способ синтеза камптотецинсвязанных соединений

Формула изобретения

1. Способ получения 2'-амино-5'-гидроксипропиофенона для синтеза аналогов камптотецина, в котором из соединения (а):

получают соединение (b):

из соединения (b) получают соединение (с):

из соединения (с) получают соединение (d):

а из соединения (d) получают соединение (е):

при этом данный способ содержит следующие этапы:

(1) этап получения соединения (b) путем смешивания соединения (а), бензилирующего агента и основания и перемешивания указанной смеси в растворителе при нагревании с обратным холодильником;

(2) этап получения соединения (с) путем добавления по каплям реактива Гриньяра к соединению (b) в атмосфере инертного газа;

(3) этап получения соединения (d) путем смешивания соединения (с) с окисляющим агентом и перемешивания смеси;

(4) этап получения соединения (е) путем каталитического восстановления соединения (d);

где R означает одну из защитных групп бензилэфирного типа и защитных групп бензилкарбонатного типа, которую удаляют каталитическим восстановлением.

2. Способ по п.1, в котором защитной группой, удаляемой каталитическим восстановлением, является бензильная группа.

3. Способ по п.1, в котором на этапе (1) растворителем является диметилформамид.

4. Способ по п.1, в котором на этапе (2) реактивом Гриньяра является винилмагнийбромид.

5. Способ по п.1, в котором на этапе (3) окисляющим агентом является реагент Джонса, диоксид марганца или ТЕМПО-натрия гипохлорит.

6. Соединение, представляемое формулой (с'):

где Bn означает бензильную группу.

7. Соединение, представляемое формулой (d'):

где Bn означает бензильную группу.

8. Способ получения 2'-амино-5'-гидроксипропиофенона для синтеза аналогов камптотецина, в котором из соединения (а):

получают соединение (с''):

из соединения (с'') получают соединение (d''):

а из соединения (d'') получают соединение (е):

при этом данный способ содержит следующие этапы:

(1) этап получения соединения (с'') путем добавления по каплям реактива Гриньяра к соединению (а) в атмосфере инертного газа;

(2) этап получения соединения (d'') путем смешивания соединения (с'') и окисляющего агента и перемешивания смеси; и

(3) этап получения соединения (е) путем каталитического восстановления соединения (d'').

9. Способ по п.8, в котором на этапе (1) реактивом Гриньяра является винилмагнийбромид.

10. Способ по п.8, где на этапе (2) окисляющим агентом является реагент Джонса, диоксид марганца или ТЕМРО-натрия гипохлорит.

11. Способ получения трициклического кетона для синтеза аналогов камптотецина, в котором из соединения (k):

где TMS означает триметилсилильную, a Me - метальную группу, или соединения (v):

где TMS означает триметилсилильную, a Me - метальную группу, получают соединение (1):

где TMS означает триметилсилильную, a Me - метальную группу, из соединения (1) получают соединение (m):

где TMS означает триметилсилильную, a Me - метальную группу, из соединения (m) получают соединение (n):

где TMS означает триметилсилильную, Me - метальную, a Et - этильную группу, а из соединения (n) получают соединение (о):

где TMS означает триметилсилильную, Me - метальную, а Et - этильную группу, из соединения (о) получают соединение (р):

где TMS означает триметилсилильную, Me - метальную, а Et - этильную группу, из соединения (р) получают соединение (q):

где Me означает метальную, a Et - этильную группу, из соединения (q) получают соединение (r):

где Me означает метальную, Et - этильную, a Pr - пропильную группу, из соединения (г) получают соединение (s):

где Et означает этильную, а Pr - пропильную группу, из соединения (s) получают соединение (t):

где Et означает этильную, a tBu - третбутильную группу, а из соединения (t) получают соединение (h):

где Et означает этильную группу,

причем данный способ содержит следующие этапы:

(1) этап получения соединения (1) путем смешивания соединения (k), н-бутиллития, формилирующего агента и йодирующего агента, где температура реакции является постоянной и находится в пределах от -30 до -40°С;

(2) этап получения соединения (т) путем смешивания соединения (1), кротилового спирта, триэтилсилана и кислоты и проведения реакции без использования растворителя;

(3) этап получения соединения (1) путем смешивания соединения (v), побочного продукта этапа (2), с окисляющим агентом и основанием;

(4) этап получения соединения (n) путем смешивания соединения (m), палладиевого катализатора, основания и катализатора фазового переноса и нагревания указанной смеси в растворителе с обратным холодильником;

(5) этап получения соединения (о) путем смешивания соединения (n), осмиевого катализатора, соокисляющего агента, основания и асимметричного реагента;

(6) этап получения соединения (р) путем смешивания соединения (о), основания и йода и нагревания указанной смеси с обратным холодильником в жидкой смеси спирта и воды;

(7) этап получения соединения (q) путем смешивания соединения (р) и десилилирующего-йодирующего реагента;

(8) этап получения соединения (r) путем смешивания соединения (q), палладиевого катализатора и основания и проведения реакции в 1-пропаноле в атмосфере газообразного монооксида углерода;

(9) этап получения соединения (s) путем смешивания соединения (r) и деметилирующего реагента и проведения реакции при комнатной температуре;

(10) этап получения Соединения (t) путем введения в реакцию Соединения (s) в присутствии т-бутилакрилата и основания.

12. Способ по п.11, в котором на этапе (3) окисляющим агентом является ТЕМРО-натрия гипохлорит.

13. Способ по п.11, в котором на этапе (4) основанием является карбонат калия или диизопропилэтиламин.

14. Способ по п.11 или 13, в котором на этапе (4) растворителем является тетрагидрофуран или жидкая смесь диизопропиловый эфир - ацетонитрил - вода.

15. Способ по п.11, в котором на этапе (5) осмиевым катализатором является калия осмат (VI).

16. Способ по п.11, в котором на этапе (6) количество йода по отношению к соединению (о) составляет 4 эквивалента.

17. Способ по п.11, в котором на этапе (7) десилилирующим-йодирующим реагентом является йод-трифторацетат серебра или N-хлорсукцинимид-йодид натрия.

18. Способ по п.11 или 17, в котором соединение (q) очищают химически посредством этапов очистки, включающих этап добавления продукта реакции получения соединения (q) из соединения (р) к водному раствору щелочи и перемешивания; этап добавления органического растворителя и перемешивания с последующим удалением органического слоя; этап подкисления водного слоя и экстрагирования органическим растворителем.

19. Способ по п.18, в котором водным раствором щелочи является водный раствор гидроксида натрия.

20. Способ по п.18, в котором органическим растворителем является хлороформ.

21. Способ по п.11 или 17, в котором соединение (q) оптически очищают посредством этапов очистки, включающих этап растворения продукта реакции получения соединения (q) из соединения (р) в высокополярном растворителе с последующим наслаиванием низкополярного растворителя и этап отфильтровывания осадка с последующим концентрирование фильтрата досуха при пониженном давлении.

22. Способ по п.21, в котором высокополярным растворителем является хлороформ.

23. Способ по п.21, в котором низкополярным растворителем является н-гексан.

24. Способ по п.11, где на этапе (10) основанием является карбонат калия.

Приоритет по пунктам:

05.10.2001 - пп.1-4, 6 и 7

21.02.2001 - пп.5, 8-24

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде