ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа

Классы МПК:C12Q1/68 использующие нуклеиновые кислоты
A61K39/395 антитела; иммуноглобулины; иммунные сыворотки, например антилимфоцитные сыворотки
A61P37/00 Лекарственные средства против иммунологических или аллергических заболеваний
C07K16/24 против цитокинов, лимфокинов или интерферонов
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):МЕДИММУН, ЛЛК (US)
Приоритеты:
подача заявки:
2007-12-06
публикация патента:

Изобретение относится к иммунологии. Предложены варианты применения вариантов набора генов (фармакодинамических (ФД) маркеров) с повышенной регуляцией экспрессии или действия, индуцируемых интерфероном альфа (ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 ). Описаны варианты способа идентификации пациентов для получения MEDI-545 по обнаружению таких профилей экспрессии ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -индуцируемых ФД маркеров. Использование изобретения обеспечивает распознавание тех пациентов, для которых лечение нейтрализующим антителом MEDI-545 может быть действительно эффективным, что может найти применение в медицине. 7 н. и 3 з.п. ф.-лы, 90 ил., 33 табл., 22 пр.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармакодинамическим (ФД) маркерам, индуцируемым интерфероном альфа (ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 ), зондам и наборам, которые выявляют ФД маркеры, а также к способам их применения.

Предпосылки создания изобретения

Настоящее изобретение включает ФД маркеры, индуцируемые ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 . ФД маркеры могут применяться в способах лечения пациентов терапевтическим агентом, который связывает и модулирует действие ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , способах идентификации пациентов в качестве кандидатов для применения терапевтического агента, который связывает и модулирует действие ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , способах диагностирования у пациента расстройства, связанного с повышенными уровнями ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , способах мониторинга прогрессирования заболевания у пациента, получающего лечение терапевтическим агентом, который связывает и модулирует действие ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , и способах идентификации перспективных лекарственных средств для лечения ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -опосредованных расстройств.

Краткое описание изобретения

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения описан способ идентификации пациента в качестве кандидата для лечения терапевтическим агентом, который связывает и модулирует действие ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 . В образце, взятом у пациента, выявляют наличие или отсутствие профиля экспрессии ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -индуцируемых ФД маркеров.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения описан способ лечения пациента с заболеванием или расстройством, опосредованным ИФН первого типа (ИФН I типа) или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 . Агент, который связывает и модулирует действие ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , вводят пациенту. Агент нейтрализует у пациента профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 .

В еще одном из вариантов осуществления настоящего изобретения описан способ лечения аутоиммунного заболевания пациента, у которого проявляется умеренный или выраженный ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 ФД маркерный профиль. Агент, который связывает и модулирует действие ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , вводят пациенту. Агент нейтрализует у пациента профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемных ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 .

Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу нейтрализации у пациента, нуждающегося в этом, профиля экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 . Агент, который при введении пациенту связывает и нейтрализует действие ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , вводят пациенту. Агент нейтрализует у пациента профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 .

В другом варианте осуществления настоящего изобретения описан способ диагностики у пациента расстройства, связанного с повышенными уровнями ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 . Наличие или отсутствие профиля экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , устанавливают в образце, взятом у пациента.

В еще одном из вариантов осуществления настоящего изобретения описан способ мониторинга прогрессирования заболевания у пациента, которого лечат терапевтическим агентом, связывающим и модулирующим действие ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 . Первый профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , получают в первом образце, взятом у пациента. Терапевтический агент, который связывает и модулирует действие ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , вводят пациенту. Второй профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , получают во втором образце, взятом у пациента. Сравнивают первый и второй профили экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 .

В еще одном из вариантов осуществления настоящего изобретения описан способ идентификации перспективного терапевтического средства для лечения ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -опосредованных расстройств. Клетки, включающие профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , приводят в соприкосновение с агентом. Выявляют в клетках наличие или отсутствие изменения в профиле экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 .

Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает набор зондов.

Еще один вариант осуществления настоящего изобретения включает набор, содержащий зонды.

В еще одном из вариантов осуществления настоящего изобретения описан способ выявления действия ИФН в образце. Клетки, включающие полинуклеотидную последовательность, представляющую репортерный ген под контролем ИФН-стимулирующего ответ элемента, инкубируют с образцом. Выявляют экспрессию репортерного гена.

Краткое описание фигур

Фиг.1. Анализ методом количественной ПЦР TaqMan экспрессии гена IFI44 в цельной крови здоровых доноров, простимулированной ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 .

Фиг.2. Анализ методом количественной ПЦР TaqMan экспрессии гена IRF2 в цельной крови здоровых доноров, простимулированной ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 .

Фиг.3. Анализ методом количественной ПЦР TaqMan экспрессии гена RSAD2 в цельной крови здоровых доноров, простимулированной ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 .

Фиг.4. Анализ методом количественной ПЦР TaqMan экспрессии гена G1P3 в цельной крови здоровых доноров, простимулированной ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 .

Фиг.5. Анализ методом количественной ПЦР TaqMan экспрессии гена HERC5 в цельной крови здоровых доноров, простимулированной ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 .

Фиг.6. Нейтрализация продуктом MEDI-545 экспрессии гена RAB8B, индуцированной ИФН-фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в цельной крови здоровых доноров.

Фиг.7. Нейтрализация продуктом MEDI-545 экспрессии гена IRF7, индуцированной ИФН-фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в цельной крови здоровых доноров.

Фиг.8. Нейтрализация продуктом MEDI-545 экспрессии гена MARCKS, индуцированной ИФН-фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в цельной крови здоровых доноров.

Фиг.9. Нейтрализация продуктом MEDI-545 экспрессии гена IL6ST, индуцированной ИФН-фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в цельной крови здоровых доноров.

Фиг.10. Нейтрализация продуктом MEDI-545 экспрессии гена Ly6E, индуцированной ИФН-фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в цельной крови здоровых доноров.

Фиг.11. Нейтрализация продуктом MEDI-545 экспрессии гена IFIT3, индуцированной ИФН-фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в цельной крови здоровых доноров.

Фиг.12. Нейтрализация продуктом MEDI-545 экспрессии гена IFIT1, индуцированной ИФН-фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в цельной крови здоровых доноров.

Фиг.13. Нейтрализация продуктом MEDI-545 экспрессии гена HERC5, индуцированной ИФН-фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в цельной крови здоровых доноров.

Фиг.14. Нейтрализация продуктом MEDI-545 экспрессии гена OAS1, индуцированной ИФН-фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в цельной крови здоровых доноров.

Фиг.15. Нейтрализация продуктом MEDI-545 экспрессии гена OAS3, индуцированной ИФН-фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в цельной крови здоровых доноров.

Фиг.16. Нейтрализация продуктом MEDI-545 экспрессии гена RSAD2, индуцированной ИФН-фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в цельной крови здоровых доноров.

Фиг.17. Стимуляция ex vivo цельной крови идентифицирует гены, индуцируемые ИФН типа I.

Фиг.18. Нейтрализация продуктом MEDI-545 25 генов, наиболее индуцируемых ИФН I типа, в цельной крови отдельных пациентов с волчанкой.

Фиг.19. Heatmap целевой модуляции и схема анализа главных компонентов (АГК) с применением индуцируемых ИФН I типа зондов, обдающих самой повышенной регуляцией в цельной крови пациента 1541 до и после лечения антителом MEDI-545.

Фиг.20. Heatmap целевой модуляции и схема анализа главных компонентов (АГК), основанные на 25 генах, индуцируемых ИФН I типа, с наиболее повышенной регуляцией в цельной крови пациента 1449 до и после применения антитела MEDI-545.

Фиг.21. Heatmap целевой модуляции по расчетам 165 генов, индуцируемых ИФН I типа, с повышенной регуляцией в цельной крови пациента, обработанного 0,3 мг/кг антитела MEDI-545.

Фиг.22. Анализ главных компонентов (АГК) с применением 169 зондов устанавливает, что 24/35 больных с СКВ, индуцируемой ИФН I типа, обладают статистически значимой формой колебаний ИФН I типа в цельной крови.

Фиг.23. Антитело MEDI-545 нейтрализует 25 индуцируемых ИФН I типа зондов с наиболее повышенной регуляцией у пациентов с волчанкой. Целевую нейтрализацию 25 ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа, с самой повышенной регуляцией генов измеряют на 1, 4, 7, 14 и 28 сутки для каждого пациента. Дозы находятся в диапазоне от 0 (плацебо) до 3 мг/кг MEDI-545.

Фиг.24. Антитело MEDI-545 нейтрализует 25 индуцируемых ИФН I типа зондов с самой повышенной регуляцией у пациентов с волчанкой. Целевую нейтрализацию топовых 25 ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа, с самой повышенной регуляцией генов измеряют на 1, 4, 7, 14 и 28 сутки для каждого пациента. Дозы находятся в диапазоне от 0 (плацебо) до 30 мг/кг MEDI-545.

Фиг.25а и б. Heatmap (а) и АГК (б), показывающие нейтрализацию топовых 25 зондов, индуцируемых ИФН I типа, в цельной крови пациента с СКВ, которому вводили 30 мг/кг MEDI-545 на 0, 1, 4, 7 и 14 сутки после дозирования.

Фиг.26а и б. АГК график пациентов с волчанкой до (а) и после (б) дозирования контроля плацебо показывают, что нет тенденции к изменению генной кривой, индуцируемой ИФН I типа. 25 наборов генных зондов, индуцируемых ИФН I типа, с самой повышенной регуляцией используют для проведения анализа АГК.

Фиг.27. Повышена регуляция подтипов ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 I типа в цельной крови отдельных пациентов с волчанкой.

Фиг.28. Распределение стандартного кратного изменения топовых 25 зондов, индуцируемых ИФН I типа, в цельной крови отдельных пациентов с волчанкой.

Фиг.29а-в. В тесте попарного ранжирования кратности изменения установили, что антитело MEDI-545 нейтрализует гены ИФН I типа в клиническом исследовании. Самые нейтрализованные гены показаны для (а) пациентов СКВ с характеристикой гена ИФН I типа на 14 сутки после применения антитела MEDI-545; (б) пациенты с СКВ, не имеющие признака гена ИФН I типа через 14 суток после применения антитела MEDI-545; и (в) пациенты с СКВ на 14 сутки после применения плацебо. Отмеченные желтым цветом признаки генов ИФН I типа определены в качестве имеющих.

Фиг.30. Иерархическое кластерирование 1384 зондов показывает, что они по-разному регулируются ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 подтипами, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 и ФНОфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 в простимулированной ex vivo цельной крови. Каждая линия соответствует одному набору зондов, а каждая колонка соответствует отдельному образцу. Длины разветвлений показывают корреляцию, с которой наборы зондов/образцы соединены, причем более длинные ветки показывают более слабую корреляцию. Цвет означает уровень относительной экспрессии отдельных наборов генов по сравнению со стандартной экспрессией контролей, не подвергавшихся воздействию. Красный цвет означает повышенную регуляцию по сравнению с контролем; зеленый цвет означает пониженную регуляцию по сравнению с контролем; черный цвет означает отсутствие изменений.

Фиг.31а-31б. (а). Иерархическое кластерирование относительной экспрессии 25 наборов индуцируемых ИФН I типа генов, которые сверхэкспрессируются в цельной крови ех vivo при исследовании различных ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 подтипов, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 и ФНОфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 . (б). Heatmap относительной экспрессии тех же 25 наборов генов по сравнению с контролем без обработки в кератиноцитах ех vivo при исследовании ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2а, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 и ФНОфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 . Красный цвет означает повышенную регуляцию генной экспрессии относительно контроля, не подвергшегося обработке, зеленый цвет означает пониженную регуляцию генной экспрессии относительно контроля, не подвергшегося обработке, черный цвет означает отсутствие существенного изменения в генной экспрессии испытуемых образцов относительно контроля.

Фиг.32а-32в. Сверхэкспрессия распределения стандартного (а) и среднего (б) кратного изменения 25 индуцируемых ИФН I типа зондов установлена в 26 парах образцов поврежденной кожи, сравниваемых с образцами неповрежденной кожи. (в) в результате усреднения стандартного и среднего кратного изменения для 25 индуцируемых ИФН I типа зондов установлена сверхэкспрессия в 26 парах образцов поврежденной кожи и неповрежденной кожи.

Фиг.33а-33г. Относительная экспрессия отдельных индуцируемых ИФН I типа генов ((a) HPSE, (б) OASL и (в) HERC6) и генов, не индуцируемых ИФН ((г) SERPINB4), на поврежденной коже по сравнению с неповрежденной кожей и неповрежденной коже по сравнению с нормальной кожей у больных псориазом на основании данных по микроматрицам. Кратное изменение этих генов в поврежденной коже сравнивают с генами парного образца неповрежденной кожи, хотя неповрежденную кожу сравнивают со стандартом 21 контроля нормальной кожи. Величина j9 для HPSE, OASL, HERC6 и SERPINB4 представляет сравнение между нормальной кожей и неповрежденной кожей, между поврежденной кожей и нормальной кожей (представлены парами): 0,468, <0,00001; 0,376, <0,00001; 0,03, <0,00001; 0,0002, <0,00001.

Фиг.34а-34б. (а) Иерархическое кластерирование всех профилированных от больных псориазом (21 нормальный (синий линии) 26 парных образцов неповрежденной кожи (черные линии) и поврежденной кожи (красные линии) от 24 больных псориазом и 3 образцов поврежденной кожи (красные линии) от 3 больных псориазом, у которых парные образцы неповрежденной кожи не дают достаточного количества кРНК для гибридизации или сканируемого выравнивания, имеют коэффициенты масштабирования, которые более чем в три раза превышают стандарт), используя 164 индуцируемых ИФН I типа наборов генов с повышенной регуляцией в поврежденной коже по сравнению с данными у большей части неповрежденной кожи. Каждая линия соответствует одному набору зондов, причем каждая колонка соответствует одному образцу. Длины разветвлений показывают степень корреляции, с которой образцы соединены, причем более длинные ответвления показывают более слабую корреляцию. Цвет означает уровень относительной экспрессии отдельных наборов генов по сравнению со стандартной экспрессией 21 нормального образца. Красный цвет означает повышенную регуляцию по сравнению с контролем; зеленый цвет означает пониженную регуляцию по сравнению с контролем, (б) АГК всех образцов больных псориазом профилированных по 164 повышенной регуляции ИФН I типа-индуцируемых зондов, установленных в поврежденной коже по сравнению с данными у большинства парных образцов неповрежденной кожи. (АГК подсчитывают и данные визуализируют в продукте компании Spotfire). Каждый кружок представляет один образец (синие кружки=нормальная кожа; черные кружки=кожа без повреждений; красные кружки=поврежденная кожа).

Фиг.35. Сверхэкспрессия выбранных индуцируемых ИФН I типа генов в 18 парах поврежденной и неповрежденной кожи от 18 больных псориазом, основыванная на анализе taqMan кРВ-ПЦР, используя BioMarkфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 48.48 динамическую систему фирмы Fluidigm.

Фиг.36а-36б. Корреляция коэффициента распределения сверхэкспрессированных генов в кожных повреждениях пациентов с псориазом между результатами taqMan и результатами выравнивания. Гены группируют, основываясь на коэффициенте корреляции между результатом количественной РВ-ПЦР TaqMan и измерений по микроматрицам, (а) корреляция коэффициента распределения всех 40 генов с повышенной регуляцией в кожных повреждениях, которые подтверждаются с помощью количественной РВ-ПЦР TaqMan; (б) корреляция коэффициента распределения 29 индуцируемых ИФН-генов.

Фиг.37а-37г. Сравнение taqMan кРВ-ПЦР анализа, используя BioMarkфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 48.48 динамическую систему и результаты генного чипа Affymetrix® для выбранных генов ISG15 и МХ1, индуцируемых ИФН I типа.

Фиг.38. Подтверждение с помощью TaqMan кРВ-ПЦР результатов сверхэкспрессии генов IFI27 и CXCL10, индуцируемых ИФН I типа, полученных с помощью генного чипа Affymetrix®.

Фиг.39а-39е. Стимулирование ex vivo нормальных кератиноцитов лейкоцитарным ИФН и ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2а и доза-зависимая нейтрализация индуцируемых ИФН I типа генов с помощью ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 антитела, (а) нейтрализация сверхэкспрессии гена ISG15 в ответ на 350 МЕд/мл ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2а, (б) нейтрализация сверхэкспрессии гена ISG15 в ответ на 150 МЕд/мл лейкоцитарного ИФН, (в) нейтрализация сверхэкспрессии гена USP18 в ответ на 350 МЕд/мл ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2а, (г) нейтрализация сверхэкспрессии гена USP18 в ответ на 150 МЕд/мл лейкоцитарного ИФН, (д) нейтрализация сверхэкспрессии гена IFIT2 в ответ на 350 МЕд/мл ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2а, и (е) нейтрализация сверхэкспрессии гена IFIT2 в ответ на 150 МЕд/мл лейкоцитарного ИФН. Кривую титрования каждой дозы получают по результатам трех повторов. Сверхэкспрессию отдельных генов без ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 антитела нормализуют до 1.

Фиг.40а-40в. Относительная экспрессия и РНК и средние кратные изменения ИФН I типа фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 подтипов (фиг.40а), других представителей интерферонов типа I (фиг.40б), и ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 рецепторов (фиг.40в) в кожных повреждениях (КП) или в коже без повреждений (КБП) по сравнению с кожей здорового нормального контрольного субъекта (ЗНК). Стандартные и относительные уровни иРНК указанных цитокинов и их рецепторов в нормальной коже двух здоровых доноров были масштабированы до 1, основываясь на исследованиях taqMan кВР-ПЦР, используя матричные карты TaqMan низкой плотности (TaqMan low density - TLDA) от фирмы Applied Biosciences. Красный цвет: относительное кратное изменение иРНК в неповрежденной коже по сравнению с нормальной кожей; красный цвет: относительное кратное изменение иРНК в поврежденной коже по сравнению с неповрежденной кожей. Величины p для сверхэкспрессии указанных отдельных генов в неповрежденной коже или в поврежденной коже по сравнению со здоровой нормальной кожей (перечислены попарно) следующие: ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 1, 0,303, <0,001; ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2, 0,389, 0,072; ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 5, <0,001, 0,002; ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 6, 0,664, 0,093; ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 7, 0,586, 0,077; ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 8, 0,430, 0,049; ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 14, 0,224, 0,049; ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 17, 0,552, 0,0203; ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 21, 0,113, 0,003; ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , 0,255, 0,022; ИФНк, 0,03, <0,001; ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , 0,516, 0,049; ИФНAR1, 0,192, <0,001; ИФНAR2, <0,001, <0,001, соответвенно.

Фиг.41. Относительная экспрессия иРНК и средние кратные изменения рецепторов ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , ФНОфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 и ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 в поврежденной коже (ПК) или неповрежденной коже (НК) по сравнению с кожей от здоровых нормальных контролей (ЗНК). Средние величины относительных уровней иРНК цитокинов и их рецепторов в нормальной коже двух здоровых доноров были масштабированы до 1, основываясь на исследованиях taqMan кВР-ПЦР, используя TLDA от фирмы Applied Biosciences. Черный цвет: относительное кратное изменение иРНК в неповрежденной коже по сравнению с нормальной кожей; красный цвет: относительное кратное изменение иРНК в поврежденной коже по сравнению с нормальной кожей. Величины p по экспрессии отдельных генов в неповрежденной коже или в поврежденной коже по сравнению с нормальной здоровой кожей (представлены попарно) следующие: ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , 0,02, <0,001; ИФНGR1, <0,001, <0,001; ИФНGR2, <0,001, <0,001; ФНОфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , <0,001, <0,001, соответственно.

Фиг.42. Диаграмма Венна, иллюстрирующая и число наборов зондов, которые изменены под действием ИФН I типа, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 и ФНОфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 во время стимуляции ex vivo, и наборы зондов, которые изменены в поврежденной коже по сравнению с неповрежденной кожей. Красные номера: наборы зондов, которые показывают повышенную экспрессию при обработке цитокином, или сравнения с исходным уровнем неповрежденной кожи; зеленые номера: наборы зондов, которые показывают пониженную экспрессию при обработке цитокином или сравнении с исходным уровнем неповрежденной кожи. Пресекающиеся области представляют наборы зондов, которые являются общими для обоих сравнений.

Фиг.43а и 43б. Совместная экспрессия генов, индуцируемых ИФН I типа, тип-II ИФН и ФНО, в поврежденной/неповрежденной коже пациентов с псориазом, основанная на результатах генного чипа Affymetrix genechip®. ИФН I типа, тип-II ИФН и ФНОфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 индуцируемые гены были отобраны, основываясь на экспериментах по стимулированию ех vivo (примеры 10 и 16). Набор зондов по меньшей мере с двухкратным изменением в поврежденной коже относительно неповрежденной расценивается в качестве сверхэкспрессируемого. (а) число ИФН I типа, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 и ФНОфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 индуцируемых генов с повышенной регуляцией в поврежденной коже показывает строгую корреляцию. (б) число ИФН I типа, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 и ФНОфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 индуцируемых генов в поврежденной коже существенно отличается при попарных сопоставлениях.

Фиг.44. Иммуногистохимический анализ образцов биопсии из кожи больных псориазом, неповрежденной кожи и кожи здоровых доноров. BDCA2 является специфическим маркером для клеточных инфильтратов pDC, которые содержатся в большем количестве в поврежденной коже по сравнению с неповрежденной кожей и полностью отсутствуют в нормальной коже. CD83 является маркером для mDC, CD4 присутствует на Т-клетках и дентритных клетках. Окрашивание белка STAT1 наблюдают в эпидермисе поврежденной кожи (и в ядре, и в цитоплазме) и в кожных одноядерных воспалительных клетках, но не в коже без повреждений и не в здоровой коже. Повышение белка ISG15 наблюдают в коже при псориазе и в меньшей степени в коже без повреждений, но не выявляют в здоровой коже.

Фиг.45. Диаграмма Венна, иллюстрирующая число наборов зондов, которые показывают измененную экспрессию на уровне иРНК в поврежденной коже по сравнению с неповрежденной кожей или в неповрежденной коже по сравнению с нормальной кожей у больных псориазом. Величины, заштрихованные красным, означают число наборов зондов с существенно повышенной регуляцией, хотя такие величины, заштрихованные зеленым цветом, означают число наборов зондов с существенно пониженной регуляцией. Перекрывающаяся область представляет наборы зондов, общие для обоих сопоставлений.

Фиг.46. Графическое представление сигнального метаболического пути ИФН, который активируется в поврежденной коже больных псориазом. Визуализацию метаболического пути получают с помощью интегрального программного обеспечения GeneGoфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 s MetaCore. Отдельные символы означают хорошо описанные белки или белковые комплексы. Стрелки, связывающие белки, представляют стимулирующее, ингибирующее или взаимодействующее действие белка на белок-мишень. Термометры, находящиеся рядом с отдельными символами, представляют относительные уровни экспрессии (красный цвет означает сверхэкспрессию, зеленый цвет означает пониженную экспрессию) транскриптов, которые включают белок (или белковый комплекс) в определенном метаболическом пути.

Фиг.47а и 47б. Таблица представляет кратное изменение (fold change - fc; log2 преобразование) и величину q (рассчитанную по FDR) топовых 100 наборов генов с повышенной регуляцией в поврежденной коже по сравнению с непроврежденной кожей при псориазе. Также перечисленными являются log2 трансформированные кратные изменения и величины q этих генов при сравнении неповрежденной кожи со здоровой нормальной кожей контролей. ИФН I типа индуцированные гены выделены жирным шрифтом.

Фиг.48. Специфическое отделение поврежденной кожи от неповрежденной кожи и нормальной кожи - иерархическое кластерирование всех образцов, используя профили транскрипции всех генов на матрице целого генома (Affymetrix целый геном U133 plus v2.0 матрица).

Фиг.49. Набор зондов, идентифицированных в качестве индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , по перекрыванию на фиг.42.

Фиг.50. Набор зондов, идентифицированных в качестве индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , по перекрыванию на фиг.42.

Фиг.51. Набор зондов, идентифицированных в качестве индуцируемых ИФН I типа, по перекрыванию на фиг.42.

Фиг.52. Иммуногистохимический анализ биопсийных образцов из кожных повреждений пациентов с СКВ, обработанных плацебо, для обнаружения pDC, mDC и Т-клеточных инфильтратов.

Фиг.53. Иммуногистохимический анализ биопсийных образцов из кожных повреждений пациентов с СКВ, обработанных плацебо, для обнаружения HERC5, ISG15 и IP10 белков, белков, экспрессированных с индуцированных ИФН I типа генов.

Фиг.54. Иммуногистохимический анализ биопсийных образцов из кожных повреждений у пациентов с СКВ, обработанных 10 мг/кг MEDI-545, для выявления pDC, mDC и Т-клеточных инфильтратов.

Фиг.55. Иммуногистохимический анализ биопсийных образцов из кожных повреждений пациентов с СКВ, обработанных продуктом MEDI-545 в количестве 10 мг/кг, для обнаружения HERC5, ISG15 и белков IP10, белков, экспрессированных с индуцируемых ИФН I типа генов.

Фиг.56. Иммуногистохимический анализ биопсийных образцов из кожных повреждений пациентов с СКВ, обработанных антителом MEDI-545 в количестве 10 мг/кг, для обнаружения pDC, mDC и Т-клеточных инфильтратов.

Фиг.57. Иммуногистохимический анализ биопсийных образцов из кожных повреждений пациентов с СКВ, обработанных продуктом MEDI-545 в количестве 10 мг/кг, для обнаружения HERC5, ISG15 и белков IP10, белков, экспрессированных с типа индуцируемых ИФН I типа генов.

Фиг.58а и 58б. Heatmap (а) и АГК (б), показывающие нейтрализацию топовых 25 ИФН I типа индуцируемых генов в биопсийном образце кожи пациента с СКВ, обработанного MEDI-545 в количестве 10 мг/кг на 0 сутки и 7 сутки после дозирования.

Фиг.59а-г. Выявление активности ИФН I и II типа в биоисследовании ИФН.

Фиг.60а и 60б. Выявление MEDI-545 (а) и MEDI-546 (б)-опосредованной нейтрализации действия ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 в биоисследовании ИФН.

Фиг.61. Выявление анти-ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -опосредованной нейтрализации действия ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 в биоисследовании ИФН.

Фиг.62. Выявление анти-ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -опосредованной нейтрализации действия ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 в биоисследовании ИФН.

Фиг.63. Выявление анти-ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -опосредованной нейтрализации действия ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 в биоисследовании ИФН.

Фиг.64. Heatmap модуляции генной экспрессии в цельной крови здоровых доноров, простимулированных ex vivo ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , ФНОфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 /фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 . Отрицательный контроль (ОК).

Фиг.65. Индуцируемые ИФН I типа гены содержатся среди генов с наиболее повышенной регуляцией в цельной крови пациентов с СКВ.

Фиг.66. Регуляция молекул иРНК ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , ИФНАR1 и ИФНАR2 повышена в цельной крови пациентов с волчанкой.

Фиг.67. Heatmap показывает модулирование экспрессии гена в МКПК здорового донора ех vivo, простимулированную сывороткой пациентов с волчанкой.

Фиг.68а и 68б. (а) График АГК показывает пациентов с волчанкой, у которых имеется сильный/умеренный индуцируемый ИФН I типа показатель (примерно 66% в данной выборке) собрана вместе. (б) Таблица показывает 25 генов, использованных для анализа АГК.

Фиг.69. Подтверждение сверхэкспрессии отдельных индуцируемых ИФН I типа генов у пациентов с волчанкой, основанное на исследованиях taqMan KPB-ПЦР (количественная реального времени полимеразная цепная реакция), используя BioMarkфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 48.48 динамический массив фирмы Fluidigm (массив с переменными границами).

Фиг.70а и 70б. (а) Способность четырех разных образцов сыворотки пациентов с СКВ индуцировать действие ИФН I типа в исследовании репортерного гена. (б) Число транскриптов, индуцированных по меньшей мере трехкратно в МКПК здорового человека каждым из четырех разных образцов сыворотки пациентов с СКВ после совместного инкубирования на протяжении 4 ч.

Фиг.71a и 716. Большинство генов, нейтрализованных воздействием анти-ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 антителом через 4 ч после совместного инкубирования сыворотки пациента с СКВ и МКПК здорового человека, является ИФН I типа генами, хотя большинство генов, нейтрализованных анти-ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 антителом через 18 ч после совместного инкубирования сыворотки пациента с СКВ и МКПК здорового человека, не является ИФН I типа генами, что было показано (а) анализом heatmap и представлено (б) в виде гистограмм.

Фиг.72а и 71б. Представлены (а) ИФН I типа гены и (б) гены, не относящиеся к ИФН I типа генам, регуляция которых была повышена и нейтрализована анти-ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 антителом 18 ч после совместного инкубирования сыворотки пациента с СКВ и МКПК здорового человека, но регуляция которых не была повышена после 4 ч совместного инкубирования сыворотки пациента с СКВ и МКПК здорового человека.

Фиг.73. Представлены метаболические пути и клеточные процессы, нейтрализованные анти-ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 антителом 18 ч после совместного инкубирования сыворотки пациента с СКВ и МКПК здорового человека.

Фиг.74а и 74б. Выявление (а) повышенных и (б) пониженных уровней специфических белков в сыворотке пациентов с волчанкой.

Фиг.75. Анализ QuantiGenePlex 1.0 ИФН-индуцируемых генных подписей в цельной крови 5 здоровых доноров, простимулированных 20 Ед/мл ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2b.

