20-ароил-12-гидрокси-17,17-диметил-3-фенил-3,10,13- триазапентацикло[10.7.1.0 ^1,10.0^4,9.0^14,19]эйкоза-4,6,8,14(19)-тетраен- 2,11,15- трионы и способ их получения

Формула изобретения

1. 20-Ароил-12-гидрокси-17,17-диметил-3-фенил-3,10,13-тpиaзaпeнтaциклo[10.7.1.0 ^1,10.0^4,9.0^14,19]эйкoзa-4,6,8,14(19)-тeтpaeн-2,11,15-трионы формулы

где R водород и Аr фенил или R бензил и Аr п-метоксифенил.

2. Способ получения 20-ароил-12-гидрокси-17,17-диметил-3-фенил-3,10,13-тpиaзaпeнтaциклo[10.7.1.0 ^1,10.0^4,9.0^14,19]эйкoзa-4,6,8,14(19)-тетраен-2,11,15-трионов по п.1, отличающийся тем, что 3-ароил-5-фенил-1,2,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-а]хиноксалин-1,2,4-трионы подвергают взаимодействию с 3-амино- и 3-бензиламино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-онами в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре 80-82°С.

4. Способ по пп.2 и 3, отличающийся тем, что в качестве растворителей используют абсолютный ацетонитрил и абсолютный бензол.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса азапентациклоэйкозанов и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.

Известны структурные аналоги заявленных соединений - замещенные 10,12-диметил-9,13-диазапентацикло[10.7.1.02,11.03,8.014,19]эйкоза-2(11),3,5,7,9,14(19),15,17-октаены, получаемые обработкой замещенного хинальдина смесью Zn с уксусной кислотой в тетрагидрофуране в результате димеризации с последующей внутримолекулярной циклизацией по следующей схеме (Р.Christelle, G.-D. Micheline, N. Gladys, G. J.-Chzistophe, R.Bernadette// Tetrahedron Lett., 1999, 55, №30, Р.9233):

К недостаткам данного способа относится невозможность получения 20-ароил-12-гидрокси-17,17-диметил-3-фенил-3,10,13-триазапентациклo[10.7.1.0 ^1,10.0^4,9.0^14,19]эйкoзa-4,6,8,14(19)-тeтpaeн-2,11,15-тpиoнoв.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза не описанных в литературе 20-ароил-12-гидрокси-17,17-диметил-3-фенил-3,10,13-триазапентацикло[10.7.1.0 ^1,10.0^4,9.0^14,19]эйкоза-4,6,8,14(19)-тетраен-2,11,15-трионов.

Поставленная задача осуществляется путем кипячения 3-ароил-5-фенил-1,2,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-а]хиноксалин-1,2,4-трионов (Iа, б) с 3-амино- и 3-бензиламино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-онами (IIа, б) в среде инертных апротонных растворителей по следующей схеме:

где R - водород и Аr - фенил (Ia, IIa, IIIa) или R - бензил и Аr - п-метоксифенил (Iб, IIб, IIIб).

Процесс ведут при температуре 80-82°С, а в качестве растворителей используют абсолютные ацетонитрил и бензол.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 20-ароил-12-гидрокси-17,17-диметил-3-фенил-3,10,13-триазапентацикло[10.7.1.0 ^1,10.0^4,9.0^14,19]эйкоза-4,6,8,14(19)-тетраен-2,11,15-трионов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно, не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию “новизна” и “изобретательский уровень”.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 20-Бензоил-12-гидрокси-17,17-диметил-3-фенил-3,10,13-триазапентацикло[10.7.1.0 ^1,10.0^4,9.0^14,19]эйкоза-4,6,8,14(19)-тетраен-2,11,15-трион (IIIa).

К раствору 0,005 моль 3-бензоил-5-фенил-1,2,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-а]хиноксалин-1,2,4-триона (Iа) в 20 мл абсолютного ацетонитрила добавили раствор 0,005 моль 3-амино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-она, кипятили в течение 3 мин, охладили, выпавший осадок отфильтровали. Выход 95%. Т.пл. 247-249°С (разл., из ацетонитрила). Соединение (IIIa) C ₃₂H₂₇N₃O₅.

Найдено, %: С 72.14; Н 5.12; N 7.83.

Вычислено, %: С 72.03; Н 5.10; N 7.87.

Соединение (IIIa) - бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIIa), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний ОН и NH групп в области 3100-3320 см^-1, двух лактамных карбонильных групп в виде одной полосы при 1730 см^-1, двух кетонных карбонильных групп в виде широкой полосы в области 1670-1690 см^-1.

В спектре ПМР соединения (IIIa), снятом в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец присутствуют два синглета метальных групп при 0,77, 1,01 м.д., две АВ-системы (дублет дублетов) протонов двух СН₂ групп димедонового фрагмента при 1,89, 2,09 (J=13,4 Гц) и при 2,30, 2,47 м.д. (J=11,4 Гц), синглет протона группы С ²⁰Н при 4,64 м.д., синглет протона группы О¹² Н при 8,01 м.д., синглет протона группы N¹³Н при 8,94 м.д.

Пример 2. 13-Бензил-12-гидрокси-17,17-диметил-20-п-метоксибензоил-3-фeнил-3,10,13-тpиaзaпeнтaциклo[10.7.1.0 ^1,10.0^4,9.0^14,19]эйкoзa-4,6,8,14(19)-тетраен-2,11,15-трион (IIIб).

К раствору 0,005 моль 3-п-метоксибензоил-5-фенил-1,2,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-а]хиноксалин-1,2,4-триона (Iб) в 20 мл абсолютного бензола добавили раствор 0,005 моль 1-бензиламино-5,5-диметил-1-циклогексен-3-она (IIб), кипятили в течение 20 мин, охладили, выпавший осадок отфильтровали. Выход 94%. Т.пл. 173-5°С (разл., из этилацетата). Соединение (IIIб) С₄₀Н₃₅N₃О₆.

Найдено, %: С 73,50; Н 5,42; N 6,44.

Вычислено, %: С 73,49; Н 5,40; N 6,43.

Соединение (IIIб) - бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIIб), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний ОН и NH групп в области 3110-3210 см^-1, двух лактамных карбонильных групп в виде одной широкой полосы при 1715 см^-1, двух кетонных карбонильных групп в виде двух полос в области 1670-1680 см ^-1.

В спектре ПМР соединения (IIIб), снятом в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец и бензильного радикала присутствуют два синглета метильных групп при 0.77, 0.94 м.д., две АВ-системы (дублет дублетов) протонов двух групп СН₂ димедонового фрагмента при 1,94, 2,06 (J=13,7 Гц) и 2,33, 2,49 м.д. (J=11,6 Гц), ), синглет протона группы С²⁰H при 4,84 м.д., синглет протона группы О¹²Н при 8,50 м.д.

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе 20-ароил-12-гидрокси-17,17-диметил-3-фeнил-3,10,13-тpиaзaпeнтaциклo[10.7.1.0 ^1,10.0^4,9.0^14,19]эйкoзa-4,6,8,14(19)-тетраен-2,11,15-трионы (IIIа, б) практически с количественными выходами, которые найдут применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

Пример 3. Фармакологическое исследование 20-Бензоил-12-гидрокси-17,17-диметил-3-фенил-3,10,13-триазапентацикло[10.7.1.0 ^1,10.0^4,9.0^14,19]эйкоза-4,6,8,14(19)-тетраен-2,11,15-трион (IIIа) на наличие антимикробной активности.

Антимикробную активность соединения (IIIa) по отношению к штаммам кишечной палочки Е.Coli M₁₇ и золотистого стафилококка Р-209 определяли методом двукратных серийных разведений в мясопептонном бульоне (Г.И. Першин. Методы экспериментальной химиотерапии. Методика, Москва (1971), 100-105) при бактериальной загрузке 250 тыс. микробных единиц в 1 мл раствора. За действующую дозу принимали минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) соединения - максимальное разведение, приводящее к полному подавлению развития тест-микробов. В качестве препаратов сравнения использовали дихлорид ртути и этакридина лактат (М.Д. Машковский, Лекарственные средства, Т.2, М.: Медицина, (1985), 398, 409).

Проведенные исследования показали (таблица), что соединение (IIIa) обладает слабой антимикробной активностью. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Таблица Антимикробная активность соединения (IIIa)
№ соединения	МИК, мкг/мл
	St aureus P-209	E.coli M17
IIIa	1000	1000
Дихлорид ртути	1000	1000
Этакридина лактат	2000	500