бромид 1-(--фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1, 2,4-триазолия, обладающий антиоксидантным, противоишемическим, --адреноблокирующим, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действием
Классы МПК: | C07D249/08 1,2,4-триазолы; гидрированные 1,2,4-триазолы A61K31/41 содержащие пятичленные кольца с двумя или более гетероатомами, из которых по меньшей мере один является азотом, например тетразол |
Автор(ы): | Мазур Иван Антонович (UA), Авраменко Николай Александрович (UA), Беленичев Игорь Федорович (UA), Волошин Николай Анатольевич (UA), Дунаев Виктор Владимирович (UA), Загородних Оксана Васильевна (UA), Луценко Нина Степановна (UA), Нестерова Наталья Александровна (UA), Стец Виталий Романович (UA), Фаворитов Владимир Николаевич (UA), Георгиевский Геннадий Викторович (UA) |
Патентообладатель(и): | Мазур Иван Антонович (UA) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1997-06-10 публикация патента:
10.09.1999 |
Бромид 1- (--фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1, 2,4-триазолия, обладающий антиоксидантным, противоишемическим, --адреноблокирующим, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действием, патент № 2136669" SRC="/images/patents/335/2136008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">--фенилэтил) -4- (п-диметиламинобензилиденамино) - 1,2,4-триазолия формулы, приведенный в описании, обладает антиоксидантным, противоишемическим, --фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1, 2,4-триазолия, обладающий антиоксидантным, противоишемическим, --адреноблокирующим, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действием, патент № 2136669" SRC="/images/patents/335/2136008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-адренноблокирующим, уреротоническим и снижающим внутриглазное давление действием. 6 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3
Формула изобретения
Бромид1-(--фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1, 2,4-триазолия, обладающий антиоксидантным, противоишемическим, --адреноблокирующим, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действием, патент № 2136669" SRC="/images/patents/335/2136008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1,2,4-триазолия, формулы--фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1, 2,4-триазолия, обладающий антиоксидантным, противоишемическим, --адреноблокирующим, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действием, патент № 2136669" SRC="/images/patents/335/2136669/2136669-3t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">
обладающий антиоксидантным, противоишемическим, --фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1, 2,4-триазолия, обладающий антиоксидантным, противоишемическим, --адреноблокирующим, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действием, патент № 2136669" SRC="/images/patents/335/2136008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-адреноблокирующим, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действием.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к медицине и фармации, в частности к новым биологически активным соединениям, являющимся основой для создания лекарственных препаратов с широким спектром биологической активности. Известны лекарственные препараты обладающие антиоксидантной активностью: дибунол, --фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1, 2,4-триазолия, обладающий антиоксидантным, противоишемическим, --адреноблокирующим, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действием, патент № 2136669" SRC="/images/patents/335/2136008/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- токоферол (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1994, т. 2, с. 213 - 215, 34 - 36). Указанные препараты не обладают противоишемическим, адреноблокаторным, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действиями. Кроме того, у них недостаточно высока антиоксидантная активность. Известен лекарственный препарат пирацетам, обладающий противоишемической активностью (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1994, т. 1, с. 132 - 135). Недостатком этого препарата является узкоограниченность биологической активности и недостаточно высокая противоишемическая активность. Известно применение --фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1, 2,4-триазолия, обладающий антиоксидантным, противоишемическим, --адреноблокирующим, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действием, патент № 2136669" SRC="/images/patents/335/2136008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- адреноблокаторного средства - анаприлин (Методические рекомендации по экспериментальному доклиническому изучению --фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1, 2,4-триазолия, обладающий антиоксидантным, противоишемическим, --адреноблокирующим, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действием, патент № 2136669" SRC="/images/patents/335/2136008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- адреноблокирующих соединений. - М., 1984, С. 16). Недостатком является узкоограниченность применения и малая эффективность. Известен лекарственный препарат обзидан, который обладает --фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1, 2,4-триазолия, обладающий антиоксидантным, противоишемическим, --адреноблокирующим, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действием, патент № 2136669" SRC="/images/patents/335/2136008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- блокирующим действием, снижает внутриглазное давление, но не оказывает антиоксидантного действия (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1994, т. 1, с. 330 - 332). Известны близкие по строению биологически активные вещества производные 1,2,4-триазола (патенты Украины N 2446, 2444, 2439, кл. C 07 D 249/08, A 61 K 31/41). Указанные аналоги обладают антикоагулянтной, фибринолитической и антиишемической активностью, но ни один из них не обладает антиоксидантным, --фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1, 2,4-триазолия, обладающий антиоксидантным, противоишемическим, --адреноблокирующим, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действием, патент № 2136669" SRC="/images/patents/335/2136008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- адреноблокаторным, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действиями. Ближайшим структурным аналогом предлагаемого соединения является бромид 1-/1-карбоксиэтил/-4/-п-диметиламинобензилиденамино/-1,2,4- триазолия, обладающий антиоксидантной активностью (патент Украины N 2445, кл. C 07 D 249/08). Недостатком этого аналога является узкоограниченный спектр биологической активности. В основу изобретения поставлена задача создания нового биологически активного вещества с максимально расширенным спектром фармакологической активности, превосходящей по эффективности известные лекарственные препараты. Решение этой задачи обеспечивает бромид 1-( --фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1, 2,4-триазолия, обладающий антиоксидантным, противоишемическим, --адреноблокирующим, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действием, патент № 2136669" SRC="/images/patents/335/2136008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- фенилэтил)-4- (п-диметиламинобензилиденамино)-1,2,4-триазолия /AE-401/, формулы--фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1, 2,4-триазолия, обладающий антиоксидантным, противоишемическим, --адреноблокирующим, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действием, патент № 2136669" SRC="/images/patents/335/2136669/2136669t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">
обладающий антиишемическим, антиоксидантным, --фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1, 2,4-триазолия, обладающий антиоксидантным, противоишемическим, --адреноблокирующим, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действием, патент № 2136669" SRC="/images/patents/335/2136008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- адреноблокаторным, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действиями. Заявляемое соединение отличается от структурного аналога наличием в 1-м положении --фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1, 2,4-триазолия, обладающий антиоксидантным, противоишемическим, --адреноблокирующим, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действием, патент № 2136669" SRC="/images/patents/335/2136008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- фенилэтильного радикала вместо 1-карбоксиэтильного. Для иллюстрации данного изобретения приводим пример постадийного получения заявляемого соединения. Пример 1. Стадия 1. Бромид 1-( --фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1, 2,4-триазолия, обладающий антиоксидантным, противоишемическим, --адреноблокирующим, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действием, патент № 2136669" SRC="/images/patents/335/2136008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- фенилэтил)-4-амино-1,2,4-триазолия. Смесь, состоящую из 5,04 г (0,06 м) 4-амино-1,2,4-триазола и 11,1 (0,06 м) --фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1, 2,4-триазолия, обладающий антиоксидантным, противоишемическим, --адреноблокирующим, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действием, патент № 2136669" SRC="/images/patents/335/2136008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- бромэтилбензола в 30 мл нитрометана кипятят в течение 8 ч. После этого растворитель отгоняют и выделяют целевой продукт. Полученное соединение перекристаллизовано из 15 мл бутанола. Выход: 15,7 (92%). Желтоватое вещество, растворимое в низких спиртах, диметилформамиде, диоксане, нерастворимо в гексане и эфире. Т.пл. 93 - 97oC. Найдено, %: C 44,4; H 4,9; Br 29,8; N 20,7;
C10H13BrH4. Вычислено, %: C 44,6; H 4,86; Br 29,7; N 20,8. ИК-спектр: 1610 см-1 ( --фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1, 2,4-триазолия, обладающий антиоксидантным, противоишемическим, --адреноблокирующим, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действием, патент № 2136669" SRC="/images/patents/335/2136031/957.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> C=N); 3000 см-1 ( --фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1, 2,4-триазолия, обладающий антиоксидантным, противоишемическим, --адреноблокирующим, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действием, патент № 2136669" SRC="/images/patents/335/2136009/947.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> CH ар); 3250 см-1 (NH2). Пример 2. Стадия 2. Бромид 1-( --фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1, 2,4-триазолия, обладающий антиоксидантным, противоишемическим, --адреноблокирующим, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действием, патент № 2136669" SRC="/images/patents/335/2136008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- фенилэтил)-4-амино-1,2,4-триазолия растворяют в 20 мл этанола. К полученному раствору прибавляют 2,98 г (0,02 м) п-диметиламинобензальдегида и 2 - 3 капли концентрированной хлористоводородной кислоты. Реакционную смесь оставляют на сутки, выделенный продукт перекристаллизовывают из смеси вода-этанол 6:1 либо из смеси ацетон-этанол 5:1. Выход: 6,8 г (85%). Желтое морковно-желтое) кристаллическое вещество, трудно растворимо в воде, растворимо в низших спиртах, диметилформамиде, нерастворимо в гексане и эфире. Т.пл. 168 - 171oC. Найдено, %: C 56,8; H 5,2; Br 20,2; N 17,5;
C19H22BrN5. Вычислено, %: C 57,0; H 5,5; Br 19,95; N 17,5. ИК-спектр: 1610 см-1 ( --фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1, 2,4-триазолия, обладающий антиоксидантным, противоишемическим, --адреноблокирующим, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действием, патент № 2136669" SRC="/images/patents/335/2136031/957.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> C=N); 3000 см-1 ( --фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1, 2,4-триазолия, обладающий антиоксидантным, противоишемическим, --адреноблокирующим, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действием, патент № 2136669" SRC="/images/patents/335/2136009/947.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> CH ар.). Заявляемое соединение обладает антиоксидантной, --фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1, 2,4-триазолия, обладающий антиоксидантным, противоишемическим, --адреноблокирующим, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действием, патент № 2136669" SRC="/images/patents/335/2136008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- адреноблокирующей, противоишемической, утеротонической активностью и снижает внутриглазное давление. ЛД50 соединения AE-401 составляет 165 (140 - 190) мг/кг при внутрибрюшинном введении крысам. Антиоксидантную и противоишемическую активность заявляемого соединения изучали на модели ишемии головного мозга, вызванную односторонней перевязкой общей сонной артерии у белых крыс линии Вистар, массой 280 - 300 г, обоего пола. Соединения и эталоны сравнения вводились один раз в сутки, в течение 4 суток, параллельно формированию ишемии, следующим образом: AE-401, в дозе 1,65 мг/кг, внутрибрюшинно; дибунол - 50 мг/кг, внутрибрюшинно; --фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1, 2,4-триазолия, обладающий антиоксидантным, противоишемическим, --адреноблокирующим, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действием, патент № 2136669" SRC="/images/patents/335/2136008/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- токоферол - 50 мг/кг, подкожно; пирацетам - 100 мг/кг, внутрибрюшинно. На 4 сутки, после последнего введения препаратов, животных декапитировали. Для исследования брали кусочки ишемизированного полушария головного мозга. Об антиоксидантной активности исследуемого соединения судили по снижению накопления в тканях головного мозга продуктов свободно-радикального окисления - диеновых конъюгатов (ДК) (Коган В.С., Орлов О.Н., Прилипко Л.Л. Проблема анализа эндогенных продуктов перекисного окисления липидов. - М.: Медицина, 1986 - 260 с.), триенкетонов (ТК) (Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. - М.: Медицина, 1989, 368 с.), малонового диальдегида (МДА) (Андреева Л. Н. , Кожемякин Л.А., Кишкун А.А. Модификация метода определения перекисей липидов в тесте с тиобарбитуровой кислотой //Лаб. дело, 1988, N 11, с. 41 - 44), а также по снижению торможения активности антиоксидантных ферментов - супероксиддисмутазы (СОД) (Чевари С., Чабай, Секей И. Роль супероксиддисмутазы в окислительных процессах клетки и метод ее определения в биологических материалах //Лаб. дело, 1986, N 11, с. 678 - 681), каталазы (Королюк М.А. Способ определения каталазы //Лаб. дело, 1988, N 1, с. 16 - 18), глутатионпероксидазы (ГПР) (Гаврилова А.Р., Хмара Н. Ф. Определение активности глутатионпероксидазы эритроцитов при насыщенных концентрациях субстрата //Лаб. дело, 1986, N 12 с. 721 - 723), а также по сохранению запасов эндогенного --фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1, 2,4-триазолия, обладающий антиоксидантным, противоишемическим, --адреноблокирующим, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действием, патент № 2136669" SRC="/images/patents/335/2136008/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- токоферола (Беленичев И.Ф., Тишкин В.С. Способ определения --фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1, 2,4-триазолия, обладающий антиоксидантным, противоишемическим, --адреноблокирующим, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действием, патент № 2136669" SRC="/images/patents/335/2136008/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- токоферола в биологическом материале //Тез.докл. 4 науч. съезда специалистов по клинической лабораторной диагностике республики Беларусь, 17 - 18 сентября 1992 г., г. Гродно: Б.И., 1992, с. 72). О противоишемической активности заявляемого соединения судили по нормализации некоторых показателей углеводного обмена - лактата, пирувата и малата (Современные методы биохимических исследований (липидный и энергетический обмен) /Под ред. М.И. Прохоровой. Л.: Изд-во Ленинградского университета. - 1982. - 272 с.), а также по снижению гиперферментемии церебрального изоэнзима креатинфосфокиназы (ВВ-КФК) (Яровая Г.А., Доценко В.Л., Заболоцкий Н.Н. Распределение изоферментов методом ионно-обменной хроматографии на микроколонках //Методы разделения и анализа в биохимии. - М. РИОЦИОЛУВ, 1982, с. 37 - 40). Как видно из данных, представленных в табл. 1 и 2, заявляемое соединение снижает образование продуктов свободно-радикального окисления: ДК - на 49,3% ТК - на 55,7%, МДА - на 55,9% (а известные антиоксиданты --фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1, 2,4-триазолия, обладающий антиоксидантным, противоишемическим, --адреноблокирующим, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действием, патент № 2136669" SRC="/images/patents/335/2136008/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- токоферол и дибунол на 4,2 и 18,7%, на 19,3 и 27,4%, на 23,7 и 29,2% соответственно), каталазы на 74,4%, ГПР на 223,0%, защищает запасы --фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1, 2,4-триазолия, обладающий антиоксидантным, противоишемическим, --адреноблокирующим, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действием, патент № 2136669" SRC="/images/patents/335/2136008/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- токоферола на 280,4% ( --фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1, 2,4-триазолия, обладающий антиоксидантным, противоишемическим, --адреноблокирующим, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действием, патент № 2136669" SRC="/images/patents/335/2136008/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- токоферол и дибунол практически не влияют на активность антиоксидантых ферментов, защищают запасы --фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1, 2,4-триазолия, обладающий антиоксидантным, противоишемическим, --адреноблокирующим, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действием, патент № 2136669" SRC="/images/patents/335/2136008/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- токоферола на 57,2 и 29,4% соответственно. Из данных, представленных в табл. 3, видно, что заявляемое соединение снижает уровень лактата на 28,9%, и повышает уровень пирувата на 90,9%, малата на 70%, тем самым нормализуя отдельные звенья углеводного обмена (противоишемическое средство пирацетам снижает лактат на 14,9%, повышает уровень пирувата и малата на 72,7% и 85% соответственно); снижает гиперферментемию ВВ-КФК на 50% (пирацетам на 21,5%). Таким образом, новое соединение бромид 1-( --фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1, 2,4-триазолия, обладающий антиоксидантным, противоишемическим, --адреноблокирующим, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действием, патент № 2136669" SRC="/images/patents/335/2136008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1,2,4-триазолия превышает по выраженности антиоксидантного эффекта дибунол и --фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1, 2,4-триазолия, обладающий антиоксидантным, противоишемическим, --адреноблокирующим, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действием, патент № 2136669" SRC="/images/patents/335/2136008/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- токоферол, а по выраженности противоишемического действия - пирацетам. --фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1, 2,4-триазолия, обладающий антиоксидантным, противоишемическим, --адреноблокирующим, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действием, патент № 2136669" SRC="/images/patents/335/2136008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- Адреноблокирующая активность изучалась по снижению тахикардии, вызванной изадрином (Метод. рекомендации по экспериментальному доклиническому изучению --фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1, 2,4-триазолия, обладающий антиоксидантным, противоишемическим, --адреноблокирующим, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действием, патент № 2136669" SRC="/images/patents/335/2136008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- адреноблокирующих соединений, предлагаемых для клинических испытаний в качестве антиангинальных, антиаритмических, антигипертензивных и антиглаукомных средств. - М., 1984. - 16 с.). Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в дозе 2 мкг/кг, анаприллин в дозе 2,54 мкг/кг после введения изадрина. Как видно из данных, представленных в табл. 4, соединение AE-401 снижает тахикардию, вызванную изадрином на 27,8%, а эталонный --фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1, 2,4-триазолия, обладающий антиоксидантным, противоишемическим, --адреноблокирующим, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действием, патент № 2136669" SRC="/images/patents/335/2136008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- адреноблокатор анаприллин - на 12,1%. Таким образом, по выраженности --фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1, 2,4-триазолия, обладающий антиоксидантным, противоишемическим, --адреноблокирующим, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действием, патент № 2136669" SRC="/images/patents/335/2136008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- адреноблокирующей активности, соединение AE-401 превосходит эталонный --фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1, 2,4-триазолия, обладающий антиоксидантным, противоишемическим, --адреноблокирующим, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действием, патент № 2136669" SRC="/images/patents/335/2136008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- адреноблокатор. Сравнительная оценка утеротонического влияния нового соединения AE-401 и --фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1, 2,4-триазолия, обладающий антиоксидантным, противоишемическим, --адреноблокирующим, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действием, патент № 2136669" SRC="/images/patents/335/2136008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- адреноблокатора обзидана проведена на модели изолированного рога матки крысы. Опыты выполнены на самках крыс линии Вистар массой 220 - 240 г. За 24 ч до опыта животным внутримышечно вводили диэтилстильбестрол в дозе 0,1 мг/кг. После обескровливания под эфирным наркозом препарированный рог матки помещали в ванночку с раствором Локка при температуре 37oC. Исходная нагрузка составляла 750 мг. Регистрацию сокращений рога матки осуществляли с помощью механотрона 6 мх1С и самописца Н 388-1. Установившиеся спонтанные сокращения подавляли добавлением в раствор адреналина в концентрации 1--фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1, 2,4-триазолия, обладающий антиоксидантным, противоишемическим, --адреноблокирующим, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действием, патент № 2136669" SRC="/images/patents/335/2136001/183.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">10-7 г/мл. Наблюдали дозозависимую способность восстанавливать сократительную деятельность матки при различных концентрациях обзидана и соединения AE-401. Для оценки результатов использовали интегральный показатель - эффективность сократительной деятельности рассчитываемый по формуле:
--фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1, 2,4-триазолия, обладающий антиоксидантным, противоишемическим, --адреноблокирующим, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действием, патент № 2136669" SRC="/images/patents/335/2136669/2136669-2t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">
где E - эффективность контрактильной способности матки, выраженная в деловых единицах; --фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1, 2,4-триазолия, обладающий антиоксидантным, противоишемическим, --адреноблокирующим, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действием, патент № 2136669" SRC="/images/patents/335/2136009/931.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> - знак суммы; A - амплитуда единичного сокращения; K - коэффициент (определяется калибровкой); t - время регистрации гистерограмм; r - длительность схватки. На основании полученных данных строили кривую доза-эффект, по которой находили основные характеристики лекарственного вещества: ЕД50 (средняя эффективная доза). ЕД70 (верхняя точка линейного участка кривой). ЕД100 (субмаксимальная доза, которая приведена в табл. 5). Характеристики кривой доза-эффект свидетельствуют, что для соединения AE-401 присуще более крутое нарастание фармакологического эффекта и его субмаксимальная доза (доза, вызывающая полное восстановление сократительной функции матки) ниже, чем у обзидана. Таким образом, соединение AE-401 обладает выраженным утеротоническим действием и по силе своего эффекта превышает известный --фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1, 2,4-триазолия, обладающий антиоксидантным, противоишемическим, --адреноблокирующим, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действием, патент № 2136669" SRC="/images/patents/335/2136008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- адреноблокатор обзидан. Фармакологическую активность соединения AE-401 по снижению внутриглазного давления изучали на модели простагландиновой гипертензии у кроликов породы "Белый великан". В работе исследовали действие препаратов на трех группах животных с модельной патологией: 1 группа - применение 0,25% AE-401; 2 группа - 0,1% обзидан; 3 группа - контрольная. Изучаемый препарат инстиллировали в правый глаз кролика, а через 60 мин в оба глаза субконъюнктивально вводили 0,1 мл (0,5 мл) простагландина F (Бунин А.Я., Яковлев А.А., Кошлев Н. А. //Вест.офтальмол. - 1976. - N 2. - С. 20 - 25). Внутриглазное давление (ВДГ) измеряли через каждый час, на протяжении 5 ч. Сравнивали показатели экспериментального правого и контрольного левого глаза, в который закапывали физиологический раствор. Офтальмотонус определяли тонометром Маклакова (Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому изучению --фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1, 2,4-триазолия, обладающий антиоксидантным, противоишемическим, --адреноблокирующим, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действием, патент № 2136669" SRC="/images/patents/335/2136008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- адреноблокирующих соединений, предлагаемых для клинических испытаний в качестве антиангинальных, антиаритмических, антигипертензивных и антиглаукомных средств. - М., 1984. - 16 с.). Изучали истинное ВГД (Po), продукцию водянистой влаги (F). Динамика гидродинамических показателей под влиянием инстилляций 0,25% AE-401 и 0,1% обзидана при простагландиновой гипертензии представлена в табл. 6. Как видно из табл. 6, через 1 ч после введения простагландина отмечается подъем истинного ВГД при инстилляции AE-401 на 30%, обзидана на 22%, а в контрольных глазах на 42%. Через 2 ч после введения простагландина истинное ВГД при инстилляции AE-401 остается повышенным на 10%, на фоне обзидана - возвращается к исходному уровню, а в контрольных глазах остается повышенным на 30%. При дальнейшем наблюдении отмечается уменьшение истинного ВГД ниже исходного значения при инстиляции обоих препаратов, в то время как в контрольных глазах отмечалось повышение истинного ВГД на 4,7%. Соединение AE-401 уменьшает продукцию водянистой влаги в первые 3 ч в среднем в 1,3 раза, а на четвертом часу в 2,2 раза по сравнению с контролем. Введение обзидана уменьшало продукцию влаги в 1,8 - 1,9 раза в течение первых двух часов. Таким образом, соединение AE-401 обладает антиглаукомным действием, превышая эталонный препарат как по силе, так и по длительности эффекта. Таким образом, заявляемое соединение AE-401 обладает антиоксидантным, противоишемичеким, --фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1, 2,4-триазолия, обладающий антиоксидантным, противоишемическим, --адреноблокирующим, утеротоническим и снижающим внутриглазное давление действием, патент № 2136669" SRC="/images/patents/335/2136008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-адреноблокирующим, утеротоническим, снижающим внутриглазное давление действием и по силе эффекта превосходящим известные фармакологические эталоны.
Класс C07D249/08 1,2,4-триазолы; гидрированные 1,2,4-триазолы
Класс A61K31/41 содержащие пятичленные кольца с двумя или более гетероатомами, из которых по меньшей мере один является азотом, например тетразол