трансдермальные терапевтические системы с повышенной стабильностью и способ их получения

Формула изобретения

1. Трансдермальная терапевтическая система (ТТС), в которой уменьшено образование в процессе хранения ТТС продуктов окислительного разложения, по крайней мере, одного содержащегося в данной системе и способного к окислению гидропероксидами активного вещества, отличающаяся тем, что сумма перекисных чисел (POZ) вспомогательных веществ лекарственной формы, находящихся в контакте с активным веществом или активными веществами, в соответствии с массовой долей, выбранной по рецептуре для ТТС, составляет максимально 20.

2. Трансдермальная терапевтическая система по п.1, отличающаяся тем, что сумма перекисных чисел составляет максимально 10, предпочтительно максимально 5.

3. Трансдермальная терапевтическая система по п.1 или 2, отличающаяся тем, что одно или несколько активных веществ содержат, по крайней мере, одну вторичную или четвертичную аминогруппу, одну двойную связь, одну СН-связь в аллильном положении, одну СН-связь в бензильном положении, одну третичную СН-группу и/или одну сульфидную группу.

4. Трансдермальная терапевтическая система по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она представляет собой однослойную или многослойную матричную систему, при этом матрица, содержащая одно или несколько активных веществ, содержит углеводородные смолы, поливинилпирролидон или сополимеры винилпирролидона с акриловыми кислотами, производными акриловой кислоты, этиленом и/или винилацетатом.

5. Трансдермальная терапевтическая система по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она состоит из одного или нескольких самоклеящихся слоев, содержащих активное вещество с клеевыми смолами на основе производных канифоли и/или политерпенов.

6. Трансдермальная терапевтическая система по п.1 или 2, отличающаяся тем, что к вспомогательным веществам лекарственной формы относятся усилители проницаемости и/или ингибиторы кристаллизации.

7. Трансдермальная терапевтическая система по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она представляет собой резервуарную систему и окисляемое активное вещество растворено в растворителе или смеси растворителей, причем активное вещество содержит, по крайней мере, один эфирный кислород, третичный атом углерода и/или одну СН-группу в аллильном положении.

8. Трансдермальная терапевтическая система по п.1 или 2, отличающаяся тем, что в качестве усилителя проницаемости используют терпены или производные терпенов, ненасыщенные жирные кислоты или их производные, жирные спирты или их производные или диэтиленгликоль или его производные.

9. Способ получения трансдермальной терапевтической системы по п.1, отличающийся тем, что либо

а) выбирают вспомогательные вещества лекарственной формы, сумма перекисных чисел которых в соответствии с долей этих компонентов, выбранной по рецептуре для ТТС, составляет максимально 20, либо

b) вспомогательные вещества лекарственной формы, содержащие гидропероксид, обрабатывают в растворе низшего спирта водным раствором неорганического сульфита или гидросульфита, при необходимости отделяют выпадающие в осадок продукты реакции и из вспомогательных веществ лекарственной формы, выбранных согласно а) или обработанных согласно b), вместе с, по крайней мере, одним активным веществом обычным способом получают трансдермальную терапевтическую систему.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что вспомогательные вещества лекарственной формы в растворе низшего спирта обрабатывают водным раствором сульфита натрия или гидросульфита натрия.

11. Способ по п.9 или 10, отличающийся тем, что вспомогательные вещества лекарственной формы обрабатывают метанольным или этанольным раствором.

Описание изобретения к патенту

Трансдермальные терапевтические системы (ТТС), если не принимать во внимание малоупотребительные особые формы, можно разделить на две основные группы: так называемые матричные системы и так называемые резервуарные системы. В так называемых матричных системах в самом простейшем случае активное вещество растворяется в самоклеящемся слое или частично суспендируется в форме кристаллов. Резервуарные системы представляют собой некую полость (карман), состоящую из инертного обратного слоя и мембраны, проницаемой для активного вещества, причем активное вещество в этой полости (кармане) находится в жидком виде. В большинстве случаев мембрана снабжена клеевым слоем, благодаря которому система закрепляется на коже.

