способ селективного получения 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинанов

Классы МПК:C07D417/10 связанные углеродной цепью, содержащей ароматические кольца
C07D417/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт нефтехимии и катализа Российской академии наук (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2012-12-14
публикация патента:

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу селективного получения 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинанов формулы (1) способ селективного получения 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинанов, патент № 2529506 , где R = 4-C6H4-CH2-C 6H4-4', 4-C6H4-O-C 6H4-4', 4-H3COC6H 3-C6H3OCH3-4', который заключается в том, что дифенилендиамины (диаминодифенилметан, диаминодифенилоксид, диметоксибензидин) подвергают взаимодействию с 1-окса-3,6-дитиациклогептаном в присутствии катализатора Sm(NO 3)3·6H2O в атмосфере аргона при мольном соотношении дифенилендиамин:1-окса-3,6-дитиациклогептан:Sm(NO 3)3·6H2O=1:2:(0.03-0.07) при температуре ~20°С в системе растворителей этанол-хлороформ в течение 2.5-3.5 ч. Технический результат: разработан новый способ получения 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинанов, которые могут найти применение в качестве противомикробных, антигрибковых и противовоспалительных агентов, сорбентов и экстрагентов драгоценных металлов, а также селективных комплексообразователей. 1 табл., 1 пр.

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, конкретно, к способу селективного получения 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинанов общей формулы (1):

способ селективного получения 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинанов, патент № 2529506

R=4-C6H4-CH2 -C6H4-4',

4-C6 H4-O-C6H4-4',

4-H3COC6H3-C6H 3OCH3-4'

N,S-содержащие гетероциклы известны как противомикробные, антигрибковые и противовоспалительные агенты (Bialy Serry A.A., Abdelal A.М., El-Shorbagi A., Kheira Samy M.M. 2,3-Bis(5-alkyl-2-thiono-1,3,5-thiadiazin-3-yl) propionic acid: one-pot domino synthesis and antimicrobial activity. Archiv der Pharmazie, 2005, 338, 1, 38-43; Akhmetova V.R., Niatshina Z.T., Burakaeva A.D., Galimzyanova N.F., Kunakova R.V. Synthesis and fungicidal activity of N,N'-dithol-4-yl-1,3,5-thiadiazinane and N,N'-[methylene-bis-(thiomethylene)]-bis-[4(5)-methyl-1,3-thiazole-2-amines]. Russian Journal of Applied Chemistry, 2011, 84, 3, 416-419; Akhmetova V.R., Khairullina R.R., Parfenova T.I., Sufiyarova R.Sh., Bashkatov S.A., Kunakova R.V. Synthesis and anti-inflammatory activity of 5-acyl-1,3,5-dithiazinanes. Pharmaceutical Chemistry Journal, 2011, 44, 10, 534-535). Они перспективны в качестве сорбентов и экстрагентов драгоценных металлов, а также селективных комплексообразователей (Akhmetova V.R., Rakhimova E.B., Vagapov R.A., Minnebaev A.B., Korylova E.V., Buslaeva T.M., Kunakova R.V. Three-component heterocyclization of aliphatic способ селективного получения 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинанов, патент № 2529506 ,способ селективного получения 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинанов, патент № 2529506 -diamines and polyamines with aldehydes and hydrogen sulfide. Trends in Heterocyclic Chemistry, 2011, Vol.15, No. 9, P.33-41; Galves-Ruiz J.C., Noth H., Flores-Parra A. Organometallic aluminum compounds derived from 2-(1,3,5-dithiazinan-5-yl)ethanol ligands. Inorg. Chem., 2003, 42, 7569-7578).

Известен способ (Akhmetova V.R., Vagapov R.A., Nadyrgulova G.N., Tyumkina T.V., Starikova Z.A., Antipin M.Y., Kunakova R.V., Dzhemilev U.M. Synthesis of thiadiazabicyclane and bis-1,3,5-dithiazinane by cyclothiometylation of aliphatic diamines with CH2O and H2S. Tetrahedron, 2007, Vol.63, Is. 47, P.11702-11709) получения бис-1,3,5-дитиазинанов (1) трехкомпонентной конденсацией алифатических способ селективного получения 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинанов, патент № 2529506 ,способ селективного получения 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинанов, патент № 2529506 -диаминов с формальдегидом и сероводородом, взятых в мольном соотношении 1:6:4 при температуре 80°С с выходами до 65%.

способ селективного получения 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинанов, патент № 2529506

Известный способ не технологичен, так как предполагает применение газообразного и чрезвычайно токсичного сероводорода, который при высокой концентрации не имеет запаха, но даже однократное его вдыхание может вызвать мгновенную смерть. Кроме того, известным способом не могут быть получены 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинаны общей формулы (1).