Фиг.76. Доза-зависимые изменения в генной экспрессии в крови одного здорового донора, после обработки множественными концентрациями ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2b.

Фиг.77. Выявление ИФН-индуцируемых транскриптов в образцах цельной крови субъектов с СКВ, сохраняемых в пробирках PAXgene, с выявляемой и невыявляемой активностью ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 в сыворотке.

Фиг.78. Корреляция между QuantiGenePlex и Fluidigm технологиями в образцах цельной крови субъектов с СКВ, сохраняемых в пробирках PAXgene.

Фиг.79. Продольное тестирование образцов СКВ после введения анти-ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 моноклонального антитела: сравнение QuantiGenePlex 2.0 и Fluidigm технологий.

Фиг.80. Типичный вариант heatmap, визуализирующий (в убывающем порядке) показатель сверхэкспрессии генов ИФН I типа; показатель сверхэкспрессии гранулоцитов; показатель пониженной экспрессии Т-клеток, показатель пониженной экспрессии NK-клеток и показатель пониженной экспрессии В-клеток в цельной крови 46 больных СКВ (показано красной линией около heatmap) по сравнению с цельной кровью от 24 здоровых доноров (показано синей линией около heatmap) ИФН = интерферон; СКВ = системная красная волчанка.

Фиг.81а-81в. Гены, индуцируемые ИФН I типа, в цельной крови пациентов с СКВ могут применяться для разделения пациентов с СКВ с признаком генов ИФН I типа и здоровых нормальных контролей. (а) Трехмерная диаграмма АГК цельной крови 46 образцов от пациентов с СКВ, используя 114 индуцируемых ИФН I типа зондов, показывает повышенную регуляцию в цельной крови пациентов с СКВ по сравнению с соответствующим показателем от 24 здоровых доноров. (б) Диаграмма АГК цельной крови от 54 пациентов с СКВ в предстоящем исследовании, используя набор 114 индуцируемых ИФН I типа генов с повышенной регуляцией, подтверждает сверхэкспрессию генов ИФН I типа у пациентов с СКВ. (в) График АГК цельной крови от 100 образцов СКВ в настоящем и последующих исследованиях с применением панели из 21 индуцируемого ИФН I типа гена с повышенной регуляцией у пациентов с СКВ по сравнению с 24 здоровыми донорами. Каждая точка представляет один образец (синие точки - здоровые субъекты; красные точки - пациенты с СКВ). ИФН = интерферон; АГК = анализ главных компонент; СКВ = системная красная волчанка.

Фиг.82. Относительная экспрессия молекул иРНК и средние кратные изменения (горизонтальные гистограммы) рецепторов ФНО-фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , ИФН-фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 и ИФН-фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -рецепторов в цельной крови пациентов с СКВ по сравнению со здоровыми контрольными субъектами (Р<0,05 для всех). Средние величины относительных уровней иРНК указанных цитокинов и их рецепторов в цельной крови 24 здоровых доноров были масштабированы до 1, основываясь на исследованиях taqMan кВР-ПЦР. ИФН = интерферон; КРВ-ПЦР = количественная реального времени транскриптазная полимеразная цепная реакция; СКВ = системная красная волчанка; ФНО = фактор некроза опухоли.

Фиг.83а-83в. TaqMan кРВ-ПЦР подтверждает сверхэкспрессию ИФН I типа - индуцируемых генов в цельной крови пациентов с СКВ. (а) Относительные кратные изменения 15 индуцируемых ИФН I типа генов (в общем обозначаемых 1-15) у пациентов с СКВ сравнивают со здоровыми донорами (p<0,05 для всех). Средние значения относительных уровней иРНК генов в объединенной РНК от 24 здоровых доноров были масштабированы до 1, основываясь на исследованиях taqMan кВР-ПЦР. Горизонтальные линии представляют среднее кратное изменение. (б и в) Оценка TaqMan кРВ-ПЦР сверхэкспрессии панели из 21 гена индуцированных ИФН I типа генов в цельной крови пациентов с СКВ методом определения, применимым для выравнивания целого генома. Относительная сверхэкспрессия 21 гена, индуцируемого ИФН I типа, у двух пациентов с СКВ, показана с помощью методов с применением микрочипа (слева) и TaqMan (справа). Коэффициенты корреляции между TaqMan QRT-PCR и микрочипом составляют 0,9861 и 0,9888 для пациентов Х и Y, соответственно. ИФН = интерферон; КРВ-ПЦР = количественная реального времени обратной транскриптазы полимеразная цепная реакция; СКВ = системная красная волчанка.

Фиг.84. Величина сверхэкспрессии генов ИФН I типа в цельной крови пациентов с СКВ по измерениям средней кратности изменения 25 наиболее сверхэкспрессируемых индуцируемых ИФН I типа генов или по оценке генов ИФН I типа у отдельных пациентов с СКВ. Горизонтальные линии представляют средние величины. Пациентов, у которых оценка показателя генов ИФН I типа фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 10, оценивают в качестве обладающих сильными показателями генов ИФН I типа; пациентов, у которых оценка показателя генов ИФН I составляет 4-10, оценивают в качестве обладающих умеренными показателями генов ИФН I типа; пациентов, у которых оценка показателей генов ИФН I типа фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 4, оценивают в качестве обладающих слабыми показателями ИФН I типа. ИФН = интерферон; СКВ = системная красная волчанка.

Фиг.85а-85в. Разделение 35 пациентов с СКВ на группы с низким (а; зеленый цвет), умеренным (б; серый цвет) и высоким (в; красный цвет) показателем гена ИФН I типа основано на средней кратности изменения по панели из 21 гена индуцируемых ИФН I типа генов. Плотности для каждого пациента с СКВ подсчитывают и изображают графически, используя кратное изменение для каждого из 21 гена от каждого пациента с СКВ по log2 шкале для представления распределения величин кратного изменения 21 гена. Вертикальные пунктирные линии разделяют 3 класса оценок генных подписей: 7 пациентов со слабым проявлением генов ИФН I типа = среднее кратное изменение <1,91 (0,93 по log2 шкале), 8 пациентов с умеренным проявлением генов ИФН I типа = среднее кратное изменение 1,91-5,53 и 20 пациентов с сильным проявлением генов ИФН I = среднее кратное изменение >5,53 (2,47 по log2 шкале). ИФН = интерферон; СКВ = системная красная волчанка.

Фиг.86. Доза-зависимая нейтрализация с помощью антитела MEDI-545 21 индуцируемого ИФН-фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 /фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 гена с повышенной регуляцией у пациентов с СКВ.

Фиг.87а и 87б. Heatmap (а) и АГК (б), показывающие нейтрализацию 21 индуцируемого ИФН-фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 /фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 гена с повышенной регуляцией в цельной крови пациентов с СКВ, обработанной MEDI-545 в количестве 30 мг/кг (0, 1, 4, 7 и 14 сутки после дозировки).

Фиг.88а и 88б. Диаграммы АГК, полученные с применением 21 индуцируемого ИФН-фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 /фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 зонда с повышенной регуляцией, не показывают нейтрализации ИФН подписи у пациентов, обработанных плацебо.

Фиг.89. Нейтрализация 21 индуцируемого ИФН-фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 /фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 гена с повышенной регуляцией установлена у пациентов после лечения антителом MEDI-545 в количестве 0,3, 1,0, 3,0, 10,0 и 30,0 мг/кг.

Фиг.90. Методология подсчета нейтрализации мишени для фиг.89.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение охватывает способы идентификации, диагностики, лечения и мониторинга прогрессирования заболевания у пациентов. К пациентам относятся какие-либо животные с ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -индуцируемым заболеванием, расстройством или состоянием. Пациент может иметь заболевание, расстройство или состояние в качестве результата экспериментального исследования, например, это может быть экспериментальная модель, разработанная для заболевания, расстройства или состояния. В другом варианте у пациента может быть заболевание, расстройство или состояние в отсутствие экспериментальной манипуляции. К пациентам относятся люди, мыши, крысы, лошади, свиньи, кошки, собаки и какие-либо другие животные, используемые для исследования.

Пациент может иметь профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 . Профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , может быть сильным профилем, умеренным профилем или слабым профилем. Профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , может быть легко определен в качестве сильного, умеренного или слабого путем выяснения кратности нарушения регуляции профиля экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , у пациента (например, кратного увеличения у пациента экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , регуляция которых повышена), относительно контрольного образца (образцов) или контрольного пациента (пациентов) и сравнения кратности регуляции у пациента по сравнению с другими пациентами, имеющими профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 . Кратность нарушения регуляции может быть подсчитана известными в данной области способами. См., например, пример 8.

Профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , может включать повышение регуляции какой-либо группы генов или группы генов, выявленных зондами, указанными в табл.19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28 или 30. Группа генов или группа генов, выявляемых зондами, идентифицированными в табл.19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28 или 30, может включать какие-либо по меньшей мере 2, какие-либо по меньшей мере 3, какие-либо по меньшей мере 4, какие-либо по меньшей мере 5, какие-либо по меньшей мере 6, какие-либо по меньшей мере 7, какие-либо по меньшей мере 8, какие-либо по меньшей мере 9, какие-либо по меньшей мере 10, какие-либо по меньшей мере 11, какие-либо по меньшей мере 12, какие-либо по меньшей мере 13, какие-либо по меньшей мере 14, какие-либо по меньшей мере 15, какие-либо по меньшей мере 16, какие-либо по меньшей мере 17, какие-либо по меньшей мере 18, какие-либо по меньшей мере 19, какие-либо по меньшей мере 20, какие-либо по меньшей мере 21, какие-либо по меньшей мере 22, какие-либо по меньшей мере 23, какие-либо по меньшей мере 24, какие-либо по меньшей мере 25, какие-либо по меньшей мере 26, какие-либо по меньшей мере 27, какие-либо по меньшей мере 28, какие-либо по меньшей мере 29, какие-либо по меньшей мере 30, какие-либо по меньшей мере 40 или какие-либо по меньшей мере 50 генов, или генов, выявленных зондами, идентифицированных в указанных таблицах.

Группой генов, которые могут быть включены в профиль экспрессии пациента ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , могут быть гены МХ1, LY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RASD2 и IFI44. К гену или генам, выявленным зондами, могут относиться гены IFI44, IFI27, IFI44L, DNAPTP6, LAMP3, LY6E, RSAD2, HERC5, IFI6, ISG15, OAS3, SIGLEC1, OAS2, USP18, RTP4, IFIT1, МХ1, OAS1, EPSTI1, PLSCR1 и IFRG28.

К генам могут относиться какие-либо по меньшей мере 2, какие-либо по меньшей мере 3, какие-либо по меньшей мере 4, какие-либо по меньшей мере 5, какие-либо по меньшей мере 6, какие-либо по меньшей мере 7, какие-либо по меньшей мере 8, какие-либо по меньшей мере 9, какие-либо по меньшей мере 10, или какие-либо по меньшей мере 11, или какие-либо по меньшей мере 12, или какие-либо по меньшей мере 13, или какие-либо по меньшей мере 14, или какие-либо по меньшей мере 15, или какие-либо по меньшей мере 16, или какие-либо по меньшей мере 17, или какие-либо по меньшей мере 18, или какие-либо по меньшей мере 19, или по меньшей мере, 20, или какие-либо по меньшей мере 21, или какие-либо по меньшей мере 22, или какие-либо по меньшей мере 23, или какие-либо по меньшей мере 24, или какие-либо по меньшей мере 25, или какие-либо по меньшей мере 26, или какие-либо по меньшей мере 27, или какие-либо по меньшей мере 28, или какие-либо по меньшей мере 29, или какие-либо по меньшей мере 30 из генов LAMP3, DNAPTP6, FLJ31033, HERC6, SERPING1, EPSTI1, RTP4, OASL, FBXO6, IFIT2, IFI44, OAS3, BATF2, ISG15, IRF7, RSAD2, IFI35, OAS1, LAP3, IFIT1, IFIT5, PLSCR1, IFI44L, MS4A4A, GALM, UBE2L6, TOR1B, SAMD9L, HERC5, TDRD7, TREX1, PARP12 и AXUD1.

Профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , может включать повышенную регуляцию целой группы генов или группы генов, выявляемых зондами, представленными в одной из таблиц (табл.19, или табл.20, или табл.21, или табл.22, или табл.23, или табл.24, или табл.26, или табл.28, или табл.30), или одного или нескольких генов, представленных на фиг.72, ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 . Профиль экспрессии ФД маркера может включать повышенную регуляцию всех генов, представленных в табл.24. Профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , может включать повышенную регуляцию генов, идентифицированных на фиг.72а или фиг.72б, или фиг.72а и фиг.72б.

Пациент, у которого имеется профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , может дополнительно иметь ФД маркер (маркеры) с пониженной регуляцией ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 . ФД маркеры с пониженной регуляцией могут включать какой-нибудь один, каких-нибудь два, каких-нибудь три, каких-нибудь четыре, каких-нибудь пять, каких-нибудь шесть, каких-нибудь семь, каких-нибудь восемь, каких-нибудь девять, каких-нибудь десять, каких-нибудь 15, каких-нибудь 20, каких-нибудь 25, каких-нибудь 30, каких-нибудь 35, каких-нибудь 40, каких-нибудь 45 или каких-нибудь 50 генов из табл.31 или какой-нибудь ген из CYP1B1, TGST1, RRAGD, IRS2, MGST1, TGFBR3 и RGS2.

Пациент, у которого имеется профиль экспрессии ФД маркеров, индуцированных ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 может дополнительно иметь повышенную регуляцию экспрессии какого-нибудь числа ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 или ИФН I типа подтипов. ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 или ИФН I типа подтипы могут включать какие-либо более чем один, более чем два, более чем три, более чем четыре, более чем пять, более чем шесть, более чем семь, более чем восемь, более чем девять или более чем десять ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 или ИФН I типа подтипов. Эти подтипы могут включать ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 1, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 4, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 5, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 6, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 7, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 8, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 10, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 14, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 17, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 21, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 . У пациента может быть повышенная регуляция экспрессии ИФН подтипов ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 1, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 8 и ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 14.

В другом варианте пациент, подвергнутый лечению способами, указанными в настоящем изобретении, может быть легко выявлен в качестве пациента, имеющего профиль генной экспрессии с повышенной регуляцией экспрессии какого-либо числа ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 или ИФН I типа подтипов. ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 или ИФН I типа подтипы могут включать какие-либо более чем один, более чем два, более чем три, более чем четыре, более чем пять, более чем шесть, более чем семь, более чем восемь, более чем девять или более чем десять ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 или ИФН I типа подтипов. К таким подтипам могут относиться ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 1, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 4, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 5, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 6, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 7, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 8, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 10, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 14, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 17, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 21, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 . К таким подтипам могут относиться ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 1, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 8 и ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 14.

Пациент, имеющий профиль экспрессии ФД маркеров, индуцированных ИФН I типа - или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , может также иметь повышенную регуляцию экспрессии ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 рецепторов, или ИФНAR1, или ИФНAR2, или обоих, или ФНОфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 рецепторов (или ИФНGR1, ИФНGR2, или и ИФНGR1, и ИФНGR2). Пациент может быть легко идентифицирован в качестве пациента, у которого наблюдается повышение экспрессии ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 рецепторов, или ИФНАR1, или ИФНАR2, или обоих, или ФНОфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 рецепторов (или ИФНGR1, ИФНGR2, или и ИФНGR1, и ИФНGR2).

Повышенная регуляция или пониженная регуляция профиля экспрессии ФД маркеров, индуцированных ИФН I типа - или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , пациента может быть выражена в какой-либо степени относительно аналогичного показателя в образце от контроля (которым может быть образец, который не является больной тканью пациента (например, кожа без повреждений от субъекта с псориазом) или от здорового субъекта, не имеющего заболевания или расстройства). Степень повышения регуляции или понижения регуляции может составлять по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 100%, по меньшей мере 125%, по меньшей мере 150%, или по меньшей мере 200%, или по меньшей мере 300%, или по меньшей мере 400%, или по меньшей мере 500% от степени повышения регуляции или понижения регуляции контроля или контрольного образца.

Кроме того, у пациента может происходить сверхэкспрессия или они могут иметь ткань, которая сверхэкспрессирует ИФН I типа подтип в количестве, составляющем по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 100%, по меньшей мере 125%, по меньшей мере 150%, или по меньшей мере 200%, или по меньшей мере 300%, или по меньшей мере 400%, или по меньшей мере 500% от количества в контроле. Подтип ИФН I типа может быть каким-либо из следующих: ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 1, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 4, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 5, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 6, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 7, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 8, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 10, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 14, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 17, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 21, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 . К подтипам ИФН I типа могут относиться все из числа ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 1, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 8 и ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 14.

Пациенты также могут включать или в другом варианте включают изменения уровней белков в сыворотке. Пациент может иметь повышенные уровни в плазме белков, например, адипонектина, альфа-фетопротеина, аполипопротеина CIII, бета-2 микроглобулина, ракового антигена 125, ракового антигена 19-9, эоксатина, FABP, фактора VII, ферритина, ИЛ-10, ИЛ-12р70, ИЛ-16, ИЛ-18, ИЛ-1ra, ИЛ-3, МСР-1, ММР-3, миоглобина, SGOT, тканевого фактора, TIMP-1, ФНО RII, ФНО-альфа, VCAM-1 или vWF. Пациент может иметь повышенные уровни в сыворотке каких-либо из белков 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 или 26. Повышенный уровень может составлять по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 100%, по меньшей мере 125%, по меньшей мере 150%, или по меньшей мере 200%, или по меньшей мере 300%, или по меньшей мере 400%, или по меньшей мере 500% от уровня контроля, например, здорового субъекта. Изменением может быть снижение в сыворотке белков, например, BDNK, комплемента 3, CD40 лиганда, EGF, ENA-78, EN-RAGE, IGF-1, MDC, миелопероксидазы, RANTES или тромбопоэтина. Пациент может иметь пониженные уровни в сыворотке какого-либо из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 из указанных белков. Пониженный уровень может составлять по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, или по меньшей мере 100%, от уровня контроля, например, здорового субъекта. Профиль ФД маркера может включать один или несколько из указанных повышенных или пониженных уровней белков в сыворотке.

Пациент может дополнительно включать ауто-антитела, которые связываются с каким-либо из следующих ауто-антигенов: (а) интерферон - индуцируемым белком p78 миксовирусной (вируса гриппа) устойчивости 1; (б) surfeit 5, транскриптным вариантом c; (в) протеасомой (посомой, мультикаталитической протеазой) активаторной субъединицей 3 (РА28 гамма; Ki) trans c; (г) альфа рецептором ретиноевой кислоты; (д) белком теплового шока 10 кДа 1 (шаперонин 10); (е) тропомиозином 3; (ж) доменом, родственным гомологу плекстрина, семейство А, представитель 1; (з) цитоскелет-ассоциированным белком 1; (и) антигеном А2 синдрома Шегрена (60 кДа, рибонуклеопротеиновый ауто-антиген SS-A/Ro); (к) NADH дегидрогеназой (убихинон) 1, альфа/бета субкомплекс 1, 8 кДа; (л) гомологом 1 гена ядерного распределения (NudE - nuclear distribution gene E) (A. nidulans); (м) MutL гомологом 1, рак толстой кишки, неполипозный, 2 типа (Е. coli); (н) обогащенным лейцином повтором (в FLII) взаимодействующим белком 2; (о) тропомиозином 1 (альфа); (п) спастическая нижняя параплегия 20, спартином (синдром Тройера); (р) предимплантационным белком, вариантом транскрипта 1; (с) митохондриальным рибосомальным белком L45; (т) гомологом Lin-28 (С. elegans); (у) белком теплового шока 1, массой 90 кДа, альфа; (ф) dom-3 гомологом Z (С. elegans); (x) динеином, цитоплазматическим, легким промежуточным полипептидом 2; (ц) Ras-родственным субстратом 1 токсина С3 ботулизма (rho семейство, низкомолекулярный GTP связывающий белок); (ч) синовиальной саркомы, Х контрольная точка 2, вариантом транскрипта 2; (ш) моезином; (ш) гомологом упаковочного вектора {Drosophila), вариантом транскрипта 1; (э) GCN5 (тип 2 общего контроля аминокислотного синтеза 5 (дрожжи); (ю) эукариотического фактора элонгации трансляции 1, гамма; (я) эукариотического фактора элонгации трансляции 1, дельта; (аа) ДНК-повреждение-индуцирующий транскрипт 3; (бб) ССААТ/энхансер связывающим белком (С/ЕВР) гамма; и каким-либо другим аутоантигеном, описанным в предварительной заявке, озаглавленной «Auto-antibody markers of autoimmune disease», поданной 3 мая 2007 г., или в предварительной заявке, озаглавленной «Auto-antibody markers of autoimmune disease», поданной 6 ноября 2007 г. (например, описанные в табл.2, 4, 5 и 9, но ими перечень не ограничивается). Пациент может содержать ауто-антитела, которые связываются с каким-либо числом указанных ауто-антигенов, например, какими-либо по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 20, по меньшей мере 25 ауто-антигенами.

К другим заболеваниям, расстройствам или состояниям, индуцируемым ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , относятся какие-либо из заболеваний, расстройств или состояний, которые проявляют профиль экспрессии или генную подпись ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 ФД маркеров. Следует учитывать, что профиль экспрессии и прояление генов ФД маркеров могут быть эквивалентными. К указанным заболеваниям, расстройствам или состояниям относятся заболевания, расстройства или состояния с аутоиммунным компонентом, например, системная красная волчанка (СКВ), инсулинзависимый сахарный диабет, воспаление кишечника (включая болезнь Крона, язвенный колит и целиакию), рассеянный склероз, псориаз, аутоиммунный тироидит, ревматоидный артрит, гломерулонефрит, идиопатический воспалительный миозит, Синдром Шегрена, васкулит, дерматомиозит, полиомиозит и саркоидоз. К другим заболеваниям, расстройствам или состояниям относится заболевание трансплантат против хозяина и отторжение трансплантата.

У пациентов также могут проявляться какие-либо из ряда симптомов, например, рассмотренных во временной патентной заявке «Methods of Treating Systemic Lupus Erythematosis» («Способы лечения системной красной волчанки»), поданной 16 апреля 2007 года, или может быть клиническая оценка CKBDAI или BILAG, рассмотренная в указанной заявке. К указанным симптомам могут относиться усталость, повреждение органов, сыпь на скулах («кожная бабочка») и алопеция. Оценка пациента может быть произведена с помощью известной клинической системы оценки, например, системы CKBDAI, которая является показателем проявления СКВ, определенным и оцененным за последние 10 суток (Bombardier C., и др., Arthritis Rheum 35, 1992, сс. 630-640). Степень проявления заболевания по системе оценки CKBDAI может варьировать 0 до 105. Выделяют следующие категории проявления заболевания по системе оценки CKBDAI: заболевание не проявляется (CKBDAI=0); слабое проявление (CKBDAI=1-5); умеренное проявление (CKBDAI=6-10); высокое проявление (CKBDAI=11-19); очень высокое проявление (CKBDAI=20 или больше). (Griffiths и др.). Другим индексом оценки заболевания является индекс BILAG - индекс активности СКВ, который основан на специфических клинических проявлениях в восьми системах органов: организма в целом, кожно-слизистой, нейрологической, скелетно-мышечной, сердечно-сосудистой, дыхательной, почечной и показателях крови. Оценка основывается на буквенной системе, но взвешенные нумерические оценки также могут быть назначены по каждой букве, создавая возможность подсчета оценки BILAG в диапазоне 0-72. (Griffiths и др.). Другие показатели оценки включают оценку PGA, сложный респондерный индекс (composite responder index - CRI) и тест ANAM4фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 . Способы, описанные в настоящем изобретении, например, лечение аутоиммунного расстройства, могут быть применены к какому-либо субъекту, идентифицированному в качестве имеющего какой-либо уровень проявления болезни по измерению какой-либо методикой классификации, известной в данной области, например, слабый, умеренный, высокий или очень высокий. Способы, описанные в настоящем изобретении, например, способ лечения аутоиммунного расстройства, могут привести к снижению у пациента проявления симптомов или могут привести к улучшению оценки заболевания, расстройства или состояния, которые индуцируются ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 .

Терапевтический агент может быть введен пациенту или пациент может быть идентифицирован в качестве кандидата на введение агента или терапевтического агента. Терапевтическим агентом является какая-либо молекула, которая связывает и модулирует действие ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 . Терапевтическим агентом может быть низкомолекулярное соединение или биологический агент. Если терапевтический агент является низкомолекулярным соединением, он может быть синтезирован или идентифицирован и выделен из природного источника.

Если терапевтический агент является биологическим агентом, он может быть антителом, специфическим для какого-либо подтипа (подтипов) ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 . Например, антитело может быть специфическим для какого-либо из ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 1, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 4, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 5, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 6, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 7, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 8, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 10, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 14, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 17, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 21, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 . В другом варианте антитело может быть специфичным для каких-либо двух, каких-либо трех, каких-либо четырех, каких-либо пяти, каких-либо шести, каких-либо семи, каких-либо восьми, каких-либо девяти, каких-либо десяти, каких-либо одиннадцати, каких-либо двенадцати ИФН I типа подтипов ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 . Если антитело специфично для более чем одного подтипа ИФН I типа, антитело может быть специфичным в отношении ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 1, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 4, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 5, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 8, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 10 и ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 21, или оно может быть специфическим в отношении ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 1, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 4, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 5, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 8 или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 10, или оно может быть специфическим в отношении ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 1, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 4, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 5, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 8 и ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 21, или оно может быть специфическим в отношении ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 1, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 4, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 5, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 10 и ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 21. Антитела, специфичные в отношении ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 включают антитело MEDI-545, какой-либо биопрепарат или антитело, отличное от MEDI-545, антитела, описанные в US 11/009410 и 11/157494, 9F3 и другие антитела, описанные в US 7087726 (пример 1 и пример 2, антитела, приведенные в табл.3 и табл.4, и/или антитела, описанные в табл., озаглавленной «Deposit of Material» в строках 25-54, колонка 56), NK-2 и YOK5/19 (WO 84/03105), LO-22 (US 4902618), 144 BS (US 4885166), и EBI-1, EBI-2, и EBI-3 (EP 119476). Терапевтический агент, который модулирует действие ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , может нейтрализовать действие ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 . Специалистам в данной области известны препараты и составы таких биологических агентов и способов их введения.

Антитело может быть синтетическим антителом, моноклональным антителом, поликлональными антителами, рекомбинантно формируемым антителом, внутриклеточным антителом, полиспецифическим антителом (включая биспецифические антитела), антителом человека, гуманизированным антителом, химерным антителом, одноцепочечным (single-chain Fv - scFv) (включая биспецифическое одноцепочечное антитело - scFv), молекулой BiTE, одноцепочечным антителом, фрагментами Fab, фрагментом F(abфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 ), дисульфид-связанным фрагментом Fv (disulfide-linked Fv - sdFv), или эпитоп-связывающим фрагментом какого-либо из указанных выше антител. Антитело может быть какой-либо иммуноглобулиновой молекулой или иммунологически активной частью молекулы иммуноглобулина. Кроме того, антитело может относиться к какому-либо изотипу. Например, это может быть какой-либо из изотипов IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4. Антитело может быть антителом полной длины, включающим вариабельные и константные области, или их антигенсвязывающий фрагмент, например, одноцепочечное антитело, или Fab, или Fabфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2 фрагмент. Антитело также может быть конъюгировано или связано с терапевтическим агентом, например цитотоксином или радиоактивным изотопом.

В способах лечения второй агент, отличный от агента, который связывается, чтобы модулировать действие ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , может быть введен пациенту. Ко вторым агентам относятся, но ими не ограничиваются, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, например ибупрофен, напрофен, сулиндак, диклофенак, пироксикам, кетопрофен, дифлунисал, набуметон, этодолак и оксапрозин, индометацин; противомалярийные средства, например гидроксихлороцин; кортикостероидные гормоны, например преднизон, гидрокортизон, метилпреднизолон и дексаметазон; метотрексат; иммуносупрессирующие агенты, например азатиоприн и циклофосфамид; и биологические агенты, которые, например, нацеливают Т-клетки, например алефацепт и эфализумаб, или нацеливают ФНОфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , например, энбрель, ремикейд и хумира.

Лечение агентом может привести к нейтрализации профиля, индуцируемого ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 . Лечение агентом может привести к снижению проявления одного или нескольких симптомов заболевания или расстройства, опосредованных ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 . Лечение агентом может привести к более слабым вспышкам, связанным с заболеванием или расстройством, опосредованным ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 . Лечение агентом может привести к улучшенному прогнозу для пациента, у которого имеется заболевание или расстройство, опосредованное ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 . Лечение агентом может привести к улучшенному качеству жизни пациента. Лечение агентом может облегчить потребность в одновременном введении вторых агентов или может понизить дозу введения второго агента пациенту. Лечение агентом может уменьшить число госпитализаций пациентов, которые связаны с заболеванием или расстройством, опосредованным ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 .

Агент, который связывает и модулирует действие ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , может нейтрализовать профиль, индуцируемый ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 . Нейтрализация профиля, индуцируемого ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , может быть уменьшена на по меньшей мере один, по меньшей мере два, по меньшей мере три, по меньшей мере пять, по меньшей мере семь, по меньшей мере восемь, по меньшей мере десять, по меньшей мере двенадцать, по меньшей мере пятнадцать, по меньшей мере двадцать, по меньшей мере двадцать пять, по меньшей мере тридцать, по меньшей мере тридцать пять, по меньшей мере сорок, по меньшей мере сорок пять, или по меньшей мере пятьдесят генов, регуляция которых повышена ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 . Гены, у которых повышена регуляция ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , могут быть какой-либо группой генов из табл.19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28 или 30 согласно указанному выше. Нейтрализация ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 индуцируемого профиля является снижением по меньшей мере на 2%, по меньшей мере на 3%, по меньшей мере на 4%, по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 7%, по меньшей мере на 8%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, или по меньшей мере на 90% какого-либопо меньшей мере одного, по меньшей мере двух, по меньшей мере трех, по меньшей мере пяти, по меньшей мере семи, по меньшей мере восьми, по меньшей мере десяти, по меньшей мере двенадцати, по меньшей мере пятнадцати, по меньшей мере двадцати, по меньшей мере двадцати пяти, по меньшей мере тридцати, по меньшей мере тридцати пяти, по меньшей мере сорока, по меньшей мере сока пяти, или по меньшей мере, пятидесяти генов, регуляция которых повышена в каком-либо ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -индуцируемом профиле. В другом варианте нейтрализация ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -индуцируемом профиле относится к снижению экспрессии ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -индуцируемых генов с повышенной регуляцией, которые составляют не более чем 50%, не более чем 45%, не более чем 40%, не более чем 35%, не более чем 30%, не более чем 25%, не более чем 20%, не более чем 15%, не более чем 10%, не более чем 5%, не более чем 4%, не более чем 3%, не более чем 2%, не более чем 1% от уровней экспрессии соответствующих ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -индуцируемых генов в контрольном образце. Если агент, который связывается и модулирует действие ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 является биологическим агентом, например антителом, агент может нейтрализовать ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 профиль в дозах 0,3-30 мг/кг, 0,3-10 мг/кг, 0,3-3 мг/кг, 0,3-1 мг/кг, 1-30 мг/кг, 3-30 мг/кг, 5-30 мг/кг, 10-30 мг/кг, 1-10 мг/кг, 3-10 мг/кг или 1-5 мг/кг.

Нейтрализация ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -индуцируемого профиля может быть повышенной экспрессией по меньшей мере одного, по меньшей мере двух, по меньшей мере трех, по меньшей мере пяти, по меньшей мере семи, по меньшей мере восьми, по меньшей мере десяти, по меньшей мере двенадцати, по меньшей мере пятнадцати, по меньшей мере двадцати, по меньшей мере двадцати пяти, по меньшей мере тридцати, по меньшей мере тридцати пяти, по меньшей мере сорока, по меньшей мере сорока пяти, или по меньшей мере пятидесяти генов, экспрессия которых снижается под действием ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 . Гены, экспрессия которых снижается под действием ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , может быть какой-либо группой генов из табл.30. Нейтрализацией генов с пониженной регуляцией в ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -индуцируемом профиле является повышение по меньшей мере на 2%, по меньшей мере на 3%, по меньшей мере на 4%, по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 7%, по меньшей мере на 8%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, или по меньшей мере на 90%, или по меньшей мере на 100%, или по меньшей мере на 125%, или по меньшей мере на 130%, или по меньшей мере на 140%, или по меньшей мере на 150%, или по меньшей мере на 175%, или по меньшей мере на 200%, или по меньшей мере на 250%, или по меньшей мере на 300%, или по меньшей мере на 500% каких-либо по меньшей мере одного, по меньшей мере двух, по меньшей мере трех, по меньшей мере пяти, по меньшей мере семи, по меньшей мере восьми, по меньшей мере десяти, по меньшей мере двенадцати, по меньшей мере пятнадцати, по меньшей мере двадцати, или по меньшей мере двадцат пяти генов, регуляция экспрессии которых понижается в каком-либо в ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -индуцируемом профиле. В другом варианте нейтрализация ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -индуцируемого профиля относится к повышению экспрессии ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -индуцируемых генов, которые составляют не более чем 50%, не более чем 45%, не более чем 40%, не более чем 35%, не более чем 30%, не более чем 25%, не более чем 20%, не более чем 15%, не более чем 10%, не более чем 5%, не более чем 4%, не более чем 3%, не более чем 2%, не более чем 1% от уровней экспрессии соответствующих ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -индуцируемых генов (с пониженной регуляцией) в контрольном образце. Если агент, который связывает и модулирует ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 действие, является биологическим агентом, например, антителом, агент может нейтрализовать ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 профиль в дозах 0,3-30 мг/кг, 0,3-10 мг/кг, 0,3-3 мг/кг, 0,3-1 мг/кг, 1-30 мг/кг, 3-30 мг/кг, 5-30 мг/кг, 10-30 мг/кг, 1-10 мг/кг, 3-10 мг/кг или 1-5 мг/кг.

Агент, который связывает и модулирует действие ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , может дополнительно или в другом варианте нейтрализовать экспрессию одного или нескольких ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 подтипов. Подтипы ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 могут включать более одного, более двух, более трех, более четырех, более пяти, более шести, более семи, более восьми, более девяти или более десяти подтипов ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 . К указанным подтипам могут относиться ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 1, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 4, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 5, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 6, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 7, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 8, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 10, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 14, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 17, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 21, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 . К этим подтипам могут относиться все из числа ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 1, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 8 и ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 14. В другом варианте все подтипы могут включать ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 1, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 4, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 5, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 8, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 10, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 21. Нейтрализация ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 подтипов может представлять снижение по меньшей мере 2%, по меньшей мере 3%, по меньшей мере 4%, по меньшей мере 5%, по меньшей мере 7%, по меньшей мере 8%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, или по меньшей мере 90% какого-либо по меньшей мере одного, по меньшей мере двух, по меньшей мере трех, по меньшей мере пяти, по меньшей мере семи, по меньшей мере восьми, или по меньшей мере десяти подтипов. Нейтрализация ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 подтипов может быть снижением экспрессии генов ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 подтипов, которые составляют не более чем 50%, не более чем 45%, не более чем 40%, не более чем 35%, не более чем 30%, не более чем 25%, не более чем 20%, не более чем 15%, не более чем 10%, не более чем 5%, не более чем 4%, не более чем 3%, не более чем 2%, не более чем 1% от уровней экспрессии соответствующих ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 подтипов в контрольном образце. Если агент, который связывает и модулирует ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 действие, является биологическим агентом, например, антителом, агент может нейтрализовать ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 подтипы в дозах 0,3-30 мг/кг, 0,3-10 мг/кг, 0,3-3 мг/кг, 0,3-1 мг/кг, 1-30 мг/кг, 3-30 мг/кг, 5-30 мг/кг, 10-30 мг/кг, 1-10 мг/кг, 3-10 мг/кг или 1-5 мг/кг.

Агент, который связывает и модулирует ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 действие может дополнительно или в другом варианте, нейтрализовать экспрессию ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 рецепторов, или ИФНAR1, или ИФНAR2, или обоих, или ФНОфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 рецепторов (любой из ИФНGR1, ИФНGR2, или оба - ИФНGR1 и ИФНGR2). Нейтрализация экспрессии ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 рецепторов, или ИФНAR1, или ИФНAR2, или обоих, или ФНОфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 рецепторов (ИФНGR1 или ИФНGR2, или и ИФНGR1, и ИФНGR2) может быть уменьшена на по меньшей мере 2%, по меньшей мере 3%, по меньшей мере 4%, по меньшей мере 5%, по меньшей мере 7%, по меньшей мере 8%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, или по меньшей мере 90% какого-либо по меньшей мере одного, по меньшей мере двух, по меньшей мере трех, по меньшей мере пяти, или по меньшей мере шести указанных генов. Нейтрализация экспрессии ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 рецепторов, или ИФНAR1, или ИФНAR2, или ФНОфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 рецепторов (ИФНGR1 или ИФНGR2, или и ИФНGR1, и ИФНGR2) является снижением экспрессии по меньшей мере 50%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 5%, по меньшей мере 4%, по меньшей мере 3%, по меньшей мере 2%, или по меньшей мере 1% от уровней экспрессии этих генов в контрольном образце. Если агент, связывающий и модулирующий действие ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , является биологическим агентом, например антителом, агент может нейтрализовать экспрессию ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 рецепторов ИФНAR1 или ИФНAR2, или ФНОфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 рецепторов ИФНGR1 или ИФНGR2 в дозах 0,3-30 мг/кг, 0,3-10 мг/кг, 0,3-3 мг/кг, 0,3-1 мг/кг, 1-30 мг/кг, 3-30 мг/кг, 5-30 мг/кг, 10-30 мг/кг, 1-10 мг/кг, 3-10 мг/кг или 1-5 мг/кг.

Агент, который связывает и модулирует действие ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , может дополнительно или в другом варианте нейтрализовать изменения уровней белков в сыворотке, например повысить уровни тех белков, регуляция уровней которых в сыворотке повышена до уровней, близких к уровням контрольных субъектов. Нейтрализация экспрессии белков в сыворотке, например, адипонектина, альфа-фетопротеина, аполипопротеина CIII, бета-2 микроглобулина, ракового антигена 125, ракового антигена 19-9, эотаксина, FABP, фактора VII, ферритина, ИЛ-10, ИЛ-12p70, ИЛ-16, ИЛ-18, ИЛ-1ra, ИЛ-3, МСР-1, ММР-3, миоглобина, SGOT, тканевого фактора, TIMP-1, ФНО RII, ФНО-альфа, VCAM-1, vWF, BDNK, комплемента 3, CD40 лиганда, EGF, ENA-78, EN- RAGE, IGF-1, MDC, миелопироксидазы, RANTES или тромбипоэтина, может быть осуществлена путем выработки уровня по меньшей мере одного, по меньшей мере двух, по меньшей мере трех, по меньшей мере пяти, по меньшей мере шести, по меньшей мере семи, по меньшей мере восьми, по меньшей мере девяти, по меньшей мере десяти, по меньшей мере двенадцати, по меньшей мере пятнадцати, по меньшей мере двадцати, или по меньшей мере, 25 указанных белков, в пределах по меньшей мере 2%, по меньшей мере 3%, по меньшей мере 4%, по меньшей мере 5%, по меньшей мере 7%, по меньшей мере 8%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, или по меньшей мере 90% уровней белка в сыворотке здорового субъекта. Если агент, который связывается и модулирует ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 действие, является биологическим агентом, например антителом, агент может нейтрализовать уровни белков в сыворотке, например адипонектина, альфа-фетопротеина, аполипопротеина CIII, бета-2 микроглобулина, ракового антигена 125, ракового антигена 19-9, эотаксина, FABP, фактора VII, ферритина, ИЛ-10, ИЛ-12p70, ИЛ-16, ИЛ-18, ИЛ-1ra, ИЛ-3, МСР-1, ММР-3, миоглобина, SGOT, тканевого фактора, TIMP-1, ФНО RII, ФНО-альфа, VCAM-1, vWF, BDNK, комплемента 3, CD40 лиганда, EGF, ENA-78, ENRAGE, IGF-1, MDC, миелопироксидазы, RANTES или тромбипоэтина, в дозах 0,3-30 мг/кг, 0,3-10 мг/кг, 0,3-3 мг/кг, 0,3-1 мг/кг, 1-30 мг/кг, 3-30 мг/кг, 5-30 мг/кг, 10-30 мг/кг, 1-10 мг/кг, 3-10 мг/кг или 1-5 мг/кг.

Агент, который связывает и модулирует ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 действие, может дополнительно или в другом варианте снижать число или уровень аутоантител, которые связываются с каким-либо одним, какими-либо по меньшей мере 2, какими-либо по меньшей мере 3, какими-либо по меньшей мере 4, какими-либо по меньшей мере 5, какими-либо по меньшей мере 6, какими-либо по меньшей мере 7, какими-либо по меньшей мере 8, какими-либо по меньшей мере 9, какими-либо по меньшей мере 10, какими-либо по меньшей мере 15, или какими-либо по меньшей мере 20 из следующих аутоантигенов: (а) интерферон-индуцируемым белком p78 миксовирусной (вируса гриппа) устойчивости 1; (б) surfeit 5, транскриптным вариантом c; (в) протеасомой (посомой, мультикаталитической протеазой) активаторной субъединицей 3 (РА28 гамма; Ki) транс c; (г) альфа рецептором ретиноевой кислоты; (д) белком теплового шока 10 кДа 1 (шаперонин 10); (е) тропомиозином 3; (ж) доменом, родственным гомологу плекстрина, семейство А, представитель 1; (з) цитоскелет-ассоциированным белком 1; (и) антигеном А2 синдрома Шегрена (60 кДа, рибонуклеопротеиновый ауто-антиген SS-A/Ro); (к) NADH дегидрогеназой (убихинон) 1, альфа/бета субкомплекс 1, 8 кДа; (л) гомологом 1 гена ядерного распределения (NudE - nuclear distribution gene Е) (A. nidulans); (м) MutL гомологом 1, рак толстой кишки, неполипозный, 2 типа (Е. coli); (н) обогащенным лейцином повтором (в FLII) взаимодействующим белком 2; (о) тропомиозином 1 (альфа); (п) спастическая нижняя параплегия 20, спартином (синдром Тройера); (р) предимплантационным белком, вариантом транскрипта 1; (с) митохондриальным рибосомальным белком L45; (т) гомологом Lin-28 (С. elegans); (у) белком теплового шока 1, массой 90 кДа, альфа; (ф) dom-3 гомологом Z (С. elegans); (x) динеином, цитоплазматическим, легким промежуточным полипептидом 2; (ц) Ras-родственным субстратом 1 токсина C3 ботулизма (rho семейство, низкомолекулярный GTP связывающий белок); (ч) синовиальной саркомы, X контрольная точка 2, вариантом транскрипта 2; (ш) моезином; (щ) гомологом упаковочного вектора (Drosophila), вариантом транскрипта 1; (э) GCN5 (тип 2 общего контроля аминокислотного синтеза 5 (дрожжи); (ю) эукариотического фактора элонгации трансляции 1, гамма; (я) эукариотического фактора элонгации трансляции 1, дельта; (аа) ДНК-повреждение-индуцирующий транскрипт 3; (бб) ССААТ/энхансер связывающим белком (С/ЕВР) гамма; и каким-либо другим аутоантигеном, описанным в предварительной заявке, озаглавленной «Auto-antibody markers of autoimmune disease», поданной 3 мая 2007 г., или в предварительной заявке, озаглавленной «Auto-antibody markers of autoimmune disease», поданной 6 ноября 2007 г. (например, описанные в табл.2, 4, 5 и 9). Снижение уровня аутоантитела может составлять по меньшей мере 2%, по меньшей мере 3%, по меньшей мере 4%, по меньшей мере 5%, по меньшей мере 7%, по меньшей мере 8%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, или по меньшей мере, 90% в присутствии какого-либо из аутоантител. Если агент, который связывает и модулирует действие ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , является биологическим агентом, например антителом, агент может понизить число или уровень аутоантител в дозах 0,3-30 мг/кг, 0,3-10 мг/кг, 0,3-3 мг/кг, 0,3-1 мг/кг, 1-30 мг/кг, 3-30 мг/кг, 5-30 мг/кг, 10-30 мг/кг, 1-10 мг/кг, 3-10 мг/кг или 1-5 мг/кг.

Агент, связывающий и модулирующий действие ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , не может нейтрализовать экспрессию генов, которые не включены в интерферон-индуцируемую подпись или профиль ФД маркеров.

Образцы также могут быть получены от пациентов в способах настоящего изобретения. К образцам относятся какие-либо биологические жидкости или ткани, например цельная кровь, слюна, моча, синовиальная жидкость, костный мозг, цереброспинальная жидкость, выделения из носа, мокрота, амниотическая жидкость, жидкость бронхоальвеолярного лаважа, мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК), лейкоциты, клетки лимфоузлов, клетки селезенки или кожа. Образцы могут быть получены какими-либо способами, известными в данной области.

Профили экспрессии ФД маркеров, индуцированных ИФН I типа- или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , могут включать экспрессию или действие с повышенной регуляцией генов в клетках, в которых могут быть повышены уровни ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 относительно исходного уровня. Повышенная регуляция экспрессии или действия генов включает повышение экспрессии иРНК с гена, повышение экспрессии белка, кодируемого геном, или повышение действия белка, кодируемого геном. Может быть повышена экспрессия или действие генов в качестве прямого или непрямого ответа на ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 .

Повышенной регуляции экспрессия или действие какого-либо гена, выявленного в образце зондами или зондами в наборах в профиле экспрессии ФД маркеров, индуцированных ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , могут быть по меньшей мере в 1,2 раза, по меньшей мере в 1,25 раза, по меньшей мере в 1,3 раза, по меньшей мере в 1,4 раза, по меньшей мере в 1,5 раза, по меньшей мере в 2,0 раза, по меньшей мере в 2,25 раза, по меньшей мере в 2,5 раза, по меньшей мере в 2,75 раза, по меньшей мере в 3,0 раза, по меньшей мере в 3,5 раза, по меньшей мере в 4,0 раза, по меньшей мере в 4,5 раза, по меньшей мере в 5,0 раз, по меньшей мере в 6,0 раз, по меньшей мере в 7,0 раз, по меньшей мере в 8,0 раз, по меньшей мере в 9,0 раз, по меньшей мере в 10,0 раз, по меньшей мере в 15,0 раз, по меньшей мере в 20,0 раз, по меньшей мере в 25,0 раз, или по меньшей мере в 50,0 раз больше относительно исходных уровней контрольных клеток, например клеток здоровых волонтеров, или клеток контрольных животных, или клеток, не подвергшихся воздействию ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 в культуре. Все гены в профиле экспрессии ФД маркеров, индуцированных ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , могут обладать повышенной регуляцией экспрессии или действия в той же степени увеличения. В другом варианте гены в профиле экспрессии ФД маркерв могут иметь варьирующие уровни повышенной регуляции экспрессии или действия.

Пониженной регуляции экспрессия или действие какого-либо гена, выявленного в образце зондами или зондами в наборах в профиле экспрессии ФД маркеров, индуцированных ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , могут составлять по меньшей мере 5%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99% относительно исходных уровней контрольных клеток, например клеток здоровых добровольцев, или клеток контрольных животных, или клеток, не подвергшихся воздействию ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 в культуре. Все гены в профиле экспрессии ФД маркеров, индуцированных ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , могут иметь пониженной регуляции экспрессию или действие в той же степени снижения. В другом варианте гены в профиле экспрессии ФД маркера могут иметь варьирующие уровни пониженной регуляции экспрессии или действия.

Число генов, участвующих в профиле экспрессии ФД маркеров, индуцированных ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , может составлять, меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 10, по меньшей мере 20, по меньшей мере 25, по меньшей мере 30, по меньшей мере 50, по меньшей мере 75, по меньшей мере 100, по меньшей мере 150, по меньшей мере 200, по меньшей мере 250, по меньшей мере 300, по меньшей мере 400, по меньшей мере 500, по меньшей мере 750, по меньшей мере 1000, по меньшей мере 1500, по меньшей мере 2000, по меньшей мере 2500, по меньшей мере 5000, по меньшей мере 10000, или по меньшей мере 15000 генов. К этим генам могут относиться гены, перечисленные в табл.19, и/или 20, и/или 21, и/или 22, и/или 23, и/или 24, и/или 26, и/или 28, и/или 30, и/или 31, и/или какие-либо гены, идентифицированные на фиг.72, 74, 75 или 77. К генам, включенным в профиль экспрессии ФД маркеров, индуцированных ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , могут относиться гены повышенной регуляции, гены пониженной регуляции или комбинация генов с повышенной и пониженной регуляцией.

К генам, включенным в профиль экспрессии ФД маркеров, индуцированных ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , могут относиться гены, представленные в табл.19, и/или 20, и/или 21, и/или 22, и/или 23, и/или 24, и/или 26, и/или 28, и/или 30, и/или 31, и/или какие-либо гены, идентифицированные на фиг.72, 74, 75 или 77. Гены, включенные в профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , могут состоять или включать по меньшей мере 10%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, или по меньшей мере 100% генов, представленных в табл.19, и/или 20, и/или 21, и/или 22, и/или 23, и/или 24, и/или 26, и/или 28, и/или 30, и/или 31, и/или какие-либо гены, идентифицированные на фиг.72, 74, 75 или 77.

ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , профиле экспрессии могут включать какие-либо по меньшей мере 5 генов, например: МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFI6; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFI44L; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, ISG15; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, LAMP3; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, OASL; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, RSAD2; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFI44; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT2; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, OAS3; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, USP18; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, SIGLEC1; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, HERC5; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, DNAPTP6; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, LOC129607; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, EPSTI1; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, BIRC4BP; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, SIGLEC1; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, ген, выявленный зондом 229450_at; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, ген, выявленный зондом 235276_at; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI44L; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, ISG15; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, LAMP3; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, OASL; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, RSAD2; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI44; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFIT2; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, OAS3; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, USP18; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, SIGLEC1; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, HERC5; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, DNAPTP6; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, LOC129607; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, EPSTI1; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, BIRC4BP; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, SIGLEC1; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, ген, выявленный зондом 229450_at; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, ген, выявленный зондом 235276_at; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, LAMP3; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, OASL; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, RSAD2; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFIT2; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, OAS3; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, USP18; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, SIGLEC1; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, HERC5; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, DNAPTP6; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, LOC129607; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, EPSTI1; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, BIRC4BP; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, SIGLEC1; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, ген, выявленный зондом 229450_at; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, ген, выявленный зондом 235276_at; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, LAMP3; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, OASL; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, RSAD2; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, IFI44; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, IFIT2; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, OAS3; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, USP18; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, SIGLEC1; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, HERC5; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, DNAPTP6; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, LOC129607; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, EPSTI1; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, BIRC4BP; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, SIGLEC1; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ген, выявленный зондом 229450_at; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ген, выявленный зондом 235276_at; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, OASL; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, RSAD2; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, IFI44; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, IFIT2 или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, OAS3; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, USP18; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, SIGLEC1; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, HERC5; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, DNAPTP6; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LOC129607; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, EPSTI1; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, BIRC4BP; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, ген, выявленный зондом 229450_at; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, ген, выявленный зондом 235276_at; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, HERC5; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, DNAPTP6; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, LOC129607; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, EPSTI1; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, BIRC4BP; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, ген, выявленный зондом 229450_at; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, ген, выявленный зондом 235276_at; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, SIGLEC1; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, USP18; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OAS3; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, IFIT2; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, IFI44; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, RSAD2; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, IFI44; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, IFIT2; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, OAS3; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, USP18; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, SIGLEC1; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, HERC5; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, DNAPTP6; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, LOC129607; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, EPSTI1; or IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, BIRC4BP; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, ген, выявленный зондом 229450_at; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, ген, выявленный зондом 235276_at; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFIT2; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, OAS3; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, USP18; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, SIGLEC1; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, HERC5; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, DNAPTP6; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, LOC129607; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, EPSTI1; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, BIRC4BP; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, ген, выявленный зондом 229450_at; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, ген, выявленный зондом 235276_at; или LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2; или LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, OAS3; или LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, USP18; или LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, SIGLEC1; или LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, HERC5; или LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, DNAPTP6; или LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, LOC129607; или LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, EPSTI1; или LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, BIRC4BP; или LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, ген, выявленный зондом 229450_at; или LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, ген, выявленный зондом 235276_at; или OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3; или OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, USP18; или OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, SIGLEC1; или OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, HERC5; или OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, DNAPTP6; или OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, LOC129607; или OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, EPSTI1; или OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, BIRC4BP; или OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, ген, выявленный зондом 229450_at; или OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, ген, выявленный зондом 235276_at; или RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18; или RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, SIGLEC1; или RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, HERC5; или RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, DNAPTP6; или RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, LOC129607; или RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, EPSTI1; или RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, BIRC4BP; или RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, ген, выявленный зондом 229450_at; или RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, ген, выявленный зондом 235276_at; или IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1; или IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, HERC5; или IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, DNAPTP6; или IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, LOC129607; или IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, EPSTI1; или IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, BIRC4BP; или IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, ген, выявленный зондом 229450_at; или IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, ген, выявленный зондом 235276_at; или IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5; или IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, DNAPTP6; или IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, LOC129607; или IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, EPSTI1; или IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, BIRC4BP; или IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, ген, выявленный зондом 229450_at; или IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, ген, выявленный зондом 235276_at; или OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6; или OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, LOC129607; или OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, EPSTI1; или OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, BIRC4BP; или OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, ген, выявленный зондом 229450_at; или OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, ген, выявленный зондом 235276_at; или USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607; или USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, EPSTI1; или USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, BIRC4BP; или USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, ген, выявленный зондом 229450_at; или USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, ген, выявленный зондом 235276_at; или SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1; или SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, BIRC4BP; или SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, ген, выявленный зондом 229450_at; или SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, ген, выявленный зондом 235276_at; или HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP; или HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, ген, выявленный зондом 229450_at; или HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, ген, выявленный зондом 235276_at; или DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP, ген, выявленный зондом 229450_at; или DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP, ген, выявленный зондом 235276_at; или LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP, ген, выявленный зондом 229450_at, ген, выявленный зондом 235276_at. К ФД маркерам, индуцируемым ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в таком профиле экспрессии может также относиться по меньшей мере один или несколько генов, перечисленных в табл.19, и/или 20, и/или 21, и/или 22, и/или 23, и/или 24, и/или 26, и/или 28, и/или 30.

ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -индуцируемые ФД маркеры в профиле экспрессии могут включать какие-либо по меньшей мере 6 генов, например: МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI44L; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, ISG15; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, LAMP3; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, OASL; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, RSAD2; или МХ1, LLY6E, IPI27, OAS1, IFIT1, IFI44; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFIT2; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, OAS3; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, USP18; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, SIGLEC1; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, HERC5; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, DNAPTP6; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, LOC129607; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, EPSTI1; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, BIRC4BP; or МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, ген, выявленный зондом 229450_at; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, ген, выявленный зондом 235276_at; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, ISG15; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, LAMP3; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, OASL; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, RSAD2; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFIT2; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, OAS3; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, USP18; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, SIGLEC1; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, HERC5; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, DNAPTP6; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, LOC129607; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, EPSTI1; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, BIRC4BP; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, ген, выявленный зондом 229450_at; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, ген, выявленный зондом 235276_at; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, LAMP3; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, OASL; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, RSAD2; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, IFI44; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, IFIT2; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, OAS3; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, USP18; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, SIGLEC1; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, HERC5; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, DNAPTP6; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, LOC129607; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, EPSTI1; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, BIRC4BP; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ген, выявленный зондом 229450_at; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ген, выявленный зондом 235276_at; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, OASL; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, RSAD2; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, IFI44; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, IFIT2; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, OAS3; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, USP18; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, SIGLEC1; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, HERC5; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, DNAPTP6; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LOC129607; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, EPSTI1; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, BIRC4BP; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, ген, выявленный зондом 229450_at; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, ген, выявленный зондом 235276_at; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, RSAD2; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, IFI44; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, IFIT2; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OAS3; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, USP18; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, SIGLEC1; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, HERC5; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, DNAPTP6; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, LOC129607; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, EPSTI1; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, BIRC4BP; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, ген, выявленный зондом 229450_at; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, ген, выявленный зондом 235276_at; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, IFI44; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, IFIT2; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, OAS3; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, USP18; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, SIGLEC1; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, HERC5; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, DNAPTP6; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, LOC129607; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, EPSTI1; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, BIRC4BP; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, ген, выявленный зондом 229450_at; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, ген, выявленный зондом 235276_at; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFIT2; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, OAS3; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, USP18; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, SIGLEC1; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, HERC5; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, DNAPTP6; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, LOC129607; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, EPSTI1; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, BIRC4BP; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, ген, выявленный зондом 229450_at; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, ген, выявленный зондом 235276_at; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, OAS3; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, USP18; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, SIGLEC1; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, HERC5; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, DNAPTP6; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, LOC129607; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, EPSTI1; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, BIRC4BP; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, ген, выявленный зондом 229450_at; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, ген, выявленный зондом 235276_at; или LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3; или LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, USP18; или LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, SIGLEC1; или LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, HERC5; или LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, DNAPTP6; или LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, LOC129607; или LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, EPSTI1; или LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, BIRC4BP; или LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, ген, выявленный зондом 229450_at; или LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, ген, выявленный зондом 235276_at; или OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18; или OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, SIGLEC1; или OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, HERC5; или OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, DNAPTP6; или OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, LOC129607; или OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, EPSTI1; или OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, BIRC4BP; или OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, ген, выявленный зондом 229450_at; или OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, ген, выявленный зондом 235276_at; или RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1; или RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, HERC5; или RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, DNAPTP6; или RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, LOC129607; или RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, EPSTI1; или RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, BIRC4BP; или RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, ген, выявленный зондом 229450_at; или RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, ген, выявленный зондом 235276_at; или IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5; или IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, DNAPTP6; или IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, LOC129607; или IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, EPSTI1; или IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, BIRC4BP; или IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, ген, выявленный зондом 229450_at; или IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, ген, выявленный зондом 235276_at; или IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6; или IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, LOC129607; или IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, EPSTI1; или IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, BIRC4BP; или IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, ген, выявленный зондом 229450_at; или IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, ген, выявленный зондом 235276_at; или OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607; или OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, EPSTI1; или OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, BIRC4BP; или OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, ген, выявленный зондом 229450_at; или OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, ген, выявленный зондом 235276_at; или USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1; или USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, BIRC4BP; или USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, ген, выявленный зондом 229450_at; или USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, ген, выявленный зондом 235276_at; или SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP; или SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, ген, выявленный зондом 229450_at; или SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, ген, выявленный зондом 235276_at; или HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP, ген, выявленный зондом 229450_at; или HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP, ген, выявленный зондом 235276_at; или DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP, ген, выявленный зондом 229450_at, ген, выявленный зондом 235276_at. К ФД маркерам, индуцируемым ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в таком профиле экспрессии может также относиться по меньшей мере один или несколько генов, перечисленных в табл.19, и/или 20, и/или 21, и/или 22, и/или 23, и/или 24, и/или 26, и/или 28, и/или 30.

ФД маркеры, индуцируемые ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в профиле экспрессии могут включать какие-либо по меньшей мере 7 генов, например: МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, ISG15; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, LAMP3; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, OASL; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, RSAD2; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFIT2; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, OAS3; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, USP18; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, SIGLEC1; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, HERC5; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, DNAPTP6; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, LOC129607; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, EPSTI1; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, BIRC4BP; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, ген, выявленный зондом 229450_at; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, ген, выявленный зондом 235276_at; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, LAMP3; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, OASL; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, RSAD2; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, IFI44; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, IFIT2; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, OAS3; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, USP18; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, SIGLEC1; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, HERC5; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, DNAPTP6; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, LOC129607; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, EPSTI1; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, BIRC4BP; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ген, выявленный зондом 229450_at; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ген, выявленный зондом 235276_at; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, OASL; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, RSAD2; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, IFI44; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, IFIT2; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, OAS3; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, USP18; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, SIGLEC1; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, HERC5; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, DNAPTP6; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LOCI 29607; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, EPSTI1; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, BIRC4BP; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, ген, выявленный зондом ген, выявленный зондом 229450_at; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, ген, выявленный зондом 235276_at; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, RSAD2; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, IFI44; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, IFIT2; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OAS3; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, USP18; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, SIGLEC1; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, HERC5; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, DNAPTP6; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, LOC129607; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, EPSTI1; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, BIRC4BP; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, ген, выявленный зондом 229450_at; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, ген, выявленный зондом 235276_at; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, IFI44; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, IFIT2; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, OAS3; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, USP18; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, SIGLEC1; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, HERC5; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, DNAPTP6; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, LOC129607; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, EPSTI1; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, BIRC4BP; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, ген, выявленный зондом 229450_at; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, ген, выявленный зондом 235276_at; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFIT2; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, OAS3; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, USP18; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, SIGLEC1; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, HERC5; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, DNAPTP6; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, LOC129607; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, EPSTI1; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, BIRC4BP; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, ген, выявленный зондом 229450_at; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, ген, выявленный зондом 235276_at; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, OAS3; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, USP18; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, SIGLEC1; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, HERC5; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, DNAPTP6; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, LOC129607; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, EPSTI1; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, BIRC4BP; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, ген, выявленный зондом 229450_at; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, ген, выявленный зондом 235276_at; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, USP18; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, SIGLEC1; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, HERC5; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, DNAPTP6; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, LOC129607; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, EPSTI1; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, BIRC4BP; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, ген, выявленный зондом 229450_at; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, ген, выявленный зондом 235276_at; или LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18; или LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, SIGLEC1; или LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, HERC5; или LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, DNAPTP6; или LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, LOC129607; или LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, EPSTI1; или LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, BIRC4BP; или LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, ген, выявленный зондом 229450_at; или LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, ген, выявленный зондом 235276_at; или OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1; или OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, HERC5; или OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, DNAPTP6; или OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, LOC129607; или OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, EPSTI1; или OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, BIRC4BP; или OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, ген, выявленный зондом 229450_at; или OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, ген, выявленный зондом 235276_at; или RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5; или RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, DNAPTP6; или RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, LOC129607; или RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, EPSTI1; или RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, BIRC4BP; или RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, ген, выявленный зондом 229450_at; или RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, ген, выявленный зондом 235276_at; или IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6; или IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, LOC129607; или IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, EPSTI1; или IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, BIRC4BP; или IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, ген, выявленный зондом 229450_at; или IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, ген, выявленный зондом 235276_at; или IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607; или IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, EPSTI1; или IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, BIRC4BP; или IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, ген, выявленный зондом 229450_at; или IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, ген, выявленный зондом 235276_at; или OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1; или OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, BIRC4BP; или OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, ген, выявленный зондом 229450_at; или OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, ген, выявленный зондом 235276_at; или USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP; или USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, ген, выявленный зондом 229450_at; или USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, ген, выявленный зондом 235276 at; или SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP, ген, выявленный зондом 229450_at; или SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP, ген, выявленный зондом 235276_at; или HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP, ген, выявленный зондом 229450_at, ген, выявленный зондом 235276_at. К ФД маркерам, индуцируемым ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в таком профиле экспрессии может также относиться по меньшей мере один или несколько генов, перечисленных в табл.19, и/или 20, и/или 21, и/или 22, и/или 23, и/или 24, и/или 26, и/или 28, и/или 30.

ФД маркеры, индуцируемые ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в профиле экспрессии могут включать какие-либо по меньшей мере 8 генов, например: МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, LAMP3; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, OASL; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, RSAD2; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, IFI44; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, IFIT2; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, OAS3; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, USP18; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, SIGLEC1; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, HERC5; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, DNAPTP6; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, LOC129607; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, EPSTI1; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, BIRC4BP; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ген, выявленный зондом 229450_at; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ген, выявленный зондом 235276_at; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, OASL; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, RSAD2; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, IFI44; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, IFIT2; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, OAS3; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, USP18; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, SIGLEC1; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, HERC5; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, DNAPTP6; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LOC129607; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, EPSTI1; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, BIRC4BP; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, ген, выявленный зондом 229450_at; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, ген, выявленный зондом 235276_at; or IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, RSAD2; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, IFI44; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, IFIT2; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OAS3; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, USP18; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, SIGLEC1; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, HERC5; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, DNAPTP6; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, LOC129607; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, EPSTI1; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, ген, выявленный зондом 229450_at; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, BIRC4BP; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, ген, выявленный зондом 235276_at; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, IFI44; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, IFIT2; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, OAS3; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, USP18; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, SIGLEC1; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, HERC5; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, DNAPTP6; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, LOC129607; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, EPSTI1; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, BIRC4BP; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, ген, выявленный зондом 229450_at; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, ген, выявленный зондом 235276_at; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFIT2; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, OAS3; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, USP18; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, SIGLEC1; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, HERC5; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, DNAPTP6; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, LOC129607; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, EPSTI1; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, BIRC4BP; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMPS, OASL, RSAD2, ген, выявленный зондом 229450_at; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, ген, выявленный зондом 235276_at; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, OAS3; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, USP18; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, SIGLEC1; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, HERC5; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, DNAPTP6; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, LOC129607; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, EPSTI1; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, BIRC4BP; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, ген, выявленный зондом 229450_at; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, ген, выявленный зондом 235276_at; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, USP18; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, SIGLEC1; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, HERC5; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, DNAPTP6; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, LOC129607; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, EPSTI1; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, BIRC4BP; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, ген, выявленный зондом 229450_at; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, ген, выявленный зондом 235276_at; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, SIGLEC1; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, HERC5; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, DNAPTP6; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, LOC129607; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, EPSTI1; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, BIRC4BP; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, ген, выявленный зондом 229450_at; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, ген, выявленный зондом 235276_at; или LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1; или LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, HERC5; или LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, DNAPTP6; или LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, LOC129607; или LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, EPSTI1; или LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, BIRC4BP; или LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, ген, выявленный зондом 229450_at; или LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, ген, выявленный зондом 235276_at; или OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5; или OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, DNAPTP6; или OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, LOC129607; или OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, EPSTI1; или OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, BIRC4BP; или OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, ген, выявленный зондом 229450_at; или OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, ген, выявленный зондом 235276_at; или RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6; или RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, LOC129607; или RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, EPSTI1; или RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, ген, выявленный зондом 229450_at; или RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, BIRC4BP; или RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, ген, выявленный зондом 235276_at; или IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607; или IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, EPSTI1; или IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, BIRC4BP; или IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, ген, выявленный зондом 229450_at; или IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, ген, выявленный зондом 235276_at; или IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1; или IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, BIRC4BP; или IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, ген, выявленный зондом 229450_at; или IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, ген, выявленный зондом 235276_at; или OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP; или OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, ген, выявленный зондом 229450_at; или OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, ген, выявленный зондом 235276_at; или USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP, ген, выявленный зондом 229450_at; или USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP, ген, выявленный зондом 235276_at; или SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP, ген, выявленный зондом 229450_at, ген, выявленный зондом 235276_at. К ФД маркерам, индуцируемым ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в таком профиле экспрессии могут также относиться по меньшей мере один или несколько генов, перечисленных в табл.19, и/или 20, и/или 21, и/или 22, и/или 23, и/или 24, и/или 26, и/или 28, и/или 30.

ФД маркеры, индуцируемые ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в профиле экспрессии могут включать какие-либо по меньшей мере 12 генов, например: МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFIT2; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, OAS3; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, USP18; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, SIGLEC1; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, HERC5; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, DNAPTP6; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, LOC129607; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, EPSTI1; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, BIRC4BP; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, ген, выявленный зондом 229450_at; или МХ1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, ген, выявленный зондом 235276_at; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, OAS3; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, USP18; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, SIGLEC1; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, HERC5; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, DNAPTP6; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, LOC129607; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, EPSTI1; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, BIRC4BP; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, ген, выявленный зондом 229450_at; или LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, ген, выявленный зондом 235276_at; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, USP18; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, SIGLEC1; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, HERC5; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, DNAPTP6; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, LOC129607; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, EPSTI1; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, BIRC4BP; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, ген, выявленный зондом 229450_at; или IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, ген, выявленный зондом 235276_at; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, SIGLEC1; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, HERC5; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, DNAPTP6; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, LOC129607; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, EPSTI1; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, BIRC4BP; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, ген, выявленный зондом 229450_at; или OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, ген, выявленный зондом 235276_at; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, HERC5; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, DNAPTP6; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, LOC129607; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, EPSTI1; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IPIT2, OAS3, USP18, BIRC4BP; иди IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, ген, выявленный зондом 229450_at; или IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, ген, выявленный зондом 235276_at; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, DNAPTP6; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, LOC129607; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, EPSTI1; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1. BIRC4BP; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, ген, выявленный зондом 229450_at; или IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, ген, выявленный зондом 235276_at; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, LOC129607; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, EPSTI1; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, BIRC4BP; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, ген, выявленный зондом 229450_at; или IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, ген, выявленный зондом 235276_at; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, EPSTI1; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, BIRC4BP; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, ген, выявленный зондом 229450_at; или ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, ген, выявленный зондом 235276_at; или LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1; или LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, BIRC4BP; или LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, ген, выявленный зондом 229450_at; или LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, ген, выявленный зондом 235276_at; или OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP; или OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, ген, выявленный зондом 229450_at; или OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, ген, выявленный зондом 235276_at; или RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP, ген, выявленный зондом 229450_at; или RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP, ген, выявленный зондом 229450_at; или IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP, ген, выявленный зондом 229450_at ген, выявленный зондом 235276_at. К ФД маркерам, индуцируемым ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в таком профиле экспрессии могут также относиться по меньшей мере один или несколько генов, перечисленных в табл.19, и/или 20, и/или 21, и/или 22, и/или 23, и/или 24, и/или 26, и/или 28, и/или 30.

ФД маркеры, индуцируемые ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в профиле экспрессии могут включать по меньшей мере гены IFI27, SIGLEC1, RSAD2, IFI6, IFI44L, IFI44, USP18, IFIT2, SAMD9L, BIRC4BP, DNAPTP6, OAS3, LY6E, IFIT1, LIPA, LOC129607, ISG15, PARP14, МХ1, OAS2, OASL, CCL2, HERC5, OAS1. К ФД маркерам, индуцируемым ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в таком профиле экспрессии могут также относиться по меньшей мере один или несколько генов, перечисленных в табл.19, и/или 20, и/или 21, и/или 22, и/или 23, и/или 24, и/или 26, и/или 28, и/или 30.

ФД маркеры, индуцируемые ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в профиле экспрессии могут включать по меньшей мере гены IFIT1, IFIT3, IRF7, IFI6, IL6ST, IRF2, LY6E, MARCKS, МХ1, МХ2, OAS1, EIF2AK2, ISG15, STAT2, OAS3, IFI44, IFI44L, HERC5, RAB8B, LILRA5, RSAD2 и FCHO2. К ФД маркерам, индуцируемым ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в таком профиле экспрессии могут также относиться по меньшей мере один или несколько генов, перечисленных в табл.19, и/или 20, и/или 21, и/или 22, и/или 23, и/или 24, и/или 26, и/или 28, и/или 30.

ФД маркеры, индуцируемые ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в профиле экспрессии могут включать по меньшей мере гены SERPING1, IFIT2, IFIT3, IFI6, LY6E, МХ1, OAS1, ISG15, IFI27, OAS3, IFI44, LAMP3, DNAPTP6, ETV7, HERC5, OAS2, USP18, XAF1, RTP4, SIGLEC1 и EPSTI1. ФД маркеры, индуцируемые ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в профиле экспрессии могут также включать по меньшей мере один или несколько генов, перечисленных в табл.19, и/или 20, и/или 21, и/или 22, и/или 23, и/или 24, и/или 26, и/или 28 и/или 30.

ФД маркеры, индуцируемые ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в профиле экспрессии могут включать по меньшей мере гены SERPING1, IFIT2, IFIT3, IFI6, LY6E, МХ1, OAS1, ISG15, IFI27, OAS3, IFI44, LAMP3, DNAPTP6, ETV7, HERC5, OAS2, USP18, XAF1, RTP4, SIGLEC1, EPSTI1 и RSAD2. К ФД маркерам, индуцируемым ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в таком профиле экспрессии могут также относиться по меньшей мере один или несколько генов, перечисленных в табл.19, и/или 20, и/или 21, и/или 22, и/или 23, и/или 24, и/или 26, и/или 28, и/или 30.

ФД маркеры, индуцируемые ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в профиле экспрессии могут включать по меньшей мере гены BCL2, ВАК1, BAD, BAX и BCL2L1. К ФД маркерам, индуцируемым ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в таком профиле экспрессии могут также относиться по меньшей мере один или несколько генов, перечисленных в табл.19, и/или 20, и/или 21, и/или 22, и/или 23, и/или 24, и/или 26, и/или 28, и/или 30.

ФД маркеры, индуцируемые ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в профиле экспрессии могут включать по меньшей мере гены RTP4, RSAD2, HERC5, SIGLEC1, USP18, LY6E, ETV7, SERPING1, IFIT3, OAS1, HSXIAPAF1, G1P3, МХ1, OAS3, IFI27, DNAPTP6, LAMP3, EPSTI1, IFI44, OAS2, IFIT2 и ISG15. К ФД маркерам, индуцируемым ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в таком профиле экспрессии могут также относиться по меньшей мере один или несколько генов, перечисленных в табл.19, и/или 20, и/или 21, и/или 22, и/или 23, и/или 24, и/или 26, и/или 28, и/или 30.

ФД маркеры, индуцируемые ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в профиле экспрессии могут включать по меньшей мере гены LAMP3, SIGLEC1, DNAPTP6, IFIT2, ETV7, RTP4, SERPING1, HERC5, XAF1, МХ1, EPSTI1, OAS2, OAS1, OAS3, IFIT3, IFI6, USP18, RSAD2, IFI44, LY6E, ISG15 и IFI27. К ФД маркерам, индуцируемым ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в таком профиле экспрессии могут также относиться по меньшей мере один или несколько генов, перечисленных в табл.19, и/или 20, и/или 21, и/или 22, и/или 23, и/или 24, и/или 26, и/или 28, и/или 30.

ФД маркеры, индуцируемые ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в профиле экспрессии могут включать по меньшей мере гены DNAPTP6, EPSTI1, HERC5, IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, IFIT1, IFIT3, ISG15, LAMP3, LY6E, МХ1, OAS1, OAS2, OAS3, PLSCR1, RSAD2, RTP4, SIGLEC1 и USP18. К ФД маркерам, индуцируемым ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в таком профиле экспрессии могут также относиться по меньшей мере один или несколько генов, перечисленных в табл.19, и/или 20, и/или 21, и/или 22, и/или 23, и/или 24, и/или 26, и/или 28, и/или 30.

ФД маркеры, индуцируемые ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в профиле экспрессии могут включать по меньшей мере гены SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, ZC3HAV1, ETV6, DAPP1, ИЛ1RN, СЕАСАМ1, OAS1, IFI27, OAS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1 и МХ1. К ФД маркерам, индуцируемым ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в таком профиле экспрессии могут также относиться по меньшей мере один или несколько генов, перечисленных в табл.19, и/или 20, и/или 21, и/или 22, и/или 23, и/или 24, и/или 26, и/или 28, и/или 30.

ФД маркеры, индуцируемые ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в профиле экспрессии могут включать по меньшей мере гены IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, МХ1, IFIT1, ISG15, LAMP3, OAS3, OAS1, EPSTI1, IFIT3, OAS2, SIGLEC1 и USP18. К ФД маркерам, индуцируемым ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в таком профиле экспрессии могут также относиться по меньшей мере один или несколько генов, перечисленных в табл.19, и/или 20, и/или 21, и/или 22, и/или 23, и/или 24, и/или 26, и/или 28, и/или 30.

ФД маркеры, индуцируемые ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в профиле экспрессии могут включать по меньшей мере гены IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, МХ1, IFIT1, HERC5, ISG15, LAMP3, OAS3, OAS1, EPSTI1, IFIT3, OAS2, LY6E, SIGLEC1 и USP18. ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -индуцируемые ФД маркеры в таком профиле экспрессии могут дополнительно включать по меньшей мере один или несколько генов, перечисленных в табл.19, и/или 20, и/или 21, и/или 22, и/или 23, и/или 24, и/или 26, и/или 28, и/или 30.

ФД маркеры, индуцируемые ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в профиле экспрессии могут включать по меньшей мере гены IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, МХ1 и IFIT1. К ФД маркерам, индуцируемым ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в таком профиле экспрессии могут также относиться по меньшей мере один или несколько генов, перечисленных в табл.19, и/или 20, и/или 21, и/или 22, и/или 23, и/или 24, и/или 26, и/или 28, и/или 30.

ФД маркеры, индуцируемые ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в профиле экспрессии могут включать по меньшей мере гены IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L и IFI27. К ФД маркерам, индуцируемым ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в таком профиле экспрессии могут также относится по меньшей мере один или несколько генов, перечисленных в табл.19, и/или 20, и/или 21, и/или 22, и/или 23, и/или 24, и/или 26, и/или 28, и/или 30.

ФД маркеры, индуцируемые ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в профиле экспрессии могут включать по меньшей мере гены SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, OAS1, IFI27, OAS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1 и МХ1. К ФД маркерам, индуцируемым ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в таком профиле экспрессии могут также относиться по меньшей мере один или несколько генов, перечисленных в табл.19, и/или 20, и/или 21, и/или 22, и/или 23, и/или 24, и/или 26, и/или 28, и/или 30.

ФД маркеры, индуцируемые ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 в профиле экспрессии могут включать по меньшей мере гены IFI27, ИЛ-121R бета2, ИЛ-15R альфа, ИЛ-15, супрессор передачи сигнала цитокином 1 (SOCS1), янус-киназа 2, CXCL11 (Т-ТАС), ФНOSF13B (BAFF), TRAF-типа домен 1 (TRAFD1), SERPING1, CD274 (PD1-L), индоламин-2,3-диоксигеназа (INDO), ген 3 активации лимфоцитов (lymphocyte-activation - LAG3) и каспазы 5. К ФД маркерам, индуцируемым ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в таком профиле экспрессии могут также относиться по меньшей мере один или несколько генов, перечисленных в табл.19, и/или 20, и/или 21, и/или 22, и/или 23, и/или 24, и/или 26, и/или 28, и/или 30.

ФД маркеры, индуцируемые ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в профиле экспрессии могут включать по меньшей мере гены фактора B комплемента, инсулиноподобного фактора роста (IGF2BP3), циклина А1, нейропилина 2, комплемента IqB, комплемента IqC, CD80, CD47, ММР14, колокол-подобный рецептор 3 (TLR3), TLR адапторной молекулы 2 (TICAM2), рецептора-чистильщика-1 макрофагов (MSR1), десмоплакина, рецептора PDGR, CCL13 (МСР-4), CXCL13 (ВСА-1), CCL19 (CCR7), ИЛ-1 семейства 5, пуринэргического рецептора Р2Х7, IRS1, каспазы 3 и киназы, родственной циклин-зависимой киназе 1 (CDKL1). К ФД маркерам, индуцируемым ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в таком профиле экспрессии могут также относиться по меньшей мере один или несколько генов, перечисленных в табл.19, и/или 20, и/или 21, и/или 22, и/или 23, и/или 24, и/или 26, и/или 28, и/или 30.

ФД маркеры, индуцируемые ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в профиле экспрессии могут включать изменения уровней одного или нескольких белков в сыворотке, а именно адипонектина, альфа-фетопротеина, аполипопротеина CIII, бета-2 микроглобулина, ракового антигена 125, ракового антигена 19-9, эотаксина, FABP, фактора VII, ферритина, ИЛ-10, ИЛ-12p70, ИЛ-16, ИЛ-18, ИЛ-1ra, ИЛ-3, МСР-1, ММР-3, миоглобина, SGOT, тканевого фактора, TIMP-1, ФНО RII, ФНО-альфа, VCAM-1, vWF, BDNK, комплемента 3, CD40 лиганда, EGF, ENA-78, ENRAGE, IGF-1, MDC, миелопероксидазы, RANTES или тромбопоэтина.

ФД маркеры, индуцируемые ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в профиле экспрессии могут включать изменения в каком-нибудь одном или нескольких уровнях в сыворотке белков, а именно адипонектина, альфа-фетопротеина, аполипопротеина CIII, бета-2 микроглобина, ракового антигена 125, ракового антигена 19-9, эотаксина, FABP, фактора VII, ферритина, ИЛ-10, ИЛ-12p70, ИЛ-16, ИЛ-18, ИЛ-1ra, ИЛ-3, МСР-1, ММР-3, миоглобина, SGOT, тканевого фактора, TIMP-1, ФНО RII, ФНО-альфа, VCAM-1 или vWF. К ФД маркерам, индуцируемым ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в таком профиле экспрессии могут также относится по меньшей мере один или несколько генов, перечисленных в табл.19, и/или 20, и/или 21, и/или 22, и/или 23, и/или 24, и/или 26, и/или 28, и/или 30.

ФД маркеры, индуцируемые ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в профиле экспрессии могут включать изменения в каком-нибудь одном или нескольких уровнях в сыворотке белков BDNK, комплемента 3, лиганда CD40, EGF, ENA-78, EN-RAGE, IGF-1, MDC, миелопероксидазы, RANTES или тромбопоэтина. К ФД маркерам, индуцируемым ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в таком профиле экспрессии могут также относиться по меньшей мере один или несколько генов, перечисленных в табл.19, и/или 20, и/или 21, и/или 22, и/или 23, и/или 24, и/или 26, и/или 28, и/или 30.

Профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , может дополнительно включать гены, регуляция экспрессии или действия которых понижена в клетках, открытых до уровней, не соответствующих исходным уровням ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 . Гены, у которых понижена регуляция экспрессии или действия, могут быть какими-либо генами, представленными в табл.31. Гены могут включать какой-либо один или несколько генов из числа SLC4A1, PRSS33, FCER1A, ВАСН2, KLRB1, D4S234E, Т-клеточного рецепторного альфа локуса/Т-клеточного рецепторного дельта локуса, FEZ1, AFF3, CD160, АВСВ1, РТСН1, OR2W3, IGHD, NOG, NR3C2, TNS1, PDZK1IP1, SH2D1B, STRBP, ZMYND11, TMOD1, FCRLA, DKFZp761P0423, EPB42, NR6A1, LOC341333, MS4A1, IGHM, SIGLECP3, KIR2DS2, PKIA, BLR1, C5 or f4, MYLK, LOC283663, MAD1L1, CXCL5, D4S234E, FCRLA, KRT1, cl6 or f74, ABCB4 или GPRASP1. Некоторое число указанных генов может выступать в качестве ФД маркеров в профиле экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 . Например, по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 15, по меньшей мере 20, по меньшей мере 25, по меньшей мере 30, по меньшей мере 35, по меньшей мере 40, по меньшей мере 45, или по меньшей мере 50 генов с пониженной регуляцией может быть включено в профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 . К профилю экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , могут также относиться гены, перечисленные в табл.19, и/или 20, и/или 21, и/или 22, и/или 23, и/или 24, и/или 26, и/или 28.

Профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , может включать ген FEZ1, или может включать гены FEZ1 и NOG, или может включать ген NOG, или может включать гены FEZ1, NOG и SLC4A1, или может включать ген SLC4A1, или может включать гены NOG и SLC4A1, или может включать гены FEZ1, NOG, SLC4A1 и D4S234E, или может включать гены FEZ1, NOG, SLC4A1, D4S234E и PRSS33. Профиль экспрессии ФД маркера, индуцированного ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , может также включать гены, перечисленные в табл.19, и/или 20, и/или 21, и/или 22, и/или 23, и/или 24, и/или 26, и/или 28, и/или 30, и/или 31.

Гены с пониженной регуляцией могут обладать экспрессией или активностью с пониженной регуляцией, составляющей по меньшей мере 5%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99% от экспрессии или активности контрольных клеток, например клеток здоровых добровольцев, или клеток контрольных животных, или клеток, не подвергшихся воздействию ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 в культуре.

Повышенная или пониженная регуляция генной экспрессии или действия ФД маркеров, индуцированных ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , может быть определена какими-либо средствами, известными в данной области. Например, повышенная или пониженная регуляция генной экспрессии может быть выявлена по определению уровней иРНК. Экспрессия иРНК может быть определена норзен-блоттингом, слот-блоттингом, количественной полимеразной цепной реакцией или методами гибридизации с генным чипом. См. US 5744305 и 5143854, например, получение последовательностей нуклеиновых кислот для методов гибридизации с генным чипом.

Повышенная или пониженная генная экспрессия или активность ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , может быть определена по выявлению уровней белков. Ген с повышенной или пониженной регуляцией, чей уровень белка выявляют, может быть каким-либо одним, какими-либо двумя, какими-либо тремя, какими-либо четырьмя, какими-либо пятью, какими-либо шестью, какими-либо семью, какими-либо восьмью, какими-либо девятью, какими-либо десятью, какими-либо двенадцатью, какими-либо пятнадцатью, какими-либо двадцатью, какими-либо двадцатью пятью, какими-либо тридцатью, какими-либо тридцатью пятью или более из числа генов адипонектина, альфа-фетопротеина, аполипопротеина CIII, бета-2 микроглобулина, опухолевого антигена 125, опухолевого антигена 19-9, эотаксина, FABP, фактора VII, ферритина, ИЛ-10, ИЛ-12р70, ИЛ-16, ИЛ-18, ИЛ-1ra, ИЛ-3, МСР-1, ММР-3, миогобина, SGOT, тканевого фактора, TIMP-1, ФНО RII, ФНО-альфа, VCAM-1, vWF, BDNK, комплемента 3, лиганда CD40, EGF, ENA-78, EN-RAGE, IGF-1, MDC, миелопероксидазы, RANTES или тромбопоэтин. Способы выявления уровней экспрессии белка включают иммунологические методы, например ферментсвязанные иммуносорбентные исследования, вестерн-блоттинг, белковые матрицы и окрашивание серебром.

Профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , может включать профиль активности белков. Повышенная или пониженная регуляция генной экспрессии или активности ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , может быть определена по выявлению активности белков, включая, но не ограничиваясь ими, выявляемую активность по фосфорилированию, активность по дефосфорилированию или активность по расщеплению. Кроме того, повышенная или пониженная регуляция генной экспрессии или активности ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , может быть определена по выявлению какой-либо комбинации уровней экспрессии или активности указанных генов.

Терапевтическое средство-кандидат для лечения ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -опосредованных расстройств может быть выявлено способами, описанными в настоящем изобретении. Терапевтические средства-кандидаты могут быть какими-либо типами молекул, включая низкомолекулярные соединения или биологические агенты. Терапевтические средства-кандидаты, выявленные методами, описанными в настоящем изобретении, могут быть немедленно определены в качестве применимых терапевтических средств для лечения заболевания, расстройства или состояния. В другом варианте может потребоваться, чтобы терапевтические средства-кандидаты, выявленные методами, описанными в настоящем изобретении, были дополнительно исследованы и/или модифицированы до их выбора для лечения пациентов. В другом варианте терапевтические средства-кандидаты, выявленные методами, описанными в настоящем изобретении, могут после дополнительного исследования быть забракованы в качестве молекулы для лечения пациентов.

В способах, которые идентифицируют терапевтические средства-кандидаты, клетки, представляющие профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , контактируют с агентом. Клетки могут быть клетками какого-либо типа, например, клетками коммерчески доступных линий бессмертных клеток, которые представляют профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , клетками коммерчески доступных линий бессмертных клеток, которые обработаны ФД маркером, индуцируемым ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , для индукции профиля экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , клетками, выделенными от пациента, обладающего профилем экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , или клетками, выделенными от здорового пациента и обработанными ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 для индукции профиля экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 .

Наличие или отсутствие изменения в профиле экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , клеток выявляют после контакта клеток с агентом. Наличие изменения может быть каким-либо изменением в профиле экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включающего по меньшей мере 10% снижение повышенной регуляции или активности по меньшей мере 1 гена с повышенной регуляцией в профиле экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , по меньшей мере 20% снижение по меньшей мере 1 гена с повышенной регуляцией, по меньшей мере 30% снижение по меньшей мере 1 гена с повышенной регуляцией, по меньшей мере 40% снижение по меньшей мере 1 гена с повышенной регуляцией, по меньшей мере 50% снижение по меньшей мере 1 гена с повышенной регуляцией, по меньшей мере 60% снижение по меньшей мере 1 гена с повышенной регуляцией, по меньшей мере 70% снижение по меньшей мере 1 гена с повышенной регуляцией, по меньшей мере 75% снижение по меньшей мере 1 гена с повышенной регуляцией, по меньшей мере 80% снижение по меньшей мере 1 гена с повышенной регуляцией, по меньшей мере 85% снижение по меньшей мере 1 гена с повышенной регуляцией, по меньшей мере 90% снижение по меньшей мере 1 гена с повышенной регуляцией, по меньшей мере 95% снижение по меньшей мере 1 гена с повышенной регуляцией, по меньшей мере 96% снижение по меньшей мере 1 гена с повышенной регуляцией, по меньшей мере 97% снижение по меньшей мере 1 гена с повышенной регуляцией, по меньшей мере 98% снижение по меньшей мере 1 гена с повышенной регуляцией, по меньшей мере 99% снижение по меньшей мере 1 гена с повышенной регуляцией, или 100% снижение по меньшей мере 1 гена с повышенной регуляцией. В другом варианте, или дополнительно, наличие изменения может быть каким-либо изменением в профиле экспрессии ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -индуцируемых ФД маркеров, включающего по меньшей мере 10% повышение экспрессии или активности по меньшей мере 1 гена с пониженной регуляцией в профиле экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , по меньшей мере 20% повышение по меньшей мере 1 гена с пониженной регуляцией, по меньшей мере 30% повышение по меньшей мере 1 гена с пониженной регуляцией, по меньшей мере 40% повышение по меньшей мере 1 гена с пониженной регуляцией, по меньшей мере 50% повышение по меньшей мере 1 гена с пониженной регуляцией, по меньшей мере 60% повышение по меньшей мере 1 гена с пониженной регуляцией, по меньшей мере 70% повышение по меньшей мере 1 гена с пониженной регуляцией, по меньшей мере 75% повышение по меньшей мере 1 гена с пониженной регуляцией, по меньшей мере 80% повышение по меньшей мере 1 гена с пониженной регуляцией, по меньшей мере 85% повышение по меньшей мере 1 гена с пониженной регуляцией, по меньшей мере 90% повышение по меньшей мере 1 гена с пониженной регуляцией, по меньшей мере 95% повышение по меньшей мере 1 гена с пониженной регуляцией, по меньшей мере 96% повышение по меньшей мере 1 гена с пониженной регуляцией, по меньшей мере 97% повышение по меньшей мере 1 гена с пониженной регуляцией, по меньшей мере 98% повышение по меньшей мере 1 гена с пониженной регуляцией, по меньшей мере 99% повышение по меньшей мере 1 гена с пониженной регуляцией, или 100% снижение по меньшей мере 1 гена с пониженной регуляцией.

В способах мониторинга прогрессирования заболевания пациента образцы могут быть взяты у пациента до или после введения агента, например агента, который связывается и модулирует действие ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , или агент, который связывается и не модулирует действия ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , или комбинация агента, которая связывает и модулирует действие ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 . Профили экспрессии ФД маркеров, индуцированные ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , устанавливают в образцах (до и после введения агента). Сравнивают профили экспрессии ФД маркеров, индуцированных ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в образцах. Сравнение может быть по числу ФД маркеров, индуцированных ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , имеющихся в образцах, или может подсчитываться количество ФД маркеров, индуцированных ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , содержащихся в образцах или в какой-либо их комбинации. Изменение, свидетельствующее об эффективности терапевтического агента, может быть установлено, если число или уровень (или их комбинация) ФД маркеров, индуцированных ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , с повышенной регуляцией снижается в образце, полученном после введения терапевтического агента, относительно образца, полученного перед введением терапевтического агента. Число ФД маркеров, индуцированных ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , с повышенной регуляцией может снизиться по меньшей мере на 1, по меньшей мере на 2, по меньшей мере на 3, по меньшей мере на 4, по меньшей мере на 5, по меньшей мере на 6, по меньшей мере на 7, по меньшей мере на 8, по меньшей мере на 9, или по меньшей мере, на 10. Уровень какого-либо данного ФД маркера, индуцированного ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , может быть снижено по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 90%, или по меньшей мере, на 95%. Число ФД маркеров, индуцированных ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , с пониженной регуляцией с пониженными уровнями может составлять по меньшей мере 1, по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 15, по меньшей мере 20, по меньшей мере 25, по меньшей мере 30, или по меньшей мере 35. Какая-либо комбинация пониженного числа и пониженного уровня ФД макеров, индуцированных ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , с повышенной регуляцией может проявить эффективность. Вариант, выявляющий эффективность терапевтического агента, может быть установлен, если число или уровень (или какая-либо их комбинация) ФД маркеров, индуцированных ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , с пониженной регуляцией снижена в образце, полученном после введения терапевтического агента, по сравнению с образцом, полученным перед введением терапевтического агента. Число ФД маркеров, индуцированных ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , с пониженной регуляцией может уменьшиться по меньшей мере на 1, по меньшей мере на 2, по меньшей мере на 3, по меньшей мере на 4, по меньшей мере на 5, по меньшей мере на 6, по меньшей мере на 7, по меньшей мере на 8, по меньшей мере на 9, или по меньшей мере на 10. Уровень какого-либо данного ФД маркера, индуцированного ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , с пониженной регуляцией может повыситься по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 90%, или по меньшей мере на 95%. Число ИФН I типа- или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -индуцируемых ФД маркеров с пониженной регуляцией и повышенными уровнями может быть равно по меньшей мере 1, по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 15, по меньшей мере 20, по меньшей мере 25, по меньшей мере 30, или по меньшей мере, 35. Какая-либо комбинация пониженного числа и повышенного уровня ФД маркеров, индуцированных ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , с пониженной регуляцией может проявить эффективность.

Образец, полученный от пациента, может быть получен перед первым введением агента, т.е. ранее этот агент пациенту не вводили. В другом варианте образец, получаемый от пациента, может отбираться после введения агента на протяжении курса лечения. Например, агент может быть введен перед инициацией протокола мониторинга. После введения агента дополнительные образцы могут получать от пациента и сравнивать ФД маркеры, индуцированные ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в образцах. Образцы могут быть того же или другого типа, например, каждый полученный образец может быть образцом крови, или каждый полученный образец может образцом сыворотки. ИФН I типа- или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 индуцируемые ФД маркеры, выявленные в каждом образце, могут быть теми же, могут существенно перекрываться или могут быть близкими.

Образцы могут быть получены в какое-либо время до или после введения терапевтического агента. Образец, полученный после введения терапевтического агента, может быть получен по меньшей мере на 2, по меньшей мере на 3, по меньшей мере на 4, по меньшей мере на 5, по меньшей мере на 6, по меньшей мере на 7, по меньшей мере на 8, по меньшей мере на 9, по меньшей мере на 10, по меньшей мере на 12, или по меньшей мере, на 14 сутки после введения терапевтического агента. Образец, полученный после введения терапевтического агента, может быть получен по меньшей мере через 2, по меньшей мере через 3, по меньшей мере через 4, по меньшей мере через 5, по меньшей мере через 6, по меньшей мере через 7, по меньшей мере через 8 недель после введения терапевтического агента. Образец, полученный после введения терапевтического агента, может быть получен по меньшей мере через 2, по меньшей мере через 3, по меньшей мере через 4, по меньшей мере через 5, по меньшей мере через 6 месяцев после введения терапевтического агента.

Дополнительные образцы могут быть получены от пациента после введения терапевтического агента. По меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 12, по меньшей мере 15, по меньшей мере 20, по меньшей мере 25 образцов может быть получено от пациента для мониторинга прогрессирования или регрессирования заболевания или расстройства на протяжении времени. Прогрессирование заболевания может быть подвергнуто мониторингу на протяжении периода, составляющего по меньшей мере 1 неделю, по меньшей мере 2 недели, по меньшей мере 3 недели, по меньшей мере 4 недели, по меньшей мере 5 недель, по меньшей мере 6 недель, по меньшей мере 7 недель, по меньшей мере 2 месяца, по меньшей мере 3 месяца, по меньшей мере 4 месяца, по меньшей мере 5 месяцев, по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 1 год, по меньшей мере 2 года, по меньшей мере 3 года, по меньшей мере 4 года, по меньшей мере 5 лет, по меньшей мере 10 лет, или на протяжении жизни человека. Дополнительные образцы могут быть получены от пациента с регулярными интервалами, например месячными, двухмесячными, ежеквартальными, проводимыми дважды в год или ежегодными. Образцы могут быть получены от пациента после введения агента с регулярными интервалами. Например, образцы могут быть получены от пациента через неделю после каждого введения агента, или через две недели после каждого введения агента, или через три недели после каждого введения агента, или через месяц после каждого введения агента, или через два месяца после каждого введения агента. В другом варианте множественные образцы могут быть получены от пациента после каждого введения агента.

Прогрессирование заболевания у пациента может быть подвергнуто мониторингу сходным образом в отсутствие введения агента. Образцы могут периодически отбираться у пациента с заболеванием или расстройством. Может быть идентифицировано прогрессирование заболевания, если число ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , возрастает в образцах, полученных позднее по сравнению с предыдущим образцом. Число ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , может возрасти по меньшей мере на 1, по меньшей мере на 2, по меньшей мере на 3, по меньшей мере на 4, по меньшей мере на 5, по меньшей мере на 6, по меньшей мере на 7, по меньшей мере на 8, по меньшей мере на 9, или по меньшей мере на 10. Прогрессирование заболевания может быть выявлено, если уровень каких-либо данных ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , с повышенной регуляцией повышается по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. Прогрессирование заболевания может быть выявлено, если уровень каких-либо данных ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , с пониженной регуляцией понижается по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. Число ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , с повышенной регуляцией с повышенными уровнями может быть равно по меньшей мере 1, по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 15, по меньшей мере 20, по меньшей мере 25, по меньшей мере 30 или по меньшей мере 35. Число ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , с пониженной регуляцией с пониженными уровнями может быть равно по меньшей мере 1, по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 15, по меньшей мере 20, по меньшей мере 25, по меньшей мере 30 или по меньшей мере 35. Какая-либо комбинация повышенного числа и повышенного уровня ФД маркера, индуцируемого ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , с повышенной регуляцией может свидетельствовать о прогрессировании заболевания. В другом варианте или в комбинации, какая-либо комбинация пониженного числа и пониженного уровня ФД маркера, индуцируемого ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , с пониженной регуляцией может свидетельствовать о прогрессировании заболевания. Регрессия заболевания также может быть установлена у пациента с заболеванием или расстройством, не подвергавшегося лечению агентом. В этом случае регрессия может быть выявлена, если число ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , снижается в позднее отобранном образце относительно ранее полученного образца. Число ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , может понизиться по меньшей мере на 1, по меньшей мере на 2, по меньшей мере на 3, по меньшей мере на 4, по меньшей мере на 5, по меньшей мере на 6, по меньшей мере на 7, по меньшей мере на 8, по меньшей мере на 9 или по меньшей мере на 10. Регрессия заболевания может быть выявлена, если какой-либо из данных ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , с повышенной регуляцией понижается по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. Регрессия заболевания может быть выявлена, если уровень какого-либо из данных ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , с пониженной регуляцией повышается по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. Число ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , с пониженными уровнями может составлять по меньшей мере 1, по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 15, по меньшей мере 20, по меньшей мере 25, по меньшей мере 30 или по меньшей мере 35. Число ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , с пониженной регуляцией с повышенными уровнями может быть равно по меньшей мере 1, по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 15, по меньшей мере 20, по меньшей мере 25, по меньшей мере 30 или по меньшей мере 35. Прогресс или регресс заболевания подвергают мониторингу путем получения образцов на протяжении какого-либо периода при каком-либо интервале. Прогресс или регресс заболевания могут быть подвергнуты мониторингу путем получения образцов на протяжении курса, длительностью по меньшей мере 1 неделя, по меньшей мере 2 недели, по меньшей мере 3 недели, по меньшей мере 4 недели, по меньшей мере 5 недель, по меньшей мере 6 недель, по меньшей мере 7 недель, по меньшей мере 2 месяца, по меньшей мере 3 месяца, по меньшей мере 4 месяца, по меньшей мере 5 месяцев, по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 1 год, по меньшей мере 2 года, по меньшей мере 3 года, по меньшей мере 4 года, по меньшей мере 5 лет, по меньшей мере 10 лет или на протяжении жизни пациента. Прогресс или регресс заболевания подвергают мониторингу путем получения образцов по меньшей мере ежемесячно, каждые два месяца, ежеквартально, дважды в год или ежегодно. Образцы не обязательно следует получать со строго определенными интервалами.

Настоящее изобретение также включает наборы и зонды. Зондами могут быть какие-либо молекулы, которые выявляют какую-либо экспрессию или действие какого-либо гена, который может быть включен в профиль экспрессии ФД маркера, индуцируемого ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 .

Настоящее изобретение также относится к способам обнаружения действия ИФН. Эти способы могут использовать клетки, включающие полинуклеотидную последовательность, содержащую репортерный ген под контролем элемента ответа, простимулированного интерфероном. Клетки, включающие полинуклеотидную последовательность, могут быть какими-либо клетками, способными к трансфекции или трансформации полинуклеотидной последовательностью и которые могут поддерживаться в культуре. К таким клеткам относятся клетки животных, бактерий, дрожжей, насекомых или растений. Эти клетки могут быть прикрепленными или могут расти в суспензии. Если клетки являются клетками животных, они могут быть клетками известных клеточных линий, например, HeLa, COS, NIH3T3, AGS, 293, CHO, Huh-7, HUVEC, MCF-7, C6, BHK-21, BNL CL 2, C2C12, HepG2 и ATDC5. Другие бесчисленные линии клеток известны и могут быть получены специалистами в данной области. Клетки в другом варианте могут быть первичными клетками, которые были или не были бессмертными.

Клетки могут включать полинуклеотидную последовательность, включающую репортерный ген под контролем элемента ответа, простимулированного интерфероном. Полинуклеотидная последовательность может быть стабильно интегрирована в ДНК клетки или может быть внехромосомальным элементом, постоянным или временным для клеток. Полинуклеотид может быть интродуцирован в клетки в качестве открытой полинуклеотидной молекулы, объединенной с липидами полинуклеотидной молекулы или другими молекулами, или полинуклеотида в вирусной частице.

Если полинуклеотид был интродуцирован в качестве открытой полинуклеотидной молекулы, полинуклеотид может быть линейной или кольцевой молекулой. Примерами кольцевых полинуклеотидных молекул являются плазмиды и искусственные хромосомы, но не только они. Эти векторы могут расщепляться ферментами, например, для выработки линейных полинуклеотидных молекул.

Кроме того, если полинуклеотид интродуцирован в качестве открытого полинуклеотида, он может быть интродуцирован в клетки каким-либо из многих хорошо известных в данной области методов. К этим методам относятся, но ими не ограничиваются, электропорация, микроинъекции и баллистическая доставка частиц. См., также, например, Loeffler и Behr, Meth. Enzymol. 217, 1993, сс. 599-618; Cohen и др., Meth. Enzymol. 217, 1993, сс. 618-644; Clin. Pharma. Ther. 29, 1985, сс. 69-92, кн.: Sambrook и др. «Molecular Cloning: A Laboratory Manual», 1989, 2-е изд., изд-во Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, Нью-Йорк; кн.: «Current Protocols in Molecular Biology», 1987-2001, под ред. Ausubel и др., изд-во John Wiley & Sons, Inc., Нью-Йорк.

Хотя полинуклеотид интродуцируют в виде комплекса с липидами или липосомами, он также может быть интродуцирован одним из многих известных специалистам методов. Липиды и липосомы представляют смесь частиц жиров или липидов, которые связывают ДНК или РНК для формирования пузырька с гидрофобным покрытием для доставки. Соответствующие липосомы могут включать какие-либо из традиционных синтетических или природных фосфолипидных липосомных материалов, включая фосфолипиды из природных источников, например из яиц, растений или животных, например фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилглицерин, сфингомиелин, фосфатидилсерин или фосфатидилинозитол. Также могут применяться синтетические фосфолипиды, например димиристилфосфатидилхолин, диолеилфосфатидилхолин и соответствующие синтетические фосфатидилэтаноламины и фосфатидилглицерины. Липиды или липосомы, которые могут быть конъюгированы с вектором, коммерчески доступны. К примерам коммерчески доступных реагентов липидов или для липосомной трансфекции известны специалистам в данной области, в том числе продукт LIPOFECTAMINEфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 (фирма Invitrogen), продукт GENEJUICE® (фирма Novagen), продукт GENEJAMMER® (фирма Stratagene), продукт FUGENE® HD (фирма Roche), продукт MEGAFECTINфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 (фирма Qbiogene), продукт SUPERFECT® (фирма Qiagen) и продукт EFFECTENE® (фирма Qiagen).

Если полинуклеотид был интродуцирован в качестве комплекса с другими молекулами, он может быть компактным или в виде наносферы. Компактные полинуклеотидные комплексы описаны в патентах US 5972901, 6008336 и 6077835. Наносферы описаны в патентах US 5718905 и 6207195. Такие компактные полинуклеотидные комплексы и наносферы, которые объединяют нуклеиновые кислоты, используют полимерные катионы. Типичные полимерные катионы включают желатин, поли-L-лизин и хитозан. В другом варианте полинуклеотид может быть объединен с DEAE-декстраном или трансфецирован, используя методы, например, соосаждения фосфатом кальция или соосаждения хлоридом кальция.

Если полинуклеотид был интродуцирован в ассоциации с вирусом, вирус может быть каким-либо известным соответствующим вирусом для высвобождения полинуклеотида. К примерам вирусов, которые могут применяться в качестве векторов, относятся аденовирусы, аденоассоциированный вирус, лентивирус, ретровирус, вирус герпеса (например, вирус герпес симплекс), вирус оспы, паповирус, вирус сендай, вирус SV40, респираторный синцитиальный вирус и др.

Полинуклеотидная последовательность может включать репортерный ген и элемент ответа, простимулированного интерфероном. Репортерный ген может быть каким-либо геном из числа генов люциферазы, хлорамфеникол-ацетил-трансферазы, фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -галактозидазы, зеленого флуоресцирующего белка, фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -глюкоронидазы или секретированной плацентарной щелочной фосфатазы. Вариации многих указанных репортерных генов, например зеленого флуоресцентного белка и люциферазы, известны и могут быть легко идентифицированы и/или получены специалистами в данной области. Другие репортерные гены в дополнение к тем, которые перечислены, также могут быть известны специалистам в данной области и доступны. Элементы ответа, простимулированные интерфероном, также известны специалистам в данной области. Они могут быть получены из коммерческих источников, например фирм Stratagene, Clonetech и Biomyx. Они также описаны, например, в работах Alcantara и др., Nuc. Acid. Res. 30, 2002, сс. 2068-2075, и Kirchhoff и др., Oncogene 18, 1999, сс. 3725-3736.

Клетки, используемые в исследовании, могут инкубироваться с образцом. Образец может быть получен от пациента, передан лечащим врачом пациента или может быть контрольным образцом, применяемым для калибровки или в качестве контроля. Если образец получен от пациента, он может быть какой-либо биологической жидкостью или тканью, например кровью, слюной, мочой, синовиальной жидкостью, костным мозгом, цереброспинальной жидкостью, выделением из носа, мокротой, амниотической жидкостью, бронхоальвеолярной промывной жидкостью, мононуклеарными клетками периферической крови, суммарными лейкоцитами, клетками лимфоузлов, клетками селезенки, клетками миндалин или кожей.

Экспрессию репортерного гена выявляют каким-либо известным в данной области методом. Экспрессия, даже если она «нулевая», показывает действие ИФН в образце. Специалист в данной области может также подсчитать какой-либо уровень экспрессии репортерного гена, который может коррелировать с уровнем действия ИФН в образце.

Заявители представляют ряд вариантов осуществления настоящего изобретения для описания некоторых объектов настоящего изобретения, причем указанные варианты не ограничивают настоящее изобретение.

Варианты осуществления настоящего изобретения

Варианты осуществления настоящего изобретения 1. Способ лечения пациента с заболеванием или расстройством, опосредованным ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , который включает:

введение агента, который связывает и модулирует действие ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 ;

причем пациент имеет профиль экспрессии ФД маркеров индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 ;

и агент нейтрализует профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , у пациента.

Варианты осуществления настоящего изобретения 2. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 1, дополнительно включающий выявление нейтрализации профиля экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , у пациента.

Варианты осуществления настоящего изобретения 3. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 1, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает повышенную регуляцию экспрессии или действия генов МХ1, LY6E, IFI27, OAS1 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2 и IFI44.

Варианты осуществления настоящего изобретения 4. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 1, в котором агент является биологическим агентом.

Варианты осуществления настоящего изобретения 5. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 4, в котором агент является антителом.

Варианты осуществления настоящего изобретения 6. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 5, в котором антителом является антитело MEDI-545.

Варианты осуществления настоящего изобретения 7. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 5, в котором антитело специфично в отношении одного или нескольких ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 подтипов, но не является антителом MEDI-545.

Варианты осуществления настоящего изобретения 8. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 1, в котором введение агента облегчает один или несколько симптомов заболевания или расстройства.

Варианты осуществления настоящего изобретения 9. Способ по варианту осуществления настоящего изобретения 5, в котором антитело вводят в дозе, примерно составляющей 0,03-30 мг/кг.

Варианты осуществления настоящего изобретения 10. Способ по варианту осуществления настоящего изобретения 9, в котором антитело вводят в дозе, примерно составляющей 0,3-3 мг/кг.

Варианты осуществления настоящего изобретения 11. Способ по варианту осуществления настоящего изобретения 10, в котором антитело вводят в дозе 0,03-1 мг/кг.

Варианты осуществления настоящего изобретения 12. Способ по одному из вариантов осуществления настоящего изобретения 9-11, в котором агент нейтрализует профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , у пациента по меньшей мере на 10%.

Варианты осуществления настоящего изобретения 13. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 12, в котором агент нейтрализует профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , у пациента по меньшей мере на 20%.

Варианты осуществления настоящего изобретения 14. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 13, в котором агент нейтрализует профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , у пациента по меньшей мере на 30%.

Варианты осуществления настоящего изобретения 15. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 14, в котором агент нейтрализует профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , у пациента по меньшей мере на 40%.

Варианты осуществления настоящего изобретения 16. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 15, в котором агент нейтрализует профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , у пациента по меньшей мере на 50%.

Варианты осуществления настоящего изобретения 17. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 1, в котором ИФН I типа- или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -опосредованное заболевание или расстройство является волчанкой, псориазом, васкулитом, саркоидозом, синдромом Шегрена или идиопатическим воспалительным миозитом.

Варианты осуществления настоящего изобретения 18. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 17, в котором ИФН I типа- или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -опосредованное заболевание или расстройство является волчанкой.

Варианты осуществления настоящего изобретения 19. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 17, в котором ИФН I типа- или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -опосредованное заболевание или расстройство является псориазом.

Варианты осуществления настоящего изобретения 20. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 1, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает повышенную регуляцию экспрессии или действия по меньшей мере ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 подтипов 1, 2, 8 и 14.

Варианты осуществления настоящего изобретения 21. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 1, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает транскрипты генов ФД маркеров.

Варианты осуществления настоящего изобретения 22. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 1, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает полипептиды, экспрессированные с генов ФД маркера.

Варианты осуществления настоящего изобретения 23. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 1, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , представляет повышенную регуляцию экспрессии или действия генов IFI27, SIGLEC1, RSAD2, IFI6, IFI44L, IFI44, USP18, IFIT2, SAMD9L, BIRC4BP, DNAPTP6, OAS3, LY6E, IFIT1, LIPA, LOC129607, ISG15, PARP14, МХ1, OAS2, OASL, CCL2, HERC5, OAS1.

Варианты осуществления настоящего изобретения 24. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 1, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает повышенную регуляцию экспрессии или действия генов IFIT1, IFIT3, IRF7, IFI6, IL6ST, IRF2, LY6E, MARCKS, МХ1, МХ2, OAS1, EIF2AK2, ISG15, STAT2, OAS3, IFI44, IFI44L, HERC5, RAB8B, LILRA5, RSAD2 и FCHO2.

Варианты осуществления настоящего изобретения 25. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 1, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает повышенную регуляцию экспрессии или действия генов SERPING1, IFIT2, IFIT3, IFI6, LY6E, МХ1, OAS1, ISG15, IFI27, OAS3, IFI44, LAMP3, DNAPTP6, ETV7, HERC5, OAS2, USP18, XAF1, RTP4, SIGLEC1 и EPSTI1.

Варианты осуществления настоящего изобретения 26. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 1, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает повышенную регуляцию экспрессии или действия генов RTP4, RSAD2, HERC5, SIGLEC1, USP18, LY6E, ETV7, SERPING1, IFIT3, OAS1, HSXIAPAF1, G1P3, МХ1, OAS3, IFI27, DNAPTP6, LAMP3, EPSTI1, IFI44, OAS2, IFIT2 и ISG15.

Варианты осуществления настоящего изобретения 27. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 1, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает повышенную регуляцию экспрессии или действия генов LAMP3, SIGLEC1, DNAPTP6, IFIT2, ETV7, RTP4, SERPING1, HERC5, XAF1, МХ1, EPSTI1, OAS2, OAS1, OAS3, IFIT3, IFI6, USP18, RSAD2, IFI44, LY6E, ISG15 и IFI27.

Варианты осуществления настоящего изобретения 28. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 1, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает повышенную регуляцию экспрессии или действия генов DNAPTP6, EPSTI1, HERC5, IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, IFIT1, IFIT3, ISG15, LAMP3, LY6E, МХ1, OAS1, OAS2, OAS3, PLSCR1, RSAD2, RTP4, SIGLEC1 и USP18.

Вариант осуществления настоящего изобретения 29. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 1, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает повышенную регуляцию экспрессии или действия генов SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, ZC3HAV1, ETV6, DAPP1, ИЛ1RN, СЕАСАМ1, OAS1, IFI27, OAS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1 и МХ1.

Вариант осуществления настоящего изобретения 30. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 1, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает повышенную регуляцию экспрессии или действия генов SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, OAS1, IFI27, OAS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1 и МХ1.

Вариант осуществления настоящего изобретения 31. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 1, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает повышенную регуляцию экспрессии или действия генов IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, МХ1, IFIT1, ISG15, LAMP3, OAS3, OAS1, EPSTI1, IFIT3, OAS2, SIGLEC1 и USP18.

Вариант осуществления настоящего изобретения 32. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 1, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает повышенную регуляцию экспрессии или действия генов IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L и IFI27.

Вариант осуществления настоящего изобретения 33. Способ по варианту осуществления настоящего изобретения 32, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает повышенную регуляцию экспрессии или действия генов МХ1 и IFIT1.

Вариант осуществления настоящего изобретения 34. Способ по варианту осуществления настоящего изобретения 33, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает повышенную регуляцию экспрессии или действия генов OAS2 и OAS1.

Вариант осуществления настоящего изобретения 35. Способ по какому-либо одному из вариантов осуществления настоящего изобретения 3 или 23-33, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , дополнительно включает пониженную регуляцию экспрессии или действия генов NOG, SLC4A1, PRSS33 и FEZ1.

Вариант осуществления настоящего изобретения 36. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 1, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает пониженную регуляцию экспрессии или действия генов NOG, SLC4A1, PRSS33 и FEZ1.

Вариант осуществления настоящего изобретения 37. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 22, в котором выявляют повышенные уровни полипептида в сыворотке.

Вариант осуществления настоящего изобретения 38. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 37, в котором к полипептидам относятся раковый антиген 125, ферритин, тканевый фактор и ММР-3.

Вариант осуществления настоящего изобретения 39. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 22, в котором выявляют пониженные уровни полипептида в сыворотке.

Вариант осуществления настоящего изобретения 40. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 39, в котором к полипептидам относятся EGF, тромбопоэтин и лиганд CD40.

Вариант осуществления настоящего изобретения 41. Способ лечения пациента с аутоиммунным заболеванием, включающего умеренный или выраженный профиль ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 ФД маркеров, содержащий:

введение агента, который связывает и модулирует действие ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 ;

в котором агент нейтрализует профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , у пациента.

Вариант осуществления настоящего изобретения 42. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 41, дополнительно включающий выявление профиля экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , у пациента.

Вариант осуществления настоящего изобретения 43. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 41, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает повышенную регуляцию экспрессии или действия генов МХ1, LY6E, IFI27, OAS1 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2 и IFI44.

Вариант осуществления настоящего изобретения 44. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 41, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает повышенную регуляцию экспрессии или действия генов IFI27, SIGLEC1, RSAD2, IFI6, IFI44L, IFI44, USP18, IFIT2, SAMD9L, BIRC4BP, DNAPTP6, OAS3, LY6E, IFIT1, LIPA, LOC129607, ISG15, PARP14, МХ1, OAS2, OASL, CCL2, HERC5, OAS1.

Вариант осуществления настоящего изобретения 45. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 41, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает повышенную регуляцию экспрессии или действия генов IFIT1, IFIT3, IRF7, IFI6, IL6ST, IRF2, LY6E, MARCKS, МХ1, МХ2, OAS1, EIF2AK2, ISG15, STAT2, OAS3, IFI44, IFI44L, HERC5, RAB8B, LILRA5, RSAD2 и FCHO2.

Вариант осуществления настоящего изобретения 46. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 41, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает повышенную регуляцию экспрессии или действия генов SERPING1, IFIT2, IFIT3, IFI6, LY6E, МХ1, OAS1, ISG15, IFI27, OAS3, IFI44, LAMP3, DNAPTP6, ETV7, HERC5, OAS2, USP18, XAF1, RTP4, SIGLEC1 и EPSTI1.

Вариант осуществления настоящего изобретения 47. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 41, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает повышенную регуляцию экспрессии или действия генов RTP4, RSAD2, HERC5, SIGLEC1, USP18, LY6E, ETV7, SERPING1, IFIT3, OAS1, HSXIAPAF1, G1P3, МХ1, OAS3, IFI27, DNAPTP6, LAMP3, EPSTI1, IFI44, OAS2, IFIT2 и ISG15.

Вариант осуществления настоящего изобретения 48. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 41, в котором профиль экспрессии ФД-маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает повышенную регуляцию экспрессии или действия генов LAMP3, SIGLEC1, DNAPTP6, IFIT2, ETV7, RTP4, SERPING1, HERC5, XAF1, МХ1, EPSTI1, OAS2, OAS1, OAS3, IFIT3, IFI6, USP18, RSAD2, IFI44, LY6E, ISG15 и IFI27.

Вариант осуществления настоящего изобретения 49. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 41, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает повышенную регуляцию экспрессии или действия генов DNAPTP6, EPSTI1, HERC5, IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, IFIT1, IFIT3, ISG15, LAMP3, LY6E, МХ1, OAS1, OAS2, OAS3, PLSCR1, RSAD2, RTP4, SIGLEC1 и USP18.

Вариант осуществления настоящего изобретения 50. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 41, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает повышенную регуляцию экспрессии или действия генов SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, ZC3HAV1, ETV6, DAPP1, ИЛ1RN, CEACAM1, OAS1, IFI27, OAS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1 и МХ1.

Вариант осуществления настоящего изобретения 51. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 41, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает повышенную регуляцию экспрессии или действия генов SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, OAS1, IFI27, OAS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1 и МХ1.

Вариант осуществления настоящего изобретения 52. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 41, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает повышенную регуляцию экспрессии или действия генов IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, МХ1, IFIT1, ISG15, LAMP3, OAS3, OAS1, EPSTI1, IFIT3, OAS2, SIGLEC1 и USP18.

Вариант осуществления настоящего изобретения 53. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 41, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает повышенную регуляцию экспрессии или действия генов IFI6, RSAD2, IFI44 и IFI27.

Вариант осуществления настоящего изобретения 54. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 53, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , дополнительно включает повышенную регуляцию экспрессии или действия генов МХ1 и IFIT1.

Вариант осуществления настоящего изобретения 55. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 41, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает повышенную регуляцию экспрессии или действия меньшей мере ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 подтипов 1, 2, 8 и 14.

Вариант осуществления настоящего изобретения 56. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 41, в котором агент является биологическим агентом.

Вариант осуществления настоящего изобретения 57. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 41, в котором агент является антителом.

Вариант осуществления настоящего изобретения 58. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 57, в котором антителом является антитело MEDI-545.

Вариант осуществления настоящего изобретения 59. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 57, в котором антитело специфично в отношении одного или нескольких ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 подтипов, но не является антителом MEDI-545.

Вариант осуществления настоящего изобретения 60. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 41, в котором введение агента облегчает один или несколько симптомов заболевания или расстройства.

Вариант осуществления настоящего изобретения 61. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 57, в котором антитело вводят в дозе, примерно составляющей 0,03-30 мг/кг.

Вариант осуществления настоящего изобретения 62. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 57, в котором антитело вводят в дозе, примерно составляющей 0,3-3 мг/кг.

Вариант осуществления настоящего изобретения 63. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 57, в котором антитело вводят в дозе, примерно составляющей 0,03-1 мг/кг.

Вариант осуществления настоящего изобретения 64. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 41, в котором агент нейтрализует профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , по меньшей мере на 10%.

Вариант осуществления настоящего изобретения 65. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 64, в котором агент нейтрализует профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , по меньшей мере на 20%.

Вариант осуществления настоящего изобретения 66. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 65, в котором агент нейтрализует профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , по меньшей мере на 30%.

Вариант осуществления настоящего изобретения 67. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 66, в котором агент нейтрализует профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , по меньшей мере на 40%.

Вариант осуществления настоящего изобретения 68. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 67, в котором агент нейтрализует профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , по меньшей мере на 50%.

Вариант осуществления настоящего изобретения 69. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 41, в котором аутоиммунным заболеванием человека является волчанка, псориаз, васкулит, саркоидоз, синдром Шегрена или идиопатический воспалительный миозит.

Вариант осуществления настоящего изобретения 70. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 69, в котором пациент болен волчанкой.

Вариант осуществления настоящего изобретения 71. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 69, в котором пациентом является пациент с псориазом.

Вариант осуществления настоящего изобретения 72. Способ нейтрализации ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , у пациента, нуждающегося в этом, включающий:

введение агента, который связывает и модулирует ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 активность у пациента;

в котором агент нейтрализует профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , у пациента.

Вариант осуществления настоящего изобретения 73. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 72, дополнительно включающий нейтрализацию профиля экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , у пациента.

Вариант осуществления настоящего изобретения 74. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 72, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает повышенную регуляцию экспрессии или действия генов МХ1, LY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2 и IFI44.

Вариант осуществления настоящего изобретения 75. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 72, в котором агент является биологическим агентом.

Вариант осуществления настоящего изобретения 76. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 75, в котором агент является антителом.

Вариант осуществления настоящего изобретения 77. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 76, в котором антитело является антителом MEDI-545.

Вариант осуществления настоящего изобретения 78. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 76, в котором антитело специфично в отношении одного или нескольких ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 подтипов, но не является антителом MEDI-545.

Вариант осуществления настоящего изобретения 79. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 72, в котором введение агента облегчает один или несколько симптомов заболевания или расстройства.

Вариант осуществления настоящего изобретения 80. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 76, в котором антитело вводят в дозе примерно 0,03-30 мг/кг.

Вариант осуществления настоящего изобретения 81. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 80, в котором антитело вводят в дозе 0,3-3 мг/кг.

Вариант осуществления настоящего изобретения 82. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 81, в котором антитело вводят в дозе 0,03-1 мг/кг.

Вариант осуществления настоящего изобретения 83. Способ по одному из вариантов осуществления настоящего изобретения 80-82, в котором агент нейтрализует профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , по меньшей мере на 10%.

Вариант осуществления настоящего изобретения 84. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 83, в котором агент нейтрализует профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , у пациента по меньшей мере на 20%.

Вариант осуществления настоящего изобретения 85. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 84, в котором агент нейтрализует профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , у пациента по меньшей мере на 30%.

Вариант осуществления настоящего изобретения 86. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 85, в котором агент нейтрализует профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , у пациента по меньшей мере на 40%.

Вариант осуществления настоящего изобретения 87. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 86, в котором агент нейтрализует профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , у пациента по меньшей мере на 50%.

Вариант осуществления настоящего изобретения 88. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 72, в котором пациент болен волчанкой, псориазом, васкулитом, саркоидозом, синдромом Шегрена или идиопатическим воспалительным миозитом.

Вариант осуществления настоящего изобретения 89. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 88, в котором пациент болен волчанкой.

Вариант осуществления настоящего изобретения 90. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 88, в котором пациент болен псориазом.

Вариант осуществления настоящего изобретения 91. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 72, в котором профиль экспрессии ИФН I типа- или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -индуцируемых ФД маркеров представляет повышенную регуляцию экспрессии или действия по меньшей мере ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 подтипов 1, 2, 8 и 14.

Вариант осуществления настоящего изобретения 92. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 72, в котором профиль экспрессии ИФН I типа- или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -индуцируемых ФД маркеров включает транскрипты генов ФД маркеров.

Вариант осуществления настоящего изобретения 93. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 72, в котором профиль экспрессии ИФН I типа- или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -индуцируемых ФД маркеров включает полипептиды, экспрессированные с генов ФД маркеров.

Вариант осуществления настоящего изобретения 94. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 72, в котором профиль экспрессии ИФН I типа- или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -индуцируемых ФД маркеров включает повышенную регуляцию экспрессии или активности генов IFI27, SIGLEC1, RSAD2, IFI6, IFI44L, IFI44, USP18, IFIT2, SAMD9L, BIRC4BP, DNAPTP6, OAS3, LY6E, IFIT1, LIPA, LOC129607, ISG15, PARP14, МХ1, OAS2, OASL, CCL2, HERC5, OAS1.

Вариант осуществления настоящего изобретения 95. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 72, в котором профиль экспрессии ИФН I типа- или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -индуцируемых ФД маркеров включает повышенную регуляцию экспрессии или активности генов IFIT1, IFIT3, IRF7, IFI6, IL6ST, IRF2, LY6E, MARCKS, МХ1, МХ2, OAS1, EIF2AK2, ISG15, STAT2, OAS3, IFI44, IFI44L, HERC5, RAB8B, LILRA5, RSAD2 и FCHO2.

Вариант осуществления настоящего изобретения 96. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 72, в котором профиль экспрессии ИФН I типа- или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -индуцируемых ФД маркеров включает повышенную регуляцию экспрессии или активности генов SERPING1, IFIT2, IFIT3, IFI6, LY6E, МХ1, OAS1, ISG15, IFI27, OAS3, IFI44, LAMP3, DNAPTP6, ETV7, HERC5, OAS2, USP18, XAF1, RTP4, SIGLEC1 и EPSTI1.

Вариант осуществления настоящего изобретения 97. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 72, в котором профиль экспрессии ИФН I типа- или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -индуцируемых ФД маркеров включает повышенную регуляцию экспрессии или активности генов RTP4, RSAD2, HERC5, SIGLEC1, USP18, LY6E, ETV7, SERPING1, IFIT3, OAS1, HSXIAPAF1, G1P3, МХ1, OAS3, IFI27, DNAPTP6, LAMP3, EPSTI1, IFI44, OAS2, IFIT2 и ISG15.

Вариант осуществления настоящего изобретения 98. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 72, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает повышенную регуляцию экспрессии или активности генов LAMP3, SIGLEC1, DNAPTP6, IFIT2, ETV7, RTP4, SERPING1, HERC5, XAF1, МХ1, EPSTI1, OAS2, OAS1, OAS3, IFIT3, IFI6, USP18, RSAD2, IFI44, LY6E, ISG15 и IFI27.

Вариант осуществления настоящего изобретения 99. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 72, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает повышенную регуляцию экспрессии или активности генов DNAPTP6, EPSTI1, HERC5, IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, IFIT1, IFIT3, ISG15, LAMP3, LY6E, МХ1, OAS1, OAS2, OAS3, PLSCR1, RSAD2, RTP4, SIGLEC1 и USP18.

Вариант осуществления настоящего изобретения 100. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 72, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает повышенную регуляцию экспрессии или активности генов SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, ZC3HAV1, ETV6, DAPP1, ИЛ1RN, CEACAM1, OAS1, IFI27, OAS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1 и МХ1.

Вариант осуществления настоящего изобретения 101. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 72, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает повышенную регуляцию экспрессии или активности генов SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, OAS1, IFI27, OAS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1 и МХ1.

Вариант осуществления настоящего изобретения 102. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 72, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает повышенную регуляцию экспрессии или активности генов IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, МХ1, IFIT1, ISG15, LAMP3, OAS3, OAS1, EPSTI1, IFIT3, OAS2, SIGLEC1 и USP18.

Вариант осуществления настоящего изобретения 103. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 72, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает повышенную регуляцию экспрессии или активности генов IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L и IFI27.

Вариант осуществления настоящего изобретения 104. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 103, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает повышенную регуляцию экспрессии или активности генов МХ1 и IFIT1.

Вариант осуществления настоящего изобретения 105. Способ по одному из вариантов осуществления настоящего изобретения 74 или 94-104, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , дополнительно включает пониженную регуляцию экспрессии или активности генов NOG, SLC4A1, PRSS33 и FEZ1.

Вариант осуществления настоящего изобретения 106. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 72, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , дополнительно включает пониженную регуляцию экспрессии или активности генов NOG, SLC4A1, PRSS33 и FEZ1.

Вариант осуществления настоящего изобретения 107. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 93, в котором обнаруживают пониженные уровни полипептидов в сыворотке.

Вариант осуществления настоящего изобретения 108. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 107, в котором к полипептидам относятся раковый антиген 125, ферритин, тканевый фактор и ММР-3.

Вариант осуществления настоящего изобретения 109. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 93, в котором обнаруживают пониженные уровни полипептидов в сыворотке.

Вариант осуществления настоящего изобретения 110. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 109, в котором к полипептидам относятся EGF, тромбопоэтин и лиганд CD40.

Вариант осуществления настоящего изобретения 111. Способ мониторинга или прогнозирования прогрессирования аутоиммунного заболевания у пациента, включающий:

получение первого профиля экспрессии маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в первом образце пациента.

Вариант осуществления настоящего изобретения 112. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 111, в котором первый профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , является выраженным профилем и прогнозом для пациента является прогрессирование заболевания.

Вариант осуществления настоящего изобретения 113. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 112, в котором аутоиммунным заболеванием является СКВ, а прогрессированием является обострение СКВ.

Вариант осуществления настоящего изобретения 114. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 111, в котором первый профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , является слабым профилем и прогнозом для пациента является регресс заболевания.

Вариант осуществления настоящего изобретения 115. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 111, дополнительно включающий:

получение второго профиля экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , во втором образце, полученном от пациента;

причем повышение числа или уровней ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа- или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , во втором профиле экспрессии относительно первого профиля экспрессии прогнозирует прогрессирование заболевания; или

в котором снижение числа или уровня ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа- или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , во втором профиле экспрессии относительно первого профиля экспрессии прогнозирует регресс заболевания.

Вариант осуществления настоящего изобретения 116. Способ мониторинга прогрессирования заболевания у пациента, получающего лечение терапевтическим агентом, который связывает и модулирует действие ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включающий:

получение первого профиля экспрессии маркеров ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в первом образце пациента,

введение терапевтического агента, который связывает и модулирует действие ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 ,

получение второго профиля экспрессии маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , во втором образце пациента, и

сравнение первого и второго профилей экспрессии маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 ,

в котором изменение в первом и втором профилях экспрессии маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , показывает уровень эффективности терапевтического агента, который связывает и модулирует действие ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 .

Вариант осуществления настоящего изобретения 117. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 116, в котором первый профиль экспрессии маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , представляет повышенную регуляцию экспрессии или действия генов МХ1, LY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2 и IFI44.

Вариант осуществления настоящего изобретения 118. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 116, в котором профиль экспрессии маркеров, индуцируемых ИФН I типа- или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , представляет повышенную регуляцию экспрессии или действия генов IFI27, SIGLEC1, RSAD2, IFI6, IFI44L, IFI44, USP18, IFIT2, SAMD9L, BIRC4BP, DNAPTP6, OAS3, LY6E, IFIT1, LIPA, LOC129607, ISG15, PARP14, МХ1, OAS2, OASL, CCL2, HERC5, OAS1.

Вариант осуществления настоящего изобретения 119. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 116, в котором первый тип профиля экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа- или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , представляет повышенную регуляцию экспрессии или действия генов IFIT1, IFIT3, IRF7, IFI6, IL6ST, IRF2, LY6E, MARCKS, МХ1, МХ2, OAS1, EIF2AK2, ISG15, STAT2, OAS3, IFI44, IFI44L, HERC5, RAB8B, LILRA5, RSAD2 и FCHO2.

Вариант осуществления настоящего изобретения 120. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 116, в котором первый тип профиля экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа- или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , представляет повышенную регуляцию экспрессии или действия генов SERPING1, IFIT2, IFIT3, IFI6, LY6E, МХ1, OAS1, ISG15, IFI27, OAS3, IFI44, LAMP3, DNAPTP6, ETV7, HERC5, OAS2, USP18, XAF1, RTP4, SIGLEC1 и EPSTI1.

Вариант осуществления настоящего изобретения 121. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 116, в котором первый тип профиля экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа- или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , представляет повышенную регуляцию экспрессии или действия генов RTP4, RSAD2, HERC5, SIGLEC1, USP18, LY6E, ETV7, SERPING1, IFIT3, OAS1, HSXIAPAF1, G1P3, МХ1, OAS3, IFI27, DNAPTP6, LAMP3, EPSTI1, IFI44, OAS2, IFIT2 и ISG15.

Вариант осуществления настоящего изобретения 122. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 116, в котором первый тип профиля экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа- или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , представляет повышенную регуляцию экспрессии или действия генов LAMP3, SIGLEC1, DNAPTP6, IFIT2, ETV7, RTP4, SERPING1, HERC5, XAF1, МХ1, EPSTI1, OAS2, OAS1, OAS3, IFIT3, IFI6, USP18, RSAD2, IFI44, LY6E, ISG15 и IFI27.

Вариант осуществления настоящего изобретения 123. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 116, в котором первый тип профиля экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа- или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , представляет повышенную регуляцию экспрессии или действия генов DNAPTP6, EPSTI1, HERC5, IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, IFIT1, IFIT3, ISG15, LAMP3, LY6E, МХ1, OAS1, OAS2, OAS3, PLSCR1, RSAD2, RTP4, SIGLEC1 и USP18.

Вариант осуществления настоящего изобретения 124. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 116, в котором первый тип профиля экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа- или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , представляет повышенную регуляцию экспрессии или действия генов SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, ZC3HAV1, ETV6, DAPP1, ИЛ1RN, CEACAM1, OAS1, IFI27, OAS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1 и МХ1.

Вариант осуществления настоящего изобретения 125. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 116, в котором первый тип профиля экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа- или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , представляет повышенную регуляцию экспрессии или действия генов SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, OAS1, IFI27, OAS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1 и МХ1.

Вариант осуществления настоящего изобретения 126. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 116, в котором первый профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа- или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , представляет повышенную регуляцию экспрессии или действия генов IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, МХ1, IFIT1, ISG15, LAMP3, OAS3, OAS1, EPSTI1, IFIT3, OAS2, SIGLEC1 и USP18.

Вариант осуществления настоящего изобретения 127. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 116, в котором первый профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа- или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , представляет повышенную регуляцию экспрессии или действия генов IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L и IFI27.

Вариант осуществления настоящего изобретения 128. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 116, в котором изменение заключается в снижении уровней повышенной регуляции экспрессии или активности генов.

Вариант осуществления настоящего изобретения 129. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 116, в котором заболевание является волчанкой, идиопатическим воспалительным миозитом, синдромом Шегрена, васкулитом, саркоидозом и псориазом.

Вариант осуществления настоящего изобретения 130. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 131, в котором заболеванием является волчанка.

Вариант осуществления настоящего изобретения 131. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 116, в котором терапевтический агент является низкомолекулярным соединением или биологическим агентом.

Вариант осуществления настоящего изобретения 132. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 131, в котором биологический агент является антителом.

Вариант осуществления настоящего изобретения 133. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 132, в котором антителом является антитело MEDI-545.

Вариант осуществления настоящего изобретения 134. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 116, в котором первый профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , получают до введения терапевтического агента.

Вариант осуществления настоящего изобретения 135. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 116, в котором первый профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , получают во время введения терапевтического агента.

Вариант осуществления настоящего изобретения 136. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 116, в котором первым и вторым образцом является цельная кровь или сыворотка.

Вариант осуществления настоящего изобретения 137. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 116, дополнительно включающий получение третьего профиля экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в третьем образце, взятом у пациента.

Вариант осуществления настоящего изобретения 138. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 137, дополнительно включающий получение четвертого профиля экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в четвертом образце, взятом у пациента.

Вариант осуществления настоящего изобретения 139. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 138, дополнительно включающий получение пятого профиля экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в пятом образце, взятом у пациента.

Вариант осуществления настоящего изобретения 140. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 139, дополнительно включающий получение шестого профиля экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в шестом образце, взятом у пациента.

Вариант осуществления настоящего изобретения 141. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 116, в котором второй образец получают по меньшей мере через неделю, по меньшей мере через 2 недели, по меньшей мере через три недели, по меньшей мере через месяц или по меньшей мере через два месяца после введения терапевтического агента.

Вариант осуществления настоящего изобретения 142. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 137, в котором третий образец получают по меньшей мере через 2 суток, по меньшей мере через 5 суток, по меньшей мере через неделю, по меньшей мере через две недели, по меньшей мере через три недели, по меньшей мере через месяц или по меньшей мере через два месяца после получения второго образца.

Вариант осуществления настоящего изобретения 143. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 138, в котором четвертый образец получают по меньшей мере через 2 суток, по меньшей мере через 5 суток, по меньшей мере через неделю, по меньшей мере через две недели, по меньшей мере через три недели, по меньшей мере через месяц или по меньшей мере через два месяца после получения третьего образца.

Вариант осуществления настоящего изобретения 144. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 139, в котором пятый образец получают по меньшей мере через 2 суток, по меньшей мере через 5 суток, по меньшей мере через неделю, по меньшей мере через две недели, по меньшей мере через три недели, по меньшей мере через один месяц или по меньшей мере через два месяца после получения четвертого образца.

Вариант осуществления настоящего изобретения 145. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 116, в котором изменение заключается в снижении повышенной регуляции экспрессии или действия гена.

Вариант осуществления настоящего изобретения 146. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 145, в котором снижение составляет по меньшей мере 10%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или 100%.

Вариант осуществления настоящего изобретения 147. Способ идентификации пациента в качестве кандидата для лечения терапевтическим агентом, который связывает и модулирует действие ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включающий: выявление наличия или отсутствия профиля экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в образце пациента,

причем выявление наличия профиля экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , характеризует пациента в качестве кандидата для лечения терапевтическим агентом, который связывает и модулирует действие ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 .

Вариант осуществления настоящего изобретения 148. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 147, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , представляет повышенную регуляцию экспрессии или действия генов МХ1, LY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2 и IFI44.

Вариант осуществления настоящего изобретения 149. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 147, в котором профиль ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа- или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , представляет повышенную регуляцию экспрессии или действия генов IFI27, SIGLEC1, RSAD2, IFI6, IFI44L, IFI44, USP18, IFIT2, SAMD9L, BIRC4BP, DNAPTP6, OAS3, LY6E, IFIT1, LIPA, LOC129607, ISG15, PARP14, МХ1, OAS2, OASL, CCL2, HERC5, OAS1.

Вариант осуществления настоящего изобретения 150. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 147, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа- или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , представляет повышенную регуляцию экспрессии или действия генов IFIT1, IFIT3, IRF7, IFI6, IL6ST, IRF2, LY6E, MARCKS, МХ1, МХ2, OAS1, EIF2AK2, ISG15, STAT2, OAS3, IFI44, IFI44L, HERC5, RAB8B, LILRA5, RSAD2 и FCHO2.

Вариант осуществления настоящего изобретения 151. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 147, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа- или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , представляет повышенную регуляцию экспрессии или действия генов SERPING1, IFIT2, IFIT3, IFI6, LY6E, МХ1, OAS1, ISG15, IFI27, OAS3, IFI44, LAMP3, DNAPTP6, ETV7, HERC5, OAS2, USP18, XAF1, RTP4, SIGLEC1 и EPSTI1.

Вариант осуществления настоящего изобретения 152. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 147, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа- или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , представляет повышенную регуляцию экспрессии или действия генов RTP4, RSAD2, HERC5, SIGLEC1, USP18, LY6E, ETV7, SERPING1, IFIT3, OAS1, HSXIAPAF1, G1P3, MX1, OAS3, IFI27, DNAPTP6, LAMP3, EPSTI1, IFI44, OAS2, IFIT2 и ISG15.

Вариант осуществления настоящего изобретения 153. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 147, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа- или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , представляет повышенную регуляцию экспрессии или действия генов LAMP3, SIGLEC1, DNAPTP6, IFIT2, ETV7, RTP4, SERPING1, HERC5, XAF1, MX1, EPSTI1, OAS2, OAS1, OAS3, IFIT3, IFI6, USP18, RSAD2, IFI44, LY6E, ISG15 и IFI27.

Вариант осуществления настоящего изобретения 154. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 147, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа- или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , представляет повышенную регуляцию экспрессии или действия генов DNAPTP6, EPSTI1, HERC5, IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, IFIT1, IFIT3, ISG15, LAMP3, LY6E, MX1, OAS1, OAS2, OAS3, PLSCR1, RSAD2, RTP4, SIGLEC1 и USP18.

Вариант осуществления настоящего изобретения 155. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 147, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа- или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , представляет повышенную регуляцию экспрессии или действия генов SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, ZC3HAV1, ETV6, DAPP1, ИЛ1RN, CEACAM1, OAS1, IFI27, OAS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1 и MX1.

Вариант осуществления настоящего изобретения 156. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 147, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа- или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , представляет повышенную регуляцию экспрессии или действия генов SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, OAS1, IFI27, OAS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1 и MX1.

Вариант осуществления настоящего изобретения 157. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 147, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа- или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , представляет повышенную регуляцию экспрессии или действия генов IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, MX1, IFIT1, ISG15, LAMP3, OAS3, OAS1, EPSTI1, IFIT3, OAS2, SIGLEC1 и USP18.

Вариант осуществления настоящего изобретения 158. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 147, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа- или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , представляет повышенную регуляцию экспрессии или действия генов IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L и IFI27.

Вариант осуществления настоящего изобретения 159. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 147, в котором пациента диагностируют в качестве имеющего расстройство, выбранное из группы, включающей волчанку, идиопатический воспалительный миозит, синдром Шогрена, васкулит, саркоидоз и псориаз.

Вариант осуществления настоящего изобретения 160. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 159, в котором расстройством является волчанка.

Вариант осуществления настоящего изобретения 161. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 147, в котором терапевтическим агентом является низкомолекулярное соединение или биологический агент.

Вариант осуществления настоящего изобретения 162. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 161, в котором биологический агент является антителом.

Вариант осуществления настоящего изобретения 163. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 162, в котором антитело является антителом MEDI-545.

Вариант осуществления настоящего изобретения 164. Способ по одному из вариантов осуществления настоящего изобретения 148-158, в котором повышенная регуляция экспрессии или действия представляет по меньшей мере двухкратное увеличение экспрессии одного или нескольких генов.

Вариант осуществления настоящего изобретения 165. Способ по одному из вариантов осуществления настоящего изобретения 148-158, в котором повышенная регуляция экспрессии или действия представляет по меньшей мере трехкратное увеличение экспрессии одного или нескольких генов.

Вариант осуществления настоящего изобретения 166. Способ по одному из вариантов осуществления настоящего изобретения 148-158, в котором повышенная регуляция экспрессии или действия представляет повышение уровней иРНК одного или нескольких генов.

Вариант осуществления настоящего изобретения 167. Способ по одному из вариантов осуществления настоящего изобретения 148-158, в котором повышенная регуляция экспрессии или действия представляет повышение уровней белков одного или нескольких генов.

Вариант осуществления настоящего изобретения 168. Способ по одному из вариантов осуществления настоящего изобретения 148-158, в котором повышенная регуляция экспрессии или действия представляет повышение ферментативного действия белка, экспрессированного с одного или нескольких генов.

Вариант осуществления настоящего изобретения 169. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 147, в котором образец является цельной кровью.

Вариант осуществления настоящего изобретения 170. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 147, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа- или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , представляет пониженную регуляцию экспрессии или действия генов NOG, SLC4A1, PRSS33 и FEZ1.

Вариант осуществления настоящего изобретения 171. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 147, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа- или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , представляет повышенные уровни в сыворотке полипептидов ракового антигена 125, ферритина, тканевого фактора и ММР-3.

Вариант осуществления настоящего изобретения 172. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 147, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа- или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , представляет пониженные уровни в сыворотке полипептидов EGF, тромбопоэтина и лиганда CD40.

Вариант осуществления настоящего изобретения 173. Способ диагностики пациента в качестве пациента, имеющего расстройство, связанное с повышенными уровнями ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включающий:

выявление наличия или отсутствия профиля экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в образце пациента,

причем выявление наличия профиля экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , характеризует пациента в качестве имеющего расстройство, ассоциированное с повышенными уровнями ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 .

Вариант осуществления настоящего изобретения 174. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 173, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , представляет повышенную регуляцию экспрессии или действия генов МХ1, LY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2 и IFI44.

Вариант осуществления настоящего изобретения 175. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 173, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , представляет повышенную регуляцию экспрессии или действия генов IFI27, SIGLEC1, RSAD2, IFI6, IFI44L, IFI44, USP18, IFIT2, SAMD9L, BIRC4BP, DNAPTP6, OAS3, LY6E, IFIT1, LIPA, LOC129607, ISG15, PARP14, МХ1, OAS2, OASL, CCL2, HERC5, OAS1.

Вариант осуществления настоящего изобретения 176. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 173, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , представляет повышенную регуляцию экспрессии или действия генов IFIT1, IFIT3, IRF7, IFI6, IL6ST, IRF2, LY6E, MARCKS, МХ1, МХ2, OAS1, EIF2AK2, ISG15, STAT2, OAS3, IFI44, IFI44L, HERC5, RAB8B, LILRA5, RSAD2 и FCHO2.

Вариант осуществления настоящего изобретения 177. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 173, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , представляет повышенную регуляцию экспрессии или действия генов SERPING1, IFIT2, IFIT3, IFI6, LY6E, МХ1, OAS1, ISG15, IFI27, OAS3, IFI44, LAMP3, DNAPTP6, ETV7, HERC5, OAS2, USP18, XAF1, RTP4, SIGLEC1 и EPSTI1.

Вариант осуществления настоящего изобретения 178. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 173, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , представляет повышенную регуляцию экспрессии или действия генов RTP4, RSAD2, HERC5, SIGLEC1, USP18, LY6E, ETV7, SERPING1, IFIT3, OAS1, HSXIAPAF1, G1P3, МХ1, OAS3, IFI27, DNAPTP6, LAMP3, EPSTI1, IFI44, OAS2, IFIT2 и ISG15.

Вариант осуществления настоящего изобретения 179. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 173, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , представляет повышенную регуляцию экспрессии или действия генов LAMP3, SIGLEC1, DNAPTP6, IFIT2, ETV7, RTP4, SERPING1, HERC5, XAF1, MX1, EPSTI1, OAS2, OAS1, OAS3, IFIT3, IFI6, USP18, RSAD2, IFI44, LY6E, ISG15 и IFI27.

Вариант осуществления настоящего изобретения 180. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 173, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , представляет повышенную регуляцию экспрессии или действия генов DNAPTP6, EPSTI1, HERC5, IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, IFIT1, IFIT3, ISG15, LAMP3, LY6E, MX1, OAS1, OAS2, OAS3, PLSCR1, RSAD2, RTP4, SIGLEC1 и USP18.

Вариант осуществления настоящего изобретения 181. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 173, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , представляет повышенную регуляцию экспрессии или действия генов SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, ZC3HAV1, ETV6, DAPP1, ИЛ1RN, CEACAM1, OAS1, IFI27, OAS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1 и MX1.

Вариант осуществления настоящего изобретения 182. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 173, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , представляет повышенную регуляцию экспрессии или действия генов SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, OAS1, IFI27, OAS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1 и MX1.

Вариант осуществления настоящего изобретения 183. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 173, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , представляет повышенную регуляцию экспрессии или действия генов IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, MX1, IFIT1, ISG15, LAMP3, OAS3, OAS1, EPSTI1, IFIT3, OAS2, SIGLEC1 и USP18.

Вариант осуществления настоящего изобретения 184. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 173, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , представляет повышенную регуляцию экспрессии или действия генов IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L и IFI27.

Вариант осуществления настоящего изобретения 185. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 173, в котором расстройством является волчанка, идиопатический воспалительный миозит, синдромом Шегрена, васкулит, саркоидоз или псориаз.

Вариант осуществления настоящего изобретения 186. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 185, в котором расстройством является волчанка.

Вариант осуществления настоящего изобретения 187. Способ по одному из вариантов осуществления настоящего изобретения 174-184, в котором повышенная регуляция экспрессии или действия представляет по меньшей мере двухкратное увеличение экспрессии или действия одного или нескольких генов.

Вариант осуществления настоящего изобретения 188. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 187, в котором повышенная регуляция экспрессии или действия представляет по меньшей мере трехкратное увеличение экспрессии или действия одного или нескольких генов.

Вариант осуществления настоящего изобретения 189. Способ по одному из вариантов осуществления настоящего изобретения 174-184, в котором повышенная регуляция экспрессии или действия представляет повышение уровней иРНК одного или нескольких генов.

Вариант осуществления настоящего изобретения 190. Способ по одному из вариантов осуществления настоящего изобретения 174-184, в котором повышенная регуляция экспрессии или действия представляет повышение уровней белков одного или нескольких генов.

Вариант осуществления настоящего изобретения 191. Способ по одному из вариантов осуществления настоящего изобретения 174-184, в котором повышенная регуляция экспрессии или действия представляет повышение ферментативной активности белка, экспрессированного с одного или нескольких генов.

Вариант осуществления настоящего изобретения 192. Способ по одному из вариантов осуществления настоящего изобретения 174-184, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа- или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , дополнительно включает пониженную регуляцию экспрессии или действия генов NOGSLC4A1, PRSS33 и FEZ1.

Вариант осуществления настоящего изобретения 193. Способ по одному из вариантов осуществления настоящего изобретения 174-184, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа- или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , дополнительно включает повышенные уровни в сыворотке полипептидов ракового антигена 125, ферритина, тканевого фактора и ММР-3.

Вариант осуществления настоящего изобретения 194. Способ по одному из вариантов осуществления настоящего изобретения 174-184, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа- или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , дополнительно включает пониженные уровни в сыворотке полипептидов EGF, тромбопоэтина и лиганда CD40.

Вариант осуществления настоящего изобретения 195. Способ идентификации исследуемого терапевтического средства для лечения ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -опосредованных расстройств, включающий:

контакт клеток, включающих профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , с агентом, и

выявление наличия или отсутствия изменения в профиле экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа- или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в клетках,

причем выявление наличие изменения включает снижение пониженной регуляции генов профиля экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , подтверждает, что агент является терапевтическим агентом-кандидатом.

Вариант осуществления настоящего изобретения 196. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 195, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает повышенную регуляцию экспрессии или действия генов МХ1, LY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2 и IFI44.

Вариант осуществления настоящего изобретения 197. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 195, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает повышенную регуляцию экспрессии или действия генов IFI27, SIGLEC1, RSAD2, IFI6, IFI44L, IFI44, USP18, IFIT2, SAMD9L, BIRC4BP, DNAPTP6, OAS3, LY6E, IFIT1, LIPA, LOC129607, ISG15, PARP14, МХ1, OAS2, OASL, CCL2, HERC5 и OAS1.

Вариант осуществления настоящего изобретения 198. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 195, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает повышенную регуляцию экспрессии или действия генов IFIT1, IFIT3, IRF7, IFI6, IL6ST, IRF2, LY6E, MARCKS, МХ1, МХ2, OAS1, EIF2AK2, ISG15, STAT2, OAS3, IFI44, IFI44L, HERC5, RAB8B, LILRA5, RSAD2 и FCHO2.

Вариант осуществления настоящего изобретения 199. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 195, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает повышенную регуляцию экспрессии или действия генов SERPING1, IFIT2, IFIT3, IFI6, LY6E, МХ1, OAS1, ISG15, IFI27, OAS3, IFI44, LAMP3, DNAPTP6, ETV7, HERC5, OAS2, USP18, XAF1, RTP4, SIGLEC1 и EPSTI1.

Вариант осуществления настоящего изобретения 200. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 195, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает повышенную регуляцию экспрессии или действия генов RTP4, RSAD2, HERC5, SIGLEC1, USP18, LY6E, ETV7, SERPING1, IFIT3, OAS1, HSXIAPAF1, G1P3, МХ1, OAS3, IFI27, DNAPTP6, LAMP3, EPSTI1, IFI44, OAS2, IFIT2 и ISG15.

Вариант осуществления настоящего изобретения 201. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 195, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает повышенную регуляцию экспрессии или действия генов LAMP3, SIGLEC1, DNAPTP6, IFIT2, ETV7, RTP4, SERPING1, HERC5, XAF1, МХ1, EPSTI1, OAS2, OAS1, OAS3, IFIT3, IFI6, USP18, RSAD2, IFI44, LY6E, ISG15 и IFI27.

Вариант осуществления настоящего изобретения 202. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 195, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает повышенную регуляцию экспрессии или действия генов DNAPTP6, EPSTI1, HERC5, IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, IFIT1, IFIT3, ISG15, LAMP3, LY6E, МХ1, OAS1, OAS2, OAS3, PLSCR1, RSAD2, RTP4, SIGLEC1 и USP18.

Вариант осуществления настоящего изобретения 203. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 195, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает повышенную регуляцию экспрессии или действия генов SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, ZC3HAV1, ETV6, DAPP1, ИЛ1RN, CEACAM1, OAS1, IFI27, OAS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1 и МХ1.

Вариант осуществления настоящего изобретения 204. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 195, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает повышенную регуляцию экспрессии или действия генов SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, OAS1, IFI27, OAS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1 и МХ1.

Вариант осуществления настоящего изобретения 205. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 195, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает повышенную регуляцию экспрессии или действия генов IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, МХ1, IFIT1, ISG15, LAMP3, OAS3, OAS1, EPSTI1, IFIT3, OAS2, SIGLEC1 и USP18.

Вариант осуществления настоящего изобретения 206. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 195, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , включает повышенную регуляцию экспрессии или действия генов IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L и IFI27.

Вариант осуществления настоящего изобретения 207. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 195, в котором клетки, полученные от пациента, представляют расстройство, ассоциированное с повышенными уровнями ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 .

Вариант осуществления настоящего изобретения 208. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 195, в котором клетки являются клетками, обработанными ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 для индукции профиля экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 .

Вариант осуществления настоящего изобретения 209. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 195, в котором повышенная регуляция генов профиля экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , составляет по меньшей мере двухкратное повышение экспрессии одного или нескольких генов профиля.

Вариант осуществления настоящего изобретения 210. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 195, в котором повышенная регуляция генов профиля экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , составляет по меньшей мере трехкратное повышение экспрессии одного или нескольких генов профиля экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 .

Вариант осуществления настоящего изобретения 211. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 195, в котором повышенная регуляция генов профиля экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , составляет повышение уровней иРНК одного или нескольких генов профиля экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 .

Вариант осуществления настоящего изобретения 212. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 195, в котором повышенная регуляция генов профиля экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , представляет повышение уровней белков одного или нескольких генов профиля экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 .

Вариант осуществления настоящего изобретения 213. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 195, в котором повышенная регуляция генов профиля экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , представляет повышение ферментативного действия белка, экспрессированного с одного или нескольких генов профиля экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 .

Вариант осуществления настоящего изобретения 214. Способ по одному из вариантов осуществления настоящего изобретения 196-206, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа- или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , дополнительно включает пониженную регуляцию экспрессии или действия генов NOGSLC4A1, PRSS33 и FEZ1,

причем наличие изменения, представляющего повышение экспрессии или действия генов с пониженной регуляцией, свидетельствует о том, что агент является терапевтическим агентом-кандидатом.

Вариант осуществления настоящего изобретения 215. Способ по одному из вариантов осуществления настоящего изобретения 196-206, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа- или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , дополнительно включает повышенные уровни в сыворотке полипептидов ракового антигена 125, ферритина, тканевого фактора и ММР-3,

причем наличие изменения, представляющего понижение уровней в сыворотке полипептидов, свидетельствует о том, что агент является терапевтическим агентом-кандидатом.

Вариант осуществления настоящего изобретения 216. Способ по одному из вариантов осуществления настоящего изобретения 196-206, в котором профиль экспрессии ФД маркеров, индуцируемых ИФН I типа- или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , дополнительно включает пониженные уровни в сыворотке полипептидов EGF, тромбопоэтина и лиганда CD40,

причем наличие изменения, представляющего повышение уровней в сыворотке полипептидов, свидетельствует о том, что агент является терапевтическим агентом-кандидатом.

Вариант осуществления настоящего изобретения 217. Набор зондов, включающий:

полинуклеотиды, которые специфически выявляют экспрессию какого-либо из наборов генов:

(а) МХ1, LY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, и IFI44; или

(б) IFI27, SIGLEC1, RSAD2, IFI6, IFI44L, IFI44, USP18, IFIT2, SAMD9L, BIRC4BP, DNAPTP6, OAS3, LY6E, IFIT1, LIPA, LOC129607, ISG15, PARP14, МХ1, OAS2, OASL, CCL2, HERC5, OAS1; или

(в) IFIT1, IFIT3, IRF7, IFI6, IL6ST, IRF2, LY6E, MARCKS, МХ1, МХ2, OAS1, EIF2AK2, ISG15, STAT2, OAS3, IFI44, IFI44L, HERC5, RAB8B, LILRA5, RSAD2 и FCHO2; или

(г) SERPING1, IFIT2, IFIT3, IFI6, LY6E, МХ1, OAS1, ISG15, IFI27, OAS3, IFI44, LAMP3, DNAPTP6, ETV7, HERC5, OAS2, USP18, XAF1, RTP4, SIGLEC1 и EPSTI1; или

(д) RTP4, RSAD2, HERC5, SIGLEC1, USP18, LY6E, ETV7, SERPING1, IFIT3, OAS1, HSXIAPAF1, G1P3, МХ1, OAS3, IFI27, DNAPTP6, LAMP3, EPSTI1, IFI44, OAS2, IFIT2 и ISG15; или

(е) LAMP3, SIGLEC1, DNAPTP6, IFIT2, ETV7, RTP4, SERPING1, HERC5, XAF1, МХ1, EPSTI1, OAS2, OAS1, OAS3, IFIT3, IFI6, USP18, RSAD2, IFI44, LY6E, ISG15 и IFI27; или

(ж) DNAPTP6, EPSTI1, HERC5, IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, IFIT1, IFIT3, ISG15, LAMP3, LY6E, МХ1, OAS1, OAS2, OAS3, PLSCR1, RSAD2, RTP4, SIGLEC1 и USP18; или

(з) SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, ZC3HAV1, ETV6, DAPP1, ИЛ1RN, СЕАСАМ1, OAS1, IFI27, OAS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1 и МХ1; или

(и) SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, OAS1, IFI27, OAS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1 и МХ1; или

(к) IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, МХ1, IFIT1, ISG15, LAMP3, OAS3, OAS1, EPSTI1, IFIT3, OAS2, SIGLEC1 и USP18; или

(л) IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L и IFI27; или

(м) NOGSLC4A1, PRSS33 и FEZ1.

Вариант осуществления настоящего изобретения 218. Набор, включающий какой-либо из наборов зондов, указанных в варианте осуществления настоящего изобретения 217.

Вариант осуществления настоящего изобретения 219. Способ выявления действия ИФН в образце, включающий:

инкубирование клеток, включающих полинуклеотидную последовательность, содержащую репортерный ген под контролем элемента ответа, простимулированного интерфероном, с образцом; и

выявление экспрессия репортерного гена,

причем экспрессия репортерного гена свидетельствует о действии ИФН в образце.

Вариант осуществления настоящего изобретения 220. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 219, в котором клетками являются клетки НЕК293Н.

Вариант осуществления настоящего изобретения 221. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 219, в котором репортерный ген является геном люциферазы, хлорамфеникол-ацил трансферазы, фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -галактозидазы, зеленого флуоресцирующего белка, фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -глюкуронидазы или секретированной плацентарной щелочной фосфатазы.

Вариант осуществления настоящего изобретения 222. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 221, в котором репортерный ген является геном люциферазы.

Вариант осуществления настоящего изобретения 223. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 222, в котором люцифераза является люциферазой Gaussia princeps.

Вариант осуществления настоящего изобретения 224. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 219, также включающий подсчет уровня экспрессии репортерного гена.

Вариант осуществления настоящего изобретения 225. Способ варианта осуществления настоящего изобретения 224, дополнительно включающий корреляцию уровня экспрессии репортерного гена с уровнем действия ИФН в образце.

Все публикации, патенты и патентные заявки, упоминаемые в настоящем описании, включены в настоящее изобретение в виде ссылки на их описание в той же степени, в какой каждая отдельная публикация, патент или патентная заявка была конкретно и специфически показана к включению в настоящее изобретение в виде ссылки.

По настоящей заявке испрашивается приоритет на основе предварительной заявки на патент США US 60/873008, поданной 6 декабря 2006 г., предварительной заявки на патент США 60/907762, поданной 16 апреля 2007 г., предварительной заявки на патент США 60/924219, поданной 3 мая 2007 г., предварительной заявки на патент США 60/924584, поданной 21 мая 2007 г., предварительной заявки на патент США 60/960187, поданной 19 сентября 2007 г., и предварительной заявки на патент США 60/996176, поданной 5 ноября 2007 г., сущность которых включена в настоящее изобретение для всех целей. По настоящей заявке также испрашивается приоритет на основе предварительной заявки на патент США US 924220, поданной 3 мая 2007 г., предварительной заявки, озаглавленной «Auto-Antibody Markers of Autoimmune Disease» и поданной 6 ноября 2007 г. (поверенный IA201P2), предварительной заявки US, озаглавленной «Auto-Antibody Markers of Autoimmune Disease», поданной 6 ноября 2007 (поверенный IА201Р3) и предварительной заявки US, озаглавленной «Auto-Antibody Markers of Autoimmune Disease», поданной 6 декабря 2007 (поверенный IА201Р3), включенной в настоящее изобретение в виде ссылки. По настоящей заявке также испрашивается приоритет на основе предварительной заявки на патент США US 60/907767, поданной 16 апреля 2007 г., на основе предварительной заявки на патент 60/996174, поданной 5 ноября 2007 г., и РСТ патентной заявки, озаглавленной «Methods of Treating Systemic Lupus Erythematosus», поданной 6 декабря 2007 г. (поверенный IА210РСТ), включенной в настоящее изобретение в виде ссылки.

Приводимые ниже примеры приводятся только в качестве иллюстрации и никоим образом не ограничивают рамок охвата настоящего изобретения.

Примеры

Пример 1а. Первоначальная идентификация генов с повышенной регуляцией у пациента с волчанкой

Определяют профиль генной экспрессии в цельной крови пяти пациентов с волчанкой (двух с кожной формой и трех с тяжелой формой) и пяти здоровых добровольцев, используя методику Affymetrix по выравниванию целого генома и подтверждение методом кПЦР. Кратность величин генной экспрессии определяют подсчетом разницы величин log2 сигнала интенсивности между образцами отдельных пациентов с волчанкой и средней величиной log2 сигнала интенсивности для 5 образцов здоровых доноров. 118 генов идентифицируют в качестве генов с повышенной регуляцией по меньшей мере в два раза, в цельной крови всех 5 пациентов с волчанкой относительно здоровых добровольцев.

Табл. 1 представляет суммарные сведения для 71 из 118 аннотированных генов, выявленных в качестве генов повышенной регуляции по меньшей мере в два раза, у всех пяти пациентов с волчанкой. Табл. 2 представляет кратность увеличения экспрессии подгруппы из 118 генов для каждого из пяти пациентов с волчанкой по сравнению со здоровыми добровольцами. Табл. 2 также представляет сравнение между величинами кратного изменения, определенными по двум уникальным платформам (Аffу GeneChip и TaqMan (т.е. кПЦР)).

Табл. 1.
Гены, идентифицированные по повышенной регуляции по меньшей мере двухкратной, в цельной крови больных волчанкой.
фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068
Таблица 2.
Повышенная регуляция генной экспрессии набора генов каждого из пяти пациентов, больных волчанкой.
Зонд ID Обозначение гена129KHR. СКВ (Tag Man) 129KHR. СКВ (Affy) RH33XR. СКВ (Tag Man)RH33XR. СКВ (Affy) OJ9S SR (Tag Man)OJ9S SR (Affy)4499R (Tag Man) 4499R (Affy)MI26CR (Tag Man) MI26CR (Affy)
228220_at FCHO23,2439,86 3,3076,15 33,0584,8622,36 35,0717,77 10,61
205483_s_at G1P386,13146,74 80,5592,15 4,457,832,90 5,455,06 12,71
212195_at IL6ST3,879,18 3,6327,52 6,609,734,95 10,702,35 6,14
203275_at IRF28,106,46 5,004,80 5,076,544,12 4,322,44 4,66
1555643_s_at LILRA516,4312,00 27,2514,64 11,226,666,82 7,444,86 6,49
205170_at STAT211,558,67 9,742,25 8,082,166,37 2,924,12 2,62

Пример 1а. Определение генов, идентифицированных в качестве генов с повышенной регуляцией, у больных волчанкой

Для дальнейшей идентификации ФД маркеров - кандидатов для клинических исследований с применением моноклональных антител анти-ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 у больных СКВ, используют платформу выравнивания Affymetrix Human Genome U133 Plus 2.0 GeneChip® для получения профиля цельной крови 46 больных СКВ и цельной крови 24 пожилых и находящихся в детородном возрасте здоровых доноров. Было установлено, что наборы из 245 и 77 зондов проявляют повышенную регуляцию и пониженную регуляцию, соответственно, в цельной крови пациентов с СКВ, которых сравнивали с контролем - здоровыми донорами.

Из наборов 245 зондов с повышенной регуляцией в цельной крови больных СКВ 114 являются ИФН I типа-индуцируемыми. Табл. 30 приводит список 50 наборов зондов с наиболее повышенной регуляцией в цельной крови таких больных СКВ; из них 76% являются ИФН I типа-индуцируемыми. Табл. 30 также представляет преобладание сверхэкспрессии указанных генов в цельной крови больных СКВ. Большинство указанных генов сверхэкспрессируется по меньшей мере в два раза, у 65-80% профилированных пациентов. Крепкая и преобладающая сверхэкспрессия большого числа ИФН I типа-индуцируемых генов у больных СКВ означает, что они могут быть соответствующими ФД маркерами для клинических исследований, в которых изучают лечение с применением моноклональных антител анти-ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 для больных СКВ.

Таблица 30
50 зондов с наибольшей повышенной регуляцией в цельной крови пациентов с СКВ
ID зондов Генный продуктОбозначение генаlog2fc Величина q (FDR)Распространенность
202411_atИнтерферон альфа индуцируемый белок 27IFI27 4,608,41E-07 73,91
219519_s_at Сиаловая кислота, связывающая Ig-подобный лектин 1, сиалоадгезин SIGLEC13,52 7,28E-0765,22
214059_atИнтерферон-индуцированный белок 44IFI443,51 8,04E-0773,91
213797_atБелок 2, содержащий домен радикал S-аденозилметионин RSAD23,299,86E-06 71,74
204415_at Интерферон альфа-индуцируемый белок 6 IFI63,21 2,25E-0982,61

ID зондовГенный продукт Обозначение генаlog 2fcВеличина q (FDR) Распространенность
242625_at Белок 2, содержащий домен радикал S-аденозилметионин RSAD23,19 1,55E-0669,57
204439_atБелок, подобный интерферон-индуцированному белку 44IFI44L 3,144,99E-0671,74
219211_atУбиквитин-специфичная пептидаза 18USP18 2,842,23E-0667,39
214453_s_at интерферон-индуцированный белок 44IFI44 2,721,07E-05 71,74
202145_at Комплекс лимфоцитарного антигена 6, локус Е LY6E2,537,28E-07 63,04
207329_at Матриксная металлопептидаза 8 (коллагеназа нейтрофилов)ММР8 2,510,0011160,87
202869_at2фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 ,5фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -олигоаденилат синтетаза 1, 40/46 кДа OAS12,331,66E-06 69,57
222154_s_at ДНКполимераза-трансактивированный белок 6 DNAPTP62,32 1,14E-0565,22
44673_atСиаловая кислота, связывающая Ig-подобный лектин 1, сиалоадгезинSIGLEC1 2,312,23E-06 58,70
242234_at XIAP ассоциированный фактор-1BIRC4BP 2,318,41E-07 65,22
203153_at Интерферон-индуцированный белок с тетратрикопептидными повторами 1IFIT12,25 9,53E-0567,39
218400_at2фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -5фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -олигоаденилат синтетаза 3, 100 кДа OAS32,241,23E-05 67,39
212768_s_at Олфактомедин 4OLFM4 2,230,00608 60,87
241869_at Аполипопротеин L, 6APOL6 2,220,0004580,43
235643_atБелок, родственный белку с доменом стерильного альфа мотива 9 SAMD9L2,221,37Е-06 84,78
231688_at Транскрибированный локус -2,220,00248 63,04
208470_s_at Гаптоглобин /// гаптоглобин-связанный белок HP /// HPR2,20 2,48Е-0580,43
239979_atЭпителиальное стромальное взаимодействие 1 (грудь)EPSTI1 2,205,44Е-06 65,22
206697_s_at ГаптоглобинHP 2,192,96Е-0573,91
205552_s_at 2фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 ,5фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -олигоаденилат синтетаза 1, 40/46 кДа OAS12,184,98Е-07 65,22
205483_s_at Убиквитин-подобный модификатор ISG15 ISG152,16 2,73Е-0665,22
227609_atЭпителиальное стромальное взаимодействие 1 (грудь)EPSTI1 2,154,99Е-0667,39
1555643_s_at Лейкоцитарный типа иммуноглобулина рецептор, подсемейство A LILRA52,14 8,41Е-0776,09
222816_s_atЦинковый палец, ССНС домен содержащий 2ZCCHC2 2,095,43Е-0580,43
205569_atЛизосомально-ассоциированный мембранный белок 3LAMP3 2,082,74Е-0665,22
226702_atГипотетический белок LOC129607LOC129607 2,075,96Е-0567,39

ID зондовГенный продуктОбозначение гена log2fcВеличина q (FDR) Распространенность
215838_atЛейкоцитарный типа иммуноглобулина рецептор, подсемейство ALILRA5 2,071,87E-0571,74
219863_athect домен и RLD 5HERC5 2,031,53E-0567,39
204747_atИнтерферон-индуцированный белок с тетратрикопептидными повторами 3 IFIT32,011,55E-06 67,39
200986_at ингибитор серпиновой пептидазы, таксон G (ингибитор С1), представитель 1SERPING1 1,980,00013 67,39
224225_s_at Вариант ets гена 7 (TEL2 онкоген)ETV7 1,982,48E-05 58,70
219684_at Рецепторный (хемосенсорный) транспортный белок 4 RTP41,962,74E-06 63,04
206133_at XIAP ассоциированный фактор-1 BIRC4BP1,967,28E-07 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068
206871_at Эластаза 2, нейтрофилыELA2 1,950,0031654,35
217502_atИнтерферон-индуцированный белок с тетратрикопептидными повторами 2 IFIT21,954,86E-06 71,74
237340_at Семейство растворимых носителей 26, представитель 8SLC26A81,93 6,68E-0660,87
235276_at- -1,93 6,44E-0665,22
203757_s_atМолекула прилипания клетки 6, родственная карциноэмбриональному антигену СЕАСАМ61,910,00124 47,83
202086_at Устойчивость к миксовирусу (вирусу гриппа) 1, интерферон-индуцируемый белок р78 (мышь) МХ11,902,66E-05 67,39
241916_at Скрамблаза-1 фосфолипидов PLSCR11,894,86E-06 73,91
203595_s_at интерферон-индуцированный белок с тетратрикопептидными повторами 5IFIT5 1,892,81E-0869,57
205660_atТипа 2фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -5фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -олигоаденилат синтетазыOASL 1,891,94E-05 65,22
219352_at hect домен и RLD 6HERC6 1,879,79E-0663,04
211657_atМолекула прилипания клетки 6, родственная карциноэмбриональному антигену СЕАСАМ61,86 0,0066760,87
228439_atбазовый лейциновый зиппер фактора транскрипции, подобный ATF 2BATF2 1,862,63E-05 63,04

Данные были получены от 46 больных СКВ и 24 здоровых контрольных субъектов, используя SAM и FDR в R (см. методы). ИФН I типа-индуцируемые гены выделены жирным шрифтом. FDR = степень ложных оценок (false discovery rate); SAM = значимость исследования микрочипов (significance analysis of microarrays); СКВ = системная красная волчанка.

Фиг.80 (верхняя панель) показывает heatmap экспрессии наборов 114 с повышенной регуляцией ИФН I типа-индуцируемых зондов у больных СКВ и здоровых субъектов (контроль). Из 46 профилированных больных СКВ 32 показывают существенную сверхэкспрессию подписи ИФН I типа генов. Чтобы подтвердить наблюдение, заключающееся в том, что ИФН I типа-индуцируемые гены сверхэкспрессируются в цельной крови больных СКВ, отбирают цельную кровь 54 больных СКВ в прогностическом исследовании. Фиг.81А показывает схему АГК 46 больных СКВ в первом исследовании, используя 114 сверхэкспрессированных ИФН I типа-индуцируемых зондов. Наблюдают четкое различие между больными СКВ, у которых сверхэкспрессия подписи ИФН I типа генов отличается от соответствующего показателя у здоровых доноров и больных СКВ, которые имеют слабую или невыявляемую подпись ИФН I типа генов в цельной крови. Фиг.81Б показывает схему АГК от 54 пациентов с СКВ в последующем исследовании, используя те же наборы идентифицированных 114 ИФН I типа-индуцируемых зондов. Сходное разделение пациентов с СКВ наблюдают, основываясь на подписи ИФН I типа генов, подобно представленному на фиг.81А. Распределение оценок подписи ИФН I типа генов в прогностическом исследовании также напоминает распределение в первом исследовании (данные не представлены). Способность использовать сверхэкспрессированные ИФН I типа-индуцируемые гены, выявленные для разделения больных СКВ на 2 разные группы пациентов - имеющих или не имеющих подпись генов ИФН I типа - подтверждает точность идентификации сверхэкспрессии подписи ИФН I типа генов в цельной крови больных СКВ.

Помимо сверхэкспрессии подписи ИФН I типа генов наблюдают сверхэкспрессию генной подписи, которая является показателем активации гранулоцитов в цельной крови больных СКВ. Генная подпись гранулоцитов включает (но ими не ограничивается) следующие гены: AZU, DEFA1, DEFA4, ELA2, ММР8, ММР9, PHKS2, МРО, CAMP, FCAR и CYBB (фиг.80, вторая панель). Генная подпись гранулоцитов имеется примерно у 50% профилированных больных СКВ.

Наборы 50 зондов с наиболее пониженной регуляцией, которые наблюдают в цельной крови больных СКВ, показаны в табл.31. Пониженную регуляцию генных подписей в клетках T, NK и B наблюдают в цельной крови пациентов с СКВ (фиг.80, панели три, четыре и пять, соответственно); это согласуется с наблюдением лимфопении у больных СКВ, о котором ранее сообщалось в литературе (Bennett L. и др., J Exp Med, 197(6), 2003, сс. 711-723; Rivero S.J. и др., Arthritis Rheum., 21(3), 1978, сс. 295-305).

Таблица 31
Топовые 50 транскриптов с наиболее пониженной регуляцией в цельной крови больных СКВ
ID зондов Название генаОбозначение генаlog2fc Величина q (FDR)Распространение
1552713_a_atРастворимый носитель семейства 4, анионообменник, представитель 1 (эритроцитарный мембранный белок полосы 3, группа крови Диего) SLC4A1- 1,820,00021 69,57
1552348_at Сериновая протеаза 33 PRSS33- 1,710,00046 63,04
211734_s_at Fc фрагмент IgE, высокое сродство I, рецептор; альфа полипептид /// Fc фрагмент IgE, высокое сродство I, рецептор; альфа полипептидFCER1A - 1,590,00083 54,35
236307_at ВТВ и CNC гомология 1, базовый лейциновый зиппер фактора транскрипции 2ВАСН2- 1,51 0,0001254,35
214470_atЛектин-подобные рецепторы клеток-киллеров, подсемейство B, представитель 1 /// Лектин-подобные рецепторы клеток-киллеров, подсемейство B, представитель 1KLRB1- 1,50 0,0000058,70
209570_s_atДНК сегмент на хромосоме 4 (уникальный) 234 экспрессированной последовательности D4S234E- 1,46 0,0000065,22
217143_s_atАльфа локус рецептора T клеток /// Дельта локус рецептора T клеток TRA@ /// TRD@- 1,38 0,0000158,70
203562_atБелок фасцикуляции и элонгации зета 1 (зигин I) FEZ1- 1,360,00028 89,13
227198_at AF4/FMR2 семейство, представитель 3 AFF3- 1,350,00046 45,65
207840_at CD160 молекулаCD160 - 1,340,00079 47,83
232286_at AF4/FMR2 семейство, представитель 3 AFF3- 1,340,00003 56,52

ID зондовНазвание генаОбозначение гена log2fcВеличина q (FDR) Распространение
209993_atАТФ-связывающая кассета, подсемейство B (MDR/TAP), представитель 1АВСВ1 - 1,320,00002 63,04
209815_at Очажковый гомолог 1 (Drosophila) РТСН1- 1,290,00003 54,35
241881_at Обонятельный рецептор, семейство 2, подсемейство W, представитель 3OR2W3 - 1,290,01736 50,00
213674_x_at Константная область тяжелой цепи иммуноглобулина дельта IGHD- 1,290,01801 50,00
231798_at Фактор NogginNOG - 1,280,00234 73,91
239673_at Ядерный рецептор, подсемейство 3, группа C, представитель 2NR3C2 - 1,270,00004 56,52
221748_s_at Тензин 1 /// Тензин 1TNS1 - 1,230,00953 50,00
218864_at Тензин 1TNS1- 1,220,0071850,00
219630_atPDZK1 взаимодействующий белок 1PDZK1IP1 - 1,200,00528 56,52
1553177_at SH2 домен содержащий 1B SH2D1B- 1,200,00187 47,83
229513_at Околоядерный РНК-связывающий белок сперматид STRBP- 1,20 0,0001758,70
243054_atЦинковый палец, MYND содержащий домен 11ZMYND11 - 1,200,00101 60,87
236796_at ВТВ и CNC гомология 1, базовый лейциновый зиппер фактора транскрипции 2BACH2- 1,20 0,0000456,52
203661_s_atТропомодулин 1TMOD1- 1,19 0,0067550,00
239278_atКлон кДНК IМАGЕ:5301129- - 1,170,00002 65,22
235400_at Белок, родственный Fc рецептору AFCRLA - 1,170,00099 52,17
240690_at Гомолог rat pragma белка Rnd2 DKFZp761P0423- 1,17 0,0001252,17
210746_s_atполоса мембранного белка эритроцитов 4.2 /// полоса мембранного белка эритроцитов 4.2 EPB42- 1,16 0,0055245,65
232478_atЯдерный рецептор, подсемейство 6, группа A, представитель 1NR6A1 - 1,150,00004 47,83

ID зондовНазвание генаОбозначение гена log2fcВеличина q (FDR) Распространение
243810_atБелок, сходный с гетерогенным ядерным рибонуклеопротеином А1 (спираль-дестабилизирующим белком) (белком, связывающим одноцепочечную РНК) (коровым белком гетерогенного ядерного рибонуклеопротеина (гяРНП) А1) LOC341333- 1,15 0,0001447,83
228599_atПротяженные в мембране 4 домена, подсемейство A, представитель 1MS4A1 - 1,140,00454 45,65
212827_at Константный участок тяжелой цепи иммуноглобулина мю /// Константный участок тяжелой цепи иммуноглобулина мю IGHM- 1,14 0,0032445,65
1552349_a_atСериновая протеаза 33 PRSS33- 1,13 0,0235747,83
216191_s_atЛокус T-клеточного рецептора альфа /// Локус T-клеточного рецептора дельта /// B-cell CLL/лимфома 11B (белок цинкового пальца)TRA@ /// TRD@ /// BCL11B- 1,12 0,0107350,00
232686_atЛектин типа Ig, связывающего сиаловую кислоту, псевдоген 3SIGLECP3 - 1,120,00003 58,70
211532_x_at Подобный иммуноглобулину рецептор клеток-киллеров, два домена, короткий цитоплазматический хвост, 2 KIR2DS2- 1,10 0,0401154,35
1563217_atИнгибитор альфа цАМФ-зависимой протеинкиназыPKIA - 1,100,00024 58,70
243798_at Лимфомы Беркитта рецептор 1, GTP-связывающий белок (рецептор хемокина (C-X-C мотив) 5)BLR1 - 1,100,00044 54,35
22075l_s_at Хромосома 5, открытая рамка считывания 4 C5 or f4- 1,09 0,0053150,00
202555_s_atЛегкая цепь миозиновой киназы /// Легкая цепь миозиновой киназыMYLK - 1,090,00149 52,17
230245_s_at Гипотетический белок LOC283663 LOC283663- 1,09 0,0097747,83
233921_s_atБелок, типа недостаточного белка MAD1 по аресту мейоза 1 (дрожжи) MAD1L1- 1,080,00001 41,30

ID зондовНазвание генаОбозначение гена log2fcВеличина q (FDR) Распространение
214974_x_atЛиганд хемокина (C-X-C мотив) 5CXCL5- 1,08 0,0071754,35
209569_x_atДНК сегмент на хромосоме 4 (уникальный) 234 экспрессированной последовательности D4S234E- 1,08 0,0000558,70
235401_s_atБелок,родственный Fc рецептору AFCRLA - 1,080,00173 50,00
205900_at Кератин 1 (эпидермолитический гиперкератоз) KRT1- 1,080,04518 43,48
242509_at Хромосома 16, открытая рамка считывания 74 C16 or f74- 1,08 0,0001647,83
209994_s_atАТФ-связывающая кассета, подсемейство B (MDR/TAP), представитель 1 /// АТФ-связывающая кассета, подсемейство B (MDR/TAP), представитель 4 АВСВ1 /// АВСВ4- 1,08 0,0000056,52
204793_atБелок 1, сортирующий рецепторы, ассоциированные с G-белкамиGPRASP1 - 1,080,00026 45,65

Данные были получены от 46 больных СКВ и 24 здоровых контрольных субъектов, используя SAM и FDR в R (см. методы). FDR = степень ложных оценок (false discovery rate); SAM = значимость исследования микрочипов (significance analysis of microarrays); СКВ = системная красная волчанка.

Для дальнейшего подтверждения наблюдения об сверхэкспрессии ИФН I типа и гранулоцитных подписей и для идентификации других сигнальных метаболических путей, которые могут быть изменены у больных СКВ, проводят анализ метаболических путей и сети с программным обеспечением GeneGo (см. методы). Общий для СКВ анализ указанных метаболических путей подтверждает активирование ИФН I типа-метаболического пути наряду с активированием подписи гранулоцитов и пониженную экспрессию T-клеточного сигнального метаболического пути. Кроме того, у профилированных пациентов активирование ИЛ-10 сигнального пути происходит наряду с другими известными метаболическими путями, которые изменены. Это может заключаться в активировании B клеток и может проявляться в виде измененного апоптоза субпопуляций T-клеток у больных СКВ (Diaz-Alderete A, Crispin JC, Vargas-Rojas MI и Alcocer-Varela J., J Autoimmun. 23(4), 2004, сс. 379-383, Wang H, Xu J, Ji X и др.. Cell Immunol. 235(2), 2005, сс. 117-121).

Подтверждение сверхэкспрессии ИФН I типа-индуцируемых генов. Для подтверждения сверхэкспрессии ИФН I типа-индуцируемых генов у больных СКВ, которую наблюдают при анализе с помощью микрочипов, применяют массив с переменным числом элементов BioMarkTM 48.48 для осуществления высокопропускной реакции (high throughput - НТР) TaqMan КРВ-ПЦР на ИФН I типа-индуцируемые гены (выбранные, основываясь на их протяженности и преобладании сверхэкспрессии в цельной крови больных СКВ). Исследования TaqMan КРВ-ПЦР подтверждают сверхэкспрессию всех 40 генов в цельной крови 35 изначально профилированных 46 больных СКВ. Сверхэкспрессию 15 из 40 ИФН I типа-индуцируемых генов, используя анализ TaqMan, показывают на фиг.83А. Регуляция этих генов повышена в среднем в 8-92 раза и все они существенно сверхэкспрессированы (P<0,05). Эти наблюдения доказывают, что ИФН I типа-индуцируемые гены существенно сверхэкспрессированы у больных СКВ. Соответствие результатов микроматриц и TaqMan и строгая корреляция (коэффициент корреляции >0,98) между исследованиями микроматриц и TaqMan для 21 ИФН-индуцируемого гена в примере 2 у пациентов с СКВ (фиг.83б и 4в) свидетельствуют об их потенциале в качестве ФД и диагностических маркеров в клинических исследованиях анти-ИФН-фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 подходов к лечению СКВ.

Пример 2. Потенциал ФД маркеров, выбранных из генов с повышенной регуляцией у пациентов с волчанкой

Используя данные по профилированию целого генома, описанные в примере 1а, отбирают группу ФД маркеров-кандидатов. Указанные маркеры-кандидаты приводят в табл.3.

Таблица 3
ФД маркеры-кандидаты
ID зонда Обозначение генаГруппа
204415_at HERC51
202411_atIFI27 1
214453_s_at IFI441
229450_atIFIT3 1
1555643_s_at LILRA51
205483_s_atG1P2 1
204439_at IFI44L1
203153_atIFIT1 1
202145_at LY6E1

ID зондаОбозначение генаГруппа
202869_atOAS1 1
218400_at OAS31
242625_atRSAD2 1
228220_at FCHO22
205483_s_atG1P3 2
212195_at IL6ST2
203275_atIRF2 2
1555643_s_at LILRA52
205170_atSTAT2 2
208436_s_at IRF73
211967_atPORIMIN 3
226312_at AVO33
201669_s_atMARCKS 3
222846_at RAB8B3

Пример 3. ФД маркеры-кандидаты проявляют минимальную вариацию у здоровых доноров

Проводят К-ПЦР на выбранной группе ФД маркеров-кандидатов, чтобы определить, проявляют ли они вариацию исходного уровня в цельной крови здоровых добровольцев. К-ПЦР показывает, что вариация исходного уровня минимальна. См. табл.4, которая представляет данные К-ПЦР исходного уровня (здоровые добровольцы показаны в заштрихованных колонках).

Таблица 4
Вариация исходных данных ФД маркеров-кандидатов
Ген102-РАХ 129-РАХ129KHR-SLE RH33XR-SLE
CDC42SE1 0,5891,0002,622 1,996
FCHO2 0,8721,000 3,2353,298
G1P32,0591,000 86,13080,545
HERC53,638 1,000638,073 159,621
IFI27 0,2461,000508,346 14,012
IFI44 5,1941,000 636,965338,921
IFIT31,4131,000 104,16659,344
IL6ST0,337 1,0003,873 3,628
IRF2 1,4861,0008,096 4,998
LILRA5 1,481771,000 16,43318227,248745
BAFF0,4331,000 2,4784,679
GIP20,571 1,00022,168 13,634
IFI44L 2,5811,000407,035 259,517
IFIT1 4,0181,000 128,164151,301
LY6E0,4421,000 10,0955,181
OAS10,817 1,00016,650 10,379
OAS3 2,5171,00075,542 32,355
RSAD2 2,4251,000 310,575217,885
STAT21,5261,000 11,5519,735

Пример 4. ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 стимулирует повышенную регуляцию экспрессии ФД маркеров-кандидатов в цельной крови здоровых добровольцев

Исследование проводят, чтобы определить, может ли ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 стимулировать экспрессию ФД маркеров-кандидатов в цельной крови здоровых добровольцев. Цельную кровь здоровых добровольцев отбирают в гепаринизированные пробирки, переносят в соответствующие лунки 6-луночных планшетов, инкубируют с лейкоцитарным ИФН в дозах 3, 30, 100 и 300 МЕд и затем инкубируют в течение 4 ч при 37°C в атмосфере 5% СO2. Кратное изменение ФД маркеров-кандидатов генов FI44, IRF2, RSAD2, G1P3 и HERC5 определяют, используя РНК, выделенную из МКПК (мононуклеарных клеток периферической крови) с применением набора PHKeasy kit фирмы Qiagen. В табл.5 (IFI44 и IRF2), табл.6 (RSAD2) и табл.7 (G1P3 и HERC5) показано, что ИФН вызывает повышенную регуляцию экспрессии каждого из указанных ФД маркеров-кандидатов. См. также графический анализ указанных результатов экспрессии ФД маркеров-кандидатов на фиг.1 (IFI44), фиг.2 (IRF2), фиг.3 (RSAD2), фиг.4 (G1P3) и фиг.5 (HERC5).

Суммарное иерархическое кластерирование всех образцов, используя 1384 генов, по-разному регулируемых ИФН I типа, тип-II ИФН или ФНОфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , полученных в отдельном эксперименте, показано на фиг.17. Heatmap с суммарным иерархическим кластерированием также получают для 689 ИФН I типа-индуцируемых наборов зондов, примененных к образцам цельной крови от здоровых доноров ex vivo, которые были простимулированы ИФН I типа, тип-II ИФН или ФНОфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 . См. фиг.64.

Таблица 5
Индуцированная экспрессия генов IFI44 и IRF2 после стимуляции лейкоцитарным интерфероном цельной крови здоровых добровольцев.
ОбразецГен Среднее значениеСтандартное отклонение
63А Среда IFI441,00фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068
63А ИФН3 IFI448,580,16
63А ИФН30 IFI448,270,07
63А ИФН100 IFI4415,120,50
63А ИФН300 IFI4412,420,04
фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068
Образец ГенСреднее значение Стандартное отклонение
63А Среда IRF21,00 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068

Образец ГенСреднее значение Стандартное отклонение
63А ИФН3 IRF2 2,250,08
63А ИФН30IRF2 1,960,06
63А ИФН100IRF2 2,190,06
63А ИФН300IRF2 3,750,10
Таблица 6
Индуцированная экспрессия гена RSAD2 после стимуляции лейкоцитарным интерфероном цельной крови здоровых добровольцев
ОбразецГен Среднее значениеСтандартное отклонение
63А Среда RSAD21,00фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068
63А ИФН3 RSAD210,85 0,11
63А ИФН30RSAD2 11,140,21
63А ИФН100RSAD2 14,960,12
63А ИФН300RSAD2 25,500,50
Таблица 7
Индуцированная экспрессия генов G1P3 и HERC5 после стимуляции лейкоцитарным интерфероном цельной крови здоровых добровольцев
Образец ГенСреднее значение Стандартное отклонение
63А СредаG1P3 1,00фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068
63А ИФН3 G1P342,88 1,03
63А ИФН30G1P3 25,760,10
63А ИФН100G1P3 21,720,48
63А ИФН300G1P3 16,020,06
фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068
Образец ГенСреднее значениеСтандартное отклонение
63А Среда HERC51,00фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068
63А ИФН3 HERC514,17 0,12
63А ИФН30HERC5 13,740,12
63А ИФН100HERC5 18,510,58
63А ИФН300HERC5 23,550,54

Пример 5. Антитело против ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 нейтрализует экспрессию ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -индуцируемых ФД маркеров-кандидатов в цельной крови здоровых добровольцев

Источник интерферона = ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068

Поскольку обработка цельной крови здоровых добровольцев ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 приводит к индукции экспрессии ФД - маркеров-кандидатов, исследуют, может ли антитело против ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , MEDI-545, нейтрализовать индукцию экспрессии этих маркеров.

Кровь собирают от каждого из трех доноров в пробирки с гепарином. Аликвоты отобранной крови объемом 2,5 мл вносят в каждую из 4 лунок 6- или 24-луночных планшетов для обработки крови. Схема обработки по 4 лункам следующая: (а) кровь + растворитель, (б) кровь + 100 МЕд. ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2а, (в) кровь + 100 МЕд. ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2а + MEDI-545 (антитело против ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 ) и (г) кровь + 100 МЕд. ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2а + R347 (контрольное антитело).

Лунки, содержащие подвергаемую обработке антителом кровь, сначала инкубируют или с антителом MEDI-545 (антитело против ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , лунка (в)), или с антителом R347 (контрольное антитело, лунка (г)), в течение 30 мин. После обработки антителом добавляют растворитель (лунка (а)) или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2а (лунки (б), (в) и (г)) в соответствующие лунки и затем инкубируют еще дополнительно 4 ч при 37°C в атмосфере 5% СО2. Затем образцы переносят в пробирки PAXgene и инкубируют при комнатной температуре в течение 2 ч. После 2 ч инкубирования пробирки хранят при -80°C.

Затем при инкубировании по меньшей мере в течение ночи при -80°C получают суммарную РНК клеток по протоколу фирмы PAXgene. Первую и вторую цепь кДНК приготовляют методами Affy GRP и TaqMan на образцах кДНК.

Экспрессия по меньшей мере 11 ФД маркеров-кандидатов, ранее идентифицированных в качестве ФД маркеров с повышенной регуляцией у пациентов с волчанкой, может быть нейтрализована антителом MEDI-545 в цельной крови, простимулированной ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2а. См. табл.8 (RAB8B), табл.9 (IRF7), табл.10 (MARCKS), табл.11 (IL6ST), табл.12 (LY6E), табл.13 (IFIT3), табл.14 (IFIT1), табл.15 (HERC5), табл.16 (OAS1), табл.17 (OAS3) и табл.18 (RSAD2), в которых представлен количественный анализ генной экспрессии для каждого из указанных 11 генов в цельной крови каждого из 3 здоровых добровольцев.

Таблица 8
ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2а-индуцированная экспрессия гена RAB8B нейтрализуется антителом MEDI-545
Образец ГенСреднее значение Стандартное отклонение
107 РАСТВОРИТЕЛЬRAB8B 1,00фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068
107 ИФН RAB8B3,450,31
107 ИФН + 545 RAB8B1,300,04
107 ИФН + R347 RAB8B3,150,03

ОбразецГен Среднее значение Стандартное отклонение
163 РАСТВОРИТЕЛЬ RAB8B0,70 0,01
163 ИФНRAB8B 2,200,04
107 ИФН + 545RAB8B 1,180,01
107 ИФН + R3437RAB8B 3,710,02
фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068
175 РАСТВОРИТЕЛЬ RAB8B0,64 0,01
175 ИФН RAB8B2,63 0,04
107 ИФН + 545 RAB8B1,15 0,02
107 ИФН + R347 RAB8B2,51 0,05
Таблица 9
ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2а-индуцированная экспрессия гена IRF7 нейтрализуется антителом MEDI-545
Образец ГенСреднее значение Стандартное отклонение
107 РАСТВОРИТЕЛЬ IRF71,00 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068
107 ИФН IRF718,53 3,32
107 ИФН + 545 IRF73,42 0,33
107 ИФН + R347 IRF719,48 1,67
фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068
163 РАСТВОРИТЕЛЬ IRF70,91 0,02
163 ИФН IRF717,16 1,39
107 ИФН + 545 IRF72,92 0,22
107 ИФН + R3437 IRF723,28 1,46
фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068
175 РАСТВОРИТЕЛЬ IRF71,25 0,10
175 ИФН IRF724,65 0,80
107 ИФН + 545 IRF72,43 0,08
107 ИФН + R347 IRF726,34 8,61
Таблица 10
ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2а-индуцированная экспрессия гена MARCKS нейтрализуется антителом MEDI-545
Образец Ген Среднее значениеСтандартное отклонение
107 РАСТВОРИТЕЛЬ MARCKS1,00 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068
107 ИФН MARCKS3,97 0,09
107 ИФН + 545 MARCKS1,30 0,08
107 ИФН + R347 MARCKS2,99 0,10
фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068
163 РАСТВОРИТЕЛЬ MARCKS0,56 0,01

ОбразецГен Среднее значение Стандартное отклонение
163 ИФН MARCKS 2,590,12
107 ИФН + 545MARCKS 1,550,05
107 ИФН + R3437MARCKS 4,420,07
фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068
175 РАСТВОРИТЕЛЬ MARCKS0,41 0,01
175 ИФН MARCKS2,59 0,06
107 ИФН + 545 MARCKS0,55 0,02
107 ИФН + R347 MARCKS3,38 0,05
Таблица 11
ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2а-индуцированная экспрессия гена IL6ST нейтрализуется антителом MEDI-545
Образец ГенСреднее значениеСтандартное отклонение
107 РАСТВОРИТЕЛЬ IL6ST1,00фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068
107 ИФН IL6ST3,540,60
107 ИФН + 545 IL6ST2,620,16
107 ИФН + R347 IL6ST8,190,54
фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068
163 РАСТВОРИТЕЛЬ IL6ST2,500,58
163 ИФН IL6ST7,690,47
107 ИФН + 545 IL6ST4,180,44
107 ИФН + R3437 IL6ST13,240,12
фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068
175 РАСТВОРИТЕЛЬ IL6ST1,370,09
175 ИФН IL6ST7,620,56
107 ИФН + 545 IL6ST2,950,38
107 ИФН + R347 IL6ST23,912,77
Таблица 12
ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2а-индуцированная экспрессия гена LY6E нейтрализуется антителом MEDI-545
Образец ГенСреднее значение Стандартное отклонение
107 РАСТВОРИТЕЛЬ LY6E1,00 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068
107 ИФН LY6E19,090,03
107 ИФН + 545 LY6E3,500,15
107 ИФН + R347 LY6E12,540,20
фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068
107 РАСТВОРИТЕЛЬ LY6E1,020,04
107 ИФН LY6E13,520,35
107 ИФН + 545 LY6E4,800,18

Образец ГенСреднее значение Стандартное отклонение
107 ИФН + R347LY6E 22,560,35
фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068
107 РАСТВОРИТЕЛЬ LY6E1,610,15
107 ИФН LY6E19,320,68
107 ИФН + 545 LY6E3,740,00
107 ИФН + R347 LY6E15,570,44
Таблица 13
ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2а-индуцированная экспрессия гена IFIT3 нейтрализуется антителом MEDI-545
ОбразецГенСреднее значениеСтандартное отклонение
107 РАСТВОРИТЕЛЬ IFIT31,00фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068
107 ИФН IFIT338,43 0,78
107 ИФН + 545 IFIT36,78 0,14
107 ИФН + R347 IFIT342,59 0,75
фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068
163 РАСТВОРИТЕЛЬ IFIT30,62 0,01
163 ИФН IFIT325,94 0,57
163 ИФН + 545 IFIT34,58 0,08
163 ИФН + R347 IFIT344,83 0,44
фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068
175 РАСТВОРИТЕЛЬ IFIT31,32 0,02
175 ИФН IFIT335,02 0,48
175 ИФН + 545 IFIT35,28 0,05
175 ИФН + R347 IFIT329,71 0,79
Таблица 14
ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2а-индуцированная экспрессия гена IFIT1 нейтрализуется антителом MEDI-545
Образец ГенСреднее значениеСтандартное отклонение
107 РАСТВОРИТЕЛЬ IFIT11,00фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068
107 ИФН IFIT180,213,44
107 ИФН + 545 IFIT113,140,02
107 ИФН + R347 IFIT186,440,57
фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068
163 РАСТВОРИТЕЛЬ IFIT10,920,03
163 ИФН IFIT151,651,21
163 ИФН + 545 IFIT17,600,05
163 ИФН + R347 IFIT186,632,67
фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068

Образец ГенСреднее значение Стандартное отклонение
175 РАСТВОРИТЕЛЬ IFIT11,47 0,17
175 ИФН IFIT182,98 2,94
175 ИФН + 545IFIT1 8,400,24
175 ИФН + R347IFIT1 58,501,47
Таблица 15
ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2а-индуцированная экспрессия гена HERC5 нейтрализуется антителом MEDI-545
ОбразецГенСреднее значениеСтандартное отклонение
107 РАСТВОРИТЕЛЬ HERC51,00фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068
107 ИФН HERC541,12 2,87
107 ИФН + 545 HERC56,29 0,49
107 ИФН + R347 HERC555,04 0,69
фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068
163 РАСТВОРИТЕЛЬ HERC51,05 0,07
163 ИФН HERC575,81 0,50
163 ИФН + 545 HERC57,83 0,00
163 ИФН + R347 HERC595,44 7,79
фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068
175 РАСТВОРИТЕЛЬ HERC51,19 0,06
175 ИФН HERC574,58 5,79
175 ИФН + 545 HERC56,89 0,13
175 ИФН + R347 HERC598,15 19,40
Таблица 16
ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2а-индуцированная экспрессия гена OAS1 нейтрализуется антителом MEDI-545
Образец ГенСреднее значение Стандартное отклонение
107 РАСТВОРИТЕЛЬOAS1 1,00фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068
107 ИФН OAS115,11 4,27
107 ИФН + 545 OAS13,45 1,03
107 ИФН + R347 OAS117,82 3,93
фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068
163 РАСТВОРИТЕЛЬ OAS10,77 0,22
163 ИФН OAS114,19 3,14
163 ИФН + 545 OAS13,05 0,75
163 ИФН + R347 OAS122,44 3,49
фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068
175 РАСТВОРИТЕЛЬ OAS11,62 0,38

Образец ГенСреднее значение Стандартное отклонение
175 ИФН OAS122,09 0,97
175 ИФН + 545OAS1 4,040,45
175 ИФН + R347OAS1 15,224,48
Таблица 17
ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2а-индуцированная экспрессия гена OAS3 нейтрализуется антителом MEDI-545
Образец ГенСреднее значениеСтандартное отклонение
107 РАСТВОРИТЕЛЬ OAS31,00 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068
107 ИФН OAS349,04 13,74
107 ИФН + 545OAS3 7,030,84
107 ИФН + R347OAS3 76,8817,8213,69
фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068
163 РАСТВОРИТЕЛЬ OAS30,49 0,06
163 ИФНOAS3 42,0110,01
163 ИФН + 545OAS3 14,604,53
163 ИФН + R3437OAS3 52,607,04
фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068
175 РАСТВОРИТЕЛЬ OAS31,27 0,14
175 ИФНOAS3 37,873,57
175 ИФН + 545OAS3 3,920,06
175 ИФН + R347OAS3 34,912,07
Таблица 18
ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2а-индуцированная экспрессия гена RSAD2 нейтрализуется антителом MEDI-545
ОбразецГен Среднее значениеСтандартное отклонение
107 РАСТВОРИТЕЛЬ RSAD21,00 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068
107 ИФН RSAD2109,64 36,65
107 ИФН + 545RSAD2 9,880,32
107 ИФН + R347RSAD2 107,3235,38
фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068
163 РАСТВОРИТЕЛЬ RSAD20,56 0,11
163 ИФНRSAD2 71,4721,17
163 ИФН + 545RSAD2 4,390,60
163 ИФН + R347RSAD2 114,5128,63
фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068
175 РАСТВОРИТЕЛЬ RSAD21,88 0,43
175 ИФНRSAD2 126,2722,95

ОбразецГен Среднее значениеСтандартное отклонение
175 ИФН + 545 RSAD28,430,36
175 ИФН + R347 RSAD290,977,42

См. также фиг.6 (RAB8B), фиг.7 (IRF7), фиг.8 (MARCKS), фиг.9 (IL6ST), фиг.10 (LY6E), фиг.11 (IFIT3), фиг.12 (IFIT1), фиг.13, (HERC5), фиг.14 (OAS1), фиг.15 (OAS3) и фиг.16 (RSAD2) для графических представлений данных по экспрессии генов для каждого из 11 генов.

Источник интерферона = сыворотка больных СКВ

(а) Нейтрализация ИФН I типа-индуцированных генов антителом MEDI-545 также установлена в цельной крови здоровых добровольцев, которая была простимулирована сывороткой, полученной от больных волчанкой. Образцы сыворотки получают от больных СКВ, которых анализировали в ИФН биоанализе. Цельную кровь отбирают у здоровых доноров в гепаринизированные вакуумные пробирки и МКПК выделяют, используя градиентное центрифугирование Ficoll. Клетки МКПК ресуспендируют в количестве 1×107 клеток/мл в среде RPMI с 10% фетальной сывороткой теленка (ФСТ) и по 125 мкл суспензии клеток вносят в каждую лунку 24-луночного плоскодонного планшