фармацевтическая композиция, способ ее получения и устройство для ее применения

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для лечения никотиновой зависимости с помощью электронного устройства, содержащего картридж, имитирующего табакокурение, на основе паро-, туманообразующего состава, содержащего воду, глицерин, пропиленгликоль, отличающаяся тем, что дополнительно содержит лимонную кислоту, а также Варениклин, или Анабазина гидрохлорид, или Цитизин, взятые в следующем соотношении, масс.%:

Пропиленгликоль	48,0
Глицерин	39,0
Вода	5,5
Лимонная кислота	5,0

Варениклин, или Анабазина гидрохлорид,

или Цитизин

2,5

2. Способ получения фармацевтической композиции по п.1 путем смешивания воды, глицерина, пропиленгликоля и лимонной кислоты, а также Варениклина, или Анабазина гидрохлорида, или Цитизина.

3. Картридж электронного устройства имитации табакокурения, содержащий фармацевтическую композицию по п.1.

4. Способ лечения никотиновой зависимости путем имитации табакокурения с помощью электронного устройства, содержащего картридж по п.3.

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение относится к фармацевтической композиции для доставки лекарственного начала ингаляционным методом в кровь человека, способу ее получения и устройству для его применение при лечении различных заболеваний.

Ингаляция - вдыхание лекарственных веществ с лечебной целью. К такому способу лечения полезно прибегать при первых признаках острых и хронических заболеваний верхних дыхательных путей (насморка - ринита, воспаления небных миндалин - тонзиллита, воспалении слизистой оболочки глотки - фарингита, воспалении бронхов - бронхита и легких - пневмонии), а также для предупреждения и устранения приступов бронхиальной астмы.

В настоящее время в медицинской практике используются три основных типа ингаляторов: паровые, ультразвуковые и компрессорные. Последние два объединены термином "небулайзеры" от латинского слова nebula - туман, облако. Они генерируют не пары, а поток аэрозоля, состоящего из микрочастиц ингалируемого раствора.

Действие паровых ингаляторов основано на эффекте испарения лекарственного вещества. Использование паровых ингаляторов имеет ряд недостатков: во-первых, при нагреве часть действующих лекарственных веществ неизбежно разрушается, во-вторых, горячую ингаляцию нельзя применять при температуре выше 37,5°С. В паровых ингаляторах могут использоваться лишь летучие растворы, чаще всего - эфирные масла. Это значительно сужает спектр возможных компонентов для паровой ингаляции.

Ультразвуковой ингалятор (УЗИ) - это прибор, позволяющий распылять лекарственные препараты в виде мелкого аэрозоля, который при вдыхании проникает в самые труднодоступные участки легких. Для ингаляций можно использовать отвары лекарственных трав, щелочные растворы типа дегазированной минеральной воды Боржоми, водные растворы эфирных масел и др.

Не так давно были изобретены электронные устройства для имитации табакокурения (ЭУИТ) [пат. заявка RU 2336002, публ. 20.10.2008, бюл. № 29] путем генерации пара или тумана, который может не содержать никотин и при вдыхании вызывающего вкусовые ощущения настоящего курения табака. ЭУИТ производятся в виде устройств, внешне имитирующих сигареты, сигары, курительные трубки и др., и представляют собой по существу ингалятор. В основе конструкции ЭУИТ лежит картридж (резервуар), содержащий паро-туманообразующий жидкий состав и паро- или туманогенератор называемый «атомайзером» [US 2011/0011396 A1 (2011), US 7832410 B2 (2010)].

Существуют два типа распылителей жидкости. Атомайзер с нагревательным элементом и атомайзер с ультразвуковым распылителем. В настоящее время второй тип применяется только в моделях от некоторых производителей класса penstyle. Во всех остальных случаях обычно используется атомайзер с нагревательным элементом [http://www.ecig-news.ru/history/evolution-means/print:page,1,21-evolyuciya-elektronnoy-sigarety.html].

Некоторые модели электронных сигарет имеют одноразовые испарители. При этом их включают в состав картриджей, таким образом при смене картриджа меняется и нагревательный элемент. Такая конструкция (картридж + атомайзер) называется картомайзер [http://www.electro-dym.ru/; http://www.cybersmoke.ru/index.php?categoryID=558.].

Атомайзеры включают в свою конструкцию испаритель (нагревательный элемент, например нихромовую спираль) или ультразвуковой распылитель [http://www.ecig-news.ru/history/evolution-means/print:page,1,21-evolyuciya-elektronnoy-sigarety.html].

Атомайзер из паро- и туманообразующего жидкого состава картриджа(резервуара), образует имитацию дыма, который поступает в легкие. Только если классический дым - это облако мелких твердых частиц и смолы, то состав, вырабатываемый электронной сигаретой, представляет собой туман - взвесь мельчайших капелек жидкости в паровоздушной смеси. Этот туман подогревается до температуры дыма обычной сигареты, чтобы максимально приблизить ощущения курильщика к привычным ощущениям.

Атомайзер включается в работу, если просто затянуться. Датчик потока воздуха, соединенный с микропроцессором, включает нагревательный элемент или генератор ультразвука [http://megarama.ru/ustrojstvo-elektronnoj-sigarety-i-uxod-za-nej.html].

Наиболее близким к заявляемому изобретению по паро-туманообразующему составу и конструкции является устройство электронное для профилактики никотиновой зависимости [RU 103062, публ. 16.11.2010, имеющее наименование в продаже «Supersmoker»], содержащее картридж (резервуар), наполненный волокнистой или пористой массой, например синтепоном, удерживающей жидкий состав внутри картриджа и дозируя его.

Дымообразующий состав включает воду, полиспирты (гликоли, глицерины), ароматизаторы, никотин и др. добавки. Например, известен состав [http://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%AD%D0%BB%D0%B5%D0%BA%D1%82%D1%80%D0%BE%D0%BD%D0%BD%D0%B0%D1%8F_%D1%81%D0%B8%D0%B3%D0%B0%D1%80%D0%B5%D1%82%D0%B0], содержащий:

пропиленгликоль 55-62%,

глицерин 30-35%,

никотин 0-36 мг/мл,

ароматизатор 2-4% и воду,

или состав [http://www.janty.su/safety/], содержащий:

пропиленгликоль 52%-66%

пищевой ароматизатор 0%-8%

ванильный экстракт 1,5%

медицинский никотин

- нет крепости 0%

- низкая крепость 0,4% до 0,6%

- средняя крепость 0,9% до 1,1%

- высокая крепость 1,3% до 1,6%

линалоол 6%

глицерин 20%

табанон 1.5%

2,5-диметилпиразин 1%

2-ацетилпиразин 1%.

Электронная сигарета это идентичная замена традиционных сигарет. Предполагается, что сначала электронная сигарета просто заменяет курильщику обычные сигареты. Далее возможно полное освобождение от никотиновой зависимости путем постепенного снижения содержания никотина до нуля.

К недостаткам вышеприведенных составов можно отнести отсутствие антиоксидантов и лекарственных начал. При попадании части паро-, туманообразующего жидкого состава на нагревательный элемент некоторые входящие в его состав компоненты неизбежно разрушаются, образуя вредные для здоровья продукты окисления.

Заявителям не известен состав для имитации табакокурения, содержащий дополнительно лекарственное начало для лечения различных заболеваний.

Технический результат изобретения заключается в создании фармацевтической композиции для электронного устройства имитации табакокурения (ЭУИТ), содержащей различные лекарственные начала и обладающей расширенными функциональными возможностями при применении.

Проведенные исследования показали, что можно к составу, имитирующему курение табака, добавлять различные лекарственные вещества.

Предметом данного изобретения является фармацевтическая композиция на основе паро-, туманообразующего жидкого состава для электронного устройства, имитирующего табакокурение, включающая дополнительно в эффективном количестве антиоксидант и/или лекарственное начало.

Данное изобретение позволяет использовать лекарственное начало, в том числе быстро метаболизирующееся в печени или непригодное для введения в кровь с использованием желудочно-кишечного тракта.

Предметом данного изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая лекарственное начало, выбранное из противонаркотических препаратов, иммуномодуляторов, ноотропных, анксиолитических (антитревожных), антипсихотических, антидепрессивных, противоаллергических, противоастматических, противовирусных, противомикробных, противораковых и кардио средств, средств для лечения рассеянного склероза и эректильной дисфункции у мужчин.

Лучшие результаты достигаются при использовании лекарственного начала, выбранного из ряда Акомпросат кальция, Акситиниб, Аминалон, Анабазин гидрохлорид, AVN-211, Варениклин, Вемурафениб, Виагра, Габапентин, Гиления, Дисульфирама, Занамивир, Карносин, Карбамазепин, Кризотиниб, Оселтамивир карбоксилат, Рифалазил, Циталопам гидробромид, Цитизин, Эскитолапам оксалат.

Ниже представлены преимущественные лекарственные начала используемые в данном изобретении, их названия, молекулярный механизм действия и терапевтическая группа, взятые [https://integrity.thomson-pharma.com/integrity/xmlxsl/pk_prod_list.xml_prod _list_card_p ].

Акомпросат кальция (Acamprosate calcium, Aotal, Campral, Zulex, 3-Acetamido-1-propanesulfonic acid calcium salt, Calcium bis(N-acetylhomotaurinate), 3-(Acetylamino)-1-propanesulfonic acid calcium salt (2:1)) - Молекулярный механизм действия: Drugs Acting on Glutamate Receptors (Metabotropic; mgluR), NMDA Antagonists; Терапевтическая группа: Neurologic Drugs (Miscellaneous), Psychiatric Disorders (Not Specified), Treatment of Tinnitus, Treatment of Alcohol Dependency Treatment of Bulimia, Treatment of Substance Dependency.

Акситиниб (Axitinib, N-Methyl-2-[3-[2-(2-pyridyl)vinyl]-1H-indazol-6-ylsulfanyl]benzamide) - Молекулярный механизм действия: PDGFR Inhibitors, VEGFR-1 (Flt-1) Inhibitors, VEGFR-2 (FLK-1/KDR) Inhibitors, VEGFR-3 (FLT4) Inhibitors; Терапевтическая группа: Breast Cancer Therapy, Cancer of Unspecified Body Location/System, Colorectal Cancer Therapy, Endocrine Cancer Therapy, Gastric Cancer Therapy, Liver Cancer Therapy, Melanoma Therapy, Non-Small Cell Lung Cancer Therapy, Pancreatic Cancer Therapy, Renal Cancer Therapy, Respiratory/Thoracic Cancer Therapy, Solid Tumors Therapy.

Аминалон (Aminalon, гамма-аминомаслянная кислота)

Анабазин гидрохлорид (Anabasine hydrochloride, Gamibasin, alpha-Piperidyl-beta-pyridine hydrochloride, 3-(2-Piperidyl)pyridine hydrochloride) - Молекулярный механизм действия: nicotinic receptor agonist; Терапевтическая группа: Aid to Smoking Cessation.

AVN-211 - Молекулярный механизм действия: селективный антагонист 5-НТ₆ рецепторов; Терапевтическая группа: лечение когнитивных расстройств, шизофрении, болезни Альцгеймера.

Варениклин (Varenicline, Champixб Chantix, 7,8,9,10-Tetrahydro-6Н-6,10-methanoazepino[4,5-g]quinoxaline L-tartrate, 7,8,9,10-Tetrahydro-6Н-6,10-methanopyrazino[2,3-h][3]benzazepine L-tartrate) - -Молекулярный механизм действия: partial agonist at 4 2 and a full agonist at 7 neuronal nicotinic receptors; Терапевтическая группа: Antidepressants, Treatment of Alcohol Dependency, Aid to Smoking Cessation, Treatment of Cocaine Dependency, Neurologic Drugs (Miscellaneous).

Вемурафениб (Vemurafenib, N-[3-[5-(4-Chlorophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylcarbonyl]-2,4-difluorophenyl]propane-1-sulfonamide) - Молекулярный механизм действия: Raf kinase В Inhibitors; Терапевтическая группа: Colorectal Cancer Therapy, Endocrine Cancer Therapy, Melanoma Therapy.

Виагра (Viagra, Sildenafil citrate, Duromist, Patrex, Penegra, Revatio, Wan Ai Ke, 5-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)phenyl]-1-methyl-3-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Citrate) - Молекулярный механизм действия: phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitor - Терапевтическая группа: Cardiovascular Diseases (Not Specified), Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Diseases (COPD), Agents for Diabetes Insipidus, Heart Failure Therapy, Hematopoiesis Disorders Therapy, Treatment of Interstitial Lung Diseases, Lymphoma Therapy, Agents for Muscular Dystrophy, Oncolytic Drugs, Treatment of Pulmonary Hypertension, Treatment of Stroke, Treatment of Dysmenorrhea, Treatment of Erectile Dysfunction, Treatment of Female Sexual, Dysfunction, Vasodilators.

Габапентин (Gabapentin, Gabapen, Gabapentin GR, Gabapentin-ER, Gralise, Neurentin, Neurontin, Serad, 2-[1-(Aminomethyl)cyclohexyl]acetic acid) - Молекулярный механизм действия: Calcium Channels (Voltage-Gated) alpha2/delta-1 Subunit Ligands, Calcium Channels (Voltage-Gated) alpha2/delta-2 Subunit Ligands; Терапевтическая группа: Analgesic Drugs, Antiepileptic Drugs, Diabetic Neuropathy, Agents for Fibromyalgia, Treatment of Migraine, Prophylactic Treatment of Neuropathic Pain, Treatment of Sleep Disorders, Treatment of Smoking Cessation, Aid to Treatment of Alcohol Dependency, Treatment of Hot Flushes, Treatment of Substance Dependency.

Гиления (Gilenia, Gilenya, Fingolimod hydrochloride, 2-Amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethyl]propane-1,3-diol hydrochloride) - Молекулярный механизм действия: Lysophospholipid edg1 (S1P1) Receptor Agonists, Lysophospholipid edg3 (S1P3) Receptor Agonists, Lysophospholipid edg6 (S1P4) Receptor Agonists, Lysophospholipid edg8 (S1P5) Receptor Agonists, Sphingosine Kinase 1 (SphK1) Inhibitors; Терапевтическая группа: Asthma Therapy, Immunosuppressants, Agents for Multiple Sclerosis, Treatment of Neuropathy, Treatment of Transplant Rejection.

Дисульфирама (Disulfiram, Antabuse, Tetraethylthiuram disulfide, Tetraethylthioperoxydicarbonic diamide, Bis(diethylthiocarbamoyl)disulfide) - Молекулярный механизм действия: Aldehyde Dehydrogenase Inhibitor, DNA Methyltransferase 1 (DNMT1) Inhibitors TRPA1 Agonists; Терапевтическая группа: Treatment of Alcohol Dependency, Treatment of Cocaine Dependency, Anticataract Agents, Melanoma Therapy, Prostate Cancer Therapy, Solid Tumors Therapy.

Занамивир (Zanamivir, Relenza, N-Acetyl-2,3-didehydro-4-deoxy-4-guanidinoneuraminic acid, 5-Acetamido-2,3-didehydro-3,4,5-trideoxy-4-guanidmo-alpha-D-glycero-D-galacto-2-nonulopyranosonic acid) - Молекулярный механизм действия: Neuraminidase (Sialidase) Inhibitors; Терапевтическая группа: Anti-Influenza Virus Drugs.

Карносин (Camosine, L-Camosine, beta-Alanyl-L-histidine) - Молекулярный механизм действия: AGE Inhibitors (Maillard's Reaction Inhibitors); Терапевтическая группа: Cognition Disorders, Treatment of Heart Failure Therapy, Immunomodulators, Neurologic Drugs (Miscellaneous), Psychiatric Disorders (Not Specified).

Карбамазепин (Carbamazepine, Bipotrol, Epitol, Equetro, Finlepsin, Neurotop retard, Tegretal, Tegretol, Tegretol CR, Tegretol-XR, Timonil (retard), Trimonil (sustained release), Carbatrol (sustained-release), 5H-Dibenzo[d,f]azepine-5-carboxamide) - Молекулярный механизм действия: Sodium Channel Blockers; Терапевтическая группа: Treatment of Alcohol Dependency, Neuropathic Pain, Treatment of Bipolar Disorder, Treatment of Anti epileptic Drugs.

Кризотиниб (Crizotinib, 3-[1(R)-(2,6-Dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-[1-(4-piperidinyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine) - Молекулярный механизм действия: ALK Inhibitors, HGFR (MET; c-Met) Inhibitors; Терапевтическая группа: Lymphoma Therapy, Non-Small Cell Lung Cancer Therapy, Solid Tumors Therapy.

Оселтамивир карбоксилат (Oseltamivir carboxylate, (3R,4R,5S)-4-Acetamido-5-amino-3-(1-ethylpropoxy)-1-cyclohexene-1-carboxylic acid) - Молекулярный механизм действия: Neuraminidase (Sialidase) Inhibitors; Терапевтическая группа: Anti-Influenza Virus Drugs.

Рифалазил (Rifalazil, (2S,16Z,18E,20S,21S,22R,23R,24R,25S,26R,27S,28E)-25-Acetoxy-5,12,21,23-tetrahydroxy-27-methoxy-2,4,16,20,22,24,26-heptamethyl-10-[4-(2-methylpropyl)piperazin-1-yl]-2,7-(epoxypentadeca-1,11,13-trienimino)-1,2-dihydro-6H-benzofuro[4,5-a]phenoxazine-1,6,15-trione) - Терапевтическая группа: Antibacterial Drugs, Antimycobacterial Agents, Treatment of Peripheral Vascular Disease.

Циталопам гидробромид (Citalopram hydrobromide, Nitalapram, Apertia, Celexa, Cipram, Cipramil, Elopram, Lupram, Prisdal, Sepram, Seropram, 1-(3-Dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-5-phthalancarbonitrile monohydrobromide, 1-(3-Dimethylaminopropyi)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile monohydrobromide) - Молекулярный механизм действия: 5-НТ Reuptake Inhibitors; Терапевтическая группа: Autism, Treatment of Antidepressants, Treatment of Huntington's Disease, Treatment of Alcohol Dependency, Treatment of Mood Disorders,

Anxiolytics, Treatment of Bipolar Disorder.

Цитизин (Cytisine, (-)- Cytisine, Cytisine, Cytiton, Laburnin, Sophorine, Ulexine, Tabex, (1R)-1,2,3,4,5,6-Hexahydro-8H-1,5-methanopyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-one) - Молекулярный механизм действия: Nicotinic alpha4beta2 Partial Agonists; Терапевтическая группа: Aid to Smoking Cessation, Antidepressants.

Эскитолапам оксалат (Escitalopram oxalate, (+)-(S)-Citalopram oxalate, Cipralex, Entact, Gaudium, Esertia, Lexapro, Seroplex, (+)-1(S)-[3-(Dimethylammo)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile oxalate) - Молекулярный механизм действия: 5-НТ Reuptake Inhibitors; Терапевтическая группа:

Treatment for Social Phobia, Antidepressants, Treatment of Obsessive-Compulsive Disorder (OCD), Psychiatric Disorders (Not Specified), Anxiolytics, Treatment of Generalized Anxiety Disorder (GAD).

Лучшие результаты достигаются при использовании в качестве антиоксиданта лимонной кислоты.

Предметом данного изобретения является также способ получения новой фармацевтической композиции путем смешения антиоксиданта и/или лекарственного начала с компонентами паро-, туманообразующего состава электронного устройства имитации табакокурения.

Предметом данного изобретения является картридж, содержащий в качестве паро-, туманообразующего состава, новую фармацевтическую композицию.

Предметом данного изобретения является электронное устройство имитации табакокурения, для доставки фармацевтической композиции в верхние дыхательные пути, в легкие и в кровь пациента путем имитации табакокурения.

Применение электронного устройства имитации табакокурения, для доставки фармацевтической композиции в верхние дыхательные пути, в легкие и тем самым в кровь пациента, путем имитации табакокурения, на взгляд изобретателей является неизвестным, позволяет эффективно доставлять лекарственное начало в верхние дыхательные пути, легкие и кровь и лечить пациентов, используя соответствующее лекарственное начало.

Основной недостаток известных ЭУИТ состоит в том, что при испарении в атомайзере на нагревательном элементе (раскаленной спирали) паро-, туманообразующего состава, часть компонентов этого состава неизбежно разрушается, образуя вредные для организма продукты окисления.

Использование в соответствии с данным изобретением ЭУИТ, картридж которого содержит в качестве паро-, туманообразующего состава, новую фармацевтическую композицию, содержащую антиоксидант, позволяет существенно снизить или исключить образование вредных для организма продуктов окисления, в том числе продуктов окисления лекарственного начала.

Предметом данного изобретения является способ лечения заболеваний пациента путем доставки новой фармацевтической композиции в верхние дыхательные пути, в легкие и в кровь пациента при имитации табакокурения с помощью электронного устройства имитации табакокурения, а также

предметом данного изобретения является способ лечения никотиновой зависимости;

предметом данного изобретения является способ лечения наркотической зависимости;

предметом данного изобретения является способ лечения заболеваний центральной нервной системы;

предметом данного изобретения является способ лечения острых респираторных заболеваний;

предметом данного изобретения является способ лечения хронических воспалительных процессов дыхательных путей, хронического бронхита, бронхиальной астмы, хронического фарингита;

предметом данного изобретения является способ лечения аллергических заболеваний;

предметом данного изобретения является способ лечения алкогольной зависимости;

предметом данного изобретения является способ лечения мужчин, страдающих эректильной дисфункцией;

предметом данного изобретения является способ лечения рассеянного склероза;

предметом данного изобретения является способ лечения онкологических заболеваний, в том числе рака легких;

предметом данного изобретения является способ лечения туберкулеза.

Изобретение иллюстрируется, но не ограничивается, следующими чертежами и примерами.

На фиг.1 показано электронное устройство, имитирующее табакокурение «Supersmoker», с разрезом по А-А, в соответствии и патентом на полезную модель № 103062U.

На фиг.2 - картридж электронного устройства, имитирующего табакокурение «Supersmoker», в разрезе.

Электронное устройство, имитирующее табакокурение, состоит из металлической оболочки 1 с размещенными в ней и соединенными между собой электрическими контактами аккумулятором 2, парогенератором 3, снабженным светодиодом 4, по крайней мере одним микропроцессором 5 и датчиком воздушного потока 6. Выполненные как единое целое с оболочкой 1 распылитель 7 с размещенными в нем нагревателем 8 и картриджем 9, содержащим внутри себя дымообразующую композицию 10. Нагреватель 8 размещен частично в картридже 9 с минимальным зазором относительно него, для обеспечения возможности испарения дымообразующей композиции 10. Форма картриджа и система отверстий 11 обеспечивают прохождение потока воздуха между его стенками и стенками парогенератора 3, в торце которого выполнено по крайней мере одно отверстие 11, и возможность электрического контакта между аккумулятором 2 и парогенератором 3, а также возможность зарядки аккумулятора. Соединение аккумулятора, парогенератора, светодиода по крайней мере с одним микропроцессором и датчиком воздушного потока может быть выполнено с помощью термостойких проводов 12. Для обеспечения циркуляции воздуха и надежного крепления картриджа 9 в распылителе 7 он снабжен направляющими ребрами 13 (фиг.2), равномерно размещенными по периметру картриджа.

В процессе изготовления картриджа 9 его камеру заполняют дымообразующей композицией по настоящему изобретению, герметизируют картридж и вставляют в распылитель 7. После соединения распылителя 7 с корпусом 1 ЭУИТ готово к применению. После того как в процессе применения картридж становится пустым, его можно заменить другим картриджем, содержащим дымообразующую композицию.

Устройство функционирует следующим образом, срабатывание устройства происходит при втягивании через отверстие 11 распылителя 7 потока воздуха объемом не менее 10 мл/с посредством срабатывания датчика воздушного потока 6. После этого питание поступает от аккумулятора 3 через микропроцессор 5 к парогенератору 3. При этом светодиод 4 загорается, а нагреватель 8 накаляется, способствуя обильному испарению дымообразующей композиции 10 из картриджа 9. Густой пар, получившийся при испарении, подхватывается воздушным потоком и через отверстие 11 распылителя 7 переносится в легкие пользователя.

Примеры 1-13. Составы фармацевтических композиций и соотношение никотина, лекарственного начала и окисленной формы лекарственного начала (*) в дыме электронной сигареты «Supersmoker», изготовленной в соответствии и патентом на полезную модель № 103062U. Может быть использована любая другая конструкция ЭУИТ, аналогичная указанной.

Смешивают компоненты для каждой фармацевтической композиции позиций 1-13 в таблице 1 в указанном соотношении и заправляют ими картриджи электронной сигареты «Supersmoker» [http://www.supersmoker.com/]. Полученный в результате имитации табакокурения «дым» пропускают через слой ваты толщиной 15 мм и диаметром 15 мм. Объем пропущенного через электронную сигарету воздуха составляет от 1,5 до 2,0 л. Задержанный ватным фильтром «дым» смывают 1,5 мл этилового спирта. Полученный этанольный раствор анализируют методом LC MS на системе, включающей: хроматограф Shimadzu Analytical HPLC SCLlOAvp, автосамплер Gilson 215, ELSD (evaporative light scattering detector) Sedex 75 (55), масс-спектрометр РЕ SCIEX API 165 (150).

Основные хроматографические и масс-спектрометрические параметры LC MS системы, использованные для анализа проб:

- колонка Waters X-Bridge C18 3,5 µm, 4,6×150 mm;

- объем вводимой в хроматографическую колонку пробы 5,0 мкл;

- растворитель А - вода с 0,05% трифторуксусной кислоты;

- растворитель В - ацетонитрил с 0,05% трифторуксусной кислоты;

- градиент элюирования в системе вода: ацетонитрил:

0,01 min - controller start;

15,10 min - pump B% - 95,0;

19,40 min - pump B% - 95,0;

19,70 min - pump B% - 5,0;

20,05 min - controller stop;

- время паузы для уравновешивания колонки, с - 40;

- объемная скорость потока элюента - 0,50 мл/мин;

- длины волн измерения оптической плотности образцов на УФ-детекторе: 215 нм и 254 нм;

- время сканирования масс-спектра, мин - 20,0;

- диапазон регистрируемых масс, m/z - 100 1000;

- время развертки масс-спектра детектором, с - 1,0.

Соотношение никотина, лекарственного начала и окисленной формы лекарственного начала в этанольных растворах определяют по площадям соответствующих им пиков на хроматограмме. Полученные результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1
Составы фармацевтических композиций и соотношение никотина, лекарственного начала и окисленной формы лекарственного начала (*) в «дыме» ЭУИТ по данным анализа LC MS.
№		Состав фармацевтической композиции	% масс.	Мол. вес	(М+Н)	Площадь пика (XIC), ×105 ед.	Соотношение компонентов в «дыме»
1**		Пропиленгликоль	48,0				Окисленной формы никотина не обнаружено
		Глицерин	39,0
		Вода	11,5
		Никотин	1,5	162	163	60,0
2		Пропиленгликоль	48,0				Анабазин:* = 17:1
		Глицерин	39,0
		Вода	10,5
		Анабазин	2,5	162	163	116,0
				176*	177*	7,0*
3		Пропиленгликоль	48,0				Анабазин:* = 89:1
		Глицерин	39,0
		Вода	5,5
		Лимонная к-та	5,0
		Анабазин	2,5	162	163	53,0
				176*	177*	0,6*
4		Пропиленгликоль	48,0				Цитизин:* = 1,3:1
		Глицерин	39,0
		0,1N водная HCl	10,5
		Цитизин	2,5	190	191	6,8
				204*	205*	5,3*
5		Пропиленгликоль	48,0				Цитизин:* = 3,5:1
		Глицерин	39,0
		Вода	5,5
		Лимонная к-та	5,0
		Цитизин	2,5	190	191	25,9
				204*	205*	7,4*
6		Пропиленгликоль	48,0				Только окисленная форма Варениклина
		Глицерин	39,0
		0,1N водная HCl	10,5
		Варениклин	2,5	211	212	Нет
				225*	226*	96,4*
7		Пропиленгликоль	48,0				Варениклин:* = 10: 1
		Глицерин	39,0
		Вода	5,5
		Лимонная к-та	5,0
		Варениклин	2,5	211	212	59,0
				225*	226*	5,8*
8	Пропиленгликоль		48,0		212	27	Никотин : Варениклин:* = 5,6:1:1,2
	Глицерин		39,0		226	31
	Вода		9,0		163	151
	Никотин		1,5	162	163	151
	Варениклин		2,5	211	212	27
				225*	226*	31
9	Пропиленгликоль		48,0				Никотин : Варениклин:* = 5,5:1:0.7
	Глицерин		39,0
	Вода		4,0
	Лимонная к-та		5,0
	Никотин		1,5	162	163	107
	Варениклин		2,5	211	212	18
				225*	226*	12*
10	Пропиленгликоль		48,0				Окисленной формы Виагры не обнаружено
	Глицерин		39,0
	Вода		10,5
	Виагра		2.5	474	475	0,7
11	Пропиленгликоль		48,0				Окисленной формы AVN-211 не обнаружено
	Глицерин		39,0
	Вода - 0,1 н HCl		11,5
	AVN-211		1,5	333	334	7,0
12	Пропиленгликоль		87,0	162			Окисленной формы Анабазина не обнаружено
	Вода		10,5
	Анабазин		2,5	162	163	4,4
				176*	177*	-
13	Глицерин		87,0				Анабазин:* = 23,9:1
	Вода		10,5
	Анабазин		2,5	162	163	35,8
				176*	177*	1,5
*окисленная форма соответствующего лекарственного начала
**прототип

Как видно из таблицы 1, лекарственные начала, входящие в фармацевтические композиции, которые использованы в ЭУИТ (смеси № 2, 4, 8, 10-13), как и никотин в прототипе (смесь № 1), при имитации табакокурения переходят в «дым» и, следовательно, будут поступать в верхние дыхательные пути, легкие и кровь пациента.

Причем использование фармацевтических композиций (смеси № 3, 5, 7, 9), содержащих антиоксидант (лимонную кислоту), приводит к значительному снижению содержания окисленных форм Анабазина, Цитизина и Варениклин. Это видно из сравнения соотношения содержания в дыме Анабазина, Цитизина и Варениклина и их окисленных форм в указанных выше композициях (смеси № 3, 5, 7, 9) с аналогичными фармацевтическими композициями (смеси № 2, 4, 6, 8), в которых антиоксидант отсутствовал.

Отметим, что при использовании фармацевтической композиции, содержащей в качестве лекарственного начала Виагру (смесь № 10), в дыме продуктов ее окисления не обнаружено.

Пример 14. Изучение влияния Виагры при ингаляционном введении (имитации табакокурения) на половое поведение у крыс. Исследование проведено на 16 самцах и 16 самках крыс линии Sprague Dawley в возрасте 6-8 недель. Препарат вводили ингаляционно при помощи небулайзера в дозе 1 мг/кг. Доза исследуемого препарата была выбрана на основании дозы, применяемой в клинической практике. Пересчет доз проводился по Фрейрих (1996): максимальная терапевтическая доза, рекомендованная для применения в людях, составляет 50 мг на 70 кг веса человека, что составляет 0.71 мг/кг. Учитывая метаболические коэффициенты, терапевтическая доза в крысах массой 200 г составляет 4,9 мг/кг (0.71*39/6.5). Так как введение препарата проводили ингаляционно, а при данном пути введения всасываемость значительно выше, доза для введения была выбрана в 5 раз меньше применяемой в клинике.

Препарат вводили самцам за 20 минут до подсадки к самке. Половое поведение самцов и самок в паре оценивали по числу различных типов садок. У самцов регистрировали различные типы садок. 1. Простая садка - приближение самца к самке и схватывание передними лапками ее боков. 2. Садка с прижиманием - простая садка, дополненная тазовым касанием задними конечностями самца задней нижней части тела самки. 3. Садка с интромиссиями.

У самок оценивалось наличие лордозной реакции - поза подставления, характеризуемая изгибом позвоночника назад с поднятием головы, опущением грудной части тела и приподниманием крестца и основания хвоста. Характер лордозной реакции в ответ на соответствующее поведение самца оценивался в баллах: 0 - отсутствие лордозной реакции, + слабо выраженная лордозная реакция и ++ хорошо выраженная лордозная реакция. Кроме того, фиксировалась продолжительность лордозной реакции по регистрации времени пребывания самки в позе подставления. При отсутствии лордозной реакции у самки на 2-3 простые садки самца самку заменяли.

Было установлено, что этот препарат значительно усиливал эректильную функцию самцов, существенно и статистически достоверно увеличивая основные показатели этого процесса - число садок с прижиманием и, особенно, садок с интромиссиями. В сравнение с контрольными животными, у которых за 30-ти минутный период наблюдения почти не отмечалось садок с интромиссиями, препарат в дозе 1 мг/кг вызывал не только их появление, но и их значительное количество (в среднем 7,8 садки за 30 минут).

Таблица 2
Влияние Виагры на половое поведение крыс
Группы	Типы садок (количество за 30 минут)
	Простая садка	Садка с прижиманием	Садка с интромиссиями
Контроль	6±1,31	3,63±1,19	0,88±1,13
Виагра 1 мг/кг	1,75±0,89&	6,38±1,6&	7,75±2,12&

Таким образом, Виагра при ингаляционном введении в дозе 1 мг/кг усиливает эректильную функцию самцов.

Пример 15. Изучение влияния Анабазина (гидрохлорида) и Цитизина при ингаляционном введении (имитации табакокурения) на никотиновую зависимость. Исследование проведено на 32 самцах мышей линии CD1 в возрасте от 6-8 недель. Препараты вводили ингаляционно при помощи небулайзера Анабазин в дозе 0,001 мг/кг, Цитизин в дозе 0,7 мг/кг. Дозы исследуемых препаратов были выбраны на основании доз, применяемых в клинической практике. Пересчет доз проводился по Фрейрих (1996). Для Анабазина максимальная терапевтическая доза, рекомендованная для применения в людях, составляет 0,024 мг на 70 кг веса человека. Учитывая метаболические коэффициенты, терапевтическая доза в мышах массой 22 г составляет 0,004 мг/кг. Для Цитизина максимальная терапевтическая доза, рекомендованная для применения в людях, составляет 18 мг на 70 кг веса человека. Так как введение препарата проводили ингаляционно, а при данном пути введения всасываемость значительно выше, доза для введения была выбрана в 5 раз меньше применяемой в клинике.

Препарат вводили самцам за 20 минут до экспозиции животных сигаретным дымом после формирования никотиновой зависимости. Было использовано 4 группы животных (см. таблицу 3).

Таблица 3
Информация о группах
№ группы	Препарат	Кол-во животных	Доза (мг/кг)
		Самцы
1	Интактные	8	0
2	Плацебо	8	0
3	Анабазин	8	0,001
4	Цитизин	8	0,7

У животных 2-4 групп вызвали привыкание табачным дымом. Эксперимент проводили следующим образом: в течение десяти суток вырабатывали связь получения табачного с определенными условиями среды, а на 11-е сутки проводили тест «Предпочтение места». Оба этапа проводили с использованием специальной установки, состоящей из светлой и темной камер одинакового размера, соединенных проходом. Текстура пола в камерах различна. В норме мышь предпочитает находиться в темной камере. В период вырабатывания связи получения препарата с определенными условиями среды проход между камерами закрыт. Камеру с животными наполняли табачным дымом (группы 2-4) и через 15 мин помещали в одну из камер на 60 мин. Животных из интактной группы не окуривали, а из опытных групп при помещении в темную камеру - не окуривали животных, а в светлую - мыши дышали табачным дымом. Помещение животных в светлую и темную камеры чередовали день ото дня. Животных из интактной группы помещали в светлую камеру на 1-й, 3-й, 5-й, 7-й и 9-й дни эксперимента, а на 2-й, 4-й, 6-й, 8-й и 10-й дни - в темную камеру. Животных из опытных групп - наоборот. Таким образом, окуривание табачным дымом опытных животных осуществлялось на 2-й, 4-й, 6-й, 8-й и 10-й дни эксперимента.

На 11-й день эксперимента проводили тест «Предпочтение места». Для этого дверцу между светлой и темной камерами в установке открывали. Животные перед проведением теста веществ не получали. Для проведения теста животное помещали в светлую камеру и в течение двух минут регистрировали латентный период первого захода в темную камеру и общее время пребывания в светлой камере. При формировании зависимости будет наблюдаться увеличение длительности пребывания животных в светлой камере, так как именно в светлую камеру сажали животное после введения вещества, на которое формируется зависимость, в нашем случае табачный дым.

После этого животных с формировавшейся зависимостью делили на группы и продолжали эксперимент с экспозицией животных табачным дымом (поддержанием зависимости) и введением препаратов. Препарат вводили ингаляционно при помощи небулайзера за 20 минут до окуривания животных.

Для регистрации синдрома отмены на 18-е и 24-е сутки эксперимента проводили тестирование мышей в методике крестообразного приподнятого лабиринта. Приподнятый крестообразный лабиринт представляет собой стандартную методику изучения стресса и тревожного поведения у мышей. Это приподнятый над полом лабиринт с двумя открытыми и двумя закрытыми рукавами.

В экспериментах изучается поведенческий конфликт между врожденным для мышей страхом к открытым пространствам. Считается, что открытый рукав выбирается животными при пониженной тревожности.

Регистрируемые показатели:

1) общее время нахождения в открытых рукавах (с);

2) время нахождения в центре (с);

3) общее время нахождения в темных рукавах (с);

4) свешивания с открытых рукавов лабиринта (количество);

5) выглядывания из закрытых рукавов лабиринта (количество);

6) стойки в темном рукаве;

7) дефекации (количество болюсов).

Ингаляционное введение Анабазина в дозе 0,001 мг/кг и Цитизина в дозе 0,7 мг/кг за 20 минут до обкуривания животных на фоне сформированной никотиновой зависимости вызывало значительное укорочение времени нахождения животных в светлом отсеке. Полученные результаты показывают, что исследуемые препараты снижают никотиновую зависимость, сформированную у мышей (таблица 4).

Таблица 4
Показатели теста «предпочтение места» на 18-е сутки после введения препаратов
	латентный период, с	время в светлой камере, с	общее время в светой камере, с
Контроль	8,5±2,51	19,38±6,78	27,88±8,54
Плацебо	31±9,99&	64,38±11,53&	95,38±18,64&
Анабазин в дозе 0,001 мг/кг	12,63±1,32&	25,75±2,87	38,38±3,96
Цитизин в дозе 0,7 мг/кг	10,88±1,11	24,63±2,93	35,5±3,12

Кроме этого, данные препараты снимают проявления абстинентного синдрома, появляющегося после отмены сигарет. Через 5 дней после того, как животные перестали получать никотин, в группе животных, получавших в качестве лечения плацебо, наблюдается удлинение времени нахождения в закрытом рукаве, животные не выходили в открытый рукав. Данные показатели говорят в пользу значительного усиления тревожности животных, являющейся одним из признаков синдрома отмены.

У животных, которым на фоне сформировавшейся никотиновой зависимости вводили исследуемые препараты, через 5 дней после отмены экспозиции сигаретным дымом поведение не отличается от интактных животных. Данный факт говорит о ослаблении никотиновой абстиненции после ингаляционного введения Анабазина и Цитизина.

Таблица 5
Показатели на 24-е сутки (через 5 дней после отмены экспозиции сигаретным дымом)
	Контроль	Плацебо	Анабазин в дозе 0,001 мг/кг	Цитизин в дозе 0,7 мг/кг
Нахождение в центре, с	13,88±13,54	7,13±3,18	9,13±2,5	16±4,68
Нахождение в закрытом рукаве, с	151,63±14,08	172,88±3,18&	161,63±4,44	150±7,34
Нахождение в открытом рукаве, с	14,5±6,32	0±0&	9,25±2,39	14±3,76
Количество стоек	2,25±2,12	0±0&	2,25±0,75	3,88±1,23
Количество свешиваний	0±0	0±0	1,25±0,62	1,5±0,76
Количество выглядываний	0,75±1,04	1,63±2,83	0,25±0,16	2,38±0,68
Дефекации (количество болюсов)	0,88±1,36	4,25±3,24&	1,88±0,48	0,75±0,37