способ получения ди(4-цианфенил)метана

Классы МПК:C07C255/51 содержащие не менее двух цианогрупп, связанных с углеродным скелетом
C07C253/14 реакцией цианидов с галогенсодержащими соединениями с замещением атомов галогена на цианогруппы
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2013-05-28
публикация патента:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения ди(4-цианфенил)метана. Согласно предлагаемому способу ди(4-цианфенил)метан получают из ди(4-аминофенил)метана. Способ включает стадию диазотирования и характеризуется тем, что стадию замещения диазогрупп на нитрильные проводят при температуре 75-80°С действием раствора медно-цианистого комплекса, полученного из цианида щелочного металла и сульфата меди в мольном соотношении 4:1. Предлагаемый способ позволяет получать чистый продукт со стабильными выходами. 2 пр.

Формула изобретения

Способ получения ди(4-цианфенил)метана из ди(4-аминофенил)метана, включающий стадию диазотирования, отличающийся тем, что стадию замещения диазогрупп на нитрильные проводят при температуре 75-80°С действием раствора медно-цианистого комплекса, полученного из цианида щелочного металла и сульфата меди в мольном соотношении 4:1.

Описание изобретения к патенту

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, в частности оно касается способа получения ди(4-цианфенил)метана.

Ди(4-цианфенил)метан используется как промежуточный продукт в синтезе лекарственных веществ, в частности противоракового средства летрозол.

Ди(4-цианфенил)метан впервые синтезирован в 1894 году из ди(4-аминофенил)метана реакцией Зандмайера (М. Schopff, Ber., 27, 2325), что и является прототипом данного изобретения. Другие сведения по этому способу фактически отсутствуют (обнаружено лишь упоминание о публикации 2003 года в недоступном нереферируемом китайском издании). В наше время интерес к ди(4-цианфенил)метану возник в связи с разработкой многочисленных вариантов синтеза летрозола - 1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола, который запатентован в 1990 году (US 4937250). Описано получение ди(4-цианфенил)метана арилированием 4-толунитрила очень дорогим 4-фторбензонитрилом с низким (-30%) выходом (WO 2007/144896 A1), но остальные авторы предпочитают получать его производные, содержащие подвижные заместители в способ получения ди(4-цианфенил)метана, патент № 2527473 -положении, длинными сложными путями через ди(4-цианфенил)метанол, обходя получение самого ди(4-цианфенил)метана (например: US 4937250, US 2007/0100149 A1, US 2007/ 1112202 A1). Вместе с тем, именно первый способ мог бы иметь неоспоримые преимущества, т.к. исходный ди(4-аминофенил)метан - дешевый промышленный продукт. Однако им не пользуются из-за сложности превращения и низких выходов, что соответствует и нашим экспериментальным данным, полученным при воспроизведении методики прототипа.

По прототипу солянокислый диазораствор, полученный из 90 г ди(4-аминофенил)метана, постепенно прибавляют к нагретому до 90-95°C раствору, полученному смешением водных растворов цианида калия (130 г) и сульфата меди (125 г). Выпавший коричневый медьсодержащий осадок отфильтровывают, разваривают в соляной кислоте и экстрагируют спиртом; спиртовый раствор обрабатывают углем, разбавляют водой и добавляют немного хлористого натрия, в результате чего выпадает в виде кристаллов либо вязкой массы продукт, который перегоняют (т.кип. 408-410°C/765 мм) и полученные кристаллы перекристаллизовывают из бензола, т.пл. 165°C, выход не приведен.

По нашим наблюдениям сложность осуществления этого превращения связана не только с обычными для реакции Зандмайера побочными реакциями, вклад которых в данном случае удваивается, но, в первую очередь, с термической и особенно химической (быстрая деструкция в нейтральной и щелочной средах) нестабильностью бис-диазокатиона. В целом это приводит к низким резко колеблющимся выходам и сильному осмолению.

Задача изобретения - усовершенствование способа с достижением достаточных для препаративного синтеза и стабильных выходов, а в конечном счете - возможности практической реализации кратчайшего и наиболее экономичного пути синтеза ди(4-цианфенил)метана.

Поставленная задача решена путем проведения реакции при температуре 75-80°C действием раствора медно-цианистого комплекса, полученного из цианида щелочного металла и сульфата меди, взятых в мольном соотношении 4:1.

Найдено, что в медно-цианистом растворе соотношение цианида щелочного металла (К, Na) и сульфата меди оптимально должно соответствовать комплексу типа M3[Cu(CN)4], а не M[Cu(CN) 2], т.е. 8 моль цианида (против 4 по прототипу) и соответственно сульфата меди 2 моль (против 2,5) на 1 моль диамина. Тетракоординационный комплекс более реакционноспособен, а указанное соотношение реагентов обеспечивает и оптимальную область рН реакционной среды: от ~8 в растворе комплекса до ~7 после прибавления диазораствора. Необходимо использовать свежеприготовленный и сильно захоложенный диазораствор, медленно прибавляя его по каплям при температуре в смеси 75-80°C. Более высокая температура (по прототипу 90-95°C) сказывается отрицательно, т.к. способствует осмолению. В этих условиях каждая капля реагирует мгновенно (отрицательная проба на диазосоединение) и образуется мало смол.

В горячую реакционную смесь добавляют толуол (либо бензол) и после перемешивания фильтруют, органический слой отделяют, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии (силикагель, толуол либо бензол). Сначала отходит зона мононитрила - 4-бензилбензонитрила (~4% к весу целевого динитрила), а в стартовой зоне остаются более тяжелые примеси и смолы. Выходы составляют в среднем 55% (53-58%).

Изобретение иллюстрируется нижеприведенными примерами.

Пример 1

Суспензию 10 г (0,05 моль) ди(4-аминофенил)метана в 17,5 мл (0,2 моль) концентрированной соляной кислоты перемешивают 3 часа, охлаждают до 0-3°C, поддерживая эту температуру, постепенно прибавляют раствор 7,6 г(0,11 моль) нитрита натрия в 50 мл воды. Образовавшийся холодный раствор медленно, следя за газовыделением, прибавляют по каплям к раствору, полученному постепенным прибавлением раствора 19,6 г (0,4 моль) цианида натрия в 50 мл воды к раствору 26,7 г (0,105 моль) сульфата меди гидрата в 100 мл воды, нагретому до 75-80°C, поддерживая эту температуру. Затем, не охлаждая, добавляют 150 мл толуола, перемешивают 30 минут, фильтруют и разделяют слои; органический слой упаривают, концентрат хроматографируют (силикагель, толуол), отделяя первую и стартовую зоны, элюат упаривают досуха и получают 5,12 г (выход 55%) ди(4-цианфенил)метана, т.пл. 167,5-168°C (лит. т.пл. 168,3°C [WO 2007/144896 А1]).

Пример 2

Синтез проводят, как описано в примере 1, используя цианид калия вместо цианида натрия и бензол вместо толуола, и получают продукт с выходом и качеством, как в примере 1.

Таким образом, предложенный способ позволяет получать чистый (ТСХ) ди(4-цианфенил)метан с хорошими (для данного конкретного случая) и стабильными выходами.

Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2527473

patent-2527473.pdf

Класс C07C255/51 содержащие не менее двух цианогрупп, связанных с углеродным скелетом

4-трет-бутил-5-нитрофталонитрил -  патент 2495025 (10.10.2013)
азосоединения на основе 4-амино-2,3',4'-трицианодифенила -  патент 2479573 (20.04.2013)
4-[4'-(4''-метилфенилазо)фенокси]фталонитрил -  патент 2459846 (27.08.2012)
способ получения 4,4'-(м-фенилендиокси)дифталонитрила -  патент 2459803 (27.08.2012)
способ получения 4,4'-оксидифталонитрила -  патент 2451668 (27.05.2012)
новые 4-(азациклоалкил)фталонитрилы и способ их получения -  патент 2447061 (10.04.2012)
способ получения замещенных 4-нитро-5-(2-оксоэтил)фталонитрилов -  патент 2443681 (27.02.2012)
способ получения замещенных 4-[циано(фенил)метил]-5-нитрофталонитрилов на основе 4-бром-5-нитрофталонитрила -  патент 2428413 (10.09.2011)
способ получения фторированного дицианбензола -  патент 2246484 (20.02.2005)
способ получения 3-циано-2,4-дигалоген-5-фторбензойных кислот (варианты) и промежуточные соединения -  патент 2214998 (27.10.2003)

Класс C07C253/14 реакцией цианидов с галогенсодержащими соединениями с замещением атомов галогена на цианогруппы

Наверх