стабилизированные композиции тиболона

Формула изобретения

1. Фармацевтическая единичная лекарственная форма, содержащая тиболон в количестве от 0,1 до 10% по весу, и фармацевтически приемлемый носитель, при этом носитель содержит не растворимый в воде крахмальный продукт, отличающаяся тем, что содержание крахмала в носителе составляет по меньшей мере 40% по весу.

2. Единичная лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что содержание крахмала в носителе составляет по меньшей мере 50% по весу.

3. Единичная лекарственная форма по п.2, отличающаяся тем, что содержание крахмала в носителе составляет 90-100% по весу.

4. Единичная лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что крахмальный продукт выбирают из группы, состоящей из крахмала 1500, картофельного крахмала, кукурузного крахмала, пшеничного крахмала и их смесей, группа включает модифицированные крахмалы, агломерированные крахмалы и гранулированные крахмалы.

5. Единичная лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что тиболон присутствует в количестве 2% по весу или менее.

6. Единичная лекарственная форма по п.5, отличающаяся тем, что соотношение весового процента лекарственного агента тиболона в дозированной единице и весового процента продукта крахмала в носителе составляет не более чем 0,02.

7. Единичная лекарственная форма по п.6, отличающаяся тем, что указанное соотношение составляет не более чем 0,01.

8. Единичная лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что она содержит до 5% по весу стабилизатора, выбранного из группы, состоящей из антиоксидантов, хелатообразующих агентов и их смесей.

9. Единичная лекарственная форма по п.8, отличающаяся тем, что стабилизатор выбирают из группы, состоящей из аскорбил пальмитата, аскорбил стеарата, аскорбата натрия и их смесей.

10. Способ получения единичной лекарственной формы по любому из предшествующих пунктов, включающий стадии создания носителя требуемой композиции, смешивания тиболона и, необязательно, стабилизирующих агентов с частью необходимого в конечном счете количества носителя для получения предварительной смеси, просеивания предварительной смеси, дополнительного смешивания ее с оставшейся долей носителя и, наконец, примешивания к этому смазывающего вещества.

11. Фармацевтическая единичная лекарственная форма, содержащая тиболон в количестве 2% по весу или менее, и фармацевтически приемлемый носитель, содержащий не растворимый в воде крахмальный продукт, при этом содержание крахмала в носителе составляет более 10% по весу и соотношение весового процента лекарственного агента тиболона в единичной лекарственной форме и весового процента полисахарида в носителе составляет не более чем 0,02.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к фармацевтической единичной лекарственной форме, такой как таблетка или капсула, содержащей эффективное количество тиболона (обычно от 0,1 до 10% по весу) и фармацевтически приемлемый носитель, при этом носитель содержит нерастворимый в воде крахмальный продукт.

Композиции, содержащие тиболон (7, 17)-17-гидрокси-7-метил-19-нор-17-прегн-5(10)-ен-20-ин-3-он (далее упоминаемый также как "Org OD 14") и фармацевтически приемлемый твердый носитель, были описаны в ЕР 389035, описание которой включено в данное изобретение в качестве ссылки. Таблетки доступны на рынке под названием Livial.

Другие сообщения, в которых имеется ссылка на композиции, содержащие тиболон, это ЕР 707848 и патент США 4701450. Они не являются обычными рецептурами, известными в практике.

Обычная известная рецептура для тиболона - это 100 мг единичная лекарственная форма, содержащая 2,5 мг тиболона, относительно небольшое количество (например, примерно 1% по весу) фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и носитель, составляющий основную массу таблетки. Носитель обычно состоит из 10% по весу крахмала, например картофельного крахмала, и 90% по весу лактозы, необязательно в сочетании с другими некрахмальными ингредиентами, такими как амилопектин (смотри, например, патент США 4701450), или специальные типы целлюлозы, как, например, микрокристаллическая целлюлоза, такая как Avicel (смотри, например, ЕР 707848).

Известные таблетки могут очень хорошо сохраняться в стабильном состоянии обычно в течении 2 лет при температуре окружающей среды. Стабильность при хранении более высока в достаточно влажной атмосфере (например, 50-70%-ная относительная влажность), чем в относительно сухой атмосфере (например, 45%-ная относительная влажность или ниже этого).

Цель данного изобретения заключается в дополнительном улучшении стабильности при хранении, при этом в особенности повышается срок хранения при относительно сухих условиях. Кроме того, желательными достижениями являются повышение стабильности в абсолютном смысле этого слова, а также то, что единичные лекарственные формы, имеющие более низкое содержание тиболона (для которых проблемы стабильности выражены в большей степени, чем для стандартных лекарственных форм), могут успешно храниться в течение продолжительного времени. Изобретение служит осуществлению этих задач путем разработки единичных лекарственных форм тиболона вышеуказанного типа, в которых носитель содержит более 10% по весу крахмального продукта.

Неожиданно увеличение количества используемого в носителе крахмала послужило новым способом получения содержащей тиболон единичной лекарственной формы, имеющей повышенную стабильность. Следует отметить, что содержащая тиболон единичная лекарственная форма по данному изобретению подразумевает любую единичную лекарственную форму, в которой в качестве лекарственного агента содержится или по существу только тиболон, или тиболон вместе с примесями и/или продуктами разложения. Желательная стабильность относится к ситуации, когда относительное количество примесей и/или продуктов разложения, образующихся при хранении, является низким, насколько это возможно. Абсолютное количество таких продуктов зависит, безусловно, от первоначально присутствующего количества. Например, простой продукт разложения, такой, в котором только перегруппировалась двойная связь, может быть введен специально на заранее определенном уровне. Важным является то, чтобы этот уровень оставался достаточно постоянным во время хранения, а в случае единичных лекарственных форм согласно изобретению также при хранении в сухих условиях.

Единичные лекарственные формы данного изобретения не только обеспечивают существенно лучшую стабильность как таковую, но, более того, они неожиданно обеспечивают возможность введения более низкого количества тиболона. Стандартное количество тиболона в известной единичной лекарственной форме составляет 2,5 мг в 100 мг таблетке или капсуле, т.е. 2,5%. Для обеспечения лечения, лучше адаптированного к индивидуальным потребностям женщин, желательна разработка единичных лекарственных форм, содержащих более низкое количество. Однако, если в известную рецептуру с 10% крахмала просто включить более низкое количество тиболона, то стабильность единичной лекарственной формы существенно снижается. Например, если единичная лекарственная форма, содержащая 2,5 мг тиболона, имеет период хранения, например, 2-3 года при комнатной температуре, то такая же единичная форма со сниженным количеством тиболона, например, до 0,3 мг, может храниться только при 4^oС в течение периода 6-12 месяцев. Такая более низкая стабильность неприемлема в ежедневной практике, большим преимуществом настоящего изобретения является то, что могут быть созданы единичные лекарственные формы с тиболоном, имеющие низкое содержание тиболона, т.е. 2% по весу или менее и, предпочтительно, 1% по весу или менее, и при этом еще обладающие достаточной стабильностью. Такое преимущество особенно проявляется, когда содержание крахмала в носителе составляет по крайней мере 40% по весу, более высокое содержание является предпочтительным. Содержание крахмального продукта более предпочтительно составляет по крайней мере 50% по весу и наиболее предпочтительно от 90 до 100% по весу. В частности, при использовании более низких количеств тиболона предпочтительно использование более высокого содержания полисахарида, соотношение весового процента тиболона и процента крахмала в носителе играет свою роль в настоящем изобретении. Предпочтительно, это соотношение не превышает 0,02.

Фармацевтические единичные лекарственные формы по настоящему изобретению обычно представлены в виде таблеток или капсул, но также включают в себя другие твердые или сухие фармацевтические препараты. Способы получения таких единичных лекарственных форм хорошо известны. Например, способы получения таблеток, капсул и пилюль и их соответствующих компонентов описаны в обычном англоязычном текстовом оригинале Gennaro et al., Remington"s Pharmaceutical Sciences (18^th ed. , Mack Publishing Company, 1990, смотри, в особенности, Part 8 (Часть 8): Pharmaceutical Preparations and their Manufacture (Фармацевтические препараты и их изготовление).

Три способа получения таблеток и капсул включают способы влажного гранулирования, сухого гранулирования и непосредственного прессования.

Способы влажного гранулирования включают взвешивание ингредиентов (действующих веществ и эксципиентов, включая растворитель), смешивание ингредиентов, их гранулирование, просеивание их во влажном состоянии, высушивание, сухое просеивание, добавление смазывающих агентов и прессование полученной смеси в таблетки или наполнение этой смесью капсул. Такие способы приводят к получению таблеток или капсул, имеющих, по крайней мере, адекватную гомогенность.

Способы непосредственного прессования включают взвешивание среды для непосредственного прессования (включая носитель) и активных ингредиентов, смешивание ингредиентов, добавление лубрикантов и прессование полученной смеси в таблетки или наполнение ею капсул.

В случае стероидов, таких как тиболон, при получении единичных лекарственных форм с очень низкими дозами активного компонента на таблетку (например, <1,0 миллиграмма (мг) / таблетку 100 мг) может возникнуть проблема, заключающаяся в том, что соединение не распределяется всегда полностью равномерно в таблетируемой смеси, что может приводить к тому, что некоторые таблетки будут содержать относительно высокие количества стероида (т.е. "суперсильные таблетки"), тогда как другие содержат очень низкие количества стероида. В этом отношении подходящим способом получения единичных лекарственных форм, являющихся предпочтительными согласно данному изобретению, а именно тех, которые содержат относительно низкое количество тиболона, является способ сухого смешивания, такой как описанный в ЕР-А-0503521.

Носители для активных веществ в фармацевтических единичных лекарственных формах обычно представлены в одной из двух форм. Носитель может быть носителем для непосредственного прессования, т.е. материалом (обычно агломератом), который не нужно гранулировать, но можно прессовать после смешивания, например, с активными ингредиентами для формования единичной лекарственной формы требуемой формы, или носитель может быть в форме основного гранулята. Таким образом, носители по настоящему изобретению обычно находятся в виде агломерата или основного гранулята, содержащего не растворимый в воде продукт крахмала. Тиболон может быть непосредственно введен в агломераты или грануляты с использованием способов влажного гранулирования, но наиболее предпочтительно, тиболон смешивают сухим способом с сухими носителями, прошедшими влажное гранулирование, и/или с носителями для непосредственного прессования.

Влажное гранулирование отличается от сухого гранулирования и смешивания сухим способом тем, что в процессе влажного гранулирования для получения агломератов или гранул используется вода.

Наиболее широко известными способами гранулирования в фармацевтической промышленности являются гранулирование в псевдоожиженном слое и способ гранулирования влажной массы, в котором к порошку или грануляту в емкости, оборудованной любым перемешивающим устройством, добавляют жидкость, что приводит к получению гранул или агломератов. Во влажное гранулирование (гранулирование влажной массы) могут быть включены различные операции, включая измельчение эксципиентов, смешивание измельченных порошков. Получение связующего раствора, смешивание связующего раствора с порошковой смесью с образованием влажной массы, гранулирование массы, грубое просеивание влажной массы, высушивание влажных гранул и просеивание сухих гранул. Очевидно, что в зависимости от выбранных эксципиентов и размера емкости и выбранного оборудования, некоторые из операций могут быть объединены или не потребуются, или могут быть включены конкретные операции. Общие способы получения гранул описаны, например, в Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Volume I) (Фармацевтические лекарственные формы: таблетки (том I). Ed. H.A.Lieberman, L. Lachman, J.B.Schwartz 91989), Marcel Dekker Inc., New York and Basel, pp. 131-190.

К преимуществам влажного гранулирования относится улучшение когезионной способности и прессуемости порошков, хорошее распределение частиц по размеру, уменьшение большого количества пыли и находящихся в воздухе загрязнений, предотвращение сегрегации компонентов.

Производство небольшого масштаба можно осуществлять путем смешивания и увлажнения массы в мертелях (емкости для раствора) или емкостях из нержавеющей стали, тогда как для больших количеств применяют двухкожуховые смесители, двухконусные смесители, планетарные миксеры, роторные грануляторы, смесители с высоким усилием сдвига и оборудование для гранулирования в псевдоожиженном слое. Обычные способы смешивания описаны в Pharmaceutical Dosage Forms (Volume 2) (Фармацевтические лекарственные формы (том 2). Ed. H.A. Lieberman, L.Lachman, J.B.Schwartz 91989), Marcel Dekker Inc., New York and Basel, pp. 1-71. Сухие эксципиенты и, необязательно, активные ингредиенты смешивают в подходящем смесителе, предпочтительно в смесителе, в котором можно осуществлять как смешивание, так и гранулирование, как, например, смеситель Граля (Gral) с высоким сдвигающим усилием, после чего добавляют связующий водный раствор. Другим предпочтительным способом является суспендирование активных ингредиентов в связующем водном растворе, добавление этой суспензии к сухой смеси эксципиентов и гранулирование.

Гранулы, таблетки и капсулы, полученные влажным гранулированием или непосредственным прессованием, состоят из нескольких инертных материалов, которые обычно присутствуют в обычных твердных пероральных лекарственных формах. Ингредиенты могут быть разделены на эксципиенты, которые придают составу удовлетворительные эксплуатационные характеристики при обработке и прессовании, такие как разбавители, стабилизирующие агенты, связующие вещества, глиданты (агенты скольжения) и смазывающие вещества, и на эксципиенты, придающие требуемые физические характеристики конечной таблетке, такие как дезинтегранты и красители. Если необходимо, таблетки могут быть покрыты пленкой, например, как описано в Pharmaceutical Dosage Forms (том 3), Ed., H.A.Lieberman, L.Lachman, J.B.Schwartz 91990, Marcel Dekker Inc., New York and Basel, pp. 93-125.

Разбавители ("эксципиенты-наполнители") обычно составляют основную часть носителя. Носители непосредственного прессования описаны в том же справочнике, том 1, второе издание, часть 4, страницы 195-246. Носители непосредственного прессования могут быть разделены на группы, включающие водорастворимые многоатомные спирты, такие как лактоза (включая лактозу, высушенную распылением, и безводную лактозу), и полисахариды, такие как группа целлюлоз (например, Avicel РН 101, РН 102 и РН 200, очищенная древесная целлюлоза), и группу не растворимых в воде продуктов крахмала согласно изобретению (например, крахмал 1500, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, включая модифицированные крахмалы, агломерированные крахмалы, гранулированные крахмалы). Кукурузный крахмал является наиболее предпочтительным выбором.

Как отмечено выше, согласно настоящему изобретению продукты крахмала составляют более 10% по весу носителя. Так как эти материалы носителя известны своей способностью выступать в качестве дезинтегрантов, т.е. компонентов, включаемых в таблетки и капсулы для облегчения их диспергирования и разложения с высвобождением активного компонента, то их использование в качестве основы построения единичных лекарственных форм и, таким образом, придания им вышеуказанных преимуществ стабильности абсолютно противоположно тому, что известно. Конечно, в дополнение к составу могут быть добавлены другие дезинтегрирующие агенты в количестве, необходимом для достижения желаемой степени дезинтеграции. Обычно такие агенты, не считая модифицированных и немодифицированных крахмалов и целлюлозы, представляют собой клеи, сшитый поливинилпирролидон (ПВП), камеди или альгинаты.

Связывающие агенты или адгезивы используют в качестве веществ, связывающих порошок и придающих когезионную способность грануляту и рецептуре таблеток. Связующие вещества могут добавляться сухими и смешиваться с разбавителями и, необязательно, лекарственным средством. В этом случае связующие вещества активируют добавлением воды или других растворителей. В других производственных операциях адгезивы растворяют или суспендируют в жидкости и в таком виде добавляют к смесевым порошкам. Обычные связующие вещества включают желатин, водорастворимый модифицированный крахмал и сахара, такие как сахароза, глюкоза, декстроза, меласса и лактоза. Используемые природные и синтетические камеди включают трагакант, магний, алюминий, силикат, аравийскую камедь, альгинат аммония-кальция, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и клеи типа Veegum.

В зависимости, например, от растворимости связующих веществ в различных жидкостях связующее вещество может быть добавлено к порошковой смеси в виде раствора в воде или в смеси вода-растворитель.

В дополнение к стабилизирующему эффекту настоящего изобретения для дополнительного снижения разложения тиболона, если желательно, могут быть добавлены стабилизирующие агенты, примерами таких стабилизирующих агентов являются группа антиоксидантов (таких как аскорбил пальмитат и аскорбил стеарат) и группа водорастворимых хелатирующих агентов (таких как натрий ЭДТК и аскорбат натрия).

Вещества для улучшения характеристики текучести упоминаются как глиданты. В качестве примера, диоксид кремния, лаурилсульфат магния, магнийалюминий силикат, оксид магния, тальк или клеи могут быть введены в рецептуру для снижения сил трения между частицами и для исключения проблемы, связанной с текучестью материала от больших к меньшим отверстиям в таблетирующих прессах.

Перед наполнением капсул или саше или прессованием таблеток в большинстве случаев добавляют смазывающие вещества для предотвращения трения и истирания во время обработки. Некоторые из таких смазывающих веществ также проявляют противосцепляющие свойства, которые могут быть существенными в случае прилипания таблетируемых гранулятов к лицевой поверхности перфораторов и стенкам штампов. Примерами группы смазывающих веществ являются стеараты металлов (стеарат магния), тальк, стеариновая кислота, стеарилфумарат натрия, гидрированное растительное масло и высокоплавкие воски.

Изобретение также относится к способу получения единичных лекарственных форм, как описано согласно изобретению. Этот способ включает стадии обеспечения носителя желаемой композиции (т.е. или носителя непосредственного прессования, или в результате первоначального получения основного гранулята), смешивания тиболона и, необязательно, стабилизирующих агентов с частью в конечном счете необходимого количества носителя (например, 5-25% по весу), с получением предварительной смеси, просеивания предварительной смеси (например, 100-1000 мкм, предпочтительно примерно 250 мкм), дополнительного смешивания с оставшейся частью носителя и, наконец, смешивания со смазывающим веществом. Способ по изобретению помимо того, что он является высоко подходящим способом получения новых единичных лекарственных форм, описанных ранее, имеет дополнительное преимущество в том случае, когда добавлены дополнительные стабилизаторы - производные жирных кислот, такие как аскорбил пальмитат. Хотя эти вещества трудно поддаются обработке способом влажного гранулирования, их обработка так, как указано выше, т.е. смешивание их только с частью носителя, приводит к эффективному способу получения хорошего продукта.

Изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами.

Пример 1

Активный ингредиент был подвергнут гомогенному гранулированию, которое включало (на единичную лекарственную форму), мг:

Тиболон (Org OD14) - 0,3

Гидроксипропилцеллюлоза - 1,95

Кукурузный крахмал - 32,5

Стеарат магния - 0,325

Лактоза - до 65

Для партии в 1 кг смеситель с высоким сдвигающим усилием Gral 10 наполняли лактозой 200 М и кукурузным крахмалом. После перемешивания в течение 1 минуты к массе добавляли все количество дисперсии Тиболона в водном растворе гидроксипропилцеллюлозы для гранулирования. Затем использовали 25 мл воды для ополаскивания химического стакана и последовательно добавляли к смеси. Смесь гранулировали с помощью Gral 10 в течение 2,5 минут. Полученную влажную массу сушили в течение 4 часов в вакуумной камере Мариуса (Marius) при пониженном давлении при 40^oC. После высушивания и просеивания через сито 710 микрометров с помощью устройства Эрвека (Erwek) гранулят перемешивали со стеаратом магния. Гранулят прессовали таблетки по 65 мг.

Пример 2

Получали гранулят, имеющий состав, описанный в примере 1. Наполняли гранулятом с добавками (130 мг) капсулы.

Пример 3

Получали таблетки (5 мм), имеющие следующий состав, мг:

Тиболон - 0,3

Основной гранулят - 64,175

Аскорбилпальмитат - 0,2

Стеарат магния - 0,325

Состав основного гранулята (носитель), %:

Картофельный крахмал - 10

Лактоза - 90

Основной гранулят получали в грануляторе в псевдоожиженном слое с использованием клейковины крахмала в качестве связующей жидкости.

Приблизительно 10% основного гранулята смешивали с тиболоном и аскорбилпальмитатом. После просеивания предварительной смеси через сито 250 мкм добавляли остаток основного гранулята и продолжали перемешивание. Наконец, добавляли при перемешивании стеарат магния и полученную смесь таблетировали в таблетки диаметром 5 мм.

Пример 4

Капсулы наполняли конечным гранулятом с добавками, полученным в примере 3.

Пример 5

Таблетки по примеру 3 хранили в течение 3 месяцев при 40^oC. Содержание после хранения (в %) тиболона и продукта разложения Org OM38 приведены в таблице 1.

Как показано, таблетки (65 мг), содержащие 10% крахмала и 0,3 мг Org OD14 являются наиболее нестабильными в условиях сухого хранения.

Пример 6

Капсулы ( 5) наполняли гранулятом с добавками (полученным аналогично примеру 1) на производственной установке для наполнения капсул Bosch (рецептура 1). Стабильность этих капсул сравнивали с таблетками, полученными при использовании состава, описанного в примере 3 (рецептура 2). Содержание продуктов разложения Org OM38 и Org OM08 (в %) для обоих продуктов после хранения в течение 2 месяцев при 30^oC, 45% относительной влажности приведены в таблице 2.

Рецептура 1, мг:

Тиболон (Org OD14) - 0,3

Основной гранулят - 49,70

Рецептура 2: см. пример 3.

Состав основного гранулята (носитель), %:

Лактоза - 58,7

Кукурузный крахмал - 40,2

Стеарат магния - 1,0

Аскорбилстеарат - 0,1

Данные показывают, что введение 40% крахмала (рецептура 1) улучшает стабильность по сравнению с препаратами, включающими только 10% крахмала (рецептура 2).

Пример 7

Получали основные грануляты (носители) для капсул, содержащие различные концентрации кукурузного крахмала. Примешивание к основному грануляту эксципиентов и Org OD14 осуществляли так, как описано в примере 3.

Капсулы наполняли гранулятом с добавками, имеющими состав на 65 мг (см. табл.3):

Капсулы хранили в течение 3 месяцев при 40^oC в сухих условиях (25% относительная влажность). Содержание после хранения продуктов разложения Org OM38 и Org ОМ08 (в %) отражены в таблице 4.

Можно сделать вывод, что стабильность Org OD14 существенно улучшается при увеличении концентрации крахмала, в частности, в рецептуре III, содержащей приблизительно 97% крахмала, найдены относительно низкие количества продуктов разложения.

Пример 8

Получали таблетки согласно способу, описанному в примере 3. Состав таблеток приведен в табл.5.

Таблетки хранили в течение 3 месяцев при 40^oC и 25%-ной относительной влажности. Содержание после хранения тиболона и продуктов разложения Org OM38 и OrgOM08 приведены в таблице 6.

Содержание продуктов разложения после хранения в рецептуре с приблизительно 97% крахмала значительно ниже, чем найденное в таблетках с 50% кукурузного крахмала.

Пример 9

Получали капсулы ( 4) со следующий составом, мг:

Тиболон (Org OD14) - 0,625

Аскорбилпальмитат - 0,1

Стеарат магния - 0,06

Основной гранулят до - 60,0

Состав основного гранулята (носителя), мг:

Гидроксипропилцеллюлоза - 1,776

Кукурузный крахмал - 57,41

Основной гранулят получали с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем WSG в соответствии со стандартным способом.

Предварительную смесь получали путем смешивания в течение 10 минут в Rhonrad: 54,1 граммов Org OD14, 8,375 граммов аскорбилпальмитата и 365 граммов основного гранулята. После просеивания предварительную смесь смешивали с остатком основного гранулята и впоследствии добавляли стеарат магния при перемешивании в течение 5 минут с использованием Rhonrad. Активным гранулятом (приблизительно 5 кг) наполняли капсулы 4 с использованием производственной установки Bosch.

Пример 10

Получают таблетки, имеющие следующий состав, мг:

Тиболон (Org OD14) - 0,625

Аскорбилпальмитат - 0,1

Стеарат магния - 0,06

Основной гранулят - до 60

Состав основного гранулята (носителя), мг:

Связующее вещество кукурузного крахмала - 3,6

Кукурузный крахмал - 56,4

Основной гранулят получают в грануляторе с псевдоожиженным слоем WSG с использованием клейковины кукурузного крахмала в качестве связующего вещества.

Активный гранулят получали, как описано в примере 9. Гранулят прессовали на Korsch PH106 в таблетки с диаметром 5 мм.

Пример 11

Аналогично примерам 1 и 2 получали основные грануляты (11А и 11В) согласно данному изобретению и сравнивали их с основным гранулятом (11С), не соответствующим изобретению. Единичные лекарственные формы (капсулы и таблетки) хранили при 40^oС и 25% относительной влажности в течение 6 месяцев и определяли остаточный процент тиболона (см. табл.7).