гормональная композиция на основе гестагена и эстрогена и ее применение

Формула изобретения

1. Фармацевтическая гормональная композиция для лечения эстрогенной недостаточности и предупреждения остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в период менопаузы, отличающаяся тем, что она образована эстрогестагенной комбинацией, предназначенной для перорального введения, содержащей эстрогенный компонент в дозе от 0,3 до 3 мг и гестагенный компонент, выбираемый из номегестрола или одного из его сложных эфиров, в дозе от 0,3 до 1,25 мг, в смеси с одним или несколькими нетоксичными инертными фармацевтически приемлемыми носителями.

2. Эстрогестагенная композиция по п.1, в которой эстроген выбирают из свободного или этерифицированного эстрадиола или коньюгированных конских эстрогенов.

3. Эстрогестагенная композиция по п.2, в которой эстрогеном является свободный эстрадиол.

4. Эстрогестагенная композиция по п.2, в которой эстрогеном является сложный эфир эстрадиола, в частности валерат эстрадиола.

5. Эстрогестагенная композиция по п.2, в которой эстроген представляет собой конъюгированный конский эстроген.

6. Эстрогестагенная композиция по п.3, в которой свободный эстрадиол содержится в разовой дозе в количестве от 0,5 до 1,5 мг.

7. Эстрогестагенная композиция по п.4, в которой сложный эфир эстрадиола содержится в разовой дозе в количестве от 1,5 до 2 мг.

8. Эстрогестагенная композиция по п.5, в которой конъюгированный конский эстроген содержится в разовой дозе в количестве от 0,312 до 0,625 мг.

9. Эстрогестагенная композиция по пп.1-8, в которой гестагеном является ацетат номегестрола.

10. Эстрогестагенная композиция по п.9, в которой ацетат номегестрола содержится в разовой дозе в количестве от 0,625 до 1,25 мг.

11. Эстрогестагенная композиция по одному из пп.1-10, предназначенная для введения непрерывно или периодически.

12. Способ получения эстрогестагенной композиции по одному из пп.1-11, в котором эстрогенное активное начало и гестагенное активное начало смешивают с или вводят в один или несколько инертных нетоксичных фармацевтически приемлемых наполнителей.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к области терапевтической химии и, в частности, к области фармацевтической техники.

Более конкретно объектом изобретения являются новые фармацевтические композиции, образованные эстро-гестагенной ассоциацией, предназначенной для коррекции эстрогенной недостаточности у женщин вне зависимости от ее происхождения и, более конкретно у женщин в период менопаузы.

Объектом изобретения, в частности, является эстро-гестагенная комбинация, отличающаяся тем, что она представлена в виде разовых доз, включающих комбинацию гестагена и эстрогена, причем оба компонента одновременно присутствуют в разовой лекарственной дозе.

Еще более конкретно объектом изобретения являются новые фармацевтические композиции, предназначенные для заместительного гормонального лечения менопаузы и содержащие в качестве активного начала гестагенный агент, выбираемый из номегестрола и его сложных эфиров, и эстрогенный агент, выбираемый из эстрадиола и его сложных эфиров и коньюгированных конских эстрогенов.

Названная комбинация предназначена для перорального приема непрерывно или периодически.

Как известно, ожидаемая продолжительность жизни у женщины за период менее чем сто лет увеличился от 50 до 80 лет, в то время как средний возраст появления менопаузы остается неизменным. Таким образом, женщины проводят почти треть своей жизни в состоянии эстрогенной недостаточности, что является причиной повышения риска остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний. По этой причине заместительное лечение менопаузы стало весьма распространенным. Оно осуществляется либо перорально, либо по крайней мере в отношении эстрогенного компонента чрескожным способом. Однако клиническая картина оказывается лучшей при приеме per OS (ETTINGER et al., 1998).

Последовательное заместительное лечение менопаузы является успешным при климактерической симптоматике. Оно предупреждает остеопороз и возникновение сердечно-сосудистых заболеваний. Оно создает искусственные циклы, сопровождающиеся гемморагиями отмены. Такая схема лечения особенно подходит для женщин, у которых менопауза наступила недавно, но она не всегда подходит для лечения в течение длительного времени, что отчасти объясняет посредственную клиническую картину (DRAPIER FAURE Е.; Gynécologie, 1992, 43: 271-280).