Независимо от специфичности форм исполнения трансдермальной системы активное вещество при использовании передается на кожу посредством диффузии и поэтому, по крайней мере отчасти, оно должно быть в растворимой форме.

Находясь в такой форме, активное вещество наиболее чувствительно к реакциям со вспомогательными веществами лекарственной формы, которые могут привести к нарушению стабильности. К таким реакциям, например, относятся:

a) связывание активного вещества через амидные или эфирные связи с карбоксильными или эфирными группами используемых полимеров или усилителей проницаемости;

b) реакция карбоксильной или эфирной группы активного вещества со спиртовыми группами клеевых смол или усилителей проницаемости;

c) гидролиз или алкоголиз эфирных групп водой или спиртами.

Подобные реакции функциональных групп активного вещества и вспомогательных веществ не являются для специалиста неожиданностью. Риск снижения стабильности обычно очень быстро обнаруживается путем проведения соответствующих исследований на совместимость при повышенной температуре, и его можно уменьшить путем соответствующего изменения нежелательных комбинаций активных и вспомогательных веществ.

Кроме того, на стабильность активного вещества и вспомогательных веществ отрицательно влияет реакция с активным кислородом.

Таким активным кислородом является кислород воздуха. Действенным способом защиты активного вещества, содержащегося в ТТС, от кислорода является осуществление процесса упаковки ТТС в атмосфере азота и/или дополнительное введение в упаковку антиоксидантов.

Несмотря на эти меры предосторожности необходимо, однако, учитывать, что при длительном хранении ТТС, содержащих чувствительные к окислителям активные вещества, часто наблюдается большее или меньшее снижение содержания активного вещества. Причины этому до сих пор не были известны.

Неожиданно было обнаружено, что сырье, используемое для получения ТТС, может содержать в значительном количестве активный кислород в другой форме, а именно в форме гидроперексидов.

Упомянутые гидропероксиды могут, согласно описанным в литературе реакциям самоокисления, образовываться по следующему механизму:

	Уравнение 1a
	Уравнение 1b
	Уравнение 1c

На первом этапе, так называемой индукционной фазе, под действием тепла, света, следов тяжелых металлов при потере одного атома водорода образуются свободные радикалы.

На втором этапе, так называемой фазе распространения, образовавшиеся радикалы вступают в реакцию с кислородом, образуя пероксидные радикалы.

Эти пероксидные радикалы захватывают следующие молекулы, образуя гидропероксид и новый свободный радикал. Таким образом происходит цепная реакция, которая продолжается до тех пор, пока эта цепная реакция не прервется реакцией между собой двух радикалов, как, например, это представлено в нижеприведенном уравнении.

Уравнение 1d

Пероксидный радикал, выступающий как переносчик цепи, захватывается в силу своей относительно незначительной реакционной способности с наибольшей силой в тех положениях, в которых образуются радикалы с пониженной энергией в субстрате. Такими предпочтительными положениями являются С-Н связи в бензильном или аллильном положении, третичные С-Н связи и С-Н связи, соседние с эфирным кислородом. Сырьем, склонным к образованию гидропероксидов, является сырье, имеющее такие группы.

Используемые для защиты чувствительных к окислению активных веществ антиоксиданты или стабилизаторы могут участвовать в этой цепной реакции. Антиоксиданты разделяются на так называемые ловушки радикалов и ловушки кислорода. Ловушки радикалов, как например, токоферол и его производные, удаляют или инактивируют радикалы и обрывают благодаря этому цепной механиз самоокисления. Ловушки кислорода, как например аскорбилпальмитат, непосредственно вступают в реакцию с окислителями и препятствуют, таким образом, возникновению цепной реакции.

Добавление антиоксидантов/стабилизаторов лишь тогда имеет смысл, когда исходные материалы уже не содержат действующих как окислители гидропероксидов и лекарственная форма лекарства не защищена упаковкой от воздействия кислорода.

