замещенные 2-тио-3,5-дициано-4-арил-6-аминопиридины и их использование

Формула изобретения

1. Производные 4-арил-6-аминопиридина общей формулы (I)

в которой

R¹, R², R³ являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы следующих значений:

водород; гидрокси; метил; трифторметил; метокси; радикалы формул -O-СН₂ -СН₂-ОН, -O-CH₂-COOH или -O-СН₂ -СН=СН₂; фтор, хлор или бром; нитро; циано; -С(O)ОН или -С(O)ОСН₃; -С(O)NH₂; амино; -NH-С(O)-СН ₃; -O-С(O)-СН₃ или -O-С(O)-С₂ Н₅; радикалы формул

и

-NH-SO₂СН₃ или -NH-SO ₂C₆H₅,

и

R⁴ является неразветвленным или разветвленным алкилом с 1-4 атомами углерода, который, в случае необходимости, однократно или многократно замещен гидрокси;

амино; -С(O)ОСН₃; -С(O)NH ₂, -С(O)HNCH₃, -С(O)-HNC₂Н₅ , или -С(O)-HNC₆Н₅; -NHC(O)NH₂ , -NHC(O)NHCH₃, -NHC(O)NHC₂Н₅ , -NHC(O)ОСН₃ или -NHC(O)OC₂Н₅ ; -SO₂-NH₂; -NH-SO₂-СН₃ или - NH-SO₂-С₂Н₅; метокси; фенилом, который может быть замещен нитро, циано, фтором, метокси, дифторметокси, метоксикарбонилом или п-толилсульфонилметилом; пиридилом, фурилом, имидазолилом, бензимидазолилом или тиазолилом, который соответственно однократно или двукратно, одинаково или различно может быть замещен метилом, нитро или хлором; оксадиазолилом, который может быть замещен фенилом или метоксифенилом; или радикалом формулы

или

R⁴ является аллилом или 3,3-диметилаллилом,

при этом соединения общей формулы (I), в которой радикалы R¹, R², R³ и R⁴ имеют следующие значения, исключены:

R¹=R² =водород; R³=пара-ОН; R⁴=-CH₂ -Z, где Z=водород, фенил, С(O)-ОСН₃, С(O)-NH₂ ;

R¹=R²=водород; R³ =пара-O-С(O)-СН₃; R⁴=-CH₂-Z, где Z=водород, СН₃;

R¹=R² =R³=водород; R⁴=-CH₂-Z, где Z=метил, С(O)-ОСН₃;

R¹=R² =водород; R³=мета-фтор; R⁴=-CH₂ -Z, где Z=С(O)-NH₂;

R¹=R² =водород; R³=пара-хлор; R⁴=-CH₂ -Z, где Z=метил;

R¹=R²=водород; R ³=пара-ОСН₃; R⁴=-CH₂ -Z, где Z=метил;

R¹=R²=водород; R ³=мета-NO₂ ;R⁴=-CH₂ -Z, где Z=метил.

2. Производные 4-арил-6-аминопиридина общей формулы (I) по п.1, причем R¹, R² , R³ являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы следующих значений:

водород; гидрокси; метил; метокси; радикалов формул -O-СН₂-СН ₂-ОН, -O-СН₂-СООН или -O-СН₂ -СН=СН₂; фтор или хлор; нитро; циано; -С(O)ОН или -С(O)ОСН₃; -C(O)NH₂; амино; -NH-С(O)-СН ₃; -O-С(O)-СН₃ или -O-С(O)-С₂ Н₅; радикалы формул

и

-NH-SO₂СН₃ или -NH-SO ₂C₆H₅,

R⁴ является неразветвленным или разветвленным алкилом с 1-4 атомами углерода, который, в случае необходимости, однократно или многократно замещен гидрокси;

амино; -С(O)ОСН₃; -С(O)-NH₂ , -С(O)-HNCH₃, -C(O)-HNC₂Н₅, или -С(O)-HNC₆Н₅; -NHC(O)NH₂ , -NHC(O)NHCH₃, -NHC(O)NHC₂Н₅ , -NHC(O)ОСН₃ или -NHC(O)ОС₂Н₅ ; -SO₂-NH₂; -NH-SO₂-СН₃ или - NH-SO₂-С₂Н₅; метокси; фенилом; орто-нитрофенилом; или радикалами формулы

или

R⁴ является аллилом,

при этом соединения общей формулы (I), в которой радикалы R¹ , R², R³ и R⁴ имеют следующие значения, исключены:

R¹=R²=водород; R³=пара-ОН; R⁴=-CH₂-Z, где Z=водород, фенил, С(O)-ОСН₃, C(O)-NH2;

R¹=R ²=водород; R³=пара-O-С(O)-СН₃; R ⁴=-CH₂-Z, где Z=водород, СН3;

R¹ =R²=R³=водород; R⁴=-CH₂ -Z, где Z=метил, С(O)-ОСН₃;

R¹ =R²=водород; R³=мета-фтор; R⁴ =-CH₂-Z, где Z=С(O)-NH₂;

R¹ =R²=водород; R³=пара-хлор; R⁴ =-CH₂-Z, где Z=метил;

R¹=R² =водород; R³=пара-ОСН₃; R⁴=-CH ₂-Z, где Z=метил;

R¹=R² =водород; R³=мета-NO₂ ;R⁴=-CH ₂-Z, где Z=метил.

3. Производные 4-арил-6-аминопиридина общей формулы (I)

в которой

R¹, R², R³ являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы следующих значений:

водород; гидрокси; метил; трифторметил; метокси; радикалы формул -O-СН₂ -СН₂-ОН, -O-СН₂-СООН или -O-СН₂ -СН=СН₂; фтор, хлор или бром; нитро; циано; -С(O)ОН или -С(O)ОСН₃; -C(O)NH₂; -NH₂ ; -NH-С(O)-СН₃; -O-С(O)-СН₃ или -O-С(O)-С ₂Н₅; радикалов формул

и

-NH-SO₂СН₃ или -NH-SO ₂C₆Н₅,

R⁴ является неразветвленным или разветвленным алкилом с 1-4 атомами углерода, который, в случае необходимости, однократно или многократно замещен гидрокси;

амино; -С(O)ОСН₃; -С(O)NH₂ , -С(O)HNCH₃, -C(O)-HNC₂Н₅, или -С(O)-HNC₆Н₅; -NHC(O)NH₂ , -NHC(O)NHCH₃, -NHC(O)NHC₂Н₅ , -NHC(O)ОСН₃ или -NHC(O)OC₂Н₅ ; -SO₂-NH₂; -NH-SO₂-СН₃ или - NH-SO₂-С₂Н₅; метокси; фенилом, который может быть замещен нитро, циано, фтором, метокси, дифторметокси, метоксикарбонилом или п-толилсульфонилметилом; пиридилом, фурилом, имидазолилом, бензимидазолилом или тиазолилом, который соответственно однократно или двукратно, одинаково или различно может быть замещен метилом, нитро или хлором; оксадиазолилом, который может быть замещен фенилом или метоксифенилом; или радикалом формулы

или

R⁴ является аллилом или 3,3-диметилаллилом, в качестве средства, обладающего свойствами лиганда, избирательно связывающего с рецепторами аденозина.

4. Производные 4-арил-6-аминопиридина общей формулы (I) по п.3, причем R¹, R² , R³ являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы следующих значений:

водород; гидрокси; метил; метокси; радикалы формул -O-СН₂-СН ₂-ОН, -О-CH₂-СООН или -O-СН₂ -СН=СН₂; фтор или хлор; нитро; циано; -С(O)ОН или -С(O)ОСН₃; -С(O)NH₂; амино; -NH-С(O)-СН ₃; -O-С(O)-СН₃ или -О-С(O)-С₂ Н₅; радикалы формул

и

-NH-SO₂СН₃ или -NH-SO ₂C₆Н₅,

R⁴ является неразветвленным или разветвленным алкилом с 1-4 атомами углерода, который, в случае необходимости, однократно или многократно замещен гидрокси;

амино; -С(O)ОСН₃; -С(O)NH₂ , -С(O)HNCH₃, -C(O)-HNC₂Н₅, или -С(O)-HNC₆Н₅; -NHC(O)NH₂ , -NHC(O)NHCH₃, -NHC(O)NHC₂Н₅ , -NHC(O)ОСН₃ или -NHC(O)OC₂Н₅ ; -SO₂-NH₂; -NH-SO₂-СН₃ или - NH-SO₂-С₂Н₅; метокси; фенилом; орто-нитрофенилом; или радикалами формулы

или

R⁴ является аллилом,

в качестве средства, обладающего свойствами лиганда, избирательно

связывающего с рецепторами аденозина.

5. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами лиганда, избирательно связывающего с рецепторами аденозина, содержащая по крайней мере одно соединение общей формулы (I) по одному из пп.1-4.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, содержащая дополнительно фармакологически приемлемые носители или вспомогательные вещества.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к замещенным 2-тио-3,5-дициано-4-арил-6-аминопиридинам, способу их получения и использованию в качестве активных веществ для лекарственных средств.

Также объектом настоящего изобретения является использование селективных лигандов рецепторов аденозина для профилактики и/или лечения различных заболеваний.

Аденозин, нуклеозид из аденина и Д-рибозы, является эндогенным фактором с клеточно-протективной активностью, особенно в случаях повреждения клеток при ограниченном поступлении кислорода и питательной среды, например, при ишемии в различных органах (например, в сердце и головном мозге).

Аденозин образуется внутри клеток при синтезе аденозин-5'-монофосфата (АМФ) и S-аденозилгомоцистеина в качестве промежуточного продукта, однако он может быть выделен из клетки и затем посредством связывания со специфическими рецепторами выполнять функции веществ, подобных гормонам, или медиатора.

При нормальных условиях концентрация свободного аденозина во внеклеточном пространстве очень низка. Однако внеклеточная концентрация аденозина резко повышается в пораженных органах при ишемии или гипоксии. Так, например, известно, что аденозин тормозит агрегацию тромбоцитов и повышает кровоснабжение в коронарных сосудах сердца. Кроме того, аденозин воздействует на частоту сердечных сокращений, на распределение медиатора и на дифференцирование лимфоцитов.

Благодаря указанной активности аденозина, происходит повышение поступления кислорода или сокращение обмена веществ данных органов, что способствует адаптации обмена веществ органов к кровоснабжению органа при ишемии или гипоксии.

Активности аденозина способствуют специфические рецепторы. До настоящего времени были известны субтипы А1, А2а, А2b и A3. Активности данных рецепторов аденозина внутри клеток способствует информационное вещество цАМФ. В случае связывания аденозина с рецепторами А2а или А2b такое действие происходит через активацию аденилатциклазы с постоянной мембраной до повышения внутриклеточного содержания циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), в то время как связывание аденозина с рецепторами А1 или A3 посредством ингибирования аденилатциклазы вызывает сокращение внутриклеточного содержания цАМФ.

В соответствии с настоящим изобретением под «селективными лигандами рецепторов аденозина» понимают такие вещества, которые селективно связаны с одном или несколькими субтипами рецепторов аденозина и причем могут или подражать действию аденозина (агонисты аденозина) или блокировать действие аденозина (антагонисты аденозина).

Возможно распределение селективных лигандов рецепторов аденозина по различным классам в зависимости от селективности своих рецепторов, таким образом, например, на лиганды, которые селективно связаны с А1-или А2-рецепторами аденозина, и также, например, на лиганды, которые селективно связаны с А2а- или А2b-рецепторами аденозина. Также возможны лиганды рецепторов аденозина, которые селективно связаны с несколькими субтипами рецепторов аденозина, таким образом, например, лиганды, которые селективно связаны с А1- или А2-, но не с А3-рецепторами аденозина.

Возможно определение вышеуказанной селективности рецепторов через активность веществ на клеточных линиях, которые по стабильной трансфекции с соответствующим кДНК исследуют соответствующие субтипы рецепторов (см. брошюру М.Е. Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K.A. Jacobson, G.L. Stiles, «Cloning, expression, and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site by site-directed mutagenesis.» in J. Biol. Chem. 267 (1992) Seiten 10764-10770, которая включена в ссылку в полном объеме).

Определение активности указанных веществ на таких клеточных линиях возможно биохимическим измерением внутриклеточного содержания информационного вещества цАМФ (см. брошюру K.N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, С. Owman, В. Kull, В.В. Fredholm, M.J. Lohse, «Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells» in Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998) Seiten 1-9, которая включена в ссылку в полном объеме).

Лигандами, известными из данного уровня техники, которые называют «специфическими лигандами рецептора аденозина», преимущественно называют производные на основе природного аденозина (S.-A. Poulsen und R.J. Quinn, «Adenosine receptors: new opportunities for future drugs» in Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998) Seiten 619-641). Однако существенным недостатком лигандов аденозина, известных из данного уровня техники, является то, что они фактически не обладают свойствами специфических рецепторов, менее эффективны, чем природный аденозин, или после орального введения демонстрирует только очень незначительную эффективность. Поэтому на основе вышеназванных недостатков данные лиганды используют преимущественно для экспериментальных целей.

Задачей настоящего изобретения является нахождение или получение соединений, которые демонстрируют широкий терапевтический спектр и могут быть использованы в качестве активных веществ для профилактики и/или лечения различных заболеваний.

Особенно задачей настоящего изобретения является нахождение или получение веществ, которые действуют предпочтительно в качестве селективных лигандов рецепторов аденозина и являются подходящими для профилактики и/или лечения различных заболеваний, особенно заболеваний сердечно-сосудистой системы (кардиососудистых заболеваний) или воспалительных заболеваний, однако также заболеваний мочеполовой системы, дыхательных путей, центральной нервной системы, диабета (особенно сахарного диабета) и раковых заболеваний.

Другой задачей настоящего изобретения является нахождение или получение селективных лигандов рецепторов аденозина с высокой функциональной специфичностью для вышеуказанных целей.