Для преодоления этого недостатка были разработаны комбинированные ассоциации, принимаемые непрерывно или периодически, в которых одновременно использованы оба компонента, причем гестаген оказывает постоянное противодействие пролиферативному действию эстрогена в слизистой оболочке матки, что вызывает атрофию слизистой матки и вследствие этого отсутствие кровотечений (HARGROVE J.T., MAXSON W.S., WENTZ А.С., BURNETT L.S. Obstet Gynecol., 1989, 73: 606-612). Действительно в этих условиях имеет место сильная атрофия слизистой матки (WOLFE и PLUNKETT, 1994; PIEGSA et al., 1997; AFFINITO et al., 1998), отсутствует эндометриальная гиперплазия (STADBERG et al., 1996), а частота кровотечений невелика и убывает со временем (PIEGSA et al., 1997; CARRANZA-LIRA, 1998; ETTINGER et al., 1998). При таком лечении клиническая картина в целом является удовлетворительной (EIKEN et KULTHOFF, 1995; DOREN et al., 1996) и даже лучшей, чем при последовательном лечении (EIKEN et al., 1996). Качество жизни при этом, по-видимому, также улучшается (ULRICH et al., 1997). Известно также, что при этом типе лечения сохраняется костная масса (EIKEN et al., 1996; EIKEN et al., 1997; HART et al., 1998, RECKER et al., 1999).

Такая схема "без месячных" особенно подходит для женщин, у которых менопауза наступила уже давно. Она может быть предписана для поочередного применения с последовательными комбинациями в целях улучшения клинической картины в процессе длительного заместительного гормонального лечения менопаузы.

При последовательном лечении выбранная доза гестагена является такой, чтобы она в течение длительного времени приводила менее чем к 1% эндометриальной гиперплазии в том случае, когда гестаген вводится периодически (более 10 дней в цикле) у женщин в период менопаузы, проходящих заместительную эстрогенотерапию (WHITEHEAD с соавт., J. Reprod. Med., 1982, 27, 539-548, PATERSON с соавт., Br. Med. J, 1980, 22 марта: 822-824).

Дозу гестагена, которую необходимо использовать при комбинированном заместительном лечении, определяют на основании дозы, которую обычно предписывают при последовательных схемах. Примерами являются микронизированный гестаген, дидрогестерон (FOX Н., BAAK J., VAN DE VEIJER Р., AL-AZZAWI Е., PATERSON M., JOHNSON A., MICHELL G., BARLOW D., FRANCIS R., 7-ой Международный Конгресс по менопаузе, Стокгольм, 20-24 июня 1993, реферат 119) и ацетат медроксипрогестерона (BOCANERA R., BEN J., COFONE M., GUINLE I., MALIAND О., SOSA M., POUDES G., ROBERTI A., BISO Т., EZPELETA D., PUCHE R., TOZZINI R., 7-ой Международный Конгресс по менопаузе, Стокгольм, 20-24 июня 1993, реферат 40), которые использовали, соответственно, в дозах 100, 10 и 5 мг/сутки, получая при этом многообещающие результаты в клиническом плане и в отношении слизистой матки.

Комбинированное лечение чаще всего применяют в непрерывном режиме, т.е. без перерывов. Однако имеются сторонники проведения этого лечения в периодическом режиме, например 25 дней в течение месяца (BIRKAUSF:R M et al. Гормональное замещение: обоснованное показание и индивидуальные схемы лечения являются определяющими для успешного лечения, Méd et Hyg, 1995, 53: 1770-1773). Перерыв в лечении имеет целью устранить ингибирование, оказываемое гестагеном на синтез рецепторов эстрадиола и гестагена, и избежать таким образом снижения восприимчивости гормонозависимых тканей.

Используемый в соответствии с настоящим изобретением гестаген представляет собой номегестрол или один из его сложных эфиров, в частности ацетат номегестрола. Ацетат номегестрола является мощным гестагеном, активным при пероральном применении и обладающим оригинальным фармакологическим профилем:

- в отличие от производных 19-нортестостерона, ацетат номегестрола не проявляет никакой остаточной андрогенной и эстрогенной активности;

- так же как и производные 17 альфа-гидроксипрогестерона, он имеет чистый фармакологический профиль, но в отличие от последних обладает мощным антигонадотропным эффектом.

Ацетат номегестрола принадлежит к категории гестагенов, получивших наименование гибридов (OETTEL et al., 1999), которые не обладают вредными метаболическими эффектами благодаря отсутствию 17 альфа-этинильной группы и соединяют преимущества производных прогестерона с преимуществами более новых производных 19-нортестостерона.

Использование ацетата номегестрола путем последовательного применения при менопаузе в дозе 5 мг/сутки при 12-дневном цикле в виде комбинации с разными типами эстрогенов позволяет предупредить эндометриальную гиперплазию, как это было показано в одном многоцелевом исследовании на 150 женщинах в течение 1 года (THOMAS J.L, BERNARD A.M., DENIS С. 7-ой Международный Конгресс по менопаузе, Стокгольм, 20-24 июня 1993, реферат 372).

Отсутствие гиперплазии было подтверждено исследованиями, в которых ацетат номегестрола применяли в той же дозе при 14-дневном цикле у женщин, которым чрескожно вводили эстрадиол (BERNARD A.M. et al. Comparative évaluation of two percutaneous estradiol gels in combination with nomegestrol acetate in hormone replacement therapy. XIV Всемирный Конгресс по гинекологии и акушерству, FIGO, Монреаль, 24-30 сентября 1994). Такое использование, являющееся предметом французского патента 2737411 на имя заявителя, предполагает интервал доз от 1,5 до 6 мг, преимущественно от 2,5 до 5 мг.

Используемый эстроген представляет собой свободный или этерифицированный эстрадиол, в частности эстрадиол-валерат, или коныогированные конские эстрогены. Эстрадиол применяют в виде состава, активного при пероральном приеме. Было показано, что одна доза эстрадиола в пределах от 1 до 2 мг/сутки позволяет подавить гипоэстрогению, характерную для женщин в период менопаузы.

Свободный или этерифицированный эстрадиол или коньюгированные конские эстрогены применяют в одной из форм, пригодных для перорального введения: желатиновые и другие капсулы, пилюли, пакетики с порошком, таблетки, таблетки в оболочке, драже и т.д.

Настоящее изобретение отличается тем, что оно предлагает новую эстро-гестагенную комбинацию, являющуюся активной при пероральном применении и вводимую комбинированным способом. Предметом настоящего изобретения является также применение композиций по изобретению для коррекции эстрогенной недостаточности, для предупреждения остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в период менопаузы.

Настоящее изобретение характеризуется также

а) тем, что эстро-гестагенная комбинация по изобретению отличается от комбинаций, описанных выше для того же типа показаний.

В некоторых патентах предлагается непрерывный прием эстро-гестагенных комбинаций при заместительном лечении менопаузы. Это, например, патенты US 5108995 или ЕР 309263. Однако совершенно очевидно, что эти патенты защищают комплексные схемы последовательного лечения с изменением доз действующих начал. Это же относится к патентам в США (US 4820831 А) и в Европе (ЕР 136011) на имя PLUNKETT. В этих патентах защищается использование множества эстрогенов и множества гестагенов для заместительного лечения менопаузы. Однако притязания этих двух патентов все-таки не охватывают использование всех гестагенов, с одной стороны, по научным причинам и, с другой стороны, по научно-юридическим причинам, связанным с формулировкой пунктов формулы изобретения этих двух патентов:

1) Использование множества гестагенов основано на их эквивалентности одному из них, в частности левоноргестрелу. Такой подход, судя по всему, не является приемлемым, поскольку разные гестагены характеризуются очень разными фармакологическими профилями и не представляется возможным определять дозы на основании одного только правила эквивалентности. Эта невозможность становится очевидной, если принять во внимание интервалы активных доз разных гестагенов, предлагаемых в трех разных патентах (таблица 1).

Отмечается, что нижнее значение дозы для разных гестагенов варьирует от 2,4 до 50, в то время как верхнее значение варьирует от 1 до 50. Таким образом, для показаний одного и того же типа интервалы доз значительно меняются от одного патента к другому, что указывает на то, что правило эквивалентности не вызывает доверия к отношениям, которые могут быть установлены между гестагенами.

2) Наряду с этим можно законно полагать, что заявленные дозы должны были быть основаны на ранее опубликованных и повсеместно принятых данных клинической фармакологии и/или клиники. В то же время, если принять во внимание дозы, определенные в патентах PLUNKETT, легко заметить, что в большинстве случаев активные дозы, которые были опубликованы уже давно, т.е. до того как были поданы заявки на названные патенты (NEUMANN, 1977), или в более позднее время (KUHL, 1996), являются очень однородными, но лишь в редких случаях лежат в пределах доз, указанных в патентах на имя PLUNKETT (таблица 2).

Этот вывод справедлив и тогда, когда в расчет принимают вместо активных доз, указанных выше, отношение между активными дозами, принимая в качестве эталона сравнения (=1) норгестрел (таблица 3).

Таблица 1 Дозы (мкг/сутки) различных гестагенов, заявленных в патентах
Гестаген	Патент	Доза (мг/сутки)
		Мин		Макс
Левоноргестрел	WO 95/17194	60		125
Левоноргестрел	ЕР 025607 А1	25		100
Левоноргестрел	PLUNKETT	25		75
Гестоден	WO 95/1794	50		75
Гестоден	ЕР 025607 Al	10		70
Дезогестрел	WO 95/17194	60		150
Дезогестрел	ЕР 025607 Al	25		100
3-Кетодезогестрел	WO 95/17194	60		150
3-Кетодезогестрел	ЕР 025607 Al	25		100
Норестистерол	WO 95/17194	350		750
Норестистерол	ЕР 025607 Al	85		350
Норестистерол	PLUNKETT	150		1000
Норестистерол ацетат	PLUNKETT	100		1000
Норгестимат	PLUNKETT	200		300
Норгестрел	PLUNKETT	50		150
Этинодиол диацетат	PLUNKETT	100	1000
Дигидрогестерон	PLUNKETT	5000	30000
МРА	PLUNKETT	1000	15000
Норэтинодрел	PLUNKETT	200	5000
Аллилэстренол	PLUNKETT	1000	10000
Линостренол	PLUNKETT	100	2000
Хингестанол ацетат	PLUNKETT	50	1000
Медрогестон	PLUNKETT	1000	10000
Норгестриенон	PLUNKETT	20	200
Диметистерон	PLUNKETT	500	15000
Этистерон	PLUNKETT	1000	25000
Ципротерон ацетат	PLUNKETT	100	10000
Ципротерон ацетат	WO 95/17194	100	200

