способ получения гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана

Формула изобретения

Способ получения гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана c использованием мочевины, отличающийся тем, что к предварительно полученной эмульсии 1,3-диметиладамантана в уксусной кислоте добавляют азотную кислоту при 10-30^оС, далее добавляют 30-55%-ый раствор мочевины в воде при мольном соотношении 1,3-диметиладамантан - уксусная кислота - азотная кислота - мочевина 1:3-4:9-12:2,5-5,0 соответственно, с последующей нейтрализацией полученной реакционной массы водным раствором щелочи, экстракцией и последующим выделением продукта в виде гидрохлорида и его кристаллизацией из воды.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способу получения гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана (препарат мемантин или акатинол), используемого в медицинской практике в качестве средства для лечения болезни Паркинсона, нейродегенеративных заболеваний, глаукомы и т.п.

Известен целый ряд способов синтеза этого соединения:

реакцией щелочного гидролиза 1-ацетиламино-3,5-диметиладамантана (J. Med. Chem., 1963, р.760-763, 1982, р.51-56);

взаимодействием 1,3-диметиладамантана или пергидроаценафтена с треххлористым азотом в присутствии хлорида алюминия в дихлорметане (Tetrahedron Lett., 1968, р.5833-5835, J. Amer. Chem. Soc., 1969, p.6457-6460);

реакцией 1-хлор- либо 1-бром-3,5-диметиладамантана с мочевиной при повышенной температуре (Пат. ЧССР, №146405).

Однако вышеперечисленные способы требуют применения труднодоступных исходных соединений, высокотоксичных и дорогостоящих реагентов, растворителей и катализаторов, что ограничивает область применения и снижает экономическую эффективность указанных методов.

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу является способ получения гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана взаимодействием 1-хлор-3,5-диметиладамантана и мочевины при температуре 200°С (патент US №4122193, опубликованный 24.10.78).

Указанный способ обладает целым рядом существенных недостатков: потенциальная взрывоопасность, низкая технологичность, опасность для персонала и пожароопасность способа, способ не обеспечивает достижения качественных показателей гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана, отвечающих требованиям, предъявляемым к медицинским препаратам, метод выделения целевого продукта отличается малой технологичностью и не позволяет использовать способ в промышленном масштабе.

Технический результат - обеспечение взрывобезопасности производства, упрощение технологического процесса, повышение качественных показателей целевого продукта до уровня, соответствующего требованиям фармакопейной статьи.

Технический результат достигается тем, что в способе получения гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана с использованием мочевины к предварительно полученной эмульсии 1,3-диметиладамантана в уксусной кислоте добавляют азотную кислоту при 10-30°С, далее добавляют 30-55%-ный раствор мочевины в воде при мольном соотношении 1,3-диметиладамантан уксусная кислота азотная кислота - мочевина 1:3-4:9-12:2,5-5,0 соответственно, с последующей нейтрализацией полученной реакционной массы водным раствором щелочи, экстракцией и последующим выделением продукта в виде гидрохлорида и его кристаллизацией из воды.

Отличительные признаки

1. Добавление азотной кислоты к эмульсии 1,3-диметиладамантана в уксусной кислоте.

2. Добавление карбамида в виде водного раствора.

3. Сниженные количества уксусной кислоты и азотной кислоты.

4. Нейтрализация реакционной массы водным раствором щелочи и последующей экстракцией.

Заявляемое изобретение имеет следующие преимущества.

Обеспечивается взрывобезопасность процесса за счет добавления азотной кислоты к предварительно полученной эмульсии 1,3-диметиладамантана в уксусной кислоте. В этом случае окислитель, т.е. азотная кислота, всегда находится в недостатке по отношению к горючему. Более того, необходимый для восприимчивости к инициирующему импульсу баланс горючее - окислитель не достигается из-за заведомого присутствия в реакционной смеси дополнительного количества горючего в виде уксусной кислоты.

Упрощается технологический процесс за счет лучшей управляемости тепловыми потоками, исключения пожароопасных и экологически вредных операций. Это достигается прежде всего путем дозировки карбамида в реакционную смесь в виде водного раствора, а также за счет применения раствора едкого натра при нейтрализации и толуола для экстракции.

Удешевление производства и уменьшение количества стоков за счет снижения используемых количеств уксусной и азотной кислот.

Обеспечиваются необходимый для фармацевтических препаратов уровень качественных показателей гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана. Это связано с исключением большого избытка окислителя и локальных перегревов за счет добавления азотной кислоты к эмульсии углеводорода в уксусной кислоте и дозировки карбамида в виде водного раствора. Более того, присутствие воды в реакционной смеси резко снижает кислотность среды, подавляет реакцию термического разложения азотной кислоты на последней стадии процесса и, следовательно, исключает возможность образования примесей продуктов дальнейшего окисления по узловым положениям адамантанового каркаса. Экстракция толуолом как неполярным растворителем дополнительно дает возможность исключить попадание даже следовых количеств более полярных примесей в конечный продукт.

Предлагаемый способ апробирован в промышленном масштабе, и качество полученного фармацевтического препарата полностью соответствует требованиям фармакопеи.

Примеры выполнения способа.

Анализ был проведен на хромато-масс-спектрометре HP GC/MS 5971А при энергии ионизирующих электронов 70 эВ с использованием кварцевой капиллярной колонкой длиной 50 м с иммобилизированной фазой SE-30.

Пример 1.

В колбу емкостью 1000 мл загружают 68 мл (60,5 г) 1,3-диметиладамантана, 62 мл уксусной кислоты и при температуре 25-30°С добавляют 142 мл дымящей азотной кислоты, выдерживают реакционную массу 3 ч и при 20-25°С добавляют 100 г 55%-ного раствора карбамида, выдерживают 2 ч при 25°С, в течение 1 ч нагревают до 125°С и выдерживают при этой температуре 3 ч. Затем реакционную массу охлаждают, добавляют 320 мл 30%-ного едкого натра при 50°С, экстрагируют 500 мл толуола, толуольный слой отделяют, добавляют 30 мл соляной кислоты, сушат и перекристаллизовывают из воды. Получают 64 г (82%) гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана, т.пл. 324-328°С. ИК спектр, см^-1: 2080, 1600, 1498, 1315, 967. Масс-спектр m/z (%): 179(16), 122(93), 108(100). Качество соответствует требованиям фармстатьи.

Пример 2.

В колбу емкостью 1000 мл загружают 68 мл (60,5 г) 1,3-диметиладамантана, 82 мл уксусной кислоты и при температуре 10-15°С добавляют 190 мл дымящей азотной кислоты, выдерживают реакционную массу 1 ч и при 20°С добавляют 365 г 30%-ного раствора карбамида, выдерживают 1 ч при 20°С, в течение 3 ч нагревают до 90°С и выдерживают при этой температуре 1 ч. Затем реакционную массу охлаждают, добавляют 400 мл 45%-ного едкого натра при 85°С, экстрагируют 800 мл толуола, толуольный слой отделяют, добавляют 35 мл соляной кислоты, сушат и перекристаллизовывают из воды. Получают 68 г (87%) гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана, т.пл. 324-328°С. ИК спектр, см^-1: 2080, 1600, 1498, 1315, 967. Масс-спектр m/z (%): 179(16), 122(93), 108(100). Качество соответствует требованиям фармокопейной статьи.

Пример 3.

В колбу емкостью 1000 мл загружают 68 мл (60,5 г) 1,3-диметиладамантана, 70 мл уксусной кислоты и при температуре 15-20°С добавляют 180 мл дымящей азотной кислоты, выдерживают реакционную массу 2 ч и при 20-25°С добавляют 140 г 50%-ного раствора карбамида, выдерживают 1 ч при 25°С, в течение 2 ч нагревают до 110°С и выдерживают при этой температуре 2 ч. Затем реакционную массу охлаждают, добавляют 400 мл 30%-ного едкого натра при 70°С, экстрагируют 700 мл толуола, толуольный слой отделяют, добавляют 30 мл соляной кислоты, сушат и перекристаллизовывают из воды. Получают 72 г (92%) гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана, т.пл. 324-328°С. ИК спектр, см^-1: 2080, 1600, 1498, 1315, 967. Масс-спектр m/z (%): 179(16), 122(93), 108(100). Качество соответствует требованиям фармокопейной статьи.

Пример 4 (сравнительный).

В колбу емкостью 1000 мл загружают 250 мл 98-100%-ной азотной кислоты и при 15-20°С добавляют 50 мл 1,3-диметиладамантана, выдерживают реакционную массу 3 ч при 20°С, добавляют 100 мл уксусной кислоты и 50 г карбамида, нагревают 4 ч при 80°С. Затем реакционную массу охлаждают, добавляют твердый едкий натр до рН>10, экстрагируют 2000 мл диэтилового эфира. Эфирные вытяжки сушат едким натром и насыщают газообразным хлористым водородом. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат до постоянного веса. Получают 72 г (92%) гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана, т.пл. >300°С. ИК спектр, см^-1: 2080, 1600, 1498, 1315, 967. Масс-спектр m/z (%): 179(16), 122(93), 108(100). По данным хромато-масс-спектрометрии содержание основного вещества 97,6%. В образце присутствует более тяжелая примесь с характеристиками масс-спектра, m/z (%): 195 (18), 180 (7), 124 (100). После элюирования части продукта на колонке с силикагелем (бензол - 2-пропанол 25%-ный аммиак = 10:10:1) выделена примесь, являющаяся гидрохлоридом 3-амино-5,7-диметил-1-адамантанола, т.пл. >340°С (2-пропанол), спектр ИК, см^-1 : 3305, 2630, 2060, 1620, 1510, 1335, 1195; спектр ЯМР ¹ Н , м.д.: 0.98 с (6Н, СН₃), 1.15-2.15 м (13Н, Ad+OH), 8.64 с (3Н, NН⁺₃); найдено, %: С 62.84, Н 10.01, N 5.98, C₁₂H₂₁NO×HCl, вычислено, %: С 62.75, Н 9.58, N 6.10.

Пример 5.

В колбу емкостью 1000 мл загружают 68 мл (60,5 г) 1,3-диметиладамантана, 70 мл уксусной кислоты и при температуре 15-20°С добавляют 180 мл дымящей азотной кислоты, выдерживают реакционную массу 2 ч и при 20-25°С добавляют 140 г 50%-ного раствора карбамида, выдерживают 1 ч при 25°С, в течение 2 ч нагревают до 110°С и выдерживают при этой температуре 2 ч. Затем реакционную массу охлаждают, добавляют 560 мл 30%-ного едкого кали при 70°С, экстрагируют 700 мл толуола, толуольный слой отделяют, добавляют 30 мл соляной кислоты, сушат и перекристаллизовывают из воды. Получают 65 г (82%) гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана, т.пл. 324-328°С. ИК спектр, см^-1: 2080, 1600, 1498, 1315, 967. Масс-спектр m/z (%): 179(16), 122(93), 108(100). Качество соответствует требованиям фармакопейной статьи.