способ, композиции и наборы для повышения пероральной биологической доступности фармацевтических агентов
| Классы МПК: | A61K31/135 имеющие ароматические кольца, например метадон A61K38/08 пептиды, содержащие 5-11 аминокислот A61K38/04 пептиды, имеющие до 20 аминокислот в полностью определенной последовательности; их производные |
| Автор(ы): | БРОДЕР Сэмюэль (US), ДАКИН Кеннет Л. (US), СЕЛИМ Сэми (US) |
| Патентообладатель(и): | БЕЙКЕР НОРТОН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
1996-10-24 публикация патента:
27.11.2003 |
Предложен способ увеличения биодоступности таксана при пероральном введении совместно с циклоспорином, способ лечения заболевания, восприимчивого к таксану, и соответственно пероральная фармацевтическая лекарственная форма. Изобретение позволяет повысить площадь под фармакокинетической кривой доцетаксела с 8% после самостоятельного приема per os до 90% после совместного введения с циклоспорином А за счет влияния не только на цитохром Р-450 (изоформа 3А4), но и ингибирования гликопротеина-Р в слизистой желудочно-кишечного тракта, за счет чего можно резко увеличить эффективность таксана в предложенной сочетанной с циклоспорином лекарственной форме, а также эффективность лечения заболевания, восприимчивого к таксану. 3 с. и 50 з. п. ф-лы, 42 ил. , 15 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105, Рисунок 106, Рисунок 107, Рисунок 108, Рисунок 109, Рисунок 110, Рисунок 111, Рисунок 112, Рисунок 113, Рисунок 114, Рисунок 115, Рисунок 116, Рисунок 117, Рисунок 118, Рисунок 119, Рисунок 120, Рисунок 121, Рисунок 122, Рисунок 123, Рисунок 124, Рисунок 125, Рисунок 126, Рисунок 127, Рисунок 128, Рисунок 129, Рисунок 130, Рисунок 131, Рисунок 132, Рисунок 133, Рисунок 134
Формула изобретения
1. Способ увеличения биодоступности при пероральном введении млекопитающему таксана, включающий пероральное совместное введение пациенту таксана и агента, усиливающего пероральную биодоступность, включающего циклоспорин.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что таксан выбирают из группы, состоящей из паклитаксела, метаболитов паклитаксела, доцетаксела, пролекарств и их фармацевтически приемлемых солей.3. Способ по п.1, отличающийся тем, что усиливающий агент вводят либо a) примерно 0,5-24 ч до, b) менее чем 0,5 ч до, одновременно или менее чем 0,5 ч после, или c) примерно 0,5-24 ч до и снова менее чем 0,5 ч до, одновременно или менее чем 0,5 ч после введения таксана.4. Способ по п.1, отличающийся тем, что таксан и усиливающий агент каждый вводится в виде отдельной лекарственной формы.5. Способ по п.1, отличающийся тем, что таксан и усиливающий агент вводятся вместе в виде комбинированной пероральной лекарственной формы.6. Способ по п.1, отличающийся тем, что таксан включает паклитаксел.7. Способ по п.1, отличающийся тем, что таксан включает доцетаксел.8. Способ по п.1, отличающийся тем, что пациенту вводят около 20-1000 мг/м2 целевого таксана в расчете на площадь поверхности тела пациента.9. Способ по п.1, отличающийся тем, что пациенту вводят около 2-30 мг/кг паклитаксела в расчете на вес тела пациента.10. Способ по п.1, отличающийся тем, что циклоспорин включает циклоспорин D.11. Способ по п.1, отличающийся тем, что пациенту вводят примерно 0,1-15 мг/кг усиливающего агента в расчете на вес тела пациента.12. Способ по п.1, отличающийся тем, что усиливающий агент включает циклоспорин А.13. Способ по п.1, отличающийся тем, что усиливающий агент включает примерено 5 мг/кг циклоспорина А.14. Способ по п.1, отличающийся тем, что циклоспорин выбран из группы, состоящей из циклоспоринов A-Z, (Me-lle-4) циклоспорина, дигидроциклоспорина А, дигидроциклоспорина С, ацетилциклоспорина А и родственных олигопептидов, продуцируемых родом Tolypocladium.15. Способ по п.1, отличающийся тем, что усиливающий агент включает циклоспорин G.16. Способ по п.1, отличающийся тем, что усиливающий агент включает неиммуносупрессивный циклоспорин.17. Способ по п.1, отличающийся тем, что усиливающий агент включает циклоспорин F.18. Способ лечения млекопитающего, страдающего от заболевания, восприимчивого к таксану, включающий пероральное совместное введение пациенту таксана и агента, усиливающего пероральную биодоступность, включающего циклоспорин.19. Способ по п.18, где заболеванием являются рак, опухоль, неопластический рост или неконтролируемая пролиферация ткани или клеток, вторичная по отношению к повреждению ткани.20. Способ по п.18, где заболевание выбирают из группы, состоящей из рака яичника, рака молочной железы, рака легких, карциномы головы и шеи, гепатоцеллюлярной карциномы, метастазов в печени, рака мочеполовых органов и желудочно-кишечного тракта, саркомы Капоши, поликистоза почек и малярии.21. Способ по п.18, отличающийся тем, что усиливающий агент вводят либо a) примерно 0,5-24 ч до, b) менее чем 0,5 ч до, одновременно или менее чем 0,5 ч после или c) примерно 0,5-24 ч до и снова менее чем 0,5 ч до, одновременно или менее чем 0,5 часа после введения таксана.22. Способ по п.18, отличающийся тем, что таксан и усиливающий агент вводят вместе в виде отдельных пероральных лекарственных форм.23. Способ по п.18, отличающийся тем, что таксан и усиливающий агент вводят вместе в виде комбинированной пероральной лекарственной формы.24. Способ по п.18, отличающийся тем, что таксан выбирают из группы, состоящей из паклитаксела, метаболитов паклитаксела, доцетаксела, пролекарств и их фармацевтически приемлемых солей.25. Способ по п.18, отличающийся тем, что таксан включает паклитаксел.26. Способ по п.18, отличающийся тем, что таксан включает доцетаксел.27. Способ по п.18, отличающийся тем, что циклоспорином является циклоспорин D.28. Способ по п.18, отличающийся тем, что пациенту вводят около 20-1000 мг/м2 таксана в расчете на площадь поверхности тела пациента.29. Способ по п.18, отличающийся тем, что пациенту вводят около 2-30 мг/кг паклитаксела в расчете на вес тела пациента.30. Способ по п.18, отличающийся тем, что пациенту вводят примерно 0,1-15 мг/кг усиливающего агента в расчете на вес тела пациента.31. Способ по п.18, отличающийся тем, что усиливающий агент включает циклоспорин А.32. Способ по п.18, отличающийся тем, что усиливающий агент включает примерно 5 мг/кг циклоспорина А.33. Способ по п.18, отличающийся тем, что циклоспорин выбран из группы, состоящей из циклоспоринов A-Z, (Me-11e-4) циклоспорина, дигидроциклоспорина А, дигидроциклоспорина С, ацетилциклоспорина А и родственных олигопептидов, продуцируемых родом Tolypocladium.34. Способ по п.18, отличающийся тем, что усиливающий агент включает циклоспорин G.35. Способ по п.18, отличающийся тем, что усиливающий агент включает неиммуносупрессивный циклоспорин.36. Способ по п.18, отличающийся тем, что усиливающий агент включает циклоспорин F.37. Пероральная фармацевтическая лекарственная форма, включающая таксан и агент, усиливающий пероральную доступность, включающий циклоспорин.38. Лекарственная форма по п.37, отличающаяся тем, что таксан выбирают из группы, состоящей из паклитаксела, метаболитов паклитаксела, доцетаксела, пролекарств и их фармацевтически приемлемых солей.39. Лекарственная форма по п.37, отличающаяся тем, что таксан включает доцетаксел.40. Лекарственная форма по п.37, отличающаяся тем, что таксан включает паклитаксел.41. Лекарственная форма по п.37, отличающаяся тем, что содержит около 20-1000 мг/м2 целевого таксана в расчете на площадь поверхности тела пациента.42. Лекарственная форма по п.37, отличающаяся тем, что таксан включает около 2-30 мг/кг паклитаксела в расчете на вес тела пациента.43. Лекарственная форма по п.37, отличающаяся тем, что циклоспорин включает циклоспорин D.44. Лекарственная форма по п.37, отличающаяся тем, что циклоспорин включает (Me-11e-4) циклоспорин или циклоспорин А.45. Лекарственная форма по п.37, отличающаяся тем, что включает примерно 0,1-15 мг/кг усиливающего агента в расчете на вес тела пациента.46. Лекарственная форма по п.37, отличающаяся тем, что усиливающий агент включает примерено 5 мг/кг циклоспорина А.47. Лекарственная форма по п.37, которая представлена в форме, выбранной из группы, состоящей из таблеток, капсул, каплет, пилюль, лепешек и жидких растворов, суспензий или эликсиров.48. Лекарственная форма по п.37, отличающаяся тем, что дополнительно включает фармацевтически инертный эксципиент, носитель, наполнитель, связующее, дезинтегрирующий агент, растворитель, солюбилизирующий агент, подсластитель или краситель.49. Лекарственная форма по п.37, дополнительно включающая полиэтоксилировананое касторовое масло, спирт или полиоксиэтилированный сорбитанмоноолеат.50. Лекарственная форма по п.37, отличающаяся тем, что циклоспорин выбран из группы, состоящей из циклоспоринов A-Z, (Me-11e-4) циклоспорина, дигидроциклоспорина А, дигидроциклоспорина С, ацетилциклоспорина А и родственных олигопептидов, продуцируемых родом Tolypocladium.51. Лекарственная форма по п.37, отличающаяся тем, что усиливающий агент включает циклоспорин G.52. Лекарственная форма по п.37, отличающаяся тем, что усиливающий агент включает неиммуносупрессивный циклоспорин.53. Лекарственная форма по п.37, отличающаяся тем, что усиливающий агент включает циклоспорин F.Приоритеты по пунктам и признакам:29.02.1996 по признакам пп.2, 24, 38 "доцетаксел", "метаболиты паклитаксела", признакам пп.14, 33, 44, 50 "циклоспорины A-Z", "родственных олигопептидов, продуцируемых родом Tolypocladium", признакам п.19 "рак, опухоль, неопластический рост", п.20 "рак яичника, рак молочной железы, рак легких, карцинома шеи и головы, гепатоцеллюлярная карцинома, метастазы в печень, рак мочеполовых органов", "поликистоз почек и малярия", признаку п.47 "каплет, пилюль, лепешек и жидких растворов, суспензий или эликсиров", признаку п.49 "полиэтоксилнрованное касторовое масло" и по пп.7, 10, 12, 15, 17, 26-27, 31, 34, 36, 43, 51, 53;16.10.1996 по признакам пп.14, 33, 44, 50 "(Ме-11е-4)циклоспорин", "дигидроциклоспорин А, дигидроциклоспорин С, ацетилциклоспорин А", признакам п.19 "неконтролируемая пролиферация ткани или клеток", п.20 "рак желудочно-кишечного тракта и саркома Капоши", п.49 "спирт или полиоксиэтилированный сорбитанмоноолеат" и пп.8-9, 11, 13, 28-30, 32, 41-42, 45-46;26.10.1995 по остальным пунктам и признакам вышеперечисленных пунктов.Описание изобретения к патенту
Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)пКласс A61K31/135 имеющие ароматические кольца, например метадон
)-рецепторов с антиапоптотическими и/или проапоптотическими свойствами в отношении биохимических механизмов клетки, обладающие нейропротекторным, противораковым, антиметастатическим и противовоспалительным действием при хроническом воспалительном процессе - патент 2497511Класс A61K38/08 пептиды, содержащие 5-11 аминокислот
Класс A61K38/04 пептиды, имеющие до 20 аминокислот в полностью определенной последовательности; их производные