Поэтому настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I)

R¹, R², R³ являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы следующих заместителей:

водорода;

гидрокси;

в случае необходимости, замещенного алкила с 1-8 атомами углерода;

в случае необходимости, замещенного арила с 6-10 атомами углерода;

в случае необходимости, замещенного алкокси с 1-8 атомами углерода;

-O-(CH ₂)_n-CH=CH₂, где n=0, 1 или 2;

галогеном;

нитро;

циано;

-C(O)-R⁵ ;

-C(O)-NR⁶R⁷;

-NR⁶ R⁷;

-NR⁶-CO-R⁸;

-O-C(O)-R⁸;

-SO₂-NR⁶R ⁷; и

-NR⁶-SO₂R⁸,

причем:

R⁵ является:

водородом;

гидрокси;

в случае необходимости, замещенным алкилом с 1-8 атомами углерода;

в случае необходимости, замещенным цикпоалкилом с 3-7 атомами углерода;

в случае необходимости, замещенным алкокси с 1-8 атомами углерода;

в случае необходимости, замещенным арилом с 6-10 атомами углерода;

в случае необходимости, замещенным арилокси с 6-10 атомами углерода; или

-O-(CH ₂)_n-[(С₆-С₁₀)-арил], где n=1, 2 или 3,

причем группа арила с 6-10 атомами углерода может быть аннелирована над двумя соседними кольцевыми атомами с, в случае необходимости, замещенным циклоалкилом с 4-7 атомами углерода,

или

R⁵ является 5-7-членным, насыщенным или ненасыщенным гетероциклом, который, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещен

оксогруппой (=O);

галогеном;

в случае необходимости, замещенным алкилом с 1-8 атомами углерода;

нитро;

циано;

гидрокси;

в случае необходимости, замещенным арилом с 6-10 атомами углерода; или алкокси с 1-8 атомами углерода,

или

R⁵ является, в случае необходимости, замещенным, 5-6-членным гетероарилом, который имеет до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера,

причем в случае необходимости, гетероцикл и кольцо гетероарила могут быть аннелированы соответственно с двумя соседними кольцевыми атомами с, в случае необходимости, замещенным арилом с 6-10 атомами углерода, или, в случае необходимости, замещенным циклоалкилом с 4-7 атомами углерода,

и

R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и обозначают водород;

в случае необходимости, замещенный алкил с 1-8 атомами углерода;

в случае необходимости, замещенный арил с 6-10 атомами углерода; или

в случае необходимости, замещенный 5-6-членный гетероарил, который имеет до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера

или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, с которым они, в случае необходимости, связаны, образуют 5-7-членный, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, имеющий до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера, и который, в случае необходимости, может быть однократно или многократно, одинаково или различно замещен

оксогруппой (=O);

галогеном;

алкилом с 1-8 атомами углерода;

нитро;

циано;

гидрокси;

арилом с 6-10 атомами углерода; или

алкокси с 1-6 атомами углерода,

и

R⁸ является:

гидрокси;

NR⁶R⁷, где R⁶ и R ⁷ такие, как определены выше;

в случае необходимости, замещенным алкилом с 1-8 атомами углерода;

алкокси с 1-8 атомами углерода;

в случае необходимости, замещенным арилом с 6-10 атомами углерода;

арилокси с 6-10 атомами углерода; или

-O-(CH₂)_n-[(С₆-С ₁₀)-арил], где n=1, 2 или 3,

и

R⁴ является неразветвленным или разветвленным алкилом с 1-8 атомами углерода или алкенилом с 2-8 атомами углерода, которые, в случае необходимости, однократно или многократно замещены

гидрокси;

галогеном;

циано;

-C(O)-R⁵, где R⁵ такое, как определено выше;

-C(O)-NR ⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ такие, как определены выше;

-NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ такие, как определены выше;

-NR⁶-C(O)-R⁸, где R⁶ и R ⁸ такие, как определены выше;

-SO₂-NR ⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ такие, как определены выше;

-NR⁶-SO₂-R ⁸, где R⁶ и R⁸ такие, как определены выше;

-C(O)-(CH₂)_n-C(O)-R⁸ , где n=0-2 и R⁸ такое, как определено выше;

алкокси с 1-8 атомами углерода;

в случае необходимости, замещенным арилокси с 6-10 атомами углерода;

в случае необходимости, замещенным 5-6-членным гетероарилом, имеющим до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера;

в случае необходимости, замещенным арилом с 6-10 атомами углерода; или

5-7-членным насыщенным или ненасыщенным гетероциклом, имеющим до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера и который, в случае необходимости, может быть однократно или многократно, одинаково или различно замещен оксогруппой (=O); галогеном; алкилом с 1-8 атомами углерода; нитро; циано; гидрокси; арилом с 6-10 атомами углерода; или алкокси с 1-8 атомами углерода,

причем, в случае необходимости, гетероцикл и кольцо гетероарила могут быть аннелированы соответственно с двумя соседними кольцевыми атомами с, в случае необходимости, замещенным арилом с 6-10 атомами углерода,

или

R ⁴ является 5-7-членным, насыщенным или ненасыщенным гетероциклом, имеющим до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера, и который, в случае необходимости, может быть однократно или многократно, одинаково или различно замещен оксогруппой (=O); галогеном; алкилом с 1-8 атомами углерода; нитро; циано; гидрокси; арилом с 6-10 атомами углерода; или алкокси с 1-8 атомами углерода, и

который, в случае необходимости, может быть аннелирован с двумя соседними кольцевыми атомами с, в случае необходимости, замещенным арилом с 6-10 атомами углерода или, в случае необходимости, замещенным циклоалкилом с 4-7 атомами углерода,

и к их таутомерам, а также к их соответствующим солям, гидратам и алкоголятам,

однако исключая следующие соединения общей формулы (I), в которой значения радикалов R¹, R², R ³ и R⁴ следующие:

- R¹=R ²=водород; R³ = пара-ОН; R⁴=-CH ₂-Z, где Z = циано, С(O)-OC₂H₅, 4-Br-С ₆Н₄-СО, 4-н-бутил-С₆Н₄ -СО, водород, фенил, С(O)-O-CH₂-С₆Н ₅, С(O)-OCH₃, С(O)-ОН, 2-оксо-бензо-пиранил-3-карбонил, 4-CI-С₆Н₄-СО, 3-Br-С₆Н₄ -СО, 4-С₆Н₅-С₆Н₄ -СО, 4-CH₃-С₆Н₄-СО, 3,4-Cl ₂-С₆Н₃-СО;

- R¹=R ²=водород; R³ = мета-ОН; R⁴=-CH ₂-Z, где Z=4-Br-С₆Н₄-NH-СО, 2-оксо-бензо-пиранил-3-карбонил, 4-Cl-С₆Н₄ -СО;

- R¹=R²=водород; R³ = пара-O-С(O)-CH₃; R⁴=-CH₂-Z, где Z=4-CH₃-С₆Н₄-СО, Н, 2-оксо-бензопиранил-3-карбонил, (CH₂)₃-CH₃, 4-С₆Н ₅-С₆Н₄;

- R¹ =R²=R³=водород; R⁴=-CH₂ -Z, где Z=CH₃, CN, 2-нафтил;

- R¹ =R²=водород; R³ = пара-бутокси; R ⁴=-CH₂-Z, где Z=4-Cl-С₆Н ₅, С(O)-OCH₃, С(O)-С₆Н₅ , CH=CH₂, C(O)-NH₂, Н, 4-Br-С₆ Н₄-СО, 4-Cl-С₆Н₄-СО, C(O)-OC ₂H₅, С(O)-O-CH₂-С₆ Н₅, 2-оксо-бензопиранил-3-карбонил, С(O)-NH-С ₆Н₅, циано;

- R¹=R² =водород; R³ = пара-бром; R⁴=-CH₂ -Z, где Z=4-Br-С₆Н₄-СО, 4-Cl-С₆ Н₄-СО, C(O)-NH₂, С(O)-OCH₃, 4-Cl-С₆Н₅, 4-Br-С₆Н₄ -NH-СО;

- R¹=R²=H; R³ = мета-фтор; R⁴=-CH₂-Z, где Z=4-Br-С ₆Н₄-СО, С(O)-NH₂, С(O)-O-CH₂ -С₆Н₅, циано;

- R¹ =R²=водород; R³ = пара-хлор; R⁴ =-CH₂-Z, где Z=2-нафтил, метил;

- R¹ =R²=водород; R³ = пара-OCH₃; R⁴=-CH₂-Z, где Z=2-нафтил, метил;

- R¹=R²=водород; R³ = мета-NO ₂; R⁴=-CH₂-Z, где Z = метил.

Вышеуказанные вещества, которые в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы для профилактики и/или лечения заболеваний, отчасти являются новыми, но также отчасти известными в специальной литературе (см. Dyachenko et al., Russian Journal of Chemisrty, Vol. 33, №7, 1997, Seiten 1014-1017 und Vol. 34, №4, 1998, Seiten 557-563; Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 34, 1998, Seiten 188-194; EInagdi et al., Zeitschrift für Naturforschung, Vol. 47b, 1992, Seiten 572-578; Riguera et al., Eur. J.Med. Chem. 33, 1998, Seiten 887-897; J. Va-quero, Thesis, University of Alcala de Henares, Madrid, Spanien, 1981). Тем не менее, до настоящего времени в литературе не было описано терапевтическое использование известных соединений. В рамках настоящего изобретения впервые описано терапевтическое использование указанных соединений.

Поэтому объектом настоящего изобретения также является использование вышеуказанных соединений общей формулы (I), а именно включая исключенные выше соединения, для профилактики и/или лечения заболеваний.

Соединения общей формулы (I) в зависимости от заместителей могут иметь стереоизомерные формы, которые являются изображением и зеркальным изображением (энантиомеры) или не являются изображением и зеркальным изображением (диастереомеры). Данное изобретение относится как к энантиомерам или диастереомерам, так и к их соответствующим смесям. Рацемические формы также пригодны для разделения диастереомеров на стереоизомерные гомогенные составляющие известным способом. Равным образом настоящее изобретение также относится к остальным таутомерам соединений формулы (I) и их солям.

Физиологически приемлемыми солями соединений формулы (I) могут являться соли предложенных в соответствии с настоящим изобретением веществ с минеральными кислотами, карбоновыми кислотами или сульфоновыми кислотами. Наиболее предпочтительными, например, являются соли хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, нафталиндисульфоновой кислоты, трифторуксусной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты или бензойной кислоты.

Подходящими солями также могут являться соли обычных оснований, например, такие как соли щелочных металлов (например, соли натрия или калия), соли щелочноземельных металлов (например, соли кальция или магния) или соли аммония, производные аммиака или органических аминов, например, такие как диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, новокаин, дибензиламин, N-метилморфолин, дигидроабиетиламин, 1-эфенамин или метилпиперидин.

Определения в рамках настоящего изобретения

- галоген является обычно фтором, хлором, бромом или йодом, предпочтительно фтором, хлором или бромом, наиболее предпочтительно фтором или хлором.

- алкил с 1-8 атомами углерода, алкил с 1-6 атомами углерода или алкил с 1-4 атомами углерода в рамках настоящего изобретения является неразветвленным или разветвленным алкилом. Примерами являются:

- метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил, н-пентил, изо-пентил, н-гексил, изо-гексил, н-гептил и н-октил. Предпочтительным является неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий 1-6 томов углерода. Наиболее предпочтительным является неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий 1-4 атомов углерода.

- В случае необходимости, замещенный алкил с 1-8 атомами углерода, алкил с 1-6 атомами углерода или алкил с 1-4 атомами углерода, такое определение используют в настоящем изобретении, является вышеопределенным неразветвленным или разветвленным алкилом, который может быть однократно или многократно, одинаково или различно замещен. Причем заместителями могут являться следующие соединения: галоген (фтор, хлор, бром, йод); циано; нитро; карбоксил; гидрокси; неразветвленный или разветвленный алкокси с 1-8 атомами углерода, предпочтительно алкокси с 1-6 атомами углерода, наиболее предпочтительно алкокси с 1-4 атомами углерода, причем алкокси, в случае необходимости, может быть замещен; неразветвленный или разветвленный алкенил с 2-8 атомами углерода, предпочтительно алкенил с 2-6 атомами углерода, наиболее предпочтительно алкенил с 2-4 атомами углерода, причем алкенил, в случае необходимости, может быть замещен; арил с 6-10 атомами углерода, особенно фенил или нафтил, причем арил с 6-10 атомами углерода, в случае необходимости, может быть замещен; (С₁-С₄)-алкилсульфонилокси, причем (C ₁-C₄)-алкилсульфонилокси, в случае необходимости, может быть замещен; фенилсульфонил или п-толилсульфонил; неразветвленный или разветвленный тиоалкил с 1-6 атомами углерода, причем тиоалкил, в случае необходимости, может быть замещен; неразветвленный или разветвленный моногалоген-(С₁-С₈)-алкил, дигалоген-(С₁-С₈)-алкил и/или тригалоген-(С ₁-С₈)-алкил, особенно трифторметил; неразветвленный или разветвленный моногалоген-(С₁-С₈)-алкокси, дигалоген-(С₁-С₈)-алкокси и/или тригалоген-(С ₁-С₈)-алкокси, особенно трифторметокси; ацил; амино; N-[(С₁-С₈)-алкил]-амино и/или N-ди-[(С₁-С₈)-алкил]-амино, причем алкил, в случае необходимости, может быть замещен; и (C₁-C ₈)-алкоксикарбонил, причем алкоксикарбонил, в случае необходимости, может быть замещен.

- Арил с 6-10 атомами углерода в рамках настоящего изобретения является ароматическим радикалом. Предпочтительными радикалами арила являются фенил и нафтил.

- В случае необходимости, замещенный арил с 6-10 атомами углерода в рамках настоящего изобретения является вышеопределенным ароматическим радикалом, который, в случае необходимости, может быть однократно или многократно, одинаково или различно замещен, предпочтительно галогеном (фтором, хлором, бромом, йодом); циано; нитро; карбоксилом; гидрокси; неразветвленным или разветвленным алкилом с 1-6 атомами углерода, предпочтительно алкилом с 1-6 атомами углерода, наиболее предпочтительно алкилом с 1-4 атомами углерода, причем алкил, в случае необходимости, может быть замещен; неразветвленным или разветвленным алкокси с 1 -8 атомами углерода, предпочтительно алкокси с 1-6 атомами углерода, наиболее предпочтительно алкокси с 1-4 атомами углерода, причем алкокси, в случае необходимости, может быть замещен; неразветвленным или разветвленным алкенилом с 2-8 атомами углерода, предпочтительно алкенилом с 2-6 атомами углерода, наиболее предпочтительно алкенилом с 2-4 атомами углерода, причем алкенил, в случае необходимости, может быть замещен; неразветвленным или разветвленным тиоалкилом с 1-8 атомами углерода, причем тиоалкил, в случае необходимости, может быть замещен; неразветвленным или разветвленным моногалоген-(С₁-С₈)-алкилом, дигалоген-(С₁-С₈)-алкилом и/или тригалоген-(С ₁-С₈)-алкилом, особенно трифторметилом; неразветвленным или разветвленным моногалоген-(С₁-С ₈)-алкокси, дигалоген-(С₁-С₈ )-алкокси и/или тригалоген-(С₁-С₈)-алкокси, особенно трифторметокси; ацилом; амино; N-[(С₁-С ₈)-алкил]-амино и/или N-ди-[(С₁-С₈ )-алкил]-амино, причем алкил, в случае необходимости, может быть замещен; N-[(С₁-С₆)-алкокси]-алдимино; (С₁-С₈)-алкоксикарбонилом, причем алкоксикарбонил, в случае необходимости, может быть замещен; и арилом с 6-10 атомами углерода, особенно фенилом или нафтилом, причем арил с 6-10 атомами углерода, в случае необходимости, может быть замещен.

- Арилокси с 6-10 атомами углерода является группой -O-арила с 6-10 атомами углерода, особенно группой -O-фенила или -O-нафтила, причем в остальном возможна ссылка на указанное выше определение арила с 6-10 атомами углерода.

- В случае необходимости, замещенный (С₆-С₁₀)-арилокси с 6-10 атомами углерода является определенной выше группой -O-арила с 6-10 атомами углерода, причем относительно заместителей группы арила с 6-10 атомами углерода возможна ссылка на вышеуказанное определение при, в случае необходимости, замещенном ариле с 6-10 атомами углерода.

- Алкокси с 1-8 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода или алкокси с 1-4 атомами углерода, который используют в настоящем изобретении и также в определениях (С ₁-С₈)-алкоксикарбонила, является неразветвленным или разветвленным радикалом алкокси. Примерами являются: метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изо-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, изо-пентокси, н-гексокси, изо-гексокси, н-гептокси и н-октокси. Предпочтительным является неразветвленный или разветвленный алкокси, имеющий 1-6 атомов углерода. Наиболее предпочтительным является неразветвленный или разветвленный алкокси, имеющий 1-4 атомов углерода.

- В случае необходимости, замещенный алкокси с 1-8 атомами углерода. алкокси с 1-6 атомами углерода или алкокси с 1-4 атомами углерода, в рамках настоящего изобретения является вышеопределенным неразветвленным или разветвленным алкокси, который, в случае необходимости, может быть однократно или многократно, одинаково или различно замещен, предпочтительно следующими заместителями: галогеном (фтором, хлором, бромом, йодом); циано; нитро; карбоксилом; гидрокси; неразветвленным или разветвленным алкенилом с 2-8 атомами углерода, предпочтительно алкенилом с 2-6 атомами углерода, наиболее предпочтительно алкенилом с 2-4 атомами углерода, причем алкенил, в случае необходимости, может быть замещен; неразветвленным или разветвленным тиоалкилом с 1-8 атомами углерода, причем тиоалкил, в случае необходимости, может быть замещен; неразветвленным или разветвленным моногалоген-(С₁-С₈)-алкилом, дигалоген-(С₁-С₈)-алкилом и/или тригалоген-(С ₁-С₈)-алкилом, особенно трифторметилом; неразветвленным или разветвленным моногалоген-(С₁-С ₈)-алкокси, дигалоген-(С₁-С₈ )-алкокси и/или тригалоген-(С₁-С₈)-алкокси, особенно трифторметокси; ацилом; амино; N-[(С₁-С ₈)-алкил]-амино и/или N-ди-[(С₁-С₈ )-алкил]-амино, причем алкил, в случае необходимости, может быть замещен; или (С₁-С₈)-алкоксикарбонилом, причем алкоксикарбонил, в случае необходимости, может быть замещен.