Известен способ (Ito К., Sekiya M. Preparation of N-Alkylthiomethyl Derivatives of Hydroxylamines. Chem. Pharm. Bull., 1979, 27, 1691; H.H. Мурзакова, К.И. Прокофьев, Т.В.Тюмкина, А.Г.Ибрагимов. Синтез N-арил-1,5,3-дитиазепинанов и N-арил-1,5,3-дитиазоцинанов с участием Sm- и Со-содержащих катализаторов. ЖОрХ, 2012, 48, № 4, 590-595) получения N-алкил- и N-арил-1,5,3-дитиазепинанов (2) циклоконденсацией первичных аминов с формальдегидом и 1,2-этандитиолом.

способ селективного получения 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинанов, патент № 2529506

R=alkyl, aryl

Известный способ не позволяет получать 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис 1,5,3-дитиазепинаны общей формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о селективном получении 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинанов общей формулы (1).

Предлагается новый способ селективного получения 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинанов общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии дифенилендиамина общей формулы H2 N-R-NH2, где R=4-C6H4-CH 2-C6H4-4', 4-C6H 4-O-C6H4-4', 4-H3COC 6H3-C6H3OCH3 -4' (диаминодифенилметан, диаминодифенилоксид, диметоксибензидин) с 1-окса-3,6-дитиациклогептаном в среде аргона в присутствии катализатора Sm(NO3)3·6H2 O при мольном соотношении дифенилендиамин: 1-окса-3,6-дитиациклогептан: Sm(NO3)3·6H2O=1:2:(0.03-0.07), предпочтительно 1:2:0.05, при комнатной температуре (~20°С) и атмосферном давлении в системе растворителей этанол-хлороформ (1:1, объемные) в течение 2.5-3.5 ч. Выход 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинанов общей формулы (1) составляет 58-67%. Реакция протекает по схеме:

способ селективного получения 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинанов, патент № 2529506

R=4-C6H4-CH 2-C6H4-4', 4-C6H 4-O-C6H4-4', 4-H3COC 6H3-C6H3OCH3 -4'

3,3'-[Бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинаны общей формулы (1) образуются только лишь с участием дифенилендиаминов (диаминодифенилметан, диаминодифенилоксид, диметоксибензидин) и 1-окса-3,6-дитиациклогептана под действием катализатора Sm(NO 3)3·6H2O. В присутствии других диаминов (например, алкандиаминов) целевые продукты (1) не образуются.

Проведение реакции в присутствии катализатора Sm(NO 3)3·6H2O больше 7 мол.% по отношению к дифенилендиамину не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование в реакции катализатора Sm(NO 3)3·6H2O менее 3 мол.% снижает выход (1), что связано с уменьшением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при комнатной температуре ~20°С. При более высокой температуре (например, 60°С) снижается селективность реакции и увеличиваются энергозатраты, при меньшей температуре (например, 0°С) снижается скорость реакции. Опыты проводили в системе растворителей этанол-хлороформ (1:1, объемные), т.к. в них хорошо растворяются исходные реагенты.

Существенные отличия предлагаемого способа.

В известном способе реакция идет с участием первичных алкил(арил)аминов, формальдегида и 1,2-этандитиола с образованием моно-N-замещенных 1,5,3-дитиазепинанов (2). Известный способ не позволяет получать индивидуальные 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинаны общей формулы (1).

В предлагаемом способе реакция идет с участием в качестве исходных реагентов 1-окса-3,6-дитиациклогептана и дифенилендиаминов (диаминодифенилметан, диаминодифенилоксид, диметоксибензидин) под действием катализатора Sm(NO3 )3·6H2O. В отличие от известных, предлагаемый способ позволяет селективно получать индивидуальные 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинаны общей формулы (1), синтез которых в литературе не описан.

Способ поясняется следующими примерами:

ПРИМЕР 1. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона помещают 0.198 г (1 ммоль) диаминодифенилметана в 5 мл этанола, 0.022 г (0.05 ммоль) Sm(NO3)3 ·6H2O, затем прикалывают 0.272 г (2 ммоль) 1-окса-3,6-дитиациклогептана в 5 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре (~20°С) в течение 3 ч, добавляют 2 мл дистиллированной воды и экстрагируют хлороформом. Хлороформную фракцию хроматографируют на колонке с SiO2 и выделяют 3,3'-[метилен-бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинан с выходом 65%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл.1.

Таблица 1
№ № п/пИсходный дифенилендиамин Соотношение дифенилендиамин:1-окса-3,6-дитиациклогептан:Sm(NO 3)3·6H2O, ммоль способ селективного получения 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинанов, патент № 2529506 способ селективного получения 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинанов, патент № 2529506
Время реакции, ч Выход (1), %
способ селективного получения 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинанов, патент № 2529506 способ селективного получения 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинанов, патент № 2529506
1 диаминодифенилметан1:2:0.05 365
4 -«-1:2:0.07 367
5-«-1:2:0.03 358
6-«-1:2:0.05 3.566
7-«- 1:2:0.052.562
8диаминодифенилоксид 1:2:0.053 60
9диметоксибензидин 1:2:0.053 59

Все опыты проводили в системе растворителей этанол-хлороформ (1:1, объемные) при комнатной температуре (~20°С).

Спектральные характеристики 3,3'-[метилен-бис-(1,4-(фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинана 1:

Белое кристаллическое вещество, т. пл. 145-147°С, Rf 0.80 (Sorbfil, бензол-этанол, 9:1). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3), способ селективного получения 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинанов, патент № 2529506 , м.д. (J, Гц): 3.07 (8Н, уш. с, Н-6, Н-6', Н-7, Н-7'); 3.87 (2Н, уш. с, Н-14), 4.77 (8Н, уш. с, Н-2, Н-2', Н-4, Н-4'); 6.87 (4Н, д, J=8.8 Гц, Н-9, Н-13, Н-9', Н-13'); 7.14 (4Н, д, J=8.8 Гц, Н-10, Н-12, Н-10', Н-12'). Спектр ЯМР 13С, способ селективного получения 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинанов, патент № 2529506 , м.д.: 35.8 (С-6, С-6', С-7, С-7'); 40.1 (С-14); 55.2 (С-2, С-2', С-4, С-4'); 116.1 (С-9, С-9', С-13, С-13'); 129.6 (С-10, С-10', С-12, С-12'); 133.1 (С-11, С-11'); 144.0 (С-8, С-8'). MALDI TOF, m/z 457.172 [M+Na] + (C21H26N2S4 Na).

способ селективного получения 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинанов, патент № 2529506

1Контроль реакции осуществляли методом ТСХ на пластинах Silufol W-254, проявляли парами I 2. Для колоночной хроматографии использовали силикагель КСК (100-200 мкм). Температура плавления определена на приборе РНМК 80/2617. Спектры ЯМР 1D (1Н, 13С) и 2D (COSY, HSQC, НМВС) сняты на спектрометре Bruker Avance 400 (100.62 МГц для 13С и 400.13 МГц для 1H) по стандартным методикам фирмы Bruker, внутренний стандарт Me 4Si, растворитель - CDCL3. Масс-спектры получены на приборе MALDI TOF/TOF AUTOFLEX III фирмы Bruker.

Спектральные характеристики 3,3'-[окси-бис-(1,4-фенилен)бис-1,5,3-дитиазепинана 2:

Светло-желтое масло, Rf 0.85 (Sorbfil, бензол-этанол, 9:1). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3), способ селективного получения 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинанов, патент № 2529506 , м.д. (J, Гц): 3.06 (8Н, уш. с, Н-6, Н-6', Н-7, Н-7'); 4.73 (8Н, уш. с, Н-2, Н-2', Н-4, Н-4'); 6.89 (4Н, д,J=9.2 Гц, Н-9, Н-13, Н-9', Н-13'); 6.96 (4Н, д, J=8.8 Гц, Н-10, Н-12, Н-10', Н-12'). Спектр ЯМР 13С, способ селективного получения 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинанов, патент № 2529506 , м.д.: 35.9 (С-6, С-6', С-7, С-7'); 55.7 (С-2, С-2', С-4, С-4'); 117.7 (С-9, С-9', С-13, С-13'); 119.5 (С-10, С-10', С-12, С-12'); 141.8 (С-8, С-8'); 151.3 (С-11, С-11'). MALDI TOF, m/z 436.228 [М] (C20 H24N2OS4).

способ селективного получения 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинанов, патент № 2529506

2Контроль реакции осуществляли методом ТСХ на пластинах Silufol W-254, проявляли парами I 2. Для колоночной хроматографии использовали силикагель КСК (100-200 мкм). Спектры ЯМР 1D (1Н, 13 С) и 2D (COSY, HSQC, НМВС) сняты на спектрометре Broker Avance 400 (100.62 МГц для 13С и 400.13 МГц для 1 H) по стандартным методикам фирмы Broker, внутренний стандарт Me4Si, растворитель - CDCl3. Масс-спектры получены на приборе MALDI TOF/TOF AUTOFLEX III фирмы Broker.

Спектральные характеристики 3,3'-(3,3'-диметоксибифенил-4,4'-диил)-бис-1,5,3-дитиазепинана 3:

Белое кристаллическое вещество, т. пл. 237-239°С, Rf 0.95 (Sorbfil, бензол-этанол, 9:1). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3), способ селективного получения 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинанов, патент № 2529506 , м.д.: 3.12 (8Н, уш. с, Н-6, Н-6', Н-7, Н-7'); 3.94 (6Н, уш. с, Н-14, Н-14'); 4.80 (8Н, уш. с, Н-2, Н-2', Н-4, Н-4'); 7.06 (4Н, м, Н-10, Н-12, Н-10', Н-12'); 7.28 (2Н, м, Н-13, Н-13'). Спектр ЯМР 13С, способ селективного получения 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинанов, патент № 2529506 , м.д.: 36.9 (С-6, С-6', С-7, С-7'); 55.6 (С-14, С-14'); 57.6 (С-2, С-2', С-4, С-4'); 110.4 (С-13, С-13'); 111.5 (С-10, С-10'); 119.3 (С-11, С-11'); 121.5 (С-12, С-12'); 147.4 (С-8, С-8'); 152.3 (С-9, С-9'). MALDI TOF, m/z 480.232 [М] (C22H28N 2O2S4).

способ селективного получения 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинанов, патент № 2529506

3Контроль реакции осуществляли методом ТСХ на пластинах Silufol W-254, проявляли парами 12. Для колоночной хроматографии использовали силикагель КСК (100-200 мкм). Температура плавления определена на приборе РНМК 80/2617. Спектры ЯМР 1D (1H, 13С) и 2D (COSY, HSQC, НМВС) сняты на спектрометре Bruker Avance 400 (100.62 МГц для 13С и 400.13 МГц для 1Н) по стандартным методикам фирмы Bruker, внутренний стандарт Me4Si, растворитель - CDCl3. Масс-спектры получены на приборе MALDI TOF/TOF AUTOFLEX III фирмы Bruker.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ селективного получения 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинанов общей формулы (1):

способ селективного получения 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинанов, патент № 2529506

R=4-C6H4-CH2-C 6H4-4',

4-C6H4 -O-C6H4-4',

4-H3 COC6H3-C6H3OCH 3-4',

отличающийся тем, что дифенилендиамины (диаминодифенилметан, диаминодифенилоксид, диметоксибензидин) подвергают взаимодействию с 1-окса-3,6-дитиациклогептаном в присутствии катализатора Sm(NO3)3·6H2 O в атмосфере аргона при мольном соотношении дифенилендиамин:1-окса-3,6-дитиациклогептан:Sm(NO 3)3·6H2O=1:2:(0.03-0.07) при температуре ~20°С в системе растворителей этанол-хлороформ в течение 2.5-3.5 ч.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2529506

patent-2529506.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D417/10 связанные углеродной цепью, содержащей ароматические кольца

Патенты РФ в классе C07D417/10:
способ селективного получения 3,3'-[бис(1,4-фенилен)]бис-1,3,5-дитиазинанов -  патент 2529509 (27.09.2014)
производные бензотиазинов, их получение и применение в качестве лекарств -  патент 2523791 (27.07.2014)
способ селективного получения 3,3'-[метиленбис(1,4-фенилен)]-, 3,3'-[оксибис(1,4-фенилен)]- и 3,3'-(3,3'-диметоксибифенил-4,4'-диил)-бис-1,5,3-дитиазепинанов -  патент 2518485 (10.06.2014)
ароиламино- и гетероароиламино-замещенные пиперидины в качестве ингибиторов glyt-1 -  патент 2517701 (27.05.2014)
ингибиторы сетр -  патент 2513107 (20.04.2014)
производное триазола или его соль -  патент 2501791 (20.12.2013)
ингибиторы гистондеацетилазы -  патент 2501787 (20.12.2013)
производные иминопиридина и их применение в качестве микробиоцидов -  патент 2487119 (10.07.2013)
амидное соединение -  патент 2479576 (20.04.2013)
конденсированное производное аминодигидротиазина -  патент 2476431 (27.02.2013)

Класс C07D417/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы

Патенты РФ в классе C07D417/12:
способ селективного получения 3,3'-[бис(1,4-фенилен)]бис-1,3,5-дитиазинанов -  патент 2529509 (27.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
аналоги хроменона в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2527269 (27.08.2014)
диаминогетероциклическое карбоксамидное соединение -  патент 2526253 (20.08.2014)
способ модуляции транспортеров атф-связывающей кассеты -  патент 2525115 (10.08.2014)
производные бензотиазинов, их получение и применение в качестве лекарств -  патент 2523791 (27.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
5-фторпиримидиновые производные в качестве фунгицидов -  патент 2522430 (10.07.2014)
хиназолинон, хинолон и родственные аналоги в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2519779 (20.06.2014)
лиганды для агрегированных молекул тау-белка -  патент 2518892 (10.06.2014)


Наверх