Неожиданно было установлено, что во всех видах сырья, используемого для получения трансдермальных терапевтических систем, за исключением пленкообразующих материалов имеются представители, которые за время доставки или после кратковременного хранения уже содержат значительное количество гидропероксидов. Это означает, что полимеры, клеевые смолы, усилители проницаемости и растворители или сорастворители могут содержать гидропероксид, который может в значительной степени оказывать влияние на стабильность чувствительного к окислению активного вещества.

Обычно содержание пероксидов выражается так называемым перекисным числом POZ, показывающим количество миллиэквивалентов активного кислорода на килограмм вещества. Для определения перекисного числа существуют различные методы. Наиболее употребительным методом является реакция взаимодействия определенного количества вещества в хлороформ/уксусном растворе с избытком ионов йода с последующим обратным титрованием образовавшегося йода тиосульфатом натрия. Менее употребительный и ограничивающийся водными растворами метод - это взаимодействие вещества с ионами титана (IV) и фотометрическое определение образующегося пероксидного комплекса.

Наиболее легко провести полуколичественный тест на пероксиды с тест-палочками, имеющимися в продаже.

В нижеприведенной таблице представлены перекисные числа некоторых веществ, используемых для получения резервуарных и матричных систем, измеренные после примерно 6 месяцев хранения при комнатной температуре.

Перекисные числа определяли с использованием уже названных двух методов,

Сырье	Функция	POZ
Углеводородная смола	Элемент матрицы	180
Поливинилпирролидон	Элемент матрицы	110
Частично гидрированный глицероловый эфир канифоли	Усилитель клейкости	190
Гидрированный глицероловый эфир канифоли	Усилитель клейкости	80
Поли--пинены	Усилитель клейкости	150
Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля	Растворитель/усилитель проницаемости	120
Олеиловый спирт	Растворитель/усилитель проницаемости	50
Лимонен	Усилитель проницаемости	15

Перекисное число готовых пластырей можно определить тем же методом. Ясно, что удовлетворительно растворить пластырь в небольшом количестве хлороформа достаточно трудно.

Проще измерить содержание пероксида в отдельных веществах и рассчитать перекисное число части пластыря, содержащей активное вещество, по следующей формуле:

n - количество вспомогательных веществ лекарственной формы той части системы, котороая содержит активное вещество

N - процентное содержание вспомогательных веществ лекарственной формы в компонентах системы, содержащих активное вещество (численное значение)

POZ - перекисное число отдельных компонентов той части системы, которая содержит активное вещество.

Экспериментально было обнаружено, что содержащиеся в сырье гидропероксиды могут по-разному реагировать на активное вещество, вступающее с ними в контакт. Наиболее чувствительными показали себя активные вещества, имеющие следующие структурные элементы:

- вторичные или четвертичные аминогруппы

- С-С-двойные связи

- С-Н-группы в аллильном положении

- бензильные С-Н-группы

- третичные С-Н-группы

- сульфидные или сульфоксидные группы.

Соответствующие продукты реакции представлены ниже:

	Уравнение 2a
	Уравнение 2b
	Уравнение 2c
	Уравнение 2d
	Уравнение 2e
	Уравнение 2f
	Уравнение 2g

R - органический остаток

Во многих случаях эти реакции соответствующих функциональных групп активных веществ сопровождаются последовательностью реакций.

Так например, было обнаружено, что в случае 17--эстрадиола происходит сначала гидроксилирование бензильного положения (С9), при этом гидроксильная группа элиминирует в виде воды, образуя 9 (11) 17--эстрадиол. Эта реакция является благоприятной, так как в результате образуется конъюгированная двойная связь.

В случае активного вещества с аминозамещенным тетрагидронафтоловым фрагментом (N-0923) было обнаружено, что сначала образуется N-оксид, который затем при реакции элиминирования (элиминирование Копа) согласно нижеприведенной схеме продолжает далее участвовать в реакции, образуя дигидронафтол и гидроксиламин.

В случае антагонистов кальция типа дигидропиридинов имеет место следующий механизм разложения.