- Циклоалкил с 3-7 атомами углерода в рамках настоящего изобретения обычно является кольцом углерода, имеющим 3-7 атомов углерода, например, таким как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.

- В случае необходимости, замещенный циклоалкил с 3-7 атомами углерода в рамках настоящего изобретения обычно является вышеопределенным циклоалкилом с 3-7 атомами углерода, который, в случае необходимости, может быть однократно или многократно, одинаково или различно замещен, особенно алкилом с 1-8 атомами углерода, предпочтительно алкилом с 1-6 атомами углерода, наиболее предпочтительно алкилом с 1-4 атомами углерода, который снова может быть однократно или многократно замещен, как определено выше.

- 5-6-членный ароматический гетероцикл. имеющий до 3 гетероатомов из ряда сера. азот и/или кислород, в рамках настоящего изобретения обычно является моноциклическими гетероароматическими соединениями, которые связаны атомом углерода кольца гетероароматических соединений, в случае необходимости, атомом азота кольца гетероароматических соединений. Примерами являются: фуранил (например, фуран-2-ил, фуран-3-ил), пирролил (например, пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил), тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, триазолил, пиридил, пиримидил, пиридазинил. Предпочтительными являются пиридил, пиримидил, пиридазинил, фуранил, имидазолил и тиазолил.

- В случае необходимости, замещенный 5-6-членный ароматический гетероцикл, имеющий до 3 гетероатомов из ряда S, N и/или О, в рамках настоящего изобретения обычно является вышеопределенным гетероциклом, который однократно или многократно, одинаково или различно может быть замещен нитро; амино; гуанидино; аминокарбонилом; галогеном, предпочтительно хлором или фтором; в случае необходимости, замещенным алкилом с 1-6 атомами углерода, предпочтительно алкилом с 1-4 атомами углерода, как определено выше; или, в случае необходимости, замещенным арилом с 6-10 атомами углерода.

В рамках настоящего изобретения предпочтительными соединениями являются соединения общей формулы (I),

в которой:

R¹, R², R ³ являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы следующих заместителей:

водород;

гидрокси;

в случае необходимости, замещенный алкил с 1-6 атомами углерода;

в случае необходимости, замещенный фенил или нафтил;

в случае необходимости, замещенный алкокси с 1 -6 атомами углерода;

-O-(CH₂)_n -CH=CH₂, где n=1 или 2;

фтор, хлор, бром;

нитро;

циано;

-C(O)-R⁵;

-C(O)-NR ⁶R⁷;

-NR⁶R⁷ ;

-NR⁶-C(O)-R⁸;

-O-C(O)-R ⁸;

-SO₂-NR⁶R⁷; и

-NR⁶-SO₂R⁸,

причем:

R⁵ является:

водородом;

гидрокси;

в случае необходимости, замещенным алкилом с 1-6 атомами углерода;

в случае необходимости, замещенным циклоалкилом с 3-7 атомами углерода;

в случае необходимости, замещенным алкокси с 1-6 атомами углерода;

в случае необходимости, замещенным фенилом или нафтилом;

в случае необходимости, замещенным фенилокси или нафтилокси; или

-O-(CH₂ )_n-фенилом, где n=1, 2 или 3,

причем группа фенила или нафтила может быть аннелирована с двумя соседними кольцевыми атомами с, в случае необходимости, замещенным циклоалкилом с 4-7 атомами углерода,

или

R⁵ является 5-7-членным, насыщенным или ненасыщенным гетероциклом, который, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещен

оксогруппой (=O);

фтором, хлором, бромом;

в случае необходимости, замещенным алкилом с 1-6 атомами углерода;

нитро;

циано;

гидрокси;

в случае необходимости, замещенным фенилом или нафтилом;

или алкокси с 1-6 атомами углерода,

или

R⁵ является, в случае необходимости, замещенным, 5-6-членным гетероарилом, имеющим до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера,

причем, в случае необходимости, гетероцикл и кольцо гетероарила могут быть аннелированы соответственно с двумя соседними кольцевыми атомами с, в случае необходимости, замещенным фенилом или нафтилом, или, в случае необходимости, замещенным циклоалкилом с 4-7 атомами углерода,

и

R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и обозначают водород;

в случае необходимости, замещенный алкил с 1-6 атомами углерода;

в случае необходимости, замещенный фенил или нафтил; или

в случае необходимости, замещенный 5-6-членный гетероарил,

имеющим до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера

или

R⁶ и R ⁷ вместе с атомом азота, с которым они, в случае необходимости, связаны, образуют 5-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, имеющий до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера и который, в случае необходимости, может быть однократно или многократно, одинаково или различно замещен

оксогруппой (=O);

фтором, хлором, бромом;

алкилом с 1-6 атомами углерода;

нитро;

циано;

гидрокси;

фенилом или нафтилом; или алкокси с 1 -6 атомами углерода,

и

R⁸ является:

NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ такие, как определены выше;

в случае необходимости, замещенным алкилом с 1-6 атомами углерода;

алкокси с 1 -6 атомами углерода;

в случае необходимости, замещенным фенилом или нафтилом;

фенилокси или нафтилокси; или

-O-(CH₂)_n-фенилом, где n=1, 2 или 3,

и

R⁴ является неразветвленным или разветвленным алкилом с 1-6 атомами углерода или алкенилом с 2-6 атомами углерода, которые, в случае необходимости, однократно или многократно замещены

гидрокси;

фтором, хлором, бромом;

циано;

-C(O)-R⁵, где R⁵ такое, как определено выше;

-C(O)-NR⁶R ⁷, где R⁶ и R⁷ такие, как определены выше;

-NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ такие, как определены выше;

-NR⁶ -C(O)-R⁸, где R⁶ и R⁸ такие, как определены выше;

-SO₂-NR⁶R ⁷, где R⁶ и R⁷ такие, как определены выше;

-NR⁶-SO₂-R⁸, где R⁶ и R⁸ такие, как определены выше;

-C(O)-(CH₂)_n-C(O)-R⁸, где n = 0-2 и R⁸ такое, как определено выше;

алкокси с 1-6 атомами углерода;

в случае необходимости, замещенным фенилокси или нафтилокси;

в случае необходимости, замещенным 5-6-членным гетероарилом, имеющим до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера;

в случае необходимости, замещенным фенилом или нафтилом; или 5-7-членным насыщенным или ненасыщенным гетероциклом, имеющим до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера и который, в случае необходимости, может быть однократно или многократно, одинаково или различно замещен оксогруппой (=O); фтором, хлором, бромом; алкилом с 1-6 атомами углерода; нитро; циано; гидрокси; фенилом или нафтилом; или алкокси с 1-6 атомами углерода,

причем, в случае необходимости, гетероцикл и кольцо гетероарила могут быть аннелированы соответственно с двумя соседними кольцевыми атомами с, в случае необходимости, замещенным фенилом или нафтилом,

или

R⁴ является 5-7-членным, насыщенным или ненасыщенным гетероциклом, имеющим до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера, и который, в случае необходимости, может быть однократно или многократно, одинаково или различно замещен оксогруппой (=O); фтором, хлором, бромом; алкилом с 1-6 атомами углерода; нитро; циано; гидрокси; фенилом или нафтилом; или алкокси с 1-6 атомами углерода, и который, в случае необходимости, может быть аннелирован с двумя соседними кольцевыми атомами с, в случае необходимости, замещенным фенилом или нафтилом или, в случае необходимости, замещенным циклоалкилом с 4-7 атомами углерода,

и их таутомеры, а также их соответствующие соли, гидраты и алкоголяты,

однако исключая следующие соединения общей формулы (I), в которой значения радикалов R¹ , R², R³ и R⁴ следующие:

- R¹=R²=водород; R³ = пара-ОН; R⁴=-Cl₂-Z, где Z=CN, С(O)-ОС₂ Н₅, 4-Br-С₆Н₄-СО, 4-н-бутил-С ₆Н₄-СО, водород, фенил, С(O)-O-CH₂ -С₆Н₅, С(O)-OCH₃, С(O)-ОН, 2-оксо-бензо-пиранил-3-карбонил, 4-Cl-С₆Н₄ -СО, 3-Br-С₆Н₄-СО, 4-С₆Н ₅-С₆Н₄-СО, 4-CH₃-С ₆Н₄-СО, 3,4-Cl₂-С₆Н ₃-СО;

- R¹ = R² = водород; R³ = мета-ОН; R⁴ = -CH₂-Z, где Z = 4-Br-C₆H₄-NH-CO, 2-оксо-бензо-пиранил-3-карбонил, 4-CI-C₆H₄-CO;

- R¹ = R ² = h; R³ = пара-O-С(O)-CH₃; R⁴ = -CH₂-Z, где Z = 4-CH₃-С ₆Н₄-СО, H, 2-оксо-бензопиранил-3-карбонил, (CH₂)₃-CH₃, 4-С₆Н ₅-С₆Н₄;

- R¹ = R² = R³ = водород; R⁴ = -CH ₂-Z, где Z = метил, циано, 2-нафтил;

- R ¹ = R² = водород; R³ = пара-бутокси; R⁴ = -CH₂-Z, где Z = 4-Cl-С₆ Н₅, С(O)-OCH₃, С(O)-С₆Н ₅, CH = CH₂, C(O)-NH₂, водород, 4-Br-С ₆Н₄-СО, 4-Cl-С₆Н₄ -СО, С(O)-ОС₂Н₅, С(O)-O-CH₂-С ₆Н₅, 2-оксо-бензопиранил-3-карбонил, C(O)-NH-C ₆H₅, циано;

- R¹ = R ² = водород; R³ = пара-бром; R⁴ = -CH₂-Z, где Z =4-Br-С₆Н₄-СО, 4-Cl-С₆Н₄-СО, C(O)-NH₂, С(O)-OCH ₃, 4-Cl-С₆Н₅, 4-Br-С₆ Н₄-NH-СО;

- R¹ = R² = водород; R³ = мета-фтор; R⁴ = -CH₂ -Z, где Z =4-Br-С₆Н₄-СО, С(O)-NH ₂, С(O)-O-CH₂-С₆Н₅, циано;

- R¹ = R² = водород; R³ = пара-хлор; R⁴ = -CH₂-Z, где Z = 2-нафтил, метил;

- R¹ = R² = водород; R ³ = пара-OCH₃; R⁴ = -CH₂ -Z, где Z = 2-нафтил, метил;

- R¹ = R² = водород; R³ = мета-NO₂; R⁴ = -CH₂-Z, где Z = метил.

Наиболее предпочтительными соединениями являются соединения общей формулы (I),

в которой:

R¹, R², R³ являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы следующих заместителей:

водород;

гидрокси;

в случае необходимости, замещенный алкил с 1-4 атомами углерода;

в случае необходимости, замещенный фенил;

в случае необходимости, замещенный алкокси с 1-4 атомами углерода;

-O-(CH₂)_n -CH=CH₂, где n=1;

фтор, хлор;

нитро;

циано;

-C(O)-R⁵;

-С(O)-NR⁶ R⁷;

-NR⁶R⁷;

-NR ⁶-C(O)-R⁸;

-O-C(O)-R⁸;

-SO₂-NR⁶R⁷; и

-NR ⁶-SO₂R⁸,

причем:

R ⁵ является:

водородом;

гидрокси;

в случае необходимости, замещенным алкилом с 1-4 атомами углерода;

в случае необходимости, замещенным циклоалкилом с 3-7 атомами углерода;

в случае необходимости, замещенным алкокси с 1-4 атомами углерода;

в случае необходимости, замещенным фенилом;

в случае необходимости, замещенным фенилокси; или

-O-(CH₂)_n-фенилом, где n=1,

причем группа фенила может быть аннелирована с двумя соседними кольцевыми атомами с, в случае необходимости, замещенным циклоалкилом с 5-6 атомами углерода,

или

R⁵ является 5-7-членным, насыщенным или ненасыщенным гетероциклом, который, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещен

оксогруппой (=O);

фтором, хлором;

в случае необходимости, замещенным алкилом с 1-4 атомами углерода;

нитро;

циано;

гидрокси;

в случае необходимости, замещенным фенилом; или

алкокси с 1-4 атомами углерода,

или

R⁵ является, в случае необходимости, замещенным 5-6-членным гетероарилом, имеющим до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера, который выбирают из группы фуранил, пирролил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, триазолил, пиридил, пиримидил и пиридазинил,

причем, в случае необходимости, гетероцикл и кольцо гетероарила могут быть аннелированы соответственно с двумя соседними кольцевыми атомами с, в случае необходимости, замещенным фенилом, или, в случае необходимости, замещенным циклоалкилом с 5-6 атомами углерода,

и

R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и обозначают водород;

в случае необходимости, замещенный алкил с 1-4 атомами углерода;

в случае необходимости, замещенный фенил, или

в случае необходимости, замещенный 5-6-членный гетероарил, имеющий до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера, который выбирают из группы фуранил, пирролил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, триазолил, пиридил, пиримидил и пиридазинил,

или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, с которым они, в случае необходимости, связаны, образуют 5-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, имеющий до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера, и который, в случае необходимости, может быть однократно или многократно, одинаково или различно замещен

оксогруппой (=O);

фтором, хлором;

алкилом с 1-4 атомами углерода;

нитро;

циано;

гидрокси;

фенилом; или

алкокси с 1-4 атомами углерода,

и

R⁸ является:

NR⁶R⁷, где R⁶ и R ⁷ такие, как определены выше;

в случае необходимости, замещенным алкилом с 1-4 атомами углерода;

алкокси с 1-4 атомами углерода;

в случае необходимости, замещенным фенилом;

фенилокси; или

-O-(CH₂)_n-фенилом, где n=1,

и

R⁴ является неразветвленным или разветвленным алкилом с 1-4 атомами углерода или алкенилом с 2-4 атомами углерода, которые, в случае необходимости, однократно или многократно замещены гидрокси;

фтором, хлором;

циано;

-C(O)-R⁵, где R⁵ такое, как определено выше;

-C(O)-NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ такие, как определены выше;

-NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ такие, как определены выше;

-NR⁶-C(O)-R ⁸, где R⁶ и R⁸ такие, как определены выше;

-SO₂-NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ такие, как определены выше;

-NR⁶-SO₂-R⁸, где R⁶ и R⁸ такие, как определены выше;

-C(O)-(CH ₂)_n-C(O)-R⁸, где n=0-2 и R⁸ такое, как определено выше;

(С₁-С₄ )-алкокси;

в случае необходимости, замещенным фенилокси;

в случае необходимости, замещенным 5-6-членным гетероарилом, имеющим до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера, который выбирают из группы фуранил, пирролил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, триазолил, пиридил, пиримидил и пиридазинил;

в случае необходимости, замещенным фенилом; или 5-7-членным насыщенным или ненасыщенным гетероциклом, имеющим до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера и который, в случае необходимости, может быть однократно или многократно, одинаково или различно замещен оксогруппой (=O); фтором, хлором; алкилом с 1-4 атомами углерода; нитро; циано; гидрокси; фенилом; или алкокси с 1-4 атомами углерода,

причем, в случае необходимости, гетероцикл и кольцо гетероарила могут быть аннелированы соответственно с двумя соседними кольцевыми атомами с, в случае необходимости, замещенным фенилом,

или

R⁴ является 5-7-членным, насыщенным или ненасыщенным гетероциклом, имеющим до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера, и, в случае необходимости, однократно или многократно, одинаково или различно замещен оксогруппой (=O); фтором, хлором;

алкилом с 1-4 атомами углерода; нитро; циано; гидрокси; фенилом; или алкокси с 1-4 атомами углерода, и

который, в случае необходимости, может быть аннелирован с двумя соседними кольцевыми атомами с, в случае необходимости, замещенным фенилом или, в случае необходимости, замещенным циклоалкилом с 5-6 атомами углерода,

и их таутомеры, а также их соответствующие соли, гидраты и алкоголяты,

однако исключая следующие соединения общей формулы (I), в которой значения радикалов R¹ , R², R³ и R⁴ следующие:

- R¹ = R² = водород; R³ = пара-ОН; R⁴ = -CH₂-Z, где Z = циано, С(O)-OC ₂H₅, 4-Br-С₆Н₄-СО, 4-н-бутил-С₆Н₄-СО, водород, фенил, С(O)-O-CH ₂-C₆H₅, С(O)-OCH₃ , С(O)-ОН, 2-оксо-бензо-пиранил-3-карбонил, 4-CI-С₆ Н₄-СО, 3-Br-С₆Н₄-СО, 4-С ₆Н₅-С₆Н₄-СО, 4-CH ₃-С₆Н₄-СО, 3,4-Cl₂-С ₆Н₃-СО;

- R¹ = R² = водород; R³ = мета-ОН; R⁴ = -CH ₂-Z, где Z = 4-Br-C₆H₄-NH-CO, 2-оксо-бензо-пиранил-3-карбонил, 4-Cl-С₆Н₄-СО;

- R¹ = R ² = водород; R³ = пара-O-С(O)-CH₃ ; R⁴ = -CH₂-Z, где Z = 4-CH₃ -С₆Н₄-СО, водород, 2-оксо-бензопиранил-3-карбонил, (CH₂)₃-CH₃, 4-С₆Н ₅-С₆Н₄;

- R¹ = R² = R³ = водород; R⁴ = -CH ₂-Z, где Z = CH₃, циано;

- R ¹ = R² = водород; R³ = пара-бутокси; R⁴ = -CH₂-Z, где Z = 4-Cl-С₆ Н₅, С(O)-OCH₃, С(O)-С₆Н ₅, CH = CH₂, C(O)-NH₂, H, 4-Br-С ₆Н₄-СО, 4-Cl-С₆Н₄-CO, C(O)-OC₂H₅, С(O)-O-CH₂-С ₆Н₅, 2-оксо-бензопиранил-3-карбонил, С(O)-NH-С ₆Н₅, циано;

- R¹ = R ² = водород; R³ = мета-фтор; R⁴ = -CH₂-Z, где Z =4-Br-С₆Н₄-СО, C(O)-NH₂, С(O)-O-CH₂-С₆Н ₅, циано;

- R¹ = R² = водород; R³ = пара-хлор; R⁴ = -CH₂-Z, где Z = 2-нафтил, метил;

- R¹ = R² = водород; R³ = пара-OCH₃; R⁴ = -CH₂-Z, где Z = 2-нафтил, метил;

- R ¹ = R² = водород; R³ = мета-NO ₂; R⁴ = -CH₂-Z, где Z = метил.

В соответствии с настоящим изобретением особенно предпочтительными являются соединения общей формулы (I),

в которой:

R¹, R², R³ являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы следующих заместителей:

водород;

гидрокси;

метил;

трифторметил;

метокси;

радикалы формул -O-CH₂-CH ₂-ОН, -O-CH₂-СООН или -O-CH₂CH=CH ₂;

фтор, хлор или бром;

нитро;

циано;

-С(O)ОН или -С(O)OCH₃;

-C(O)NH₂ ;

амино;

NH-C(O)-CH₃

-O-C(O)-CH ₃ или -O-C(O)-C₂H₅;

радикалы формул

и

-NH-SO₂CH₃ или -NH-SO ₂C₆H₅,

и

R⁴ является неразветвленным или разветвленным алкилом с 1-4 атомами углерода, который, в случае необходимости, однократно или многократно замещен гидрокси;

амино;

-С(O)OCH₃;

-C(O)NH₂, -С(O)HNCH₃, -C(O)-HNC ₂H₅, или -C(O)-HNC₆H₅;

-NHC(O)NH₂, -NHC(O)NHCH₃, -NHC(O)NHC ₂H₅, -NHC(O)OCH₃ или

-NHC(O)ОС ₂Н₅;

-SO₂-NH₂ ;

-NH-SO₂-CH₃ или - NH-SO₂ -C₂H₅;

метокси;

фенилом, который может быть замещен нитро, циано, фтором, метокси, дифторметокси, метоксикарбонилом или п-толилсульфонилметилом;

пиридилом, фурилом, имидазолилом, бензимидазолилом или тиазолилом, который соответственно однократно или двукратно, одинаково или различно может быть замещен метилом, нитро или хлором; оксадиазолилом, который может быть замещен фенилом или метоксифенилом;

или

радикалом формулы

или

R⁴ является аллилом или 3,3-диметилаллилом,

и их таутомеры, а также их соответствующие соли, гидраты и алкоголяты,

однако исключая следующие соединения общей формулы (I), в которой значения радикалов R¹, R ², R³ и R⁴ следующие:

- R ¹ = R² = водород; R³ = пара-OH; R ⁴ = -CH₂-Z, где Z = водород, фенил, С(O)-OCH ₃;

- R¹ = R² = водород; R³ = пара-O-С(O)-CH₃; R⁴ = -CH ₂-Z, где Z = водород;

- R¹ = R ² = R³ = водород; R⁴ = -CH₂ -Z, где Z = метил;

- R¹ = R² = водород; R³ = мета-фтор; R⁴ = -CH₂-Z, где Z = С(O)-NH₂;

- R¹ = R² = водород; R³ = пара-хлор; R⁴ = -CH ₂-Z, где Z = метил;

- R¹ = R² = водород; R³ = пара-OCH₃; R⁴ = -CH₂-Z, где Z = метил;

- R¹ = R² = водород; R³ = мета-NO₂; R⁴ = -CH₂-Z, где Z = метил.

В соответствии с настоящим изобретением совершенно предпочтительными являются соединения общей формулы (I),

в которой:

R¹ , R², R³ являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы следующих заместителей:

водород;

гидрокси;

метил;

метокси;

радикалы формул -O-CH₂-CH₂-ОН, -O-CH₂ -СООН или -O-CH₂CH=CH₂;

фтор или хлор;

нитро;

циано;

-С(O)ОН или -С(O)OCH ₃;

-С(O)NH₂;

амино;

-NH-С(O)-CH ₃;

-O-С(O)-CH₃ или -O-С(O)-С ₂Н₅;

радикалы формул

и

-NH-SO₂CH₃ или -NH-SO ₂C₆H₅,

и

R⁴ является неразветвленным или разветвленным алкилом с 1-4 атомами углерода, который, в случае необходимости, однократно или многократно замещен гидрокси;

амино;

-С(O)OCH₃;

-С(O)-NH₂, -С(O)-HNCH₃, -C(O)-HNC ₂H₅, или -С(O)-HNC₆Н₅;

-NHC(O)NH₂, -NHC(O)NHCH₃, -NHC(O)NHC ₂H₅, -NHC(O)OCH₃ или -NHC(O)OC ₂H₅;

-SO₂-NH₂ ;

-NH-SO₂-CH₃ или - NH-SO₂ -C₂H₅;

метокси;

-фенилом;

орто-нитрофенилом; или

радикалами формулы

или

R⁴ является аллилом,

и их таутомеры, а также их соответствующие соли, гидраты и алкоголяты,

однако исключая следующие соединения общей формулы (I), в которой значения радикалов R¹, R², R³ и R⁴ следующие:

- R¹ = R² = водород; R³ = пара-ОН; R⁴ = -CH ₂-Z, где Z = водород, фенил, С(O)-OCH₃;

- R¹ = R² = водород; R³ = пара-O-С(O)-CH ₃; R⁴ = -CH₂-Z, где Z = водород;

- R¹ = R² = R³ = водород; R⁴ = -CH₂-Z, где Z = метил;

- R ¹ = R² = водород; R³ = мета-фтор; R⁴ = -CH₂-Z, где Z = С(O)-NH₂ ;

- R¹ = R² = водород; R³ = пара-хлор; R⁴ = -CH₂-Z, где Z = метил;

- R¹ = R² = водород; R³ = пара-OCH₃; R⁴ = -CH₂-Z, где Z = метил;

- R¹ = R² = водород; R ³ = мета-NO₂; R⁴ = -CH₂ -Z, где Z = метил.

Объектом настоящего изобретения также является способ получения соединений общей формулы (I).

В соответствии с первым вариантом предложенного способа получение соединений общей формулы (I) проводят способом, по которому

соединения общей формулы (II)

в которой значения радикалом R¹, R² и R³ такие, как указаны выше,

подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы (III)

R⁴-X (III),

в которой значение R⁴ такое, как указано выше

и

Х является нуклеофильной группой (предпочтительно галогеном, особенно хлором, бромом или йодом, или мезилатом, тозилатом, трифлатом или 1-имидазолилом),

в инертных растворителях, в случае необходимости, в присутствии основания.

Проведение вышеописанного способа показано, например, на следующей схеме реакции:

В том случае, если в общей формуле (1) R⁴ является

алкилом, замещенным радикалами -NR⁶-С(О)-R ⁸, -NR⁶-C(O)-NR⁶R⁷, -NR ⁶-SO₂-R⁸,

причем значения радикалов R⁶, R⁷ и R⁸ такие, как определены выше

в соответствии со вторым вариантом предложенного способа также возможно альтернативное получение соединений общей формулы (I), отличающееся тем, что вначале соединения общей формулы (II) подвергают взаимодействию с 2-бромэтиламином с получением соединений общей формулы (IV)

которые затем подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы V

R⁹-Y (V),

в которой

R⁹ является -C(O)-R⁸, -C(O)-O-R ⁸, -C(O)-NR⁶R⁷, -SO₂-R ⁸, где значение R⁸ такое, как определено выше

и

Y является нуклеофильной группой (предпочтительно галогеном, особенно хлором, бромом или йодом, или мезилатом, тозилатом, трифлатом или 1-имидазолилом),

или

R ⁹ является R⁶

и

Y является группой O=C=N-,

в инертных растворителях, в случае необходимости, в присутствии основания.

Проведение вышеописанного второго варианта предложенного в соответствии с настоящим изобретением способа показано, например, на следующей схеме реакции:

Нуклеофильная группа, иногда обозначаемая как отделяемая или отщепляемая группа, может быть введена в реакцию отдельно или же также генерирована in situ обычными способами, например, с использованием, так называемой реакции Митцунобу.

В предложенных в соответствии с настоящим изобретением способах в качестве растворителя подходящими являются все органические растворители, которые инертны при реакционных условиях. Подходящими растворителями являются спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол, кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон, ациклические и циклические простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир и тетрагидрофуран, сложные эфиры, такие как этиловый эфир уксусной кислоты или бутиловый эфир уксусной кислоты, углеводороды, такие как бензол, ксилол, толуол, гексан или циклогексан, диметилформамид, ацетонитрил, пиридин, диметилсульфоксид (ДМСО), хлорированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлорбензол или дихлорэтан или триамид гексаметилфосфорной кислоты. Вода также является подходящим растворителем. Наиболее предпочтительным растворителем является диметилформамид. Также возможно использование смесей вышеназванных растворителей.

В качестве оснований подходящими являются обычные неорганические или органические основания. Подходящими основаниями предпочтительно являются гидроксиды щелочи, например, такие как гидроксид натрия или калия, или карбонаты щелочи, такие как карбонат натрия или калия, или гидрокарбонат натрия или калия, или метанолат натрия или калия, или этанолат натрия или калия, или трет-бутилат калия, а также амиды, такие как амид натрия, литий-бис-(триметилсилил)амид или литийдиизопропиламид, или металлорганические соединения, такие как бутиллитий или фениллитий, а также амины, такие как триэтиламин и пиридин. Предпочтительными являются карбонаты и гидрокарбонаты щелочи.

Причем количество используемого основания составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль, особенно от 1 до 4 моль, относительно 1 моль соединений общей формулы (II) или (IV).

Реакцию обычно проводят при температуре от -78°С до температуры флегмы, предпочтительно в области от -78°С до +40°С, особенно при комнатной температуре.

Проведение превращения возможно при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, в области от 0,5 до 5 бар). Обычно работают при нормальном давлении.

Специалисту в данной области известны многочисленные вариации вышеназванных условий, которые находятся на уровне знаний среднего специалиста и не выходят за рамки настоящего изобретения.

Соединения общей формулы (II) также известны специалисту в данной области или могут быть получены обычными, известными в специальной литературе способами. Предпочтительно приводят следующие публикации, которые приведены в качестве ссылки:

- Dyachenko et al., Russian Journal of Chemistry, Vol. 33, №7, 1997, Seiten 1014-1017 und Vol. 34, №4, 1998, Seiten 557-563;

- Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 34, №2, 1998, Seiten 188-194;

- Qintela et al., European Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 33, 1998, Seiten 887-897;

- Kandeel et al., Zeitschrift fur Naturforschung 42b, 107-111 (1987).

Соединения общей формулы (II) также могут быть получены из соединений общей формулы (VI) путем взаимодействия с сульфидом щелочи. Данный способ получения показан, например, на следующей схеме реакции:

В качестве сульфида щелочи предпочтительно используют сульфид натрия в количестве от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль, особенно от 1 до 4 моль, относительно 1 моль соединений общей формулы (VI).

В качестве растворителя подходящими являются все органические растворители, которые инертны в реакционных условиях. Подходящими растворителями являются N,N-диметилформамид, N-метилпирролидинон, триамид гексаметилфосфорной кислоты, пиридин и ацетонитрил. Наиболее предпочтительным является N,N-диметилформамид. Также возможно использование смесей вышеназванных растворителей.

Реакцию обычно проводят при температуре от +20°С до температуры флегмы, предпочтительно в области от +20°С до +120°С, особенно при +60°С до +100°С.

Проведение взаимодействия возможно при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, в области от 0,5 до 5 бар). Обычно работают при нормальном давлении.

Специалисту в данной области известны многочисленные вариации вышеназванных условий, которые находятся в средних специальных знаниях и не выходят за рамки настоящего изобретения.

Соединения общей формулы (VI) также известны специалисту в данной области или могут быть получены обычными, известными в специальной литературе способами. Предпочтительно указывают на публикацию Kambe et al.. Synthesis, 531 (1981), содержание которой включено в качестве ссылки.

Соединения общих формул (III) или (V) или коммерчески доступны, или известны специалисту в данной области, или могут быть получены в соответствии с обычными способами.

Неожиданно соединения общей формулы (I) демонстрируют непредсказуемый, имеющий важное фармакологическое значение спектр действия и поэтому являются особенно подходящими для профилактики и/или лечения заболеваний.

Таким образом, теперь неожиданно найдено, что вещества вышеуказанной формулы (I) являются подходящими для профилактики и/или лечения целого ряда различных заболеваний, например особенно заболеваний сердечно-сосудистой системы (кардиососудистых заболеваний); заболеваний мочеполовой системы; заболеваний дыхательных путей; воспалительных и нейровоспалительных заболеваний; диабета, особенно сахарного диабета; рака; и также нейродегенеративных заболеваний, например, таких как болезнь Паркинсона, а также болевых синдромов.

Более конкретно в настоящем изобретении под заболеваниями сердечно-сосудистой системы или кардиососудистыми заболеваниями понимают, например, следующие заболевания: коронарную болезнь сердца; гипертонию (повышенное кровяное давление); рестеноз, например рестеноз после баллонной дилатации периферийных кровеносных сосудов; артериосклероз; тахикардию; аритмию; периферийные и кардиальные ангиопатии; стабильную и нестабильную стенокардию; и мерцание предсердий.

Кроме того, соединения общей формулы (I) также являются подходящими для восстановления области миокарда, пораженной инфарктом.

Кроме того, соединения общей формулы (I) также являются подходящими для лечения и профилактики тромбоэмболитических заболеваний и ишемии, например, таких как инфаркт миокарда, кровоизлияние в мозг, временные ишемические приступы.

Другой областью индикации, для которой являются подходящими соединения общей формулы (I), является профилактика и/или терапия заболеваний мочеполовой системы, например, таких как гиперестезия мочевого пузыря, дисфункция эрекции и женские сексуальные дисфункции, кроме того, профилактика и/или лечение воспалительных заболеваний, например, таких как астма и воспалительные дерматозы, нейровоспалительных заболеваний центральной нервной системы, например, такие как состояния после инфаркта мозга, болезнь Альцгеймера, кроме того, также нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, а также болевых синдромов.

Другой областью индикации являются заболевания дыхательных путей, например, таких как астма, хронический бронхит, эмфизема легких, бронхоэктазия, цистический фиброз (муковисцидоз) и легочная гипертония.

Кроме того, также возможно использование соединений общей формулы (I) для профилактики и/или терапии фиброза печени и цирроза печени.

Наконец, также возможно использование соединений общей формулы (I) для профилактики и/или терапии диабета, особенно сахарного диабета.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к использовании веществ общей формулы (I) при получении лекарственных средств и фармацевтических композиций для профилактики и/или лечения вышеназванной картины заболеваний.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу профилактики и/или лечения вышеназванной картины заболеваний с использованием веществ общей формулы (I).

Фармацевтическая активность вышеназванных соединений общей формулы (I) объяCHяется их активностью в качестве селективных лигандов к отдельным или многим субтипам рецепторов аденозина, особенно в качестве селективных лигандов к рецепторам аденозина-А1, аденозина-А2а и/или аденозина-А2b, предпочтительно в качестве селективных лигандов к рецепторам аденозина-А1 и/или аденозина-А2b.

В рамках настоящего изобретения под «селективными» понимают такие лиганды рецептора аденозина, у которых, с одной стороны, наблюдают четкое действие в отношении одного или нескольких субтипов рецептора аденозина, и с другой стороны, не наблюдают или наблюдают незначительное действие в отношении одного или нескольких других субтипов рецептора аденозина, причем относительно методов исследования функциональной селективности ссылка на методы исследования, описанные в разделе А. II.

Вещества общей формулы (I) действуют намного селективное, чем лиганды рецептора аденозина, известные из данного уровня техники. Таким образом, например, соединения общей формулы (I), в которой R⁴ является алкилом с 1-4 атомами углерода, который замещен группой формулы -C(O)NR⁶R⁷ , причем R⁶ и R⁷ одинаковы или различны и являются водородом или, в случае необходимости, замещенным алкилом с 1-3 атомами углерода, обычно селективно действуют в отношении рецепторов аденозина-А2b.

С другой стороны, соединения общей формулы (I), в которой R⁴ является алкилом с 1-4 атомами углерода, который замещен одной или несколькими группами гидрокси, обычно селективно действует в отношении рецепторов аденозина-А1.

В свою очередь, соединения общей формулы (I), R⁴ является алкилом с 1-4 атомами углерода, который замещен имидазолилом или, в случае необходимости, замещенным бензилом, обычно селективно действует в отношении рецепторов аденозина-А1 и аденозина-А2b.

Возможно определение данной селективности рецепторов посредством биохимического измерения внутриклеточного содержания информационного вещества цАМФ в клетках, которые специфически исследуют только один субтип рецепторов аденозина. Причем в случае агонистов наблюдают повышение внутриклеточного содержания цАМФ, а в случае антагонистов наблюдают понижение внутриклеточного содержания цАМФ после предварительной стимуляции аденозином или веществами, подобными аденозину (см. публикации В. Kull, G. Arslan, С. Nilsson, С. Owman, A. Lorenzen, U. Schwabe, В. В. Fredholm, «Differences in the order of potency for agonists but not antagonists at human and rat adenosine A2A receptors», Bio-chem. Pharmacol., 57 (1999) Seiten 65-75; und S.P. Alexander, J. Cooper, J. Shine, S.J. Hill, "Characterization of the human brain putative A2B adenosine receptor expressed in Chinese hamster ovary (CHO.A2B4) cells», Br. J. Pharmacol., 119 (1996) Seiten, содержание которых включено в качестве ссылки).

Поэтому объектом настоящего изобретения также является использование селективных лигандов рецептора аденозина, особенно селективных лигандов рецептора аденозина-А1, аденозина-А2а и/или аденозина-А2b, при получении лекарственных средств и фармацевтических композиций для профилактики и/или лечения заболеваний, например, особенно заболеваний сердечно-сосудистой системы (кардиососудистых заболеваний); заболеваний мочеполовой системы; воспалительных и нейровоспалительных заболеваний; нейродегенеративных заболеваний; заболеваний дыхательных путей; фиброза печени, цирроза печени; рака; и, наконец, диабета, особенно сахарного диабета, причем относительно отдельных областей индикаций ссылка также на вышеуказанное изложение.

Таким образом, соединения общей формулы (I), которые селективно связаны с рецепторами аденозина-А1, являются подходящими предпочтительно для воздействия на миокард и для профилактики и/или лечения тахикардии, предсердной аритмии, сердечной недостаточности, острой почечной недостаточности, диабета, а также болевых синдромов. С другой стороны, соединения общей формулы (I), которые селективно связаны с рецепторами аденозина-А2а, являются подходящими предпочтительно для профилактики и/или лечения тромбоэмболитических заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, а также для заживления ран. Кроме того, соединения общей формулы (I), которые селективно связаны с рецепторами аденозина-А2b, являются подходящими предпочтительно для профилактики и/или лечения фиброза печени, инфаркта сердца, нейровоспалительных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, мочеполового недержания, а также заболеваний дыхательных путей, например, таких как астма и хронический бронхит.

Другим объектом настоящего изобретения являются лекарственные средства и фармацевтические препаративные формы, которые содержат, по крайней мере, один селективный лиганд рецептора аденозина и/или аденозина-А2b, предпочтительно, по крайней мере, одно соединение общей формулы (I), вместе с одним или несколькими фармакологически приемлемыми вспомогательными веществами или носителями, а также способ их использования для вышеуказанных целей.

Для введения соединений общей формулы (I) используют все обычные формы использования, то есть оральное применение, парентеральное применение, ингаляцию, носовое применение, подъязычное применение, прямокишечное введение или наружное применение, например, чрескожное применение, наиболее предпочтительно оральное или парентеральное применение. При парентеральном применении предпочтительным является внутривенный, внутримышечный, подкожный способ, например, в качестве подкожного депо. Совершенно предпочтительным является оральный способ применения.

Причем активные вещества могут быть выданы самостоятельно или в форме композиций. Для орального применения в качестве композиций подходящими являются, в частности, таблетки, капсулы, пилюли, драже, грануляты, твердые или жидкие аэрозоли, сиропы, эмульсии, суспензии и растворы. Причем количество активного вещества должно быть оптимальным для достижения терапевтического эффекта. Обычно концентрация активного вещества составляет от 0,1 до 100 мас.%, особенно от 0,5 до 90 мас.%, предпочтительно от 5 до 80 мас.%. Предпочтительная концентрация активного вещества должна составлять от 0,5 до 90 мас.%, то есть количество активного вещества должно быть достаточным для получения указанных возможностей дозировки.

Для данной цели возможно превращение активных веществ известным способом в обычные композиции. Такие превращения проводят с применением инертных, нетоксичных, фармацевтически подходящих носителей, вспомогательных веществ, растворителей, лекарственных основ, эмульгаторов и/или диспергаторов.

В качестве вспомогательных веществ подходящими являются, например, вода, нетоксичные органические растворители, например, такие как парафины, растительные масла (например, кунжутное масло), спирты (например, этанол, глицерин), гликоли (например, полиэтиленгликоль), твердые носители, такие как природные или синтетические порошкообразные вещества из горных пород (например, тальк и силикаты), сахар (например, молочный сахар), эмульгаторы, диспергаторы (например, поливинилпирролидон) и смазки (например, сульфат магния).

В случае орального применения таблетки, разумеется, также могут содержать добавки, например, такие как цитрат натрия, вместе с наполнителями, такими как крахмал, желатин и тому подобные. Кроме того, при оральном применении водные композиции могут быть смешены с добавками для улучшения вкуса или красителями.

Для достижения эффективных результатов при парентеральном применении предпочтительное количество лекарственного средства обычно составляет от около 0,1 до около 10000 мкг/кг, предпочтительно от около 1 до около 1000 мкг/кг, особенно от около 1 до около 100 мкг/кг массы тела. При оральном применении количество лекарственного средства составляет от около 0,1 до около 10 мг/кг, предпочтительно от около 0,5 до 5 мг/кг, особенно от около 1 до около 4 мг/кг веса тела.

Несмотря на вышесказанное, в случае необходимости, возможны отклонения от указанного количества, а именно в зависимости от веса тела, способа применения, индивидуальной реакции на активное вещество, вида композиции и времени или интервала, по которым проводят применение.

Следующие примеры более подробно пояCHяют настоящее изобретение, однако никоим образом не ограничивают его, а только помогают лучше понять данное изобретение.

А. Анализ физиологической активности

I. Подтверждение кардиососудистого действия

Исследование Лангендорфа на сердце крысы

У крыс под наркозом после вскрытия грудной клетки быстро вынимают сердце и помещают его в обычный аппарат Лангендорфа. В коронарных артериях поддерживают постоянный кровоток (10 мл/мин) и полученное перфузийное давление регистрируют с помощью соответствующего датчика давления. В данном исследовании понижение перфузийного давления соответствует релаксации коронарных артерий. Одновременно с помощью баллона, введенного в левый желудочек сердца, и другого датчика давления измеряют давление в желудочке, возникающее во время каждого сокращения. Частоту изолированного бьющегося сердца определяют на основе расчета числа сокращений на единицу времени.

В данном исследовании получают следующие значения коронарного перфузийного давления (указанное в процентах значение относится к процентному понижению коронарного перфузийного давления при соответствующей концентрации):

	Процентное понижение коронарного перфузийного давления при концентрации:
Используемое соединение формулы (1)	10-7 г/мл	10-6 г/мл
R1= R2 = водород R3 =пара-CH3 R4 = -CH2 -CH(OH)(CH2OH) (соединение из примера А198)	Никакого эффекта	Около 26%
R1 = R2 = водород R 3 = пара-CH3 R 4 = -CH2-фенил (соединение из примера А189)	Никакого эффекта	Около 37%
R1 = R2 = водород R 3 = мета-ОН R4 = -CH 2-CH2OH (соединение из примера А 43)	Около 42%	Около 68%
R1 = R2 = водород R3 = пара-ОН R4 = -CH 2-CH2OH (соединение из примера А 21)	Около 40%	Около 75%
R1 = R2 = водород R3 = пара-ОН R4 = 2-имидазолилметил (соединение из примера А 379)	Около 64%	Около 63%

Исследуемые вещества в указанных концентрациях не оказывают действия ни на давление в левом желудочке сердца, возникающее во время сокращений, ни на частоту сердечных сокращений. Вследствие этого доказано, что вещества селективно воздействуют только на коронарный кровоток.

II. Подтверждение селективности рецепторов (селективности рецепторов аденозина А1, А2а, А2b и A3)

Клетки перманентной линии CHO (китайского хомячка Ovary) стабильно совмещают с кДНК для субтипов рецепторов аденозина А1, А2а, А2b и A3. Связь веществ с субтипами рецептора А2а или А2b определяют измерением внутриклеточного содержания цАМФ в данных клетках с помощью условного радиоиммунного пробирочного анализа (cAMP-RIA, IBL GmbH, Hamburg, Deutschland).

В случае действия веществ в качестве агонистов происходит связь веществ с понижением внутриклеточного содержания цАМФ. В случае соединения сравнения в данных исследованиях используют соединение аналогичное аденозину NECA (5-N-этилкарбоксамидо-аденозин), которое не селективно, но с высоким сродством связано со всеми субтипами рецепторов аденозина и обладает агонистическим действием (Klotz, K.N., Hessling, J., Hegler, J., Owman, C., Kull, В., Fredholm, B.B., Lohse, M.J., Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cell, Naunyn Schmiedeberg Arch Pharmacol, 357 (1998), 1-9).

Рецепторы аденозина А1 и A3 связаны с Gi-протеином, то есть стимуляция данных рецепторов приводит к ингибированию аденилатциклазы и вследствие к понижению внутриклеточного уровня цАМФ. Для идентификации агонистов А1/А3-рецетора аденилатциклазу стимулируют форсколином. Однако дополнительная стимуляция А1/А3-рецепторов ингибирует аденилатциклазу, так что агонисты А1/А3-рецептора могут быть определены сравнительно низким содержанием клеток с цАМФ.

Для подтверждения антагонистического действия рецепторов аденозина совмещенные, рекомбинационные клетки предварительно стимулируют NECA и исследуют действие веществ на сокращение внутриклеточного содержания цАМФ. В качестве соединения сравнения в данных исследованиях применяют ХАС (родственный ксантинамину), которое не селективно, но с высоким сродством связано со всеми субтипами рецептора аденозина и обладает антагонистическим действием (Muller, C.E., Stein, В., Adenosine receptor antagonists: structures and potential therapeutic applications, Current Pharmaceutical design, 2 (1996), 501-530).

В нижеследующих исследованиях определяют внутриклеточное содержание цАМФ в клетках CHO, которые совмещают с кДНК для А2b-рецептора. Процентной концентрация цАМФ во всех ячейках углубления плиты для микротитрования указана относительно контрольного значения без воздействия предложенных веществ:

	Концентрация внутриклеточного содержания цАМФ в процентах при концентрации:
Используемое соединение формулы (1)	10-9 М	10-8 М	10 -7 М	10-6 М	10-5 М
NECA (сравнение)	363	340	858	1226	1263
R1 = R2 = водород R3 = пара-OH R4 = -CH 2-C(O)NH2 (соединение из примера А1)			837	947	900
R1 = R 2 = водород R3 = пара-ОН R4 = -CH2-CH 2OH (соединение из примера А 21)			253	432	384
R1 = R2 = водород R3 = мета-ОН R 4 = -CH2-CH2 OH (соединение из примера А 43)			347	674	784
R 1 = R2 = водород R 3 = мета-ОН R4 = -CH 2-CH(CH2)ОН (соединение из примера А 46)			463	716	753
R1 = R2 = водород R3 = водород R4 = -CH 2-CH2OH (соединение из примера А 104)	100	178	438	586	571
R1 = R 2 = водород R3 = пара-ОН R4 = 2-имидазолилметил (соединение из примера А 379)	870	846	861	936	1140

В указанных исследованиях действие всех веществ блокировано неселективными, но высокоспецифическими для рецепторов аденозина антагонистами ХАС.

В нижеследующих исследованиях определяют внутриклеточное содержание цАМФ в клетках CHO, которые совмещают с кДНК для А2а-рецептора. Процентная концентрация цАМФ во всех ячейках углубления плиты для микротитрования указана относительно контрольного значения без воздействия предложенных веществ

	Концентрация внутриклеточного содержания цАМФ в процентах при концентрации:
Используемое соединение формулы (1)	10-9 М	10-8 М	10 -7 М	10-6 М	10-5 М
NECA (сравнение)	585	800	1301	1992	2075
R1 = R = водород R3 = пара-OH R4 = -CH2-C(O)NH 2 (соединение из примера А1)			92	117	208
R 1 = R2 = водород R 3 = пара-ОН R4 = -CH 2-CH2OH (соединение из примера А 21)			143	117
R1 = R 2 = водород R3 = мета-ОН R4 = -CH2-CH 2OH (соединение из примера А 43)			117	200	317
R1 = R2 = водород R3 = мета-ОН R 4 = -CH2-CH(CH3 )ОН (соединение из примера А 46)			67	108	183
R 1 = R2 = водород R 3 = водород R4 = -CH 2-CH2OH (соединение из примера А 104)	104	107	107	146	212
R1 = R 2 = водород R3 = пара-ОН R4 = 2-имидазолилметил (соединение из примера А 379)	93	160	218	235	291

В указанных исследованиях действие всех веществ блокировано неселективными, но высокоспецифическими для рецепторов аденозина антагонистами ХАС.

