ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

способ получения стабилизированной субстанции дротаверина гидрохлорида

Классы МПК:A61K31/472  не конденсированные изохинолины, например папаверин
A61P1/06 антиспазматические средства, например для лечения кишечных колик, эзофагической дискинезии
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):Общество с ограниченной ответственностью "КОМПАНИЯ "ДЕКО" (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2013-07-11
публикация патента:

Изобретение относится к фармацевтической области, а именно представляет собой способ получения субстанции дротаверина гидрохлорида. Субстанция, полученная заявленным способом, обладает стабильностью при хранении в течение длительного времени. Стабильность достигается кристаллизацией дротаверина гидрохлорида в присутствии стабилизирующей добавки смеси лимонной кислоты и ее натриевой соли в количестве до 1,0% от массы загруженного на кристаллизацию дротаверина гидрохлорида. Для защиты дротаверина гидрохлорида от окислительной деструкции в состав раствора перед кристаллизацией целевого продукта могут быть введены дополнительные стабилизирующие компоненты: трилон Б, метабисульфит натрия, бензэтония хлорид в количестве не более 1,0% от массы загруженного на кристаллизацию дротаверина гидрохлорида. 1 з.п. ф-лы, 2 пр., 1 табл.

Предлагаемое изобретение относится к способу получения стабилизированной субстанции 1-(3,4-диэтоксибензилиден)-6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина гидрохлорида, используемого для получения лекарственных форм, обладающих спазмолитическим действием.

Известно, что растворы дротаверина гидрохлорида при хранении в ампулах не отличаются стабильностью: со временем в растворах препарата происходит изменение водородного показателя и образование осадка.

Для предотвращения разрушения активного вещества в способах [CN 101194888, RU 2199308, EP 1200088] предложено вводить в состав инъекционных растворов или твердых лекарственных форм различные стабилизирующие добавки: маннитол, сорбитол, ксилитол, лактоза, а также активные ингредиенты - парацетамол, кодеин.

Предложенные способы обеспечивают стабилизацию лекарственных форм дротаверина, но одновременно ограничивают область применения препарата наличием иных, кроме дротаверина активных компонентов (парацетамола, кодеина). Кроме того, стабилизация дротаверина гидрохлорида на стадии приготовления готовых лекарственных форм лишь останавливает процесс деструкции препарата, но не исключает из лекарственной формы наличия образовавшихся при хранении субстанции продуктов распада.

Наиболее близким заявляемому способу является способ по RU 2199308, согласно которому стабилизация дротаверина гидрохлорида осуществляется введением в раствор стабилизирующих добавок: натрия метабисульфита, спирта этилового.

Существенным недостатком способа по прототипу является осуществление процесса стабилизации на этапе приготовления раствора после неопределенного времени хранения исходной субстанции, в течение которого возможно накопление продуктов деструкции дротаверина гидрохлорида, возможно, в количествах, не превышающих установленные нормы по ГФ XII и действующих ФСП и НД. Кроме того, метабисульфит натрия не является эффективным буфером, обеспечивающим тонкую стабилизацию слабокислых растворов дротаверина гидрохлорида в интервале 3,5-5,5 рН.

Заявленный способ получения стабилизированной субстанции дротаверина гидрохлорида путем введения стабилизирующих добавок отличается тем, что стабилизирующие добавки вводят в реакционную массу в процессе перекристаллизации дротаверина гидрохлорида из раствора.

Заявляемый способ направлен на получение субстанции дротаверина гидрохлорида, отличающейся стабильностью при ее хранении, а также стабильностью растворов, полученных из этой субстанции.

Поставленная задача достигается кристаллизацией дротаверина гидрохлорида в присутствии стабилизирующей добавки - смеси лимонной кислоты и ее натриевой соли в количестве до 1,0% от массы загруженного дротаверина гидрохлорида.

Для защиты дротаверина гидрохлорида от окислительной деструкции в состав раствора перед кристаллизацией целевого продукта могут быть введены дополнительные стабилизирующие компоненты: трилон Б, метабисульфит натрия, бензэтония хлорид в количестве не более 1,0% от массы загруженного на кристаллизацию дротаверина гидрохлорида.

Отличительными признаками заявленного способа являются:

- введение смеси лимонной кислоты и ее натриевой соли в количестве до 1,0% от массы дротаверина гидрохлорида в реакционную массу процесса перекристаллизации дротаверина гидрохлорида из водно-спиртового раствора

- введение стабилизирующих защищающих от окислительной деструкции препарата добавок трилона Б, метабисульфита натрия, бензэтония хлорида в количестве до 1,0% от массы дротаверина гидрохлорида в реакционную массу процесса перекристаллизации дротаверина гидрохлорида.

В процессе перекристаллизации дротаверина происходит перераспределение лимонной кислоты и ее натриевой соли между жидкой и твердой фазами. Лимонная кислота и ее натриевая соль, сорбированные кристаллами, обеспечивают поддержание водородного показателя в субстанции, а также в инъекционных растворах, полученных из этой субстанции.

Относительно небольшие количества смеси лимонной кислоты и ее натриевой соли, вводимые в водно-спиртовой раствор на этапе перекристаллизации, обеспечивают заявленный эффект - получение стабильной субстанции дротаверина гидрохлорида и одновременно позволяют сохранить все показатели качества продукта по ФС 42-0235-07, в первую очередь, содержание основного вещества.

Подобно лимонной кислоте и ее натриевой соли происходит распределение других стабилизирующих добавок: трилона Б, метабисульфита натрия, бензэтония хлорида.

Пример 1

В 3-горлую круглодонную колбу вместимостью 500 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, загружали 250 мл этилового спирта и 50,0 г технического дротаверина гидрохлорида.

В качестве технического дротаверина гидрохлорида (Исходного образца) использована субстанция производства ОАО «Ирбитский химико-фармацевтический завод» (ЛСР № 006426/10), пригодная для изготовления пероральных лекарственных форм, но не обеспечивающая стабильность изготовленных из нее инъекционных растворов.

Суспензию при перемешивании нагревали на водяной бане до 55°C, после чего из капельной воронки в колбу медленно вводили концентрированный раствор соляной кислоты до достижения полной растворимости осадка.

В полученный раствор вносили 0,236 г лимонной кислоты и 0,264 г цитрата натрия (0,5 г эквимолекулярной смеси лимонной кислоты и ее натриевой соли). Реакционную смесь продолжали перемешивать до полного растворения осадка смеси лимонной кислоты и ее натриевой соли.

Полученный раствор фильтровали на воронке Бюхнера и переносили в колбу вместимостью 500 мл. Содержимое колбы при перемешивании охлаждали на водяной бане со льдом до 4°C и выдерживали при этой температуре 2,5 часа.

Образовавшийся осадок дротаверина гидрохлорида отфильтровывали на воронке Бюхнера, дважды промывали охлажденным этиловым спиртом по 50 мл каждый раз и высушивали под вакуумом при температуре 50°C.

Получали 40,5 г дротаверина гидрохлорида, соответствующего требованиям ФС 42-0235-07 по всем показателям.

При хранении образцов дротаверина гидрохлорида, полученных по изложенной выше технологии и Исходного образца выявлено различие по показателям «прозрачность раствора» и «рН раствора».

способ получения стабилизированной субстанции дротаверина гидрохлорида, патент № 2535049

Пример 2

Переосаждение дротаверина гидрохлорида проводят в соответствии с описанием примера 1.

В полученный после растворения раствор вносили 0,236 г лимонной кислоты и 0,264 г цитрата натрия (0,5 г эквимолекулярной смеси лимонной кислоты и ее натриевой соли), а также 0,2 трилона Б, 0,25 г метабисульфита натрия и 0,05 г бензэтония хлорида. Выделение целевого продукта осуществляли в соответствии с примером 1.

Полученный дротаверина гидрохлорид при испытаниях по показателям «прозрачность раствора» и «рН раствора» при хранении в течение 450 суток оказался стабильным подобно образцу, полученному в примере 1.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения стабилизированной субстанции дротаверина гидрохлорида путем введения стабилизирующих добавок, отличающийся тем, что стабилизирующие добавки вводят в реакционную массу в процессе перекристаллизации дротаверина гидрохлорида из раствора, а в качестве стабилизирующих добавок используют смесь лимонной кислоты и ее натриевой соли в количестве до 1,0% от массы дротаверина гидрохлорида.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что дополнительно в качестве стабилизирующей добавки используют трилон Б, метабисульфит натрия, бензэтония хлорид в количестве до 1,0% от массы дротаверина гидрохлорида.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2535049

patent-2535049.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/472  не конденсированные изохинолины, например папаверин

Патенты РФ в классе A61K31/472:
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
производные изохинолина, ингибирующие р38 киназу -  патент 2512318 (10.04.2014)
соединение -  патент 2505532 (27.01.2014)
8-замещенные производные изохинолина и их применение -  патент 2504544 (20.01.2014)
n-изопропиламида 2-(6,7-диметокси-3-спиро-циклопентил-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлорид, обладающий гипертензивной активностью -  патент 2491277 (27.08.2013)
комбинированное жаропонижающее лекарственное средство в форме ректальных суппозиториев -  патент 2483719 (10.06.2013)
производное тетрагидроизохинолин-1-она или его фармацевтически приемлемая соль, полезные в качестве антагониста вв2 -  патент 2479578 (20.04.2013)
способ лечения вторичной лактазной недостаточности -  патент 2477633 (20.03.2013)
способ лечения последствий детского церебрального паралича -  патент 2477097 (10.03.2013)
новое производное тетрагидроизохинолина, фармацевтическая композиция на его основе, применение его и способ лечения и/или предотвращения заболевания -  патент 2474575 (10.02.2013)

Класс A61P1/06 антиспазматические средства, например для лечения кишечных колик, эзофагической дискинезии

Патенты РФ в классе A61P1/06:
производные имидазопиридина, ингибирующие секрецию кислоты желудочного сока -  патент 2509771 (20.03.2014)
лекарственное средство в форме ородисперсной таблетки и способ получения лекарственного средства -  патент 2503447 (10.01.2014)
новая лекарственная композиция для лечения болевого синдрома при спазме гладкой мускулатуры -  патент 2497505 (10.11.2013)
применение lactobacillus paracasei cncm i-2116 для лечения синдрома раздраженного кишечника -  патент 2490325 (20.08.2013)
лечебно-профилактический препарат "мумие очищенное. раствор водно-спиртовой" -  патент 2482862 (27.05.2013)
экстракт андрографиса метельчатого (andrographis paniculata) -  патент 2468809 (10.12.2012)
способ подготовки к пробе манту с 2 те ппд-л у детей с отягощенным аллергическим анамнезом -  патент 2466730 (20.11.2012)
противотуберкулезное средство -  патент 2466722 (20.11.2012)
способ лечения воспалительных заболеваний кишечника -  патент 2463055 (10.10.2012)
драже с оксиметилурацилом и мебеверина гидрохлоридом для лечения функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта -  патент 2453308 (20.06.2012)


Наверх