Не ясно, происходит первой атака азота или третичной С-Н-связи дигидропиридинового кольца. В любом случае и здесь также происходит отщепление воды, которое вследствие образования ароматики энергетически выгодно. Последующая реакция образования N-оксида после реакции окисления дигидропиридинового кольца наблюдается лишь при реакции с трет-бутилгидропероксидом согласно уравнению 5b. В пластырных системах образовавшееся количество слишком незначительно, чтобы превращение было замечено.

Вышеприведенные примеры показывают, что по продуктам реакции часто не возможно распознать, участвовали ли в реакции расщепления непосредственно гидропероксиды. Для определения чувствительности активного вещества к реакциям окисления гидропероксидами была разработана простая для проведения тест-реакция. Для этого активное вещество нагревают с обратным холодильником с трет-бутилгидропероксидом в хлороформе или другом подходящем растворителе. Если в этой реакционной смеси обнаруживают продукты окислительного разложения активного вещества, то это объясняется реакцией с гидропероксидом. Часто разложение активного вещества можно также легко распознать по изменению цвета тест-раствора. По положительному результату тест-реакции можно сделать практический вывод о том, что при изготовлении лекарственной формы трансдермальной системы с использованием рассматриваемого активного вещества речь может идти только о таких вспомогательных веществах, которые не содержат гидропероксидов.

Задачей рассматриваемого изобретения является создание трансдермальной терапевтической системы, в которой уменьшено образование в процессе хранения ТТС продуктов окислительного разложения чувствительных к окислению активных веществ, содержащихся в рассматриваемой ТТС. Условием для решение поставленной задачи, как было сказано выше, является то, чтобы при получении ТТС, содержащей один или несколько чувствительных к окислению активных веществ, использовать только такие вспомогательные вещества, которые не содержат гидропероксидов. В рассматриваемом изобретении речь идет о таких вспомогательных веществах лекарственной формы, которые вместе в соответствии с долей, выбранной по рецептуре для ТТС, имеют перекисное число (POZ) максимум 20, предпочтительно максимум 10, наиболее предпочтительно максимум 5.

Под понятием "вспомогательные вещества лекарственной формы" понимаются все вещества ТТС, кроме одного или нескольких фармацевтических активных веществ, в которых содержится одно или несколько активных веществ.

К ним относятся: все компоненты однослойной или многослойной матричной или резервуарной системы: например, полимерные углеводороды, такие как полиэтилены, полипропилены, полиакрилаты, полиметакрилаты, полиуретаны, полиизобутилены, поливинилпиролидон; углеводородные смолы; силиконы, каучук, сополимеры винилпирролидона с акриловыми кислотами, производными акриловой кислоты, этиленом и/или винилацетатом; смолы на основе производных канифоли и/или политерпены.

В качестве функциональных или вспомогательных веществ рассматриваются, например: мягчители, усилители клейкости, такие как сложные эфиры канифоли, например, гидрированные или частично гидрированные глицероловые эфиры канифоли, политерпены; усилители проницаемости, как например терпены или производные терпенов, ненасыщенные жирные кислоты или их производные, сложные эфиры жирных кислот с длинной цепью, диэтиленгликоль или его производные; алкилметилсульфоксиды, азон и лимонен; ингибиторы кристаллизации как, например, поливинилпирролидон; полиакриловая кислота или производные целлюлозы; растворители, как например полиэтиленгликоль, диэтиленгликоль и/или его производные, пропандиол или олеиловый спирт.

Если вспомогательные вещества лекарственной формы, предназначенные для получения трансдермальных терапевтических систем с активными веществами, чувствительными к окислению, уже при поставке содержат значительные количества гидропероксидов, эти вещества перед использованием следует тщательно очистить от гидропероксидов. Это можно осуществить, разрушая гидропероксиды сильными восстановителями. В качестве наиболее пригодного восстановителя, рекомендованного фармацевтами, рассматривается вспомогательное вещество, например бисульфит натрия или гидросульфит натрия. В водном или преимущественно водном растворе с использованием такого вещества можно легко и быстро разрушить пероксиды. К сожалению, большинство из используемых для трансдермальных систем вспомогательных веществ, в частности полимеров, или не растворяются в воде, или вода не совместима с другими используемыми вспомогательными веществами. Неожиданно было обнаружено, что разрушение гидропероксидов также возможно путем растворения твердого вещества в растворителе, смешанном с водой, преимущественно этаноле или метаноле, и медленного добавления при перемешивании водного раствора неорганического сульфита, например гидросульфита натрия. Хотя при его добавлении к раствору вспомогательного вещества очень быстро наблюдается выпадение осадка, тем не менее у сульфитов достаточно времени, чтобы разрушить путем восстановления гидропероксиды.

Если раствор гидросульфита достаточно концентрированный, то допустима небольшая добавка воды. Это имеет место в первую очередь тогда, когда при загрузке и сушке вода удаляется вместе с другими растворителями.

Жидкие вспомогательные вещества могут вступать во взаимодействие с водным раствором гидросульфита натрия без дополнительного растворителя.

После обработки вещества практически не содержат пероксидов и их можно использовать без каких-либо сомнений, даже если вначале в них содержалось избыточное количество пероксидов. Дополнительно повысить стабильность можно путем внесения антиоксидантов, подавляющих и замедляющих образование новых пероксидов в процессе хранения систем.

Что касается допустимого верхнего предела содержания пероксида, то для компонентов, находящихся в контакте с активным веществом, верхний предел перекисного числа должен быть порядка 20, желательно порядка 10, предпочтительно порядка 5.

Предел порядка 10 можно получить исходя из следующего расчета на примере типичной трансдермальной терапевтической матричной системы размером порядка 20 см², массой слоя порядка 100 г/м² с концентрацией активного вещества 10% г/г.

Если принять молекулярную массу активного вещества за 200 дальтон, то система содержит соответственно 20 мг или 0,1 ммоль активного вещества и при перекисном числе 10 в совокупности 0,2·10^-2 ммоль активного кислорода. Это означает, что может быть окислено максимально 2% активного вещества, содержащегося в системе. С учетом того, что для проведения реакции требуется время и что она замедляется при потреблении активного кислорода, получаем при пероксидном числе 10 при определенных условиях, при верхнем пределе 20 хорошую возможность для сохранения системы на протяжении 2 лет с достаточной стабильностью.

Более высокую стабильность можно получить путем снижения содержания пероксидов (предпочтительно до POZ 5 или ниже); путем обработки вспомогательных веществ, содержащих пероксид, сульфитами согласно описанному способу или путем отбора вспомогательных веществ, которые не склонны к образованию пероксидов.

Примеры

Пример 1

К 0,5 г активного вещества добавляют 80 мл хлороформа и 1 г трет-бутилгидропероксида и при перемешивании нагревают с обратным холодильником в течение 6 часов. После этого реакционную смесь оценивают по цвету и анализируют образовавшиеся продукты разложения с помощью соответствующих хроматографических методов.

Пример 2

Стабильность основы N-0923 в матрицах с перекисным числом 38 и перекисным числом 2,6

Разложение согласно уравнению 4, идентифицированный продукт окислительного разложения: 1,2-дигидронафт-8-ол

Матрица 2а: перекисное число 38

Блокполимер - стирол/полиизобутилен/стирол	16%
Олеиловый спирт	10%
Углеводородная смола	22%
Глицероловый эфир частично гидрированной канифоли	22%
Полиизобутилен	7%
Парафин, жидкий	3%
Основа N-0923	20%

Матрица 2b: перекисное число 2,6

Полиакрилатный клей	60%
Олеиловый спирт	10%
Основа N-0923	30%

Содержание активного вещества через 3 месяца в пересчете на исходное содержание 100%

	Матрица 2а	Матрица 2b
25°С	85%	99,5%
40°С	44%	89,9%

Продукт окислительного разложения 1,2-дигидро-нафт-8-ол в процентах площади HPLC-хроматограммы

	Матрица 2а	Матрица 2b
25°С	8,1%	не определяется
40°С	34,1%	0,4%

Идентифициированный продукт разложения, обнаруженный в реакции с трет-бутилгидропероксидом согласно примеру 1: 1,2-дигидро-нафт-8-ол

Пример 3

Стабильность эстрадиола в матрицах с перекисным числом 35 и перекисным числом 2

Матрица 3а: перекисное число 35

Полиакрилатный клей	16%
Глицерин	10%
Глицероловый эфир частично гидрированной канифоли	22%
Эстрадиол	20%

Матрица 3b: перекисное число 2-3,

Соответствует матрице 3а, но используют глицероловый эфир частично гидрированной канифоли, обработанный раствором бисульфита натрия.

Содержание 9(11) 17--эстрадиола в матрицах через 6 месяцев, процент площади ВЭЖХ-хроматограмм (ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хромотография).

	Матрица 3а	Матрица 3b
25°С	0,43%	не обнаруживается
40°С	0,75%	не обнаруживается

Пример 4

Стабильность бопиндолола в матрице, содержащей и не содержащей пероксид

Состав матрицы:

Бопиндолол	15%
Полиакрилатный клей	65%
Глицероловый эфир частично гидрированной канифоли	20%

Матрица 4а:

Полученная при использовании глицеролового эфира частично гидрированной канифоли с перекисным числом 160

Матрица 4b:

Полученная при использовании глицеролового эфира частично гидрированной канифоли, обработанного раствором бисульфита Na

	Матрица 4а	Матрица 4b
30 дней при 40°С	коричневая окраска	бесцветная

Реакция с трет-бутилгидропероксидом согласно примеру 1 очень быстро дает желтый, переходящий затем в темно-коричневый цвет.

Структуру продуктов расщепления не удалось выяснить.

Пример 5

Стабильность нифедипина в резервуаре, содержащем и не содержащем пероксид

Продукты разложения после окисления трет-бутилгидропероксидом

I) ароматизирование дигидропиридинового кольца согласно уравнению 5а

II) образование N-оксида согласно уравнению 5b

Нифедипин	10%
Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля	90%

Резервуар 5а:

полученный с использованием моноэтилового эфира диэтиленгликоля с перекисным числом 150, POZ резервуара: 90

Резервуар 5b:

полученный с использованием моноэтилового эфира диэтиленгликоля, обработанного раствором бисульфита натрия

30 дней	Резервуар 5а продукт разложения 1	Резервуар 5b продукт разложения 1
25°С	1,6%	не обнаруживается
40°С	4,5%	0,3%

Продукт разложения II согласно уравнению 5b не был обнаружен из-за незначительной концентрации в системах.

Пример 6

Стабильность перголида в матрице, содержащей пероксид и не содержащей пероксид

Идентифицированный продукт расщепления после окисления трет-бутилгидропероксидом:

Окисление сульфидной серы с образованием сульфоксида

Матрица 6а. POZ: примерно 32

Перголид:	10%
Полиакрилатный клей	70%
Глицероловый эфир частично гидрированной канифоли:	20%

Матрица 6b. POZ: примерно 2-3

Перголид: 10% Полиакрилатный клей 90%

30 дней	Матрица 6а Сульфоксид	Матрица 6b Сульфоксид
25°С	0,8%	не обнаруживается
40°С	4,2%	не обнаруживается

Пример 7

Разрушение пероксидов раствором бисульфита натрия

Обрабатываемое сырье растворяют в растворителе, смешиваемом с водой, предпочтительно в метаноле или этаноле, и при перемешивании добавляют 10-30%-ный раствор бисульфита натрия (гидросульфит натрия). Количество раствора бисульфита натрия стехиометрически достаточно для разрушения всех пероксидов.

Выпадающий в осадок продукт реакции гидросульфит натрия, гидросульфат натрия при необходимости можно отделить путем центрифугирования, седиментации или фильтрации.