замещенные бициклические соединения, фармкомпозиция на их основе и способ ингибирования
| Классы МПК: | C07D405/04 связанные непосредственно C07D405/14 содержащие три или более гетероциклических кольца C07D409/14 содержащие три или более гетероциклических кольца C07D405/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода C07D401/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода C07D491/04 орто-конденсированные системы C07D471/04 орто-конденсированные системы A61K31/44 не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их A61K31/47 хинолины; изохинолины A61P7/02 антитромботические средства; антикоагулянты; ингибиторы аггрегации тромбоцитов A61P35/00 Противоопухолевые средства |
| Автор(ы): | ЧАКАЛАМАННИЛ Сэмюэл (US), АСБЕРОМ Теодрос (US), КСИА Йен (US), ДОЛЛЕР Дарио (US), КЛАСБИ Мартин (US), КЗАРНИЕКИ Майкл Ф. (US) |
| Патентообладатель(и): | ШЕРИНГ КОРПОРЕЙШН (US) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
1998-11-23 публикация патента:
20.05.2003 |
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где одинарная пунктирная линия обозначает двойную связь, двойная пунктирная линия обозначает простую связь, n = 0, Q обозначает формулу (II), nl, n2 = 0-1, Q - R-замещенный арил или R-замещенный гетероарил, R1, R2 обозначают Н, алкил, фторалкил, дифторалкил, алкенил, или они вместе образуют =O группу, R3 обозначает Н, гидрокси, алкокси, алкил, галоген, арилалкил, гидроксиалкил, арил, Het означает моно-, би- или трициклическую гетероароматическую группу, R8, R10, R11 выбираются из группы, включающей R1, OR1, R9 обозначает Н, ОН, алкокси или галоген, В обозначает -(СН2)3, -СН2-О-, -C(O)NR6, -NR6C(O)-, цис или транс -(CH2)n4CR12= CR12a(CH2)n5, 
Х означает -О-, NR6, Y означает = O, (Н,Н), (Н,ОН) (Н). Вышеуказанные соединения обладают антагонистической активностью в отношении тромбинового рецептора и поэтому могут использоваться в качестве действующего вещества в фармкомпозиции, а также в способе ингибирования тромбиновых рецепторов. 3 с. и 9 з.п.ф-лы, 4 табл. 
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105, Рисунок 106, Рисунок 107, Рисунок 108, Рисунок 109, Рисунок 110, Рисунок 111, Рисунок 112, Рисунок 113, Рисунок 114, Рисунок 115, Рисунок 116, Рисунок 117, Рисунок 118, Рисунок 119, Рисунок 120, Рисунок 121, Рисунок 122, Рисунок 123, Рисунок 124, Рисунок 125, Рисунок 126, Рисунок 127, Рисунок 128, Рисунок 129, Рисунок 130, Рисунок 131, Рисунок 132, Рисунок 133, Рисунок 134, Рисунок 135, Рисунок 136, Рисунок 137, Рисунок 138, Рисунок 139, Рисунок 140, Рисунок 141, Рисунок 142, Рисунок 143, Рисунок 144, Рисунок 145, Рисунок 146, Рисунок 147, Рисунок 148, Рисунок 149, Рисунок 150, Рисунок 151, Рисунок 152, Рисунок 153, Рисунок 154, Рисунок 155, Рисунок 156, Рисунок 157, Рисунок 158, Рисунок 159, Рисунок 160
Х означает -О-, NR6, Y означает = O, (Н,Н), (Н,ОН) (Н). Вышеуказанные соединения обладают антагонистической активностью в отношении тромбинового рецептора и поэтому могут использоваться в качестве действующего вещества в фармкомпозиции, а также в способе ингибирования тромбиновых рецепторов. 3 с. и 9 з.п.ф-лы, 4 табл.
Формула изобретения
1. Соединение, представляемое структурной формулой
или его фармацевтически приемлемые соли,
где
одинарная пунктирная линия обозначает необязательную двойную связь;
двойная пунктирная линия обозначает необязательную простую связь;
n означает 0;
Q означает
где n1 и n2 независимо означают 0-1, или при отсутствии двойной связи Q также обозначает R-замещенный арил или R-замещенный гетероарил;
R означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей Н, C1-C6 алкил, галоген, гидрокси, (С1-С6)алкокси;
R1 и R2 независимо выбираются из группы, включающей Н, C1-C6 алкил, фтор(С1-С6)алкил, дифтор(С1-С6)алкил, С2-С6 алкенил, или R1 и R2 вместе образуют = O группу;
R3 означает Н, гидрокси, Ci-C6 алкокси, -C(O)OR17, Ci-C6 алкил, галоген, C2-C6 алкенил, арил(Ci-C6)алкил, арил(C2-C6)алкенил, гидрокси(Ci-C6)алкил и арил;
Het означает моно-, би- или трициклическую гетероароматическую группу, в состав которой входят 5 - 14 атомов, включающих 1 - 13 атомов углерода и 1 - 4 гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из N, О и S, где кольцевой атом азота может образовывать N-оксид или четвертичную группу с Ci-C4алкильной группой, где группа Het связана с В через кольцевой атом углерода и где группа Het замещена 1-4 заместителями, W, независимо выбираемыми из группы, в которую входят Н, Ci-C6 алкил, фтор(Ci-C6)алкил, дифтор(Ci-C6)алкил, трифтор(Ci-C6)алкил, С3-С6 циклоалкил, С3-С6 алкенил, R21-арил(Ci-C6)алкил, R21-apил(C2-C6)aлкeнил, гетероарил(Ci-C6)алкил, гетероарил(Ci-C6)алкенил, гидрокси(Ci-C6)алкил, дигидрокси(Ci-C6)алкил,
амино(Ci-C6)алкил, (Ci-C6)алкиламино-(Ci-C6)алкил, ди-((Ci-C6)алкил)-амино(Ci-C6)алкил, тио(Ci-C6)алкил, С2-С6 алкокси, С2-С6алкенилокси-, галоген, -NR4R5, -CN, -ОН, -COOR17, -COR16, -OSO2СF3, -СН2ОСH2СF3, (Ci-C6)алкилтио-, -C(O)NR4R5, -ОСНR6-фенил, фенокси-(Ci-C6)алкил, -NHCOR16, -NHSO2R16, бифенил, -OC(R6)2COOR7, -OC(R6)2C(O)NR4R5, (Ci-C6)алкокси, Ci-C6алкокси, замещенный на (Ci-C6)алкил, амино-, -ОН, -COOR17, -NHCOOR17, -CONR4R5, арил, арил, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, в которую входят галоген, -СF3, Ci-C6алкил, Ci-C6алкокси- и -COOR17; арил, где соседние атомы углерода образуют кольцо с метилендиоксигруппой, -C(O)NR4R5 и гетероарилом; R21-арил, арил, где соседние атомы углерода образуют кольцо с метилендиоксигруппой, гетероарил, гетероарил, замещенный 1-4 заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят галоген;
R4 и R5 независимо выбираются из группы, включающей Н, С1-С6 алкил, фенил, бензил и С3-С6 циклоалкил, или R4 и R5 вместе представляют собой -(CH2)4-, -(CH2)5- или -(CH2)2NR7-(CH2)2- и образуют кольцо с атомом азота, с которым они связаны;
R6 независимо выбирается из группы, включающей Н, С1-С6 алкил или фенил;
R7 означает Н или (Ci-C6)алкил;
R8, R10 и R11 независимо выбираются из группы, включающей R1 и -OR1, при условии, что при наличии необязательной двойной связи 10 отсутствует, а если Q - ароматическая группа, отсутствуют R10 и R11;
R9 означает -Н, -ОН, С1-С6алкокси-, галоген;
В означает -(СН2)n3-, -СН2-O-, -C(O)NR6-, -NR6C(O)-,
цис- или транс -(CH2)n4CR12= CR12a(CH2)n5 или 
где n3 означает 0 - 5, n4 и n5 независимо 0 - 2, а R12 и R12a независимо выбираются из группы, включающей Н, С1-С6 алкил и галоген;X означает -О- или -NR6-, если двойная пунктирная линия представляет простую связь, или Х означает -ОН или -NHR20, если связь отсутствует;
Y означает = O, (Н, Н), (Н, ОН) или (Н, С1-С6 алкокси), если двойная пунктирная линия представляет простую связь, или, если связь отсутствует, Y означает = O, (Н, Н), (Н, ОН), или (H, С1-С6 алкокси);
R15 отсутствует, если двойная пунктирная линия представляет простую связь, и представляет собой Н, С1-С6 алкил или -NR18R19, где R18 и R19 независимо означают Н или С1-С6 алкил, если связь отсутствует;
R16 означает С1-С6 низший алкил, фенил или бензил;
R17 независимо выбирают из группы, включающей Н, С1-С6 алкил, фенил или бензил;
R20 означает Н или С1-С6 алкил;
R21 означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей -СF3, -ОСF3, галоген, -NО2, С1-С6алкил, С1-С6алкокси-, ди-((Ci-C6)алкил)амино-, ди-((Ci-C6)алкил)-амино(Ci-C6)алкил, гидрокси(Ci-C6)алкил, -COOR17, -COR17, -NHCOR16 и -NНSО2R16, Н, CN, -SO2NH2, -SO2(Ci-C6)алкил, арил и -NHSO2CH2CF3;
Z означает -СН2-, -С(O)-, -C(= NOR17) или -C(R13R14)-, где R13 и R14 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют спирогетероциклоалкильную группу из 3-6 членов, включающих 2 - 5 атомов углерода и 1 - 2 гетероатомов, выбранных из О;
гетероарил означает однокольцевую, бициклическую или соединенную с бензольной гетероароматическую группу из 5-10 атомов, включающих 2 - 9 атомов углерода и 1 - 2 гетероатомов, независимо выбираемых из группы N, О и S при условии, что кольца не включают смежных атомов кислорода и/или серы. 2. Соединение по п. 1, где двойная пунктирная линия обозначает простую связь, Х означает -О-, a Y означает = O. 3. Соединение по п. 1 или 2, где каждый из R2 и R8 означает атом водорода; R3 означает Н или Ci-C6 алкил; R9 означает Н, ОН или Ci-C6 алкокси. 4. Соединение по любому из пп. 1-3, где R1 означает С1-С6 алкил. 5. Соединение по любому из пп. 1-4, где Q означает R-замещенный циклогексил или R-замещенный фенил. 6. Соединение по любому из пп. 1-5, где R означает Н, фтор, ОН, С1-С6 алкил или С1-С6 алкокси. 7. Соединение по любому из пп. 1-6, где В означает -СН= СН-. 8. Соединение по любому из пп. 1-7, где Het означает пиридил, W-замещенный пиридил, хинолил или W-замещенный хинолил. 9. Соединение по п. 8, где W означает С1-С6 алкил, арил, R21-арил или гетероарил. 10. Соединение по п. 1, выбранное из группы, включающей
11. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении тромбинового рецептора, включающая эффективное количество действующего вещества и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве действующего вещества она содержит соединения по п. 1. 12. Способ ингибирования тромбиновых рецепторов, включающий введение млекопитающим при необходимости такого лечения эффективного количества соединения по п. 1.
Описание изобретения к патенту
Текст описания в факсимильном виде (см. чертежи) Т Т ТоКласс C07D405/04 связанные непосредственно
,2
(1s*,2r*),5
Класс C07D405/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
Класс C07D409/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
Класс C07D405/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода
Класс C07D401/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода
Класс C07D491/04 орто-конденсированные системы
Класс C07D471/04 орто-конденсированные системы
Класс A61K31/44 не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их
Класс A61K31/47 хинолины; изохинолины
Класс A61P7/02 антитромботические средства; антикоагулянты; ингибиторы аггрегации тромбоцитов
Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства
