способ получения раствора метронидазола для инъекций

Формула изобретения

Способ получения раствора метронидазола для инъекций, включающий перемешивание воды для инъекций, консерванта, метронидазола до полного растворения при температуре 50-60°С, добавления к полученному раствору буфера рН 4,5-6,5 с рассчитанным количеством воды, стерилизацию полученной лекарственной формы мембранной фильтрацией и стерильную расфасовку в тару, отличающийся тем, что в качестве консерванта используют натрий хлорид, взятый в количестве 1,5-2,0 к весу метронидазола, при этом предварительно готовят растворы натрия хлорида концентрацией 0,7-1,0% и раствор метронидазола концентрацией 0,45-0,55%, затем добавляют к раствору метронидазола половину объема раствора натрия хлорида, после полного растворения компонентов в полученный раствор добавляют остальное количество раствора натрия хлорида и мембранную фильтрацию проводят с использованием капсулы из полипропилена с гидрофильной мембраной 0,2 мкм.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, а именно к способу получения раствора метронидазола для инъекций.

Метронидазол 1(-оксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазол обладает широким спектром действия в отношении простейших, подавляет развитие Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, лямблий и др. Внутривенно вводят по 0,5 г в 100 мл раствора со скоростью 5 мл в минуту. Выпускают в виде 0,5% раствора для инфузий в ампулах по 10 и 20 мл и во флаконах по 100 мл/ М.Д.Машковский, Лекарственные средства, т.2, стр.345-346/.

Известны различные лекарственные формы метронидазола: в виде мази (пат. РФ 2080864), таблеток (пат. РФ 2196571), растворов (пат. РФ 2173993, 2029548).

Известен способ получения инъекционной лекарственной формы метронидазола (V. Buhler, Generic drug formulation, BASF, 1997), содержащей в качестве вспомогательных компонентов такие вещества, как пропиленгликоль, поливинилпирролидон и полиэтиленгликоль-400. Эта лекарственная форма обладает высокой вязкостью, что затрудняет инъекцию, и низкой стабильностью (образование осадка метронидазола при хранении).

Применение инъекционной лекарственной формы комплекса метронидазола с поливинилпирролидоном было описано при лечении дизентерии свиней (В.Л. Тихонов. В.Н. Скворцов. Новости ветеринарной фармации и медицины (Polfa), 1992, №2, стр.43-50), однако в этой работе не указан состав лекарственной формы.

Известны инъекционные водные лекарственные формы метронидазола, применяемые в медицине ("Метрогил", Регистр лекарственных средств, 7-е изд. М., 2000) и ветеринарии ("Torgil solution". Vet. Oata Sheet Compenditiun, NOAH, 89/90. London), но все они отличаются низкой концентрацией действующего вещества в связи с невысокой растворимостью метронидазола в воде (не более 0,5%) и соответственно большим объемом раствора для введения.

Лекарственное средство, содержащее метронидазол в виде 0,5% водного раствора, производится в ряде стран: Индии, Финляндии, Польше, Югославии, Франции. В СССР этот препарат не производится и закупается за рубежом.

В Индии ментронидазол выпускают под названием метрогил в виде 0,5% водного раствора (рН 5,0-6,0). Состав и способ получения неизвестны.

В Финляндии метронидазол выпускают под названием триканикс в виде 0,5%-ного водного раствора (фирма "Орион"). Состав и способ получения неизвестны.

В Польше метронидазол выпускают под этим же названием в виде 0,5% водного раствора в ампулах 20 мл следующего состава, мас.%: метронидазол 0,5, динатрия версенат 0,01, вода для инъекций до 100,0, рН 5JO-7,0.

Югославия (фирма "КРКА") выпускает метронидазол под названием эфлоран (2) в виде 0,5% водного раствора во флаконах (100 мл), содержащего, мас.%: метронидазол 0,5, натрий хлористый 0,7, двунатриевый эдитат 0,01, вода для инъекций до 100.

Во Франции (фирма "Рон-Пуленк") метронидазол выпускает под названием флагил в виде 0,5% водного раствора во флаконах (100 мл), содержащего, мас.%: метронидазол 0,5, натрий фосфат 0,15, лимонная кислота 0,044, натрий хлористый 0,74, вода для инъекций до 100. Количественный и качественный состав флагила позволяет получить водные растворы метронидазола в концентрации не более 0,5%-ной, из-за этого для получения лечебного эффекта препарат необходимо вводить в большом объеме (до 100 мл), что нежелательно.

Известен способ получения инъекционные формы метронидазола, заключающийся в растворении метронидазола в водноорганическом растворителе в концентрации от 5,0 до 6,5 вес.%/объем, содержащем следующие вспомогательные компоненты: диметилацетамид 25-35% (объем/объем); этанол 40-60% (объем/объем) (патент США №4032645).

Недостатком указанной лекарственной формы является высокая общая токсичность, связанная с большой концентрацией органических растворителей, в частности этанола, также неизвестна стабильность и фармакокинетика препарата.

Прототипом данного изобретения является способ получения раствора метронидазола для инъекций, включающий перемешивание воды для инъекций, консерванта, метронидазола до полного растворения при температуре 50-60°С, добавления к полученному раствору буфера рН 4,5-6,5 с рассчитанным количеством воды, стерилизацию полученной лекарственной формы мембранной фильтрацией и стерильную расфасовку в подходящую тару (пат. РФ №2173993).

Задача данного изобретения - создание способа получения лекарственной формы метронидазола, удобной в применении, обеспечивающей высокую терапевтическую эффективность, отсутствие кристаллизации активного вещества в течение длительного времени.

Поставленная цель достигается за счет использования способа получения раствора метронидазола для инъекций, включающего перемешивание воды для инъекций, консерванта, метронидазола до полного растворения при температуре 50-60°С, добавления к полученному раствору буфера рН 4,5-6,5 с рассчитанным количеством воды, стерилизацию полученной лекарственной формы мембранной фильтрацией и стерильную расфасовку в тару. В качестве консерванта используют натрий хлорид, взятый в количестве 1,5-2,0 к весу метронидазола, при этом предварительно готовят растворы натрия хлорида концентрацией 0,7-1,0% и раствор метронидазола концентрацией 0,45-0,55%, затем добавляют к раствору метронидазола половину объема раствора натрия хлорида, после полного растворения компонентов в полученный раствор добавляют остальное количество раствора натрия хлорида и мембранную фильтрацию проводят с использованием капсулы из полипропилена с гидрофильной мембраной 0,2 мкм.

В процессе исследования было обнаружено, что сочетание метронидазола с натрием хлорида в определенных соотношениях препятствует кристаллизации активного соединения.

Испытания полученной лекарственной формы проведены на сельскохозяйственных животных. Исследована терапевтическая эффективность полученной заявленным способом инъекционной формы при дизентирии поросят, вызванной Treponema (Serpulina) hyodysenteriae.

Препарат	Доза и кратность введения, мл на 10 кг веса	терапевтическая эффективность, %
По примеру 1	1,0 (однократно)	98,0
По примеру 2	2,0 (однократно)	100,0
По примеру 1	1,0 (двукратно)	98,4

Изобретение иллюстрируется следующим примером.

Пример 1. В двух емкостных обогреваемых аппаратах, снабженных мешалкой, предварительно готовят раствор натрия хлорида концентрацией 0,7-1,0% и раствор метронидазола концентрацией 0,45-0,55% при температуре 50-60°С в течение 60 мин. Количество используемого метронидазола и натрия хлорида взято в соотношении 1:1,5-2,0. Затем добавляют к раствору метронидазола половину объема раствора натрия хлорида, после полного растворения компонентов в полученный раствор добавляют постепенно в течение 30 мин остальное количество раствора натрия хлорида. К полученному раствору добавляют буфер (раствор NaOH) pH 4,5-6,5 с рассчитанным количеством воды. Предварительная стерилизация раствора в аппарате перед розливом не проводится ввиду антибиотических свойств самой субстанции и возможного усиления взаимодействия препарата с материалом оборудования. Мембранную фильтрацию проводят с использованием тарельчатого держателя фирмы “Millipor”. В фильтродержатель укладывают мембрану с диаметром пор 0,2 мкм “Владипор” типа ФМАЦ. Для стерилизующей фильтрации используют капсулы из полипропилена с гидрофильной мембраной 0,2 мкм Sartobran P фирмы “Sartrius”. Розлив в бутылки осуществляется по ГОСТ 10782-85 дозой 100 мл. Укупорку производят пробками из резиновой смеси 52-369/1, обжатыми алюминиевыми колпачками. После розлива проводят стерилизацию готового продукта при температуре 120°С в течение 15 мин.