аналгезирующий и противоконтрактурный препарат наружного действия

Формула изобретения

1. Препарат для наружного применения, обладающий аналгезирующим действием, а также способностью восстанавливать двигательную функцию мышц при контрактурах, включающий натриевую соль гидразид 3-аминофталевой кислоты (Na соль ГАМФК), глицин и фармацевтически приемлемый наполнитель.

2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что компоненты содержатся в следующих соотношениях, вес.%:

Натриевая соль ГАМФК 0,1-20,0

Глицин 0,5-25,0

Наполнитель Остальное

3. Препарат по пп.1 и 2, отличающийся тем, что в качестве наполнителя содержит вазелин, вазелиновое масло, животные жиры, жироподобные вещества, воски: жир свиной очищенный, ланолин, пчелиный воск, спермацет, жир коричника японского, а также желатинно-глицериновую или мыльно-глицериновую основу.

4. Препарат по пп.1-3, отличающийся тем, что дополнительно содержит смягчитель для кожи.

5. Препарат по пп.1-4, отличающийся тем, что дополнительно содержит пищевые красители и/или пищевые ароматизаторы.

6. Препарат по пп.1-5, отличающийся тем, что он эффективен при невритах, невралгиях различной этиологии.

7. Препарат по п.6, отличающийся тем, что он эффективен при невралгии тройничного нерва.

8. Препарат по пп.1-5, отличающийся тем, что он эффективен для полного или частичного восстановления объема движений при контрактурах различной этиологии.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, в частности к клинической фармакологии, а именно к созданию нового препарата наружного действия, обладающего аналгезирующей и противоконтрактурной активностью.

Новый препарат предназначен для обезболивания при лечении невритов и невралгий различного происхождения, а также для полного или частичного устранения контрактур разной этиологии.

Невралгия чаще всего представляет собой начальную стадию поражения периферического нерва или его корешка. Причины ее возникновения - не только травматические воздействия, но и экзогенные и эндогенные интоксикации, инфекционно-аллергические факторы, метаболические нарушения.

Причиной невралгии могут быть травматические воздействия на нервный ствол или его корешок, связанные с врожденными аномалиями или патологией позвоночника (люмбализация, сакрализация, добавочные ребра, остеохондроз и пр.), сдавливанием нервных стволов в костно-мышечных и костно-связочных каналах (запястном канале, седалищных отверстиях, реберно-ключичном пространстве и пр.), рубцово-измененными тканями и новообразованиями. Значительная роль в этиологии невралгии принадлежит длительной микротравматизации нерва при физическом напряжении, особенно в сочетании с переохлаждением.

Невралгия может возникать при инфекционных болезнях: бруцеллезе, опоясывающем лишае, реже туберкулезе, малярии. При некоторых заболеваниях нервной системы инфекционно-аллергической природы (например, полирадикулоневрит), невралгия может быть первым клиническим проявлением аутоиммунного процесса в нервной системе [1].

Определенное значение в возникновении невралгии имеют алкоголизм, сахарный диабет, нарушение обмена витаминов группы В, чаще всего при язвенной болезни, гастритах, гепатитах, хронических колитах, т.к. в этих случаях первично страдает метаболизм нервной ткани. К появлению невралгии в результате гипоксических изменений ведет артериолосклероз, анемия, заболевания периферических сосудов, сердечно-сосудистой системы. Невралгия крайне редко обусловлена каким-либо одним этиологическим фактором и в связи с этим наблюдается преимущественно у лиц старших возрастных групп, когда перечисленные причины действуют на фоне возрастных сосудистых изменений в нервной ткани.

Ведущим симптомом в клинической картине невралгии являются боли стреляющего, колющего, жгучего, раздирающего характера, возникающие в типичных случаях пароксизмально и полностью исчезающие вне приступа. При некоторых видах невралгии боль может быть постоянной с периодическим обострением. Приступ невралгии может провоцироваться физическим или эмоциональным напряжением, переохлаждением. Иногда встречается приуроченность приступов к ночному времени - никталгия, возникновение их во время сна - гипналгия.

Приступы невралгии могут сопровождаться местными вегетативными нарушениями в виде покраснений, отека кожи, расстройств потоотделения. При интенсивных болях - общими вегетативно-сосудистыми реакциями, реже синкопальными состояниями.

Наиболее часто наблюдается вертеброгенная невралгия. Клинические проявления ее зависят от уровня поражения позвоночника (шейный, грудной, поясничный отделы). Заболевание проявляется внезапно возникающими, чаще после физической нагрузки или охлаждения, болями по ходу определенного корешка спинного мозга или нерва, напряжением мышц, вынужденным положением туловища и конечностей.

Межреберная невралгия может быть связана с деструктивным процессом в позвоночнике, аневризмой аорты, висцеральной патологией. Она выражается болями по ходу межреберных нервов постоянного характера, усиливающимися при движениях и кашле. Определяются зоны гиперестезии и болевые точки в местах выхода перфорирующих ветвей межреберных нервов.

При тригеминальной невралгии боль локализуется в области иннервации одной или нескольких (чаще II и III) ветвей тройничного нерва, сопровождается вегетативными и трофическими нарушениями, а также болевыми гиперкинезами жевательных и мимических мышц. Болевые пароксизмы в области глотки, миндалин, корня языка, области уха с изменениями вкуса характерны для невралгии языкоглоточного нерва.

Особое место в лечении невралгии занимает купирование болевого синдрома. В остром периоде заболевания эффективны средства, блокирующие кожные рецепторы и отвлекающие, - препараты, содержащие пчелиный и змеиный яд, аналгезирующие эмульсии, новокаиновые блокады, тепловые процедуры (соллюкс, инфракрасные лучи). Рекомендуют анальгетики и седативные средства, большие дозы витамина B₁₂ (до 100 мкг), электрическое поле УВЧ, эритемные УФ-облучения, диадинамические, синусоидальные модулированные, флюктуирующие токи, фонофорез лекарственных средств, электрофорез обезболивающих средств и смесей, массаж, иглотерапию, алкоголизацию нерва, в отдельных случаях электросон, психотерапию [2].

Невриты - поражения отдельных периферических нервов, обусловленные воздействием различных этиологических факторов.

В отличие от невралгии неврит характеризуется изменениями в нерве, захватывающими не только его оболочки, но и осевой цилиндр.

Этиологические факторы неврита разнообразны: бактериальные и вирусные инфекции, экзогенные и эндогенные интоксикации, охлаждение, сосудистые и обменные нарушения, травма, авитаминозы и т.д. Среди возбудителей инфекционного неврита наибольшую роль играют вирусы герпеса, кори, гриппа, энтеровирусы, аденовирусы. Вместе с тем неврит зрительного, глазодвигательного, преддверно-улиткового, тройничного и других нервов могут быть осложнением бруцеллеза, дифтерии, малярии, лепры, тифов, ревматизма, сифилиса и других заболеваний бактериальной и паразитарной природы. Определенную роль могут играть экзогенные интоксикации (алкоголем, мышьяком, ртутью, свинцом, трикрезилфосфатом, таллием, хромом, марганцем и т.д.) и эндогенные (диабет, гипертиреоз, болезни печени, почек и др.).

Одна из причин заболевания - узость костных каналов, через которые проходят нервы, а также компрессия корешков нерва остеофитом или грыжей межпозвонкового диска. Невриты срединного и большеберцового нервов могут развиться вследствие сдавления ствола нерва связками и сухожилиями мышц в каналах запястья и предплюсны. Определенная роль в развитии неврита принадлежит травме. Так, например, неврит добавочного нерва может развиться в результате ношения тяжелого груза на лямках, подмышечного - при пользовании костылем, лучевого при сдавлении нерва во сне, во время операции, малоберцового - в результате работы в неудобной позе (на корточках) и т.п.

В странах Азии, Африки, Латинской Америки нередко встречаются невриты авитаминозно-дистрофического происхождения, иногда невриты связаны с бесконтрольным применением лекарственных средств (нейролептиков, снотворных). Факторами риска для развития неврита считают артериальную гипертензию, атеросклероз, нейроциркуляторную дистонию. Чаще всего невриты развиваются при сочетании нескольких причин (инфекция или охлаждение на фоне узости костного канала или атеросклероза и т.п.).

Патогенез неврита сложен и обусловлен главным образом токсическим, обменными и сосудистыми изменениями в нерве, компрессией нерва или образующих его корешков. При инфекциях, интоксикациях, авитаминозах, дистрофиях и т.п. развиваются обменные нарушения в периферических нервных волокнах. В артериях, артериолах и капиллярах, питающих тот или иной нерв, появляются вазомоторные расстройства, что приводит к отеку окружающей ткани. Развитие в периферических нервах воспалительного процесса отмечается иногда при сифилисе, лепре, бруцеллезе. Наблюдаемое в некоторых случаях избирательное поражение вегетативных, двигательных или чувствительных волокон нерва объясняется тем, что эти волокна в онто- и филогенезе приобрели известные отличия в строении и течении обменных процессов.

Симптоматика поражения того или другого периферического нерва зависит от функций, которые этот нерв выполняет. Поскольку большинство из них имеют в своем составе двигательные, чувствительные и вегетативные волокна, то при неврите отмечается сочетание парезов и атрофии, выпадений поверхностной и глубокой чувствительности (в автономной зоне) и вазомоторно-трофических расстройств, хотя возможно и избирательное поражение определенного типа волокон с соответствующими клиническими проявлениями.

Неврит начинается чаще всего с болей и парестезий. Выпадает поверхностная чувствительность, реже глубокая. Заболевание может ограничиваться небольшими сенсорными расстройствами (невралгическая форма). Такое течение, в частности, характерно для эпиневрита - варианта заболевания с преимущественным поражением общей соединительнотканной оболочки, окутывающей нервный ствол. Расстройства в двигательной сфере проявляются парезами или параличами отдельных мышц или мышечных групп, снижением или выпадением рефлексов. Объективизировать двигательные нарушения помогают данные хронаксиметрии. Трофические расстройства заключаются в атрофии кожи, подкожной клетчатки и мышц, локальных отеках, депигментации или гиперпигментации и т.п.

Вегетативная форма неврита проявляется главным образом вазомоторными нарушениями (цианоз, мраморность кожи, отеки), гипергидрозом, выпадением волос и т.п.

Клиническая картина неврита зависит и от особенностей этиологии и патогенеза заболевания [3].

Контрактуры представляют собой ограничение движений в суставе. Полная неподвижность в суставе называется анкилозом, а наличие качательных движений ригидностью. При контрактуре остается больший или меньший, но ясно определимый объем движений.

Большим многообразием причин отличаются неврогенные контрактуры, нередко возникающие при заболеваниях или повреждениях нервной системы. По виду это чаще всего миогенные контрактуры в результате нарушения нормального мышечного баланса и образования нового патологического мышечного равновесия, удерживающего сустав в вынужденном положении. К неврогенным контрактурам по своему этиопатогенезу близки рефлекторные контрактуры. Они возникают при невритах как результат хронического раздражения различных участков рефлекторной дуги, при сильных болях, обусловленных ранами, язвами и переломами с плохой фиксацией отломков. Примером нервно-рефлекторной контрактуры является сведение кисти и пальцев при травматическом неврите тыльного межкостного нерва (неврит Турнера) при переломе лучевой кости в типичном месте. К рефлекторным артромиогенным контрактурам относится контрактура Бонне, возникающая при некоторых инфекционных поражениях суставов с одновременно остро возникающей атрофией мышц и костей.

Неврогенные контрактуры при поражениях кортикоспинальных путей большей частью осложняют гемиплегии на почве кровоизлияния или тромбоза мозговых сосудов. Их делят на ранние и поздние гемиплегические контрактуры. Ранняя гемиплегическая контрактура развивается быстро вслед за инсультом и при особо массивных центральных очагах поражения (кровоизлияния в желудочки и др.). Поздняя гемиплегическая контрактура проявляется в сроки от 3 недель до нескольких месяцев после инсульта.

От гемиплегических контрактур, развившихся при центральных параличах, принципиально отличаются контрактуры при поражениях подкорковых образований, главным образом бледного шара и черного вещества. Эта экстрапирамидная паллидарная или паллидонигральная контрактура, или экстрапирамидная ригидность, отличается так называемым пластическим характером гипертонических мышц (тонус мышц повышен в антагонистических группах равномерно). Этот вид контрактуры характерен для дрожательного паралича, постэнцефалитического паркинсонизма, а также для некоторых сосудистых (артериосклероз) и токсических (отравление марганцем) заболеваний головного мозга.

Неврогенные контрактуры могут быть и проявлением токсико-инфекционного раздражения дуги соответственного рефлекса, например судорожные сведения мышц при столбняке, которые могут не только выражаться в отдельных пароксизмах, но и носить характер стойких контрактур мышц лица, туловища и конечностей. Сходное происхождение имеют тонические судороги при отравлении стрихнином. Длительные тонические спазмы могут иметь место и при тетании, захватывая преимущественно дистальные отделы верхних и нижних конечностей, приводя к развитию характерных поз и сопровождаясь рядом изменений обмена. Стойкие контрактуры могут наблюдаться и при истерии. При этом распределение сведенных мышц всегда воспроизводит какое-либо произвольное движение или выразительное действие, а весь синдром отчетливо связан с какими-либо психическими переживаниями; одномоментное снятие контрактуры в результате психотерапии подтверждает ее истерическое происхождение.

Контрактура одного из суставов конечности может вызвать развитие в смежных суставах порочной установки, функционально компенсирующей первичную деформацию. Такая установка является функционально-приспособительной (компенсаторной) контрактурой. Вначале эти контрактуры носят рефлекторный миогенный характер; со временем изменению подвергаются все ткани в пределах сустава. Примером функционально-приспособительной контрактуры является контрактура коленного сустава, возникающая часто под влиянием контрактуры тазобедренного сустава при полиартрите, туберкулезном коксите, а также стойкая эквинусная установка стопы при укорочении нижней конечности [4].

В настоящее время для решения проблем обезболивания при названных патологиях используют пероральные препараты, такие как карбамазепин, этосуксимид, триметин и др. [5, 6].

Более удобны в применении наружные средства, но они обладают только отвлекающим действием: мазь “Эфкамон”, “Гевкамен”, “Финалгон” и др. [8].

Технической задачей настоящего изобретения является создание такого препарата, который давал бы достаточно быстрый и длительный обезболивающий и противоконтрактурный эффект при наружном применении.

Поставленная задача решается при помощи препарата, содержащего натриевую соль гидразид 3-аминофталевой кислоты (Na соль ГАМФК), глицин и фармацевтически приемлемый наполнитель, в частности он может иметь следующий состав, вес.%:

Na соль ГАМФК 0,1-20,0

Глицин 0,5-25,0

Фармацевтически приемлемый наполнитель До 100,

а также при необходимости вспомогательные вещества, такие как красители и/или ароматизаторы.

Гидразид 3-аминофталевой кислоты (ГАМФК) используется как маркер в хемилюминесцентном анализе для диагностики. В этом качестве он описан во многих отечественных и зарубежных патентах (пат. РФ 2127881, 20.03.1999, 2165620, 20.04.2001, 2174684, 10.10.2001; пат. США 5958788, 28.07.1999, WO 98/54569, 1998 и др.)

Другое натриевое производное ГАМФК, известное под названием галавит, используется как иммуномодулятор при различных инфекционных заболеваниях (патент РФ 2138264, 27.09.1999, “Бюллетень экспериментальной биологии и медицины”, 1999, т. 127, приложение 2).

Наши исследования показали, что Na соль ГАМФК совместно с глицином проявляет сильное аналгезирующее действие при невралгиях, невритах, а также может служить активным началом препарата, восстанавливающего мышечное сокращение при контрактурах различного происхождения.

В настоящее время известно, что глицин - пероральный препарат, он относится к заменимым аминокислотам. По современным данным является центральным нейромедиатором тормозного типа действия, который оказывает седативное действие, улучшает метаболические процессы в тканях мозга.

Глицин рекомендован для применения как средство, ослабляющее влечение к алкоголю, уменьшающее явления абстиненции, депрессивные нарушения, повышенную раздражительность, а также при других невропатологических явлениях у больных хроническим алкоголизмом [7].

Ни тот, ни другой препарат, таким образом не известен, как обезболивающее и противоконтрактурное средство для наружного применения.

В качестве наполнителя для нового препарата использована гелевая или мазевая основа, предназначенная для нанесения на кожу. Дополнительно могут быть использованы вспомогательные вещества: смягчители кожи, при необходимости пищевые красители и/или пищевые ароматизаторы.

В качестве наполнителя могут служить некоторые продукты переработки нефти: вазелин, вазелиновое масло и т.п., животные жиры, жироподобные вещества, воска: жир свиной очищенный, ланолин, пчелиный воск, спермацет и др. Кроме того, в качестве наполнителя может быть использован жир коричника японского, а также желатинно-глицериновые основы, мыльно-глицериновые основы и другие фармацевтически приемлемые вещества, которые плавятся при температуре тела и не обладают раздражающими свойствами.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, содержание в г.

ПРИМЕР 1

Nа соль ГАМФК 0,1

Глицин 0,5

Жир коричника японского 99,4

Все твердые компоненты тщательно растирают до состояния мелкодисперсного порошка и смешивают с жировой основой обычными методами.

ПРИМЕР 2

Nа соль ГАМФК 10,0

Глицин 15,0

Пищевой ароматизатор 0,003

Масло вазелиновое До 100

ПРИМЕР 3

Nа соль ГАМФК 20,0

Глицин 25,0

Пищевой краситель 0,002

Спермацет 20,0

Жир свиной очищенный До 100

Биологическая активность препарата подтверждена испытаниями на пациентах - добровольцах.

ПРИМЕР 4

Больная в возрасте 52 лет. Поступила на лечение с диагнозом невралгия II-III ветвей правого тройничного нерва 2-й стадии, фаза обострения

Больна 6 лет, когда после сильного переохлаждения появился болевой синдром в правой половине лица. Несмотря на лечение фенлипсином (до 1000 мг в сутки) и применение 2 раза в год гемосорбции, состояние ухудшалось.

Поступила с жалобами на простреливающиеся боли в верхней и нижней челюсти. Продолжительность болевых параксизмов 5-10 секунд, количество до 20 раз в сутки. Кроме того, больную беспокоят постоянные боли в области нижней челюсти справа.

При осмотре зафиксирован отек правой половины лица; болевая точка выхода правого подбровного нерва. Курсовая зона локализована в полости рта, обширна.

Втирание мази иммунол проводили на фоне приема 1000 мг фенлипсина в сутки. Первоначальная одноразовая доза нового препарата 10 мг. В день больная использовала 30 мг активных веществ (трехкратно). Через 3 дня количество болевых параксизмов снизилось до 12-15, тогда как характер постоянных болей не уменьшился.

На 4-й день доза препаратов была увеличена до 50 мг, что позволило уже через сутки уменьшить количество болевых приступов до 5 8 раз в сутки. Долее увеличение доз до 200 мг (600 мг в сутки) привело к полному устранению болевого синдрома уже к концу вторых суток приема.

После отмены препарата (10 дней) ремиссия продолжалась в течение 3-х месяцев, после чего втирание препарата было продолжено (10 дней в суточной дозе 600 мг), повторная ремиссия продолжалась 8 месяцев. При этом удалось снизить дозу фенлипсина до 500 мг в сутки.

ПРИМЕР 5

Больной 48 лет поступил на лечение с диагнозом невралгия II-III ветвей правого тройничного нерва; 3 стадия; фаза обострения.

Болен 11 лет, когда после травмы и перенесенного вирусного заболевания возникли параксизмальные боли в области верхней челюсти (до 30 в день). Прием нейротропных препаратов (фенлипсина, аминотриптилина и др.) не внес существенных изменений в клиническую картину. Алкоголизация 2-го и 3-го ветвей тройничного нерва дала лишь кратковременную ремиссию. Однако повторные оперативные вмешательства не изменяли количество обострений, в настоящее время остаются жалобы на приступообразные боли справа в области верхней и нижней челюстях жгучего характера продолжительностью до минуты. Болевой синдром (до 20-30 раз в сутки) возникает как спонтанно, так и при провокациях (например, жевании, разговоре и т.д.) и сопровождается гиперемией лица и отеками верхних челюстей.

Трехкратное применение нашего препарата с содержанием активных компонентов 200 мг привело к резкому снижению количества параксизмов и интенсивности болевого синдрома. Уже на 2-е сутки число приступов уменьшилось до 3-5, а продолжительность параксизмов уменьшалась до 5-10 секунд. Препарат с увеличенным количеством активных компонентов сопровождается купированием болевого синдрома, устранением отека лица и вегетативных проявлений. Срок ремиссии после 10-дневного приема - 6 месяцев.

ПРИМЕР 6

Больной 32 года поступил на лечение с диагнозом невралгия II ветви тройничного нерва (стадия обострения).

Болен 2 месяца, когда после оперативного вмешательства (удаление опухоли) возник болевой синдром с числом параксизмов 5-7 раз в день.

Провокационные факторы: холодная вода, горячая пища. При осмотре гиперстезии слева верхней челюсти, болевые точки. Специфического лечения больной не получал. Болевой синдром частично купировало применение анальгина и других обезболивающих и противовоспалительных средств.

Трехкратное втирание препарата в области верхней челюсти привело к полному исчезновению болевых параксизмов немедленно после начала лечения. Больной перестал реагировать на провокации. После 10-дневного лечения препараты отменили. В течение 12 месяцев (срок наблюдения) обострение болевого синдрома не выявлено.

ПРИМЕР 7

Больной в возрасте 20 лет поступил на лечение с диагнозом Детский Церебральный Паралич - спастическая диплегия.

С 8-месячного возраста отметили нарушение двигательной активности. До 2-х лет не ползал, не делал попыток самостоятельно подняться с пола.

При обследовании в нижних конечностях выявили увеличение спастики мышц по пирамидному типу. Был поставлен диагноз: спастическая диплегия. Несмотря на лечение и физиотерапевтические мероприятия, существенной положительной динамики отмечено не было. Из-за высокого постоянного напряжения в сухожилиях нижних конечностей уменьшилось количество эластичных волокон, вследствие чего было возникновение контрактур в области коленного и голеностопного суставов. В настоящее время жалобы больного на невозможность активных движений из-за выраженной контрактуры в области коленного сустава.

При осмотре выявлено увеличение тонуса мышц нижних конечностей, сохранение патологических знаков. Объем движений в коленном суставе ограничен (угол 105 градусов) даже при максимальном напряжении.

Втирание препарата в кожные покровы натянутых сухожилий в течение 3-х дней позволило увеличить объем активных движений (до 120 градусов).

Далее после 5-дневного перерыва был использован препарат с увеличенным содержанием активных ингредиентов. После 3-дневного применения констатировали, что больной может выпрямлять ноги под углом уже 140 градусов. Дальнейшее увеличение дозы активных компонентов в препарате позволило в течение 10 дней полностью устранить дефект. Объем движений в коленном суставе был восстановлен полностью.

Терапевтическая эффективность препарата было испытана у больных невралгией тройничного нерва (18 человек), резистентных к традиционной терапии карбамазепином. Результаты испытаний на 18 добровольцах показали следующее (см. табл.1).

Как видно из табл.1, полное исчезновение болевого синдрома у 50% больных наступало в течение первых суток, и только у двух больных была выявлена незначительная динамика.

Согласно данным литературы (патент РФ 2020972) использование гемосорбции больным, резистентным к лекарственной терапии, приводило к полному исчезновению болевого синдрома только у 10% больных.

Терапевтическая эффективность нового препарата была выявлена у больных с контрактурами, вызванными длительным увеличением мышечного тонуса (детский церебральный паралич, травмы головного мозга, инсульты), всего 24 добровольца. Результаты представлены в табл.2.

Как видно из табл.2, наиболее эффективно препарат устраняет контрактуры у детей с детским церебральным параличом и у взрослых с травмами головного мозга. Время формирования контрактуры - от 1 до 3 лет.

В то же время у пожилых людей, перенесших инсульт от 2 до 5 лет назад, терапевтический эффект менее выражен.

Испытания препарата проводили также при неврите лицевого нерва (6 человек). Мазь наносили на поверхность кожи в области лицевого нерва. Устранение неврологической симптоматики было достигнуто у всех испытуемых на 13-15 день от начала лечения.

Таким образом, разработан новый эффективный препарат, который проявляет аналгезирующую активность при невралгиях и невритах, а также способен восстанавливать частично или полностью двигательную способность мышц при контрактурах с помощью удобного для использования наружного воздействия.

Источники информации

1. БМЭ, М., 1981, т.16, с.243-244.

2. Карлов В.А. и др. Невралгия тройничного нерва. М., 1980.

3. Актуальные вопросы неврологии и нейрохирургии. Под ред. И.Т. Антонова. Минск, 1977.

4. Русецкий И.И. Контрактуры конечностей. М., 1954.

5. Карлов В.А. и др. Сравнительная эффективность антиэпилептических препаратов при лечении больных невралгией тройничного нерва. - Журнал невропатологии и психиатрии, 1988, № 4, 51-55.

6. Карлов В.А. Лицевые боли, диагноз и терапия. - Клиническая медицина, 1991, № 5, с.109-113.

7. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1993, т.1, с.401.

8. Там же, т.2, с.114.