В следующих исследованиях определяют внутриклеточное содержание цАМФ в клетках CHO, которые совмещают с кДНК для А1-рецептора. Процентная концентрация цАМФ во всех ячейках углубления плиты для микротитрования указана относительно контрольного значения без воздействия предложенных веществ, но после предварительной стимуляции 1 мкМ форсколином в течение 15 мин (для данных измерений содержание цАМФ без предварительной стимуляции форсколином составляет 18%):

	Концентрация внутриклеточного содержания цАМФ в процентах при концентрации:
Используемое соединение формулы (I)	10-7 М	10-6 М	10 -5 М
NECA (сравнение)	24	24	28
R1 = R = водород R3 = мета-ОН R4 = -CH2-CH 2OH (соединение из примера А 43)	18	24	22
R1 = R 2 = водород R3 = водород R4 = -CH2-CH 2OH (соединение из примера А 104)	28	23	21
R1 = R 2 = водород R3 = пара-ОН R4 = 2-имидазолилметил (соединение из примера А 379)	34	34	35

Таким образом, соединение из примера А1 оказывает четкий агонистический эффект на клетки, которые исследуют рецептор аденозина А2b, и практически никакого эффекта на клетки с А2а-рецептором. Напротив, соединения из примера А 43 и А 104 оказывают четкий агонистический эффект на клетки с А1 -рецептором, практически никакого эффекта на клетки с А2а-рецептором и более слабый эффект на клетки с А2b-рецептором, и, таким образом являются селективными агонистами рецептора аденозина А1. С другой стороны, соединение из примера А 379 демонстрирует четкий агонистический эффект на клетки с А2b-рецептором, практически никакого эффекта на клетки с А2а-рецептором и сравнительно слабый эффект на клетки с А1-рецептором, и, таким образом, является селективным агонистом рецептора аденозина А2b.

В. Примеры синтеза

Пример 1

2-{[6-Амино-3,5-дициано-4-(4-гидроксифенил)-2-пиридинил]сульфанил}-N-метилацетамид

53,6 мг (0,2 ммоль) 2-амино-4-(4-гидроксифенил)-6-сульфанил-3,5-пири-диндикарбонитрила и 45,6 мг (0,3 ммоль) N-метилбромацетамида перемешивают в 0,5 мл диметилформамида (ДМФ) вместе с 33,6 мг (0,4 ммоль) NaHCO ₃ в течение 4 часов при комнатной температуре (КТ). Тонкослойная хроматография (ТХ) (CH₂Cl₂/CH₃ ОН 10:1) показывает полное превращение. Полученный продукт разбавляют водой и сложным эфиром уксусной кислоты (ЕЕ), ЕЕ-фазу сушат MgSO ₄ и выпаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из метанола.

Выход: 45 мг (66,3% по теории) белых кристаллов.

Масс-спектр: искомая молярная масса: 339, найденная [М+Н] ⁺=340,3.

Пример 2

2-{[6-Амино-3,5-дициано-4-(4-гидроксифенил)-2-пиридинил]сульфанил}-N,N-диэтилацетамид

53,6 мг (0,2 ммоль) 2-амино-4-(4-гидроксифенил)-6-сульфанил-3,5-пиридиндикарбонитрила и 58,2 мг (0,3 ммоль) N,N-диэтилбромацетамида перемешивают в 0,5 мл ДМФ вместе с 33,6 мг (0,4 ммоль) NaHCO₃ в течение 4 часов при KT. ТХ-контроль (CH₂Cl₂/CH ₃ОН 10:1) показывает полное превращение. Полученный продукт разбавляют водой и сложным эфиром уксусной кислоты (ЕЕ), ЕЕ-фазу сушат MgSO₄ и выпаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из метанола.

Выход: 50 мг (65,5% по теории) белых кристаллов.

Масс-спектр: искомая молярная масса: 381, найденная [М+Н] ⁺=382.

Пример 3

2{[6-амино-3,5-дициано-4-(4-гидроксифенил)-2-пиридинил]сульфанил}-N-этилацетамид

0,76 г (2 ммоль) 2-амино-4-(4-гидроксифенил)-6-сульфанил-3,5-пиридинди-карбонитрила и 0,5 г (3 ммоль) N-этилбромацетамида перемешивают в 5 мл ДМФ вместе с 0,34 г (4 ммоль) NaHCO₃ в течение 4 часов при KT. Затем смесь разбавляют водой и экстрагируют сложным эфиром уксусной кислоты, фазу сложного эфира уксусной кислоты сушат MgSO₄ и выпаривают в вакууме. После выпаривания твердый остаток перемешивают с метанолом. Кристаллы отделяют и сушат в вакууме.

Выход: 0,49 г (69,5% по теории) кристаллов.

Масс-спектр: искомая молярная масса: 353, найденная [M+H] ⁺=354,2.

Пример 4

2-амино-6-[(2-аминоэтил)сульфанил]-4-(4-гидроксифенил)-3,5-пиридиндикарбонитрил

268 мг (1 ммоль) 2-амино-4-(4-гидроксифенил)-6-сульфанил-3,5-пиридин-дикарбонитрила, 105 мг (1 ммоль) 2-бромэтиламин-гидробромида и 168 мг (2 ммоль) NaHCO₃ перемешивают в 1 мл ДМФ в течение 1 часа. Полученный продукт разбавляют несколькими миллилитрами 1Н HCI. Кристаллы отделяют и сушат в вакууме.

Выход: 200 мг (64,2% по теории) желтых кристаллов.

Масс-спектр: искомая молярная масса: 311, найденная [M+H]⁺=312.

Пример 5

N-(2-{[6-амино-3,5-дициано-4-(4-гидроксифенил)-2-пиридинил]-сульфанил}этил)-ацетамид

60 мг (0,2 ммоль) 2-амино-6-[(2-аминоэтил)сульфанил]-4-(4-гидроксифенил)-3,5-пиридиндикарбонитрила и 30 мг (0,3 ммоль) N-ацетилимидазола перемешивают в 0,5 мл ДМФ в течение 1 часа при KT. Затем к смеси медленно по каплям добавляют воду, после возникновения легкого помутнения полупродукт выкристаллизовывают, затем отделяют, промывают водой и сушат в вакууме. Получают 53 мг желтых кристаллов. Кристаллы растворяют в 1 мл CH₂ Cl₂/CH₃ОН (смесь 1:1) и смешивают с несколькими каплями концентрированного аммиака (удаляют диацилированный пробочный продукт). Смесь перемешивают в течение 5 часов при KT. При концентрировании реакционного раствора продукт выкристаллизовывают, затем отделяют и промывают метанолом.

Выход: 37 мг (52,3% по теории) почти белых кристаллов.

Масс-спектр: искомая молярная масса: 353, найденная [M+H]⁺=354.

Пример 6

2-{[6-амино-3,5-дициано-4-(4-гидроксифенил)-2-пиридинил]сульфанил}-метил)-карбамат

31,1 мг (0,1 ммоль) 2-амино-6-[(2-аминоэтил)сульфанил]-4-(4-гидроксифенил)-3,5-пиридиндикарбонитрила суспендируют в 1-2 мл дихлорметана в присутствии аргона при KT и охлаждают при температуре от -20 до -25°С. Затем к полученной смеси добавляют 30,3 мг (0,3 ммоль) триэтиламина и 28,3 мг (0,3 ммоль) сложного метилового эфира хлормуравьиной кислоты при указанной температуре. Смесь перемешивают дополнительно в течение 30 минут при температуре -20°С, затем позволяют полученной смеси прибывать в течение 1 часа при температуре 0°С. Продукт концентрируют в вакууме, смешивают с 4 мл 2-молярного раствора NH₃ в метаноле и перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем продукт концентрируют, растворяют в 600 мкл ДМСО и очищают препаративной ЖХВР.

Условия ЖХВР:

Колонка: GROM-SIL 120 ODS 4 НЕ 5 мк 50x20 мм

Первичная колонка: GROM-SIL ODS 4 НЕ 5 мк 10x20 мм

Длина волны: 220 нм

Скорость потока: 25 мл/мин

Градиент: А = ацетонитрил +0,1% трифторуксусной кислоты

В = вода +0,1% трифторуксусной кислоты

0 мин: 10% А; 1,75 мин 10% А; 5,5 мин 90% А; 8 мин 90% А; 8,1 мин 10% А; 9 мин 10% А

Объем инъекции: 600 мкл раствора ДМСО

Выход: 21,7 мг (58,7% по теории) продукта

Масс-спектр: искомая молярная масса: 369, найденная [М+Н] ⁺=370,1.

Пример 7

2-{[6-амино-3,5-дициано-4-(4-гидроксифенил)-2-пиридинил]сульфанил}-этил)-карбамат

31,1 мг (0,1 ммоль) 2-амино-6-[(2-аминоэтил)сульфанил]-4-(4-гидроксифенил)-3,5-пиридиндикарбонитрила суспендируют в 1-2 мл дихлорметана в присутствии аргона при KT и охлаждают при температуре от -20 до -25°С. Затем к полученной смеси добавляют 30,3 мг (0,3 ммоль) триэтиламина и 32,6 мг (0,3 ммоль) сложного метилового эфира хлормуравьиной кислоты при указанной температуре. Смесь перемешивают дополнительно в течение 30 минут при температуре -20°С, затем позволяют полученной смеси прибывать в течение 1 часа при температуре 0°С. Продукт концентрируют в вакууме, смешивают с 4 мл 2-молярного раствора NH₃ в метаноле и перемешивают в течение 1 часа при KT. Затем продукт концентрируют, растворяют в 600 мкл ДМСО и очищают препаративной ЖХВР.

Условия ЖХВР:

Колонка: GROM-SIL 120 ODS 4 НЕ 5 мк 50x20 мм

Первичная колонка: GROM-SIL ODS 4 НЕ 5 мк 10x20 мм

Длина волны: 220 нм

Скорость потока: 25 мл/мин

Градиент: А = ацетонитрил +0,1% трифторуксусной кислоты

В = вода +0,1% трифторуксусной кислоты

0 мин: 10% А; 1,75 мин 10% А; 5,5 мин 90% А; 8 мин 90% А; 8,1 мин 10% А; 9 мин 10% А

Объем инъекции: 600 мкл раствора ДМСО

Выход: 20,5 мг (53,5% по теории) продукта

Масс-спектр: искомая молярная масса: 383, найденная [М+Н] ⁺=384,2.

Пример 8

4-[2-амино-3,5-дициано-6-({2-[(метоксикарбонил)амино]этил}сульфанил)-4-пиридинил]фенил-метилкарбонат

31,1 мг (0,1 ммоль) 2-амино-6-[(2-аминоэтил)сульфанил]-4-(4-гидроксифенил)-3,5-пиридиндикарбонитрила суспендируют в 1-2 мл дихлорметана в присутствии аргона при KT и охлаждают при температуре от -20 до -25°С. Затем к полученной смеси добавляют 10,1 мг (0,1 ммоль) триэтиламина и 9,4 мг (0,1 ммоль) сложного метилового эфира хлормуравьиной кислоты при указанной температуре. Смесь перемешивают дополнительно в течение 30 минут при температуре -20°С, затем позволяют полученной смеси прибывать в течение 1 часа при температуре 0°С. Затем продукт концентрируют, растворяют в 600 мкл ДМСО и очищают препаративной ЖХВР.

Условия ЖХВР:

Колонка: GROM-SIL 120 ODS 4 НЕ 5 мк 50x20 мм

Первичная колонка: GROM-SIL ODS 4 НЕ 15 мк 10x20 мм

Длина волны: 220 нм

Скорость потока: 25 мл/мин

Градиент: А = ацетонитрил +0,1% трифторуксусной кислоты

В = вода +0,1% трифторуксусной кислоты

0 мин: 10% А; 1,75 мин 10% А; 5,5 мин 90% А; 8 мин 90% А; 8,1 мин 10% А; 9 мин 10% А

Объем инъекции: 600 мкл раствора ДМСО

Выход: 11,2 мг (26,2% по теории) продукта

Масс-спектр: искомая молярная масса: 427, найденная [M+H]⁺=428,2.

Пример 9

4-[2-амино-3,5-дициано-6-({2-[(метоксикарбонил)амино]этил}сульфанил)-4-пиридинил]фенил-этилкарбонат

31,1 мг (0,1 ммоль) 2-амино-6-[(2-аминоэтил)сульфанил]-4-(4-гидроксифенил)-3,5-пиридиндикарбонитрила суспендируют в 1-2 мл дихлорметана в присутствии аргона при KT и охлаждают при температуре от -20 до -25°С. Затем к полученной смеси добавляют 10,1 мг (0,1 ммоль) триэтиламина и 10,9 мг (0,1 ммоль) сложного метилового эфира хлормуравьиной кислоты при указанной температуре. Смесь перемешивают дополнительно в течение 30 минут при температуре -20°С, затем позволяют полученной смеси прибывать в течение 1 часа при температуре 0°С. Затем продукт концентрируют, растворяют в 600 мкл ДМСО и очищают препаративной ЖХВР.

Условия ЖХВР:

Колонка: GROM-SIL 120 ODS 4 НЕ 5 мк 50x20 мм

Первичная колонка: GROM-SIL ODS 4 НЕ 15 мк 10x20 мм

Длина волны: 220 нм

Скорость потока: 25 мл/мин

Градиент: А = ацетонитрил +0,1% трифторуксусной кислоты

В = вода + 0,1% трифторуксусной кислоты

0 мин: 10% А; 1,75 мин 10% А; 5,5 мин 90% А; 8 мин 90% А; 8,1 мин 10% А; 9 мин 10% А

Объем инъекции: 600 мкл раствора ДМСО

Выход: 15,2 мг (33,4% по теории) продукта

Масс-спектр: искомая молярная масса: 455, найденная [М+Н]⁺=456,2.

Пример 10

N-(2{[6-амино-3,5-дициано-4-(4-гидроксифенил)-2-пиридинил]сульфанил}этил)-мочевина

31,1 мг (0,1 ммоль) 2-амино-6-[(2-аминоэтил)сульфанил]-4-(4-гидроксифенил)-3,5-пиридиндикарбонитрила суспендируют в 0,91 мл 1 Н HCI и смешивают с 8,1 мг (0,1 ммоль) цианата калия. К смеси добавляют несколько капель метанола и перемешивают в течение 10 часов при температуре 50°С. Кристаллы отделяют и промывают водой и простым эфиром.

Выход: 16 мг (45,1% по теории) продукта

Масс-спектр: искомая молярная масса: 354, найденная [M+H]⁺=355,1.

Пример 11

N-(2-{[6-амино-3,5-дициано-4-(4-гидроксифенил)-2-пиридинил]сульфанил}этил)-N'-метилмочевина

62,2 мг (0,2 ммоль) 2-амино-6-[(2-аминоэтил)сульфанил]-4-(4-гидроксифенил)-3,5-пиридиндикарбонитрила суспендируют в 0,4 мл ДМФ и смешивают с 11,4 мг (0,2 ммоль) метилизоциаката при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают в течение ночи, фильтруют и очищают препаративной ЖХВР.

Условия ЖХВР:

Колонка: GROM-SIL 120 ODS 4 НЕ 5 мк 50x20 мм

Первичная колонка: GROM-SIL ODS 4 НЕ 15 мк 10x20 мм

Длина волны: 220 нм

Скорость потока: 25 мл/мин

Градиент: А = ацетонитрил + 0,1% трифторуксусной кислоты

В = вода +0,1% трифторуксусной кислоты

0 мин: 10% А; 1,75 мин 10% А; 5,5 мин 90% А; 8 мин 90% А; 8,1 мин 10% А; 9 мин 10% А

Объем инъекции: 400 мкл раствора ДМФ

Выход: 45,9 мг (62,3% по теории) продукта

Масс-спектр: искомая молярная масса: 368, найденная [М+Н] ⁺=369,2.

Пример 12

N-(2-{[6-амино-3,5-дициано-4-(4-гидроксифенил)-2-пиридинил]сульфанил}этил)-N'-метилмочевина

62,2 мг (0,2 ммоль) 2-амино-6-[(2-аминоэтил)сульфанил]-4-(4-гидроксифенил)-3,5-пиридиндикарбонитрила суспендируют в 0,4 мл ДМФ и смешивают с 14,2 мг (0,2 ммоль) этилизоцианата при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают в течение ночи, фильтруют и очищают препаративной ЖХВР.

Условия ЖХВР:

Колонка: GROM-SIL 120 ODS 4 НЕ 5 мк 50x20 мм

Первичная колонка: GROM-SIL ODS 4 НЕ 15 мк 10x20 мм

Длина волны: 220 нм

Скорость потока: 25 мл/мин

Градиент: А = ацетонитрил +0,1% трифторуксусной кислоты

В = вода + 0,1% трифторуксусной кислоты

0 мин: 10% А; 1,75 мин 10% А; 5,5 мин 90% А; 8 мин 90% А; 8,1 мин 10% А; 9 мин 10% А

Объем инъекции: 400 мкл раствора ДМФ

Выход: 37,6 мг (49,2% по теории) продукта

Масс-спектр: искомая молярная масса: 382, найденная [М+Н] ⁺=383,2.

Пример 13

3,5-дициано-4-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-2-карбамоилметил-6-аминопиридин

337,2 мг (1 ммоль) 2-амино-4-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-6-сульфанил-3,5-пиридиндикарбонитрила и 207 мг (1,5 ммоль) бромацетамида растворяют в 4 мл ДМФ, смешивают с 336 мг (4 ммоль) NaHCO₃ и перемешивают в течение 8 часов при KT. Смесь разбавляют водой и промывают сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Водную фазу подкисляют 1Н HCI, полученные кристаллы отделяют и сушат.

Выход: 180 мг (45,7% по теории) продукта

Масс-спектр: искомая молярная масса: 393, найденная [M+H]⁺=394,1.

Пример 14

2-[(6-амино-3,5-дициано-4-{4-[(4-метилпиперазин)сульфанил]фенил}-2-пиридинил)сульфанил]ацетамид

84 мг (0,163 ммоль) соли 2-амино-4-{4-[(4-метилпиперазино)сульфанил]фенил}-6-сульфанил-3,5-пиридиндикарбонитрил-N-метилморфолиния перемешивают вместе с 53,3 мг (0,244 ммоль) бромацетамида и 54,7 мг (0,65 ммоль) NaHCO₃ в 0,5 мл ДМФ в течение ночи. После фильтрации реакционный раствор предварительно очищают препаративной ЖХВР. Изолированную фракцию выпаривают в вакууме, остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией.

Выход: 14 мг (18,2% по теории) продукта

Масс-спектр: искомая молярная масса: 471, найденная [М+Н]⁺=472,1.

Пример 15

2-[{6-амино-3,5-дициано-4-[-(пиперидинсульфонил)фенил]-2-пиридинил}-сульфанил)ацетамид

82 мг (0,164 ммоль) соли 2-амино-4-[4-(пиперидинсульфонил)фенил}-6-сульфанил-З.6-пиридиндикарбонитрил-М-метилморфолиния перемешивают вместе с 53,5 мг (0,246 ммоль) бромацетамида и 55 мг (0,65 ммоль) NaHCO₃ в 0,5 мл ДМФ в течение ночи. После фильтрации реакционный раствор очищают препаративной ЖХВР.

Условия ЖХВР:

Колонка: GROM-SIL 120 ODS 4 НЕ 5 мк 50x20 мм

Первичная колонка: GROM-SIL ODS 4 НЕ 15 мк 10x20 мм

Длина волны: 220 нм

Скорость потока: 25 мл/мин

Градиент: А = ацетонитрил + 0,1% трифторуксусной кислоты

В = вода + 0,1% трифторуксусной кислоты

0 мин: 10% А; 1,75 мин 10% А; 5,5 мин 90% А; 8 мин 90% А; 8,1 мин 10% А; 9 мин 10% А

Объем инъекции: 400 мкл раствора ДМФ

Выход: 42,8 мг (57,2% по теории) продукта

ЯМР [400 MHz, ДМСО-d₆]: 1,4 м (2Н), 1,6 м (4Н), 3,0 т (4Н), 3,9 с (2Н), 7,25 с (1Н), 7,5 с (1Н), 7,8 д (2Н), 7,9 д (2Н), 8,1 д широкий (2Н).

Пример 16

2-[{6-амино-3,5-дициано-4-[-(морфолинсульфонил)фенил]-2-пиридинил}-сульфанил)ацетамид

90 мг (0,179 ммоль) соли 2-амино-4-{4-(морфолинсульфонил)фенил}-6-сульфанил-3,5-пиридиндикарбонитрил-N-метилморфолиния перемешивают вместе с 58,5 мг (0,269 ммоль) бромацетамида и 60 мг (0,71 ммоль) NaHCO₃ в 0,5 мл ДМФ в течение ночи. После фильтрации реакционный раствор очищают препаративной ЖХВР.

Условия ЖХВР:

Колонка: GROM-SIL 120 ODS 4 НЕ 5 мк 50x20 мм

Первичная колонка: GROM-SIL ODS 4 НЕ 15 мк 10x20 мм

Длина волны: 220 нм

Скорость потока: 25 мл/мин

Градиент: А = ацетонитрил +0,1% трифторуксусной кислоты

В = вода +0,1% трифторуксусной кислоты

0 мин: 10% А; 1,75 мин 10% А; 5,5 мин 90% А; 8 мин 90% А; 8,1 мин 10% А; 9 мин 10% А

Объем инъекции: 400 мкл раствора ДМФ

Выход: 43,7 мг (53,2% по теории) продукта

ЯМР [400 MHz, ДМСО-d₆]: 2,9 тр (4Н), 3,65 тр (4Н), 3,9 с (2Н), 7,25 с (1Н), 7,5 с (1Н), 7,85 д (2Н), 7,95 д (2Н), 8,15 д широкий (2Н).

Пример 17

2-(4-{2-амино-6-[(2-амино-2-оксоэтил)сульфанил]-3,5-дициано-4-пиридинил}-фенокси)уксусная кислота

135 мг (0,316 ммоль) соли 2-(4-(2-амино-3,5-дициано-6-сульфанил-4-пиридинил)фенокси]-уксусной кислоты-N-метилморфолиния перемешивают вместе с 103,3 мг (0,474 ммоль) бромацетамида и 106,1 мг (1,263 ммоль) NaHCO₃ в 0,5 мл ДМФ в течение ночи. После фильтрации реакционный раствор предварительно очищают препаративной ЖХВР. Изолированную фракцию выпаривают в вакууме, остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией.

Выход: 14 мг (11,6% по теории) продукта

Масс-спектр: искомая молярная масса: 383, найденная [М+Н] ⁺=406,2.

Пример 18

4-{2-амино-6-[(2-амино-2-оксоэтил)сульфанил]-3,5-дициано-4-пиридинил}-бензойная кислота

72 мг (0,18 ммоль) соли 2-[4-(2-амино-3,5-дициано-6-сульфанил-4-пиридинил)фенокси]-уксусной кислоты-N-метилморфолиния перемешивают с 59,2 мг (0,27 ммоль) бромацетамида и 60,9 мг (0,72 ммоль) NaHCO₃ в 0,5 мл ДМФ в течение ночи. После фильтрации реакционный раствор предварительно очищают препаративной ЖХВР. Изолированную фракцию выпаривают в вакууме, остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией.

Выход: 11 мг (17,2% по теории) продукта

Масс-спектр: искомая молярная масса: 353, найденная [М+Н]⁺=353,9.

Пример 19

4-{2-амино-6-[(2-амино-2-оксоэтил)сульфанил]-3,5-дициано-4-пиридинил}-метилбензоат

89 мг (0,216 ммоль) соли 4-(2-амино-3,5-дициано-6-сульфанил-4-пиридинил)-сложного метилового эфира бензойной кислоты-N-метилморфолиния перемешивают с 70,7 мг (0,324 ммоль) бромацетамида и 72,7 мг (0,86 ммоль) NaHCO₃ в 0,5 мл ДМФ в течение ночи. После фильтрации реакционный раствор очищают препаративной ЖХВР.

Условия ЖХВР:

Колонка: GROM-SIL 120 ODS 4 НЕ 5 мк 50x20 мм

Первичная колонка: GROM-SIL ODS 4 НЕ 15 мк 10x20 мм

Длина волны: 220 нм

Скорость потока: 25 мл/мин

Градиент: А = ацетонитрил +0,1% трифторуксусной кислоты

В = вода + 0,1% трифторуксусной кислоты

0 мин: 10% А; 1,75 мин 10% А; 5,5 мин 90% А; 8 мин 90% А; 8,1 мин 10% А; 9 мин 10% А

Объем инъекции: 400 мкл раствора ДМФ

Выход: 40,4 мг (50,8% по теории) продукта

ЯМР [400 MHz, ДМСО-d₆ ]: 3,9 с (2Н), 7,25 с (1Н), 7,5 с (1Н), 7,7 д (2Н), 8,1 д (2Н),8,1 с широкий (2Н).

Пример 20

2-({4-[4-ацетиламино)фенил]-6-амино-3,5-дициано-2-пиридинил}сульфанил)ацетамид

44 мг (0,11 ммоль) соли N-[4-(2-амино-3,5-дициано-6-сульфанил-4-пиридинил)фенил]-ацетамид-N-метилморфолиния перемешивают с 35 мг (0,16 ммоль) бромацетамида и 36 мг (0,43 ммоль) NaHCO₃ в 0,5 мл ДМФ в течение ночи. После фильтрации реакционный раствор очищают препаративной ЖХВР.

Условия ЖХВР:

Колонка: GROM-SIL 120 ODS 4 НЕ 5 мк 50x20 мм

Первичная колонка: GROM-SIL ODS 4 НЕ 15 мк 10x20 мм

Длина волны: 220 нм

Скорость потока: 25 мл/мин

Градиент: А = ацетонитрил +0,1% трифторуксусной кислоты

В = вода + 0,1% трифторуксусной кислоты

0 мин: 10% А; 1,75 мин 10% А; 5,5 мин 90% А; 8 мин 90% А; 8,1 мин 10% А; 9 мин 10% А

Объем инъекции: 400 мкл раствора ДМФ

Выход: 18,3 мг (46,6% по теории) продукта

ЯМР [400 MHz, ДМСО-d₆ ]: 2,1 с (3Н), 3,9 с (2Н), 7,25 с (1Н), 7,5 д (3Н), 7,7 д (2Н), 8,0 с широкий (2Н), 10,25 с (1Н).

Пример 21

2-Амино-6-[(2-гидроксиэтил)сульфанил1-4-(4-гидроксифенил)-3,5-пиридиндикарбонитрил

26,8 мг (0,1 ммоль) 2-амино-4-(4-гидроксифенил)-6-сульфанил-3,5-пиридиндикарбонитрила растворяют в 0,2 мл диметилфомамида. Затем к смеси добавляют 20 мг (0,238 ммоль) твердого гидрокарбоната натрия и раствор 18,74 мг (0,15 ммоль) 2-бромметанола в 0,06 мл диметилформамида.

Реакционную смесь взбалтывают в течение ночи, и после фильтрации очищают препаративной ЖХВР.

Условия ЖХВР:

Колонка: GROM-SIL 120 ODS 4 НЕ 5 мк 50x20 мм

Первичная колонка: GROM-SIL ODS 4 НЕ 15 мк 10x20 мм

Длина волны: 220 нм

Скорость потока: 25 мл/мин

Градиент: А = ацетонитрил +0,1% трифторуксусной кислоты

В = вода + 0,1% трифторуксусной кислоты

0 мин: 10% А; 1,75 мин 10% А; 5,5 мин 90% А; 8 мин 90% А; 8,1 мин 10% А; 9 мин 10% А

Объем инъекции: 300 мкл раствора ДМСО

Время удержания: 3,97 мин.

Выход: 14,1 мг (45,1% по теории) продукта

Масс-спектр: искомая молярная масса: 312, найденная [М+Н]⁺=313.

Пример 22

1. Стадия

N-[4-(2,2-дициановинил)фенил]ацетамид

32,6 г (0,2 моль) 4-ацетаминобензальдегида и 13,74 г (0,208 моль)нитрила малона помещают в 140 мл этанола и смешивают с 24 каплями пиперидина. Смесь перемешивают в течение 30 мин в присутствии флегмы. После охлаждения кристаллы отделяют и сушат.

Выход: 38,6 г (90,6% по теории) продукта

Масс-спектр: искомая молярная масса: 211, найденная [М+Н]⁺=212.

2. Стадия

N-{4-[2-амино-3,5-дициано-6-(фенилсульфанил)-4-пиридинил]фенил}-ацетамид

19 г (0,09 моль) N-[4-(2,2-дициановинил)фенил]ацетамида, 5,95 г (0,09 моль) нитрила малона и 9,91 г (0,09 моль) тиофенола помещают в 120 мл этанола и смешивают с 0,4 мл триэтиламина. Смесь перемешивают в течение 30 мин в присутствии флегмы, причем происходит кристаллизация. После охлаждения продукт отделяют и сушат в вакууме.

Выход: 10,25 г (29,6% по теории) продукта

Масс-спектр: искомая молярная масса: 385, найденная [М+Н] ⁺=386.

3. Стадия

N-[4-(2-амино-3,5-дициано-6-сульфанил-4-пиридинил)фенил]-ацетамид

1,16 г (3 ммоль) N-{4-[2-амино-3,5-дициано-6-(фенилсульфанил)-4-пиридинил]фенил}-ацетамида растворяют в 10 мл ДМФ в присутствии аргона, добавляют 0,78 г (10 ммоль) сульфида натрия и перемешивают в течение 2 часов при температуре 80°С. Затем смесь смешивают с 20 мл 1Н HCl, полученные в результате кристаллы отделяют и сушат в вакууме.

Выход: 428 мг (46,1% по теории) продукта

Масс-спектр: искомая молярная масса: 309, найденная [M+H]⁺=310,1.

4. Стадия

Трифторацетат 2-[({4-[4-(ацетиламино)фенил]-6-амино-3,5-дициано-2-пиридинил}сульфанил)-метил]-1Н-имидазолил-1-ия

309 мг (1 ммоль) N-[4-(2-амино-3,5-дициано-6-сульфанил-4-пиридинил)-фенил]-ацетамида, 241 мг (1 ммоль) 2-(бромметил)-1Н-имидазол-гидробромида и 336 мг (4 ммоль) NaHCO₃ перемешивают в 2 мл ДМФ при KT. Через 2 часа смесь разбавляют 4-5 мл воды, полученные кристаллы бежевого цвета отделяют и сушат в вакууме. Кристаллы (310 мг) растворяют в ДМСО и очищают препаративной ЖХВР в 9 инъекциях. Соответствующую фракцию выпаривают в вакууме, кристаллический остаток суспендируют в воде, отделяют и сушат в вакууме.

Условия ЖХВР:

Колонка: Kromasil 100 С18 5 мкм 50x20 мм

Первичная колонка: GROM-SIL ODS 4 НЕ 15 мк 10x20 мм

Длина волны: 220 нм

Скорость потока: 25 мл/мин

Градиент: А = ацетонитрил +0,1% трифторуксусной кислоты

В = вода + 0,1% трифторуксусной кислоты

0 мин: 10% А; 2 мин 10% А; 6 мин 90% А; 7 мин 90% А; 7,1 мин 10% А; 8 мин 10% А

Объем инъекции: 500 мкл раствора ДМСО

Время удержания: 3,6 мин.

Выход: 234 мг (60% по теории) продукта

Масс-спектр: искомая молярная масса: 389, найденная [М+Н]⁺=390,1.

¹H-ЯМР [300 MHz, ДМСО-d₆]: =2,1 с (3Н), 4,7 с (1Н), 7,4 д (1Н), 7,55 с (1Н),7,7д(2Н),8,1 с широкий (2Н), 10,25 с (1Н), 14,2 с широкий (1Н).

Соединения, приведенные в нижеследующих таблицах (примеры А 1 - А 377, А 378 - А 413 и В 1 - В 375) получают аналогично вышеописанным способам. Идентичность и чистоту соединений подтверждают ЖХ-МС.

Соединения примеров А 1 - А 413 или изолируют в виде кристаллов или, если они не кристаллизованы непосредственно из реакционного раствора, очищают препаративной ЖХВР.

Соединения примеров В 1 - В 375 получают в масштабе 10 мкмоль аналогично вышеописанным способам. Очистку и идентификацию таких соединений проводят посредством системы ЖХВР-МС.

В следующих таблицах в структурах, содержащих группу -N-, всегда подразумевают группу -NH-, а в структурах, содержащих группу -N, всегда подразумевают группу -NH₂ .

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая Молярная масса	Найденная [M+H]+	Выход (% по теории)
A1				325	326	57,5
А2				326	327	7,0
A3				326	327	52,7
А4				339	340	67,5
А5				340	341	60,8

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая Молярная масса	Найденная [M+H]+	Выход (% по теории)
А6				354	355	53,6
А7				366	367	30,0
А8				386	387	57,2
А9				394	395	12,2
A10				404	405	393

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая Молярная масса	Найденная [M+H]+	Выход (% по теории)
A11				415	416	58,2
А12				430	431	25,1
А13				446	447	28,1
А14				456	457	29,6

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая Молярная масса	Найденная [M+H]+	Выход (% по теории)
A15				470	471	62,2
A16				342	343	54,0
A17				352	353	73,8
A18				402	403	65,6

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая Молярная масса	Найденная [M+H]+	Выход (% по теории)
А19				416	417	51,9
А20				341	342	29,7
А21				354	355	84,4
А22				355	356	10,0
А23				355	356	35,2

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая Молярная масса	Найденная [M+H]+	Выход (% по теории)
А24				368	369	77,1
А25				369	370	70,9
А26				354	384	68,1
А27				395	396	60,2
А28				415	416	58,0

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
А29				423	424	31,2
А30				433	434	36,2
А31				444	445	51,1
А32				459	460	46,7

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
А33				475	476	49,7
A34				485	486	47,1
A35				499	500	64,0
А36				507	508	37,5

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A37				521	522	61,5
A38				371	372	63,8
A39				381	382	50,3
A40				431	432	40,8

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A41				445	446	71,9
A42				445	446	32,6
A43				312	313	60,8
A44				325	326	78,4

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
А45				326	327	13,9
А46				326	327	17,8
А47				339	340	89,6
А48				340	341	77,6
А49				354	355	56,2

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A50				366	367	47,5
A51				386	387	36,5
A52				394	395	20,5
A53				404	405	58,8

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A54				415	416	18,3
A55				430	431	29,8
A56				446	447	42,2
A57				456	457	9,2

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
А58				478	479	54,2
А59				492	493	66,3
А60				342	343	73,6
А61				352	353	68,1

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
А62				402	403	41,2
А63				416	417	52,1
А64				416	417	52,6
А65				314	315	62,7

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
А66				327	328	58,0
А67				328	329	17,1
А68				328	329	53,9
А69				341	342	57,7

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A70				342	343	35,6
A71				356	357	49,7
A72				360	361	43,3
A73				368	369	14,7
A74				388	389	17,5

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
А75				417	418	31,1
А76				458	459	19,5
А77				472	473	41,8
А78				480	481	32,9

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
А79				494	495	29,0
А80				344	345	45,6
А81				354	355	37,2
А82				404	405	37,6

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A83				418	419	63,3
A84				418	419	21,5
A85				331	332	71,3
A86				344	345	66,9
A87				345	346	76,3

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A88				358	359	83,8
A89				359	360	89,7
A90				373	374	70,5
A91				385	386	12,2
A92				405	406	84,0

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A93				413	414	12,1
A94				423	424	23,6
A95				434	435	67,3
A96				488	489	67,4
A97				496	497	90,2

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A98				510	511	55,7
A99				361	362	103,1
A100				371	372	48,3
A101				421	422	97,9
A102				435	436	51,7

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A103				435	436	63,7
A104				296	297	82,0
A105				309	310	75,6
A106				310	311	72,5
A107				323	324	84,4

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A108				324	325	67,8
A109				338	339	71,8
A110				342	343	44,7
A111				350	351	18,5
A112				370	371	73,2

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A113				378	379	46,8
A114				388	389	91,4
A115				399	400	17,5
A116				414	415	16,7
A117				430	431	31,4

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A118				454	455	58,4
A119				462	463	77,1
A120				476	477	13,0
A121				326	327	89,8

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A122				336	337	69,3
A123				386	387	73,2
A124				400	401	66,9
A125				400	401	74,2
A126				331	332	72,6

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A127				344	345	68,1
A128				345	346	70,2
A129				358	359	72,4
A130				359	360	44,3

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A131				373	374	57,7
A132				377	378	17,2
A133				385	386	14,0
A134				405	406	8,9

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A135				413	414	17,2
A136				423	424	12,8
A137				434	435	10,1
A138				448	449	10,0

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A139				474	475	52,1
A140				488	489	52,3
A141				496	497	50,2
A142				510	511	43,5

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A143				361	362	56,0
A144				435	436	3,7
A145				435	436	67,4
A146				331	332	64,1

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A147				344	345	70,7
A148				358	359	72,7
A149				359	360	58,8
A150				373	374	56,3

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A151				377	378	55,5
A152				385	386	64,2
A153				405	406	32,4
A154				413	414	55,7

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A155				423	424	53,9
A156				434	435	74,9
A157				448	449	67,0
A158				464	465	72,0

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A159				474	475	73,0
A160				488	489	75,2
A161				496	497	75,5
A162				510	511	67,4

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A163				371	372	75,2
A164				421	422	57,7
A165				435	436	71,3
A166				435	436	54,0

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A167				326	327	50,9
A168				339	340	76,3
A169				353	354	50,4
A170				372	373	30,6

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A171				418	419	13,6
A172				430	431	63,8
A173				444	445	26,2
A174				460	461	32,2

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A175				470	471	96,9
A176				484	485	18,2
A177				492	493	78,5
A178				356	357	17,1

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A179				366	367	31,1
A180				416	417	80,0
A181				430	431	66,2
A182				430	431	73,6

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A183				310	311	28,4
A184				323	324	39,3
A185				324	325	41,9
A186				337	338	40,9

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A187				338	339	11,5
A188				352	353	29,2
A189				356	357	51,9
A190				364	365	77,4

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A191				414	415	51,8
A192				428	429	58,2
A193				444	445	58,2
A194				454	455	29,5

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A195				468	469	43,8
A196				476	477	51,7
A197				490	491	73,9
A198				340	341	37,9

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A199				350	351	80,8
A200				400	401	48,4
A201				414	415	20,7
A202				414	415	61,0

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A203				341	342	55,4
A204				354	355	38,4
A205				368	369	70,6
A206				369	370	49,5

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A207				383	384	65,5
A208				395	396	14,2
A209				415	416	22,9
A210				433	434	40,8

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A211				444	445	70,2
A212				459	460	21,6
A213				475	476	57,5

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A214				485	486	41,5
A215				499	500	43,1
A216				507	508	56,2

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A217				371	372	62,5
A218				381	382	39,9
A219				431	432	55,6
А220				445	446	32,6

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A221				352	353	61,3
A222				365	366	80,2
A223				366	367	73,1

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A224				379	380	81,7
A225				380	381	71,0
A226				394	395	65,9
А227				398	399	76,3

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A228				407	408	79,7
A229				427	428	40,8
A230				434	435	22,1

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A231				444	445	9,7
A232				456	457	15,6
A233				470	471	43,7

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A234				486	487	71,1
A235				496	497	96,4
A236				510	511	84,6

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A237				518	519	41,7
A238				532	533	28,8
A239				382	383	83,7

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A240				392	393	54,8
A241				443	444	75,0
A242				457	458	50,2

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A243				457	458	44,9
A244				352	353	54,5
A245				369	370	85,5
А246				370	371	60,7

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A247				384	385	59,1
A248				386	387	79,7
A249				370	371	51,6
А250				370	371	49,4

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A251				448	449	70,4
A252				426	427	39,0
A253				324	325	66,9
А254				328	329	90,1

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A255				341	342	114,5
A256				342	343	70,7
A257				356	357	77,7
А258				374	375	87,1

Пример	Продукт	Выделенное вещество А	Выделенное вещество В	Искомая молярная масса	Найденная [M+H]*	Выход (% по теории)
A259				343	343	85,3
A260				342	343	73,3
A261				419	420	91,3
А262				397	398	66,2

Пример	Продукт	Моляр. масса
В1		419
В2		465
В3		439
В4		465
B5		450

Пример	Продукт	Моляр. масса
В6		455
В7		435
В8		498
В9		419
B10		484

Пример	Продукт	Моляр. масса
В11		406
В12		406
В13		541
В14		481
B15		423

Пример	Продукт	Моляр. масса
В16		473
В17		474
В18		450
В19		515
B20		439

Пример	Продукт	Моляр. масса
В21		474
В22		430
В23		434
В24		443
B25		507

Пример	Продукт	Моляр. масса
В26		406
В27		469
В28		515
В29		540

Пример	Продукт	Моляр. масса
В30		476
В31		463
В32		497
В33		461
B34		541

Пример	Продукт	Моляр. масса
В35		562
В36		486
В37		473
В38		373

Пример	Продукт	Моляр. масса
В39		434
В40		560
В41		433
В42		474

Пример	Продукт	Моляр. масса
В43		451
В44		515
В45		419
В46		556

Пример	Продукт	Моляр. масса
В47		369
В48		631
В49		550
В50		492

Пример	Продукт	Моляр. масса
В51		545
В52		515
В53		479
В54		484

Пример	Продукт	Моляр. масса
В55		381
В56		527
В57		417
В58		396

Пример	Продукт	Моляр. масса
В59		397
В60		460
В61		373
В62		415

Пример	Продукт	Моляр. масса
В63		357
В64		400
В65		384
В66		430

Пример	Продукт	Моляр. масса
В67		430
В68		400
В69		400
В70		463

Пример	Продукт	Моляр. масса
В71		384
В72		371
В73		371
В74		371

Пример	Продукт	Моляр. масса
В75		474
В76		388
В77		438
В78		415

Пример	Продукт	Моляр. масса
В79		408
В80		473
В81		371
В82		434

Пример	Продукт	Моляр. масса
В83		481
В84		442
В85		428
В86		463

Пример	Продукт	Моляр. масса
В87		528
В88		452
В89		438
В90		338

Пример	Продукт	Моляр. масса
В91		399
В92		398
В93		417
В94		481

Пример	Продукт	Моляр. масса
В95		384
В96		334
В97		516
В98		457

Пример	Продукт	Моляр. масса
В99		481
В100		445
В101		399
В102		456

Пример	Продукт	Моляр. масса
В103		346
В104		382
В105		361
В106		362

Пример	Продукт	Моляр. масса
В107		426
В108		338
В109		380
В110		322

Пример	Продукт	Моляр. масса
В111		379
В112		435
В113		419
В114		465

Пример	Продукт	Моляр. масса
В115		465
В116		498
В117		419
В118		406

Пример	Продукт	Моляр. масса
В119		406
В120		406
В121		481
В122		423

Пример	Продукт	Моляр. масса
В123		473
В124		450
В125		443
В126		507

Пример	Продукт	Моляр. масса
В127		469
В128		515
В129		476
В130		562

Пример	Продукт	Моляр. масса
В131		486
В132		473
В133		373
В134		434

Пример	Продукт	Моляр. масса
В135		451
В136		515
В137		415
В138		419

Пример	Продукт	Моляр. масса
В139		369
В140		492
В141		484
В142		427

Пример	Продукт	Моляр. масса
В143		381
В144		417
В145		396
В146		397

Пример	Продукт	Моляр. масса
В147		460
В148		373
В149		357
В150		414
B151		416

Пример	Продукт	Моляр. масса
В152		416
В153		416
В154		444
В155		453

Пример	Продукт	Моляр. масса
В156		550
В157		573
В158		444
В159		462

Пример	Продукт	Моляр. масса
В160		425
В161		494
В162		602
В163		391

Пример	Продукт	Моляр. масса
В164		427
В165		407
В166		471
В167		424

Пример	Продукт	Моляр. масса
В168		430
В169		461
В170		435
В171		461

Пример	Продукт	Моляр. масса
В172		445
В173		451
В174		430
В175		430

Пример	Продукт	Моляр. масса
В176		493
В177		414
В178		401
В179		401

Пример	Продукт	Моляр. масса
В180		401
В181		477
В182		418
В183		468

Пример	Продукт	Моляр. масса
В184		469
В185		445
В186		435
В187		425

Пример	Продукт	Моляр. масса
В188		430
В189		439
В190		503
В191		401

Пример	Продукт	Моляр. масса
В192		425
В193		464
В194		511
В195		472

Пример	Продукт	Моляр. масса
В196		458
В197		493
В198		457
В199		558

Пример	Продукт	Моляр. масса
В200		482
В201		468
В202		368
В203		430

Пример	Продукт	Моляр. масса
В204		429
В205		469
В206		447
В207		511

Пример	Продукт	Моляр. масса
В208		364
В209		546
В210		487
В211		475

Пример	Продукт	Моляр. масса
В212		480
В213		493
В214		479
В215		423

Пример	Продукт	Моляр. масса
В216		429
В217		486
В218		605
В219		376

Пример	Продукт	Моляр. масса
В220		412
В221		391
В222		392
В223		456

Пример	Продукт	Моляр. масса
В224		410
В225		352
В226		409
В227		457

Пример	Продукт	Моляр. масса
В228		441
В229		487
В230		487
В231		457

Пример	Продукт	Моляр. масса
В232		457
В233		441
В234		427
В235		427

Пример	Продукт	Моляр. масса
В236		427
В237		503
В238		444
В239		494

Пример	Продукт	Моляр. масса
В240		471
В241		456
В242		465
В243		529

Пример	Продукт	Моляр. масса
В244		427
В245		490
В246		498
В247		485

Пример	Продукт	Моляр. масса
В248		519
В249		584
В250		456
В251		455

Пример	Продукт	Моляр. масса
В252		473
В253		537
В254		441

Пример	Продукт	Моляр. масса
В255		390
В256		572
В257		513

Пример	Продукт	Моляр. масса
В258		567
В259		501
В260		443

Пример	Продукт	Моляр. масса
В261		455
В262		512
В263		402
B264		439

Пример	Продукт	Моляр. масса
В265		417
В266		418
В267		482
B268		394

Пример	Продукт	Моляр. масса
В269		436
В270		414
В271		461
B272		398

Пример	Продукт	Моляр. масса
В273		445
В274		445
В275		429
B276		435

Пример	Продукт	Моляр. масса
В277		414
В278		414
В279		477
B280		398

Пример	Продукт	Моляр. масса
В281		385
В282		385
В283		385
B284		461

Пример	Продукт	Моляр. масса
В285		402
В286		452
В287		453
В288		429

Пример	Продукт	Моляр. масса
В289		419
В290		409
В291		414
В292		423

Пример	Продукт	Моляр. масса
В293		487
В294		385
В295		409
В296		448

Пример	Продукт	Моляр. масса
В297		495
В298		456
В299		443
В300		477

Пример	Продукт	Моляр. масса
В301		542
В302		466
В303		452
В304		352

Пример	Продукт	Моляр. масса
В305		414
В306		413
В307		453
В308		431

Пример	Продукт	Моляр. масса
В309		495
В310		398
В311		348
В312		611

Пример	Продукт	Моляр. масса
В313		530
В314		471
В315		525

Пример	Продукт	Моляр. масса
В316		459
В317		407
В318		401
В319		413

Пример	Продукт	Моляр. масса
В320		470
В321		360
В322		396
В323		375

Пример	Продукт	Моляр. масса
В324		376
В325		440
В326		414
В327		352

Пример	Продукт	Моляр. масса
В328		394
В329		336
В330		393
В331		435

Пример	Продукт	Моляр. масса
В332		419
В333		465
В334		465
В335		435

Пример	Продукт	Моляр. масса
В336		435
В337		419
В338		406
В339		406

Пример	Продукт	Моляр. масса
В340		406
В341		481
В342		423
В343		473

Пример	Продукт	Моляр. Масса
В344		434
В345		443
В346		406
В347		469

Пример	Продукт	Моляр. Масса
В348		515
В349		476
В350		562
В351		486

Пример	Продукт	Моляр. Масса
В352		473
В353		373
В354		434
В355		433

Пример	Продукт	Моляр. Масса
В356		451
В357		515
В358		419
В359		369

Пример	Продукт	Моляр. Масса
В360		550
В361		515
В362		479
В363		484

Пример	Продукт	Моляр. Масса
В364		422
В365		433
В366		490
В367		381

Пример	Продукт	Моляр. Масса
В368		417
В369		396
В370		397
В371		460

Пример	Продукт	Моляр. Масса
В372		373
В373		415
В374		357
В375		414