(1-винилимидазол)цинкдиацетата с т.пл. 104-106°С. Найдено, %: С 45,21; Н 4,97; N 15,01; Zn 17,68. C14H18N 4O4Zn. Вычислено, %: С 45,21; Н 4,84; N 15,07; Zn 17,61. УФ max 223 нм.
Инфракрасные спектры всех полученных образцов бис(1-винилимидазол)цинкдиацетата полностью совпадают по положению и интенсивностям полос с полосами поглощения спектра контрольного образца.
Таким образом, установлено, что комплекс бис(1-винилимидазол)цинкдиацетат может быть получен значительно более простым способом по сравнению с ранее известными методами. Реализация предлагаемого способа в промышленном масштабе позволит устранить из процессса энергозатратную и длительную по времени стадию предварительной сушки от воды доступного товарного кристалллогидрата цинкдиацетата Zn(ОСОСН3 )2·2Н2O, существенно сократить расход исходного реагента 1-винилимидазола, а также исключить пожаро-, взрывоопасные и повышенного класса токсичности растворители (ацетон, эфир, толуол). При этом фармакопейная чистота комплекса бис(1-винилимидазол)цинкдиацетат и его практически количественный выход достигается при существенном снижении времени процесса и энергетических затрат.
Литература
1. Патент РФ №2070201. Бис-(1-винилимидазол)цинкдиацетат как антидот окиси углерода. Домнина Е.С., Скворцова Г.Г., Воропаев В.Н., Урюпов О.Ю., Маслов В.В. // БИ, 1996, №34.
2. Патент РФ №2038079. Антидот окиси углерода. Домнина Е.С., Скушникова А.И., Воронков М.Г., Урюпов О.Ю., Тиунов Л.А., Руказенков З.Д., Чумаков В.В., Арутюнян С.И., Соколовская Т.М., Серов В.А., Жилеев В.Т. // БИ, 1995, №18.
3. Патент РФ №2115653. Комплексные соединения имидазолов, проявляющие антидотную и антигипоксантную активность. Скушникова А.И., Домнина Е.С., Тиунов Л.А., Чумаков В.В., Баринов В.А., Бородавке В.К. // БИ, 1998, №20.
4. Патент РФ №2204392. Средство для лечения псориаза. Бабаниязов Х.Х., Бабаниязова З.Х., Трофимов Б.А., Станкевич В.К., Байкалова Л.В., Нечипоренко С.П., Гришак Д.Д., Шилов В.Н., Баринов В.А. // БИ, 2003, №14.
Класс C07F3/06 соединения цинка