Обоснование пунктов формулы изобретения

1) Пункты 1 и 2 в упомянутом выше патенте США посвящены лечению в непрерывном режиме; единственными заявленными гестагенами являются диноргестрел и левоноргестрел. Следующие пункты посвящены множественно-последовательному лечению в периодическом режиме, т.е. лечению по схеме, отличной от схемы лечения, предложенной в настоящей заявке. Для этого последнего типа режима лечения заявленные гестагены являются более многочисленными, но их список является строгим и ограниченным, как это следует из редакции названных пунктов типа Маркуша, причем список не включает номегестрол и его сложные эфиры.

2) Европейский патент заявляет только комбинированное непрерывное лечение; заявленные эстрогены и гестагены перечислены в приведенных в тексте и упомянутых в формуле изобретения таблицах. Номегестрол и его сложные эфиры не фигурируют также и в этих списках, пригодных для использования гестагенов. В то же время ацетат номегестрола отличается мощным гестагенным эффектом, отсутствием остаточных андрогенных и эстрогенных эффектов, а также мощным антиэстрогенным действием, которое проявляется на слизистой матки в виде сильной антимитотической активности и вследствие этого в виде сильного атрофирующего эффекта. Отсюда следует, что ацетат номегестрола не может быть уподоблен другим гестагенам и нахождение соответствия доз по отношению к какому-либо другому гестагену, принятому в качестве эталона сравнения, является ошибочным. Более того, ацетат номегестрола характеризуется очень высокой переносимостью, не оказывая никакого воздействия на профиль липидов, на переносимость глюцидов, артериальное давление и факторы свертывания даже в том случае, когда его используют в дозах более высоких, чем дозы, описанные в настоящей заявке, и для продолжительного лечения (BASDEVANT et al., 1997). Этот аспект является очень важным, поскольку цель, состоящая в проведении как можно менее токсичного заместительного лечения с применением как можно менее высоких доз, является общей для всех терапевтов. В этом отношении ацетат номегестрола отличается от многочисленных производных 19-нортестостерона, приводимых в патентах PLUNKETT: эти гестагены обладают андрогенными и эстрогенными эффектами, которые могут отразиться на слизистой матки, а также оказывают неблагоприятное метаболическое воздействие.

По тем же, что и названные выше, причинам ни одна из многочисленных публикаций, посвященных комбинированному непрерывному лечению менопаузы, не может порочить настоящее изобретение, поскольку ни одна из этих публикаций не касается комбинации ацетата номегестрола с эстрогеном. Примерами являются комбинации эстрадиола с ацетатом норэтистерона (STADBERG et al., 1996, DOREN и SCHNEIDER, 1996; DOREN et al., 1997, EIKEN et al., 1997; PIEGSA et al., 1997; HART et al., 1998), эстрадиола с медрогестоном (AFFINITO et al., 1998), эстрадиола с норгестрелом (WOLFE et PLUNKETT, 1994), валерата эстрадиола с ацетатом хромадинона (RAUCH и TAUBERT, 1993), коньюгированных конских эстрогенов с ацетатом медроксипрогестерона (REUBINOFF et al., 1995; WOLFE и HUFF, 1995, MIZUNUMA et al., 1997) или медогестоном (RECKER и al., 1999).

b) тем, что эстро-гестагенная комбинация по изобретению отличается от комбинаций, запатентованных ранее заявителем.

Так, французский патент 2754179 на имя заявителя защищает комбинацию эстрадиола с ацетатом номегестрола для комбинированного заместительного лечения менопаузы. Диапазон доз, заявленный на основании предыдущего опыта с ацетатом номегестрола при последовательном лечении, составлял от 1,5 до 3,75 мг и преимущественно составлял 2,5 мг. В то же время, более масштабные клинические испытания неожиданным образом показали, что значительно более низкие дозы ацетата номегестрсла, в частности от 0,325 до 1,25 мг, способны обеспечить атрофию слизистой матки и очень хорошую регуляцию кровотечений. Это наблюдение является важным, поскольку оно позволяет еще более понизить дозы ацетата номегестрола и, соответственно, использовать его с еще более высокой надежностью применения.

Заявленные в этом патенте дозы эстрадиола колеблются от 0,5 до 3 мг. Такие же дозы эстрадиола используются и здесь, но отношение эстроген/гестаген значительно изменено: 1:5 вместо 6:1.

c) способом приготовления подходящих фармацевтических форм.

Изобретение касается способа приготовления, который позволяет соединить в одной фармацевтической форме два активных начала.

Композиции по изобретению на основе ацетата номегестрола и свободного или этерифицированного эстрадиола или коньюгированных конских эстрогенов применяют непрерывным или периодическим (от 21 до 28 дней в месяц) способом.

Согласно особому варианту осуществления изобретения композиции содержат количество ацетата номегестрола в пределах от 0,3 до 1,5 мг и количество свободного или эстерифицированного эстрадиола или коньюгированных конских эстрогенов в пределах от 0,3 до 3 мг. Оптимальные составы содержат в суточной дозе преимущественно от 0,625 до 1,25 мг ацетата номегестрола, ассоциированного с 0,5-1,5 мг свободного эстрадиола, или 1,5-2 мг эфира эстрадиола, или 0,312-0,625 мг коньюгированных конских эстрогенов.

Такой комбинированный способ применения показан для женщин в период менопаузы, вызванной естественным образом или хирургически. Эстро-гестагенная комбинация предназначена компенсировать функциональные расстройства, вызываемые гипоэстрогенией менопаузы, с поддержанием атрофии слизистой матки и избеганием у большинства из женщин появления кровотечения.

Предметом настоящего изобретения является также способ получения новых фармацевтических композиций, состоящий в смешении активных начал: ацетата номегестрола и свободного или этерифицированного эстрадиола или коньюгированных конских эстрогенов с одним или более инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями.

Из числа наполнителей можно назвать связывающие или солюбилизирующие агенты, уплотняющие агенты, дезинтегрирующие агенты и агенты скольжения.

Такую смесь можно подвергнуть прямому или ступенчатому прессованию с образованием таблеток, которые могут быть при желании защищены с поверхности с помощью пленки, оболочки или путем превращения в драже. Производство таблеток путем прямого прессования позволяет максимально снизить долю разбавляющих агентов, связующих агентов, дезинтегрирующих агентов и агентов скольжения.

Производство желатиновых капсул может осуществляться смешением активных начал с инертным разбавителем и агентом скольжения.

Таблетки содержат, в частности, агенты разбавления массы, такие как лактоза и сорбит для прямого прессования, поставляемый под названием NEOSORB 60, Palatinite, которое является заявленной маркой для обозначения эквимолекулярной смеси изомера [D]глюкопиранозидо-1,6-маннита и [D]глюкопиранозидо-1,6-глюцитола, закристаллизованного с двумя молекулами воды, маннит, сорбит или смесь лактоза/поливинилпирролидон (PVP), выпускаемая под названием Ludipress.

Связующие агенты прессования обычно представляют собой микрокристаллические целлюлозы, такие как выпускаемые под названием AVICEL РН 101 или AVICEL РН 102.

Поливинилпирролидон также играет важную роль, облегчая агломерацию порошков и сжимаемость массы. С этой целью используют поливинилпирролидоны с молекулярной массой в пределах от 10000 до 30000, например Povidone, Kollidon категории от 12 до 30.

Смесь содержит также агенты скольжения или антистатики, которые препятствуют тому, чтобы порошок агломерировался в подающем бункере. В этой связи можно упомянуть коллоидные кремнеземы, выпускаемые под названием AEROSIL 100 или AEROSIL 200.

Смесь содержит также дезинтегрирующие агенты, которые обеспечивают измельчение или расслаивание в соответствии с фармацевтическими нормами. В качестве эффективных дезинтегрирующих агентов могут быть названы сшитые полимеры винилпирролидонов, такие как выпускаемые под названиями Polyplasdone или Polyclat AT, карбоксиметилкрахмалы, такие как выпускаемые под названиями Amijel Explotab, сшитые карбоксиметилцеллюлозы, такие как соединение, выпускаемое под названием AC-DI-SOL.

Наряду с этим, препарат включает смазочные агенты, которые облегчают прессование и выброс таблетки на прессующих машинах. В качестве смазочных агентов можно назвать пальмитат-стеарат глицерина, выпускаемый под названием Precirol, стеарат магния, стеариновую кислоту и тальк.

После прессования таблетки могут быть покрыты оболочкой для обеспечения их сохранности и облегчения их проглатывания.

В качестве покровных агентов используют либо производные целлюлозы, такие как фталат целлюлозы (Sepifilm, Pharmacoat), либо поливинильные производные типа OPADRY PVA или Sepifilm ECL, либо производные сахарозы, такие как сахар, для получения драже типа Sepisperse DR, AS, АР или К (окрашенные).

Таблетки с оболочкой или без оболочки могут, кроме того, быть окрашенными, по поверхности или в массе, минеральными, растительными или синтетическими красителями (например, лаком с желтым хинолиновым, Е 104 или оксидами железа).

Содержание разных составляющих варьирует в зависимости от желаемого типа таблетки.

Разбавляющие агенты составляют от 20 до 75% от общей массы, агенты скольжения от 0,1 до 2% от общей массы, связующие агенты прессования составляют от 2 до 20%, поливинилпирролидон от 0,5 до 15%, агенты дезинтеграции варьируют от 2 до 5,5% в случае сшитого поливинилпирролидона или карбоксиметилкрахмала и от 2,0 до 3,0% в случае кросскармеллозы.

Количества смазочных агентов варьируют в зависимости от природы агента от 0,1 до 3,0%.

Композиции по изобретению предназначены для введения один раз в сутки. Однако в зависимости от терапевтических требований применение может фрагментироваться (два раза в день) или наоборот повторяться (две таблетки в день).

Изобретение иллюстрируют следующие примеры, ни в коем случае его не ограничивающие.

ПРИМЕР I

Примеры составов

Комбинация ацетата номегестрола и эстрадиола представлена в форме не покрытых или покрытых пленкой таблеток.

Можно либо подвергнуть смесь ингредиентов прямому прессованию, либо предварительно приготовить смесь эстрадиола и затем ввести в нее ацетат номегестрола и оставшуюся часть наполнителей в сухом виде. Предварительную смесь эстрадиола приготовляют растворением эстрадиола в спиртовом растворе микрокристаллической целлюлозы, поливинилпирролидона и лактозы с последующей сушкой, размолом и рассеиванием. Такой способ обладает тем преимуществом, что таблетки, изготовляемые из предварительной смеси эстрадиола, обладают значительно улучшенным профилем растворения эстрадиола по сравнению с таблетками, которые изготовляют прямым прессованием.

Конечная смесь может содержать от 1,5 до 5% эстрадиола в Povidone (5-25%), микрокристаллической целлюлозе (5-15%) и лактозе (до 100%). При изготовлении таблеток или при предварительном смешении целесообразно введение антиоксиданта, такого, например, как альфа-токоферол или аскорбиновая кислота.

Ниже приведен пример предварительной смеси

Составы	в мг на 1 таблетку	в %
Эстрадиол	1,50	1,82
PVP K25	13,50	16,36
Лактоза 8195	60,00	72,73
Целлюлоза микрокристаллич.	7,50	9,09
ВСЕГО (на сухую массу)	82,50	100,0

Эту предварительную смесь вводят в конечную смесь для получения таблетки прямым прессованием.

Изготовленные таблетки без покрытия весят, как правило, от 60 до 200 мг и имеют следующий состав:

СОСТАВЫ ТАБЛЕТОК БЕЗ ПОКРЫТИЯ

Состав	В мг на 1 таблетку
- Эстрадиол (предварит. смесь в	0,3-3,0
дост. кол-ве)
- Ацетат номегестрола	0,300-1,500
- Коллоидный кремнезем	0,400-2,000
- Кросповидон	2,500-4,000
- Лактоза	60,000-80,000
- Целлюлоза	10,000-25,000
- Стеариновая кислота	0,900-3,00
- Тальк	0,450-1,500

В качестве примера можно назвать таблетки массой 185 мг и имеющие следующий состав:

Пример составов таблеток массой 185 мг (ЕС - состав одной таблетки)
Составляющие		ЕС мг/табл		ЕС %
		185 мг
Эстрадиол		1,500		0,810
Ацетат номегестрола		0,625		0,338
Лактоза		131,790		71,238
Целлюлоза (Avicel PH 101)		27,810		15,032
Povidone (K25)		13,500		7,297
Précirol AT05		2,780		1,503
Коллоидный кремнезем (Aerosil 200)		1,000		0,540
Кросповидон (Polyplasdone XL)2		6,000		3,243
ИТОГО		185,00		100,00
Пример составов таблеток массой 185 мг (ЕС - состав одной таблетки)
Составляющие	ЕС мг/табл		ЕС %
	185 мг
Эстрадиол	0,500		0,270
Ацетат номегестрола	0,625		0,339
Лактоза	136,787		73,934
Целлюлоза (Avicel PH 101)	32,813		17,736
Povidone (K25)	4,500		2,432
Précirol AT05	2,775		1,500
Коллоидный кремнезем (Aerosil 200)	1,000		0,540

Кросповидон (Polyplasdone XL)	6,000		3,243
ИТОГО	185,00		100,00
Пример составов таблеток массой 120 мг (ЕС - состав одной таблетки)
Составляющие		ЕС мг/табл		ЕС %
		120 мг
Эстрадиол		1,500		1,250
Ацетат номегестрола		1,250		1,042
Лактоза		84,000		70,000
Целлюлоза (Avicel PH 101)		11,250		9,375
Povidone (K25)		13,500		11,250
Коллоидный кремнезем (Aérosil 200)		1,000		0,833
Кросповидон (Polyplasdone XL)		3,000		2,500
Стеарат магния		1,000		0,833
Тальк		1,000		0,833
Стеариновая кислота AC/50VG		2,500		2,083
ИТОГО		120,00		100,00
Пример составов таблеток массой 120 мг (ЕС - состав одной таблетки)
Составляющие		ЕС мг/табл			ЕС %
		120 мг
Эстрадиол		0,500			0,417

Ацетат номегестрола		0,625		0,521
Лактоза		89,000		74,167
Целлюлоза (Avicel PH 101)		16,875		14,062
Povidone (K25)		4,500		3,750
Коллоидный кремнезем (Aérosil 200)		1,000		0,833
Кросповидон (Polyplasdone XL)		3,000		2,500
Стеарат магния		1,000		0,833
Тальк		1,000		0,833
Стеариновая кислота АС/50VG (растительная)		2,500		2,083
ИТОГО		120,00		100,00
Пример составов таблеток массой 80 мг (ЕС - состав одной таблетки)
Составляющие	ЕС мг/табл		ЕС %
	120 мг
Эстрадиол	0,500		0,625
Ацетат номегестрола	0,625		0,781
Коллидон 25	4,500		5,625
Лактоза М	59,735		74,669
Целлюлоза (Avicel PH 101)	12,000		15,000
Кросповидон (Polyplasdone XL)	0,800		1,000
Тальк	0,700		0,875
Коллоидный кремнезем (Aérosil 200)	0,440		0,550

Стеарат магния (растит.)		0,700		0,875
ИТОГО		80,00		100,00
Пример составов таблеток массой 80 мг (ЕС - состав одной таблетки)
Составляющие	ЕС мг/табл		ЕС %
	120 мг
Эстрадиол	1,000		1,250
Ацетат номегестрола	1,250		1,563
Коллидон 25	9,000		11,250
Лактоза М	54,110		67,637
Целлюлоза (Avicel PH 101)	12,000		15,000
Кросповидон (Polyplasdone XL)	0,800		1,000
Тальк	0,700		0,875
Коллоидный кремнезем (Aérosil	0,440		0,550
200)			0,875
Стеарат магния (растит.)	0,700
ИТОГО	80,00		100,00

Эти таблетки могут быть покрыты пленкой с использованием, например:

- пленкообразующих агентов на основе поливинилового спирта типа OPADRY PVA "barriere humidite" (поливиниловый спирт, диоксид титана, очищенный тальк, лецитин, ксантановая камедь, пигменты, лаки),

или

- пленкообразующих агентов на основе целлюлозы типа SEPIFILM L.P. JH.P.M.C. (гидроксипропилметилцеллюлоза)], микрокристаллическая целлюлоза, стеариновая кислота, пигменты, лаки).

ПРИМЕР II

Разделение антимитотического и дифференцирующего эффектов ацетат номегестрола на эндометриальную клетку

Женщины в период менопаузы, вызванной естественным образом или хирургически, были подвергнуты последовательному эстро-гестагенному лечению. Они получали с 1-го по 12-й день по 30 г этинилэстрадиола и затем с 13-го по 22-ой день ту же дозу этинилэстрадиола, ассоциированную с разными дозами ацетата номегестрола или ацетата хлормадинона. Были применены следующие дозы:

Ацетат	0,1	0,2	0,5	1		2,5	5	10
номегестрола в мг		5
Ацетат	0,1		0,5	1	2		5	10
хлормадинона в мг

Число женщин составляло в разных группах от 2 до 11.

За этим следовал перерыв в на 7 дней и вслед за ним второй цикл лечения.

Учитывали следующие параметры:

- срок появления месячных после приостановки лечения после 1-го и 2-го циклов лечения;

- гистологический аспект слизистой матки, полученный с помощью биопсии, произведенной между 17-м и 20-м днями второго цикла.

Результаты показывают, что

- срок появления месячных зависит от дозы и одинаков для обоих продуктов. Доза необходимая для того, чтобы месячные не появлялись до конца лечения, составляет от 0,2 до 0,3 мг/сутки для обоих продуктов (таблица 4) ;

- перерождение слизистой матки в секреторную слизистую является полным, начиная с 1 мг/сутки для обоих продуктов; это перерождение уменьшается для наиболее высоких доз (10 мг/сутки);

- активность пролиферации, выраженная числом митозов в клетках желез, сильнее ингибируется ацетатом номегестрола, чем ацетатом хлормадинона. Митозы исчезают у женщин, подвергшихся лечению дозой ацетата номегестрола, равной или выше 0,5 мг/сутки, в то время как митозы сохраняются при ежедневной дозе ацетата хлормадинона 1 мг/сутки (таблица 5).

Таким образом, можно сделать вывод о том, что ацетат номегестрола и ацетат хлормадинона не сопоставимы в отношении слизистой матки: активность секреторного перерождения у них соизмерима, но ацетат номегестрола отличается очень высокой антимитотической и антипролиферативной активностью.

Таблица 4: Срок появления месячных (дни) после приостановки лечения
Гестаген		Доза (мг/сутки)
		0,1	0,25		0,5			1,0		2,0		2,5		5		10
Ацетат номегестрола		-0,5±1,5	-0,5±0,5		1,5±0,5			2,7±0,2				3,2±0,2		4,3±0,4		3,8±0,8
Ацетат хромадинона		-2,3±0,5			2,0±0,6			3,0		3,8±0,3				5,5±1,5		5,5±0,5
Таблица 5: Оценка числа митозов (% среза с наличием митозов)
			Доза (мг/сутки)
			0,1	0,25		0,5	1		2		2,5		5		10
Железы	Ацетат		50	50		0	0		0		0		0		30
	номегестрола
	Ацетат		90				50		0				0		0
	хлормадинона

ПРИМЕР III

Было проведено исследование с тестированием влияния на слизистую матки принимаемой постоянно комбинации с пероральной дозой эстрадиола, эквивалентной 1,5 мг, и несколькими дозами ацетата номегестрола.

Исследование состояло в лечении в течение 6 последовательных месяцев 179 женщин в период менопаузы, продолжающейся не менее 3 лет, с использованием 1,5 мг в сутки эстрадиола в непрерывном режиме в комбинации с 4 различными дозами ацетата номегестрола: 5 мг/сутки (n=47); 2,5 мг/сутки (n=42); 1,25 мг/сутки (n=43) и 0,625 мг/сутки (n=47).

Влияние этих 4 комбинаций на слизистую матки оценивали, собирая характеристики кровотечений из половых органов путем измерения толщины слизистой матки с помощью внутривлагалищной эхографии до и в конце лечения и производя биопсию слизистой матки до и в конце лечения.

Процентная доля женщин, у которых не происходило никакого кровотечения из половых органов в течение всего срока лечения, для доз ацетата номегестрола 0,625-1,25-2,5-5 мг/сутки составляло, соответственно, 42,5-58,1-52,4-68,1%. Наблюдаемые процентные доли в разных группах не являются статистически различными, но отношение между дозой и частотой возникновения кровотечений является показательным.

Приведенные таблицы показывают для каждой дозы ацетата номегестрола результаты эхографического исследования и биопсии слизистой матки, произведенных в конце 6 месяцев лечения.

В конце лечения значения средней толщины слизистой матки в разных группах не различаются. Увеличение толщины слизистой матки в результате лечения в среднем составляет 0,39 мм для самой малой дозы ацетата номегестрола. Это увеличение несколько возрастает с дозой, достигая 1,56 мм в группе женщин, получающих 5 мг/сутки гестагена, но отношение между вариацией толщины и вариацией дозы не достигает порога статистической значимости.

Изученные биопсии слизистой матки в конце исследования не выявили никакого пролиферативного или гиперплазического аспекта слизистой. Наиболее высокий процент секреторных слизистых матки наблюдался у женщин, получающих наиболее высокую дозу гестагена. Напротив, наиболее высокий процент атрофических слизистых матки был отмечен при наиболее низкой дозе гестагена, причем с повышением дозы этот процент снижается.

Полученные результаты являются неожиданными в том отношении, что они показывают, что малые дозы ацетата номегестрола, применяемые непрерывно комбинированным способом вместе с эстрогеном, способны воспрепятствовать росту слизистой матки и поддерживать ее в атрофическом состоянии, в то время как, в отличие от более высоких доз, эти малые дозы не достаточны для того, чтобы вызвать секреторное перерождение слизистой матки.

Это исследование показывает также удивительное разобщение антиэстрогенного эффекта и гестагенного эффекта ацетата номегестрола, применяемого непрерывным способом в комбинации с эстрогенами.

Антиэстрогенный эффект является преобладающим, поскольку он может быть обнаружен, когда применяемый непрерывно вместе с эстрогеном гестаген дают в малых дозах. Эти дозы не достаточны для того, чтобы повлечь секреторные перерождения слизистой матки. При более высоких дозах при той же схеме лечения секреторный эффект преобладает, не приводя, однако, к избыточной пролиферации слизистой матки.

Таблица 6 Толщина слизистой матки после 6 месяцев лечения несколькими комбинациями на основе эстрадиола (2 мг валерата эстрадиола) и ацетата номегестрола (NOMAC) в различных дозах, применяемыми непрерывно
Дозы NOMAC (мг/сутки)	0,625	1,25	2,5	5
	(n=35)	(n=33)	(n=34)	(n=41)
Средняя толщина в конце	3,18	4,05	3,93	3,83
лечения (мм)	(1,65)	(3,75)	(2,10)	(2,72)
Среднее увеличение толщины в	0,39	1,12	1,36	1,57
результате лечения (мм)	(1,67)	(3,67)	(1,54)	(2,39)
()= стандартное отклонение

Таблица 7 Гистологический аспект слизистой матки после 6 месяцев лечения несколькими комбинациями, содержащими эстрадиол (2 мг валерата эстрадиола) и ацетат номегестрола (NOMAC) в различных дозах, применяемыми непрерывно
Дозы NOMAC	0,625	1,25	2,5	5
(мг/сутки)	(n=32)	(n=33)	(n=34)	(n=40)
Отсутствие	5	10	3	3
слизистой матки	(15,6)	(30,3)	(8,8)	(7,5)
Атрофическая	19	10	8	3
слизистая матки	(59,4)	(30,3)	(23,5)	(7,5)
Секреторная	8	12	22	34
слизистая матки	(25,0)	(36,4)	(64,7)	(85,0)
Полип	0	1	1	0
		(3,0)	(2,9)
()= стандартное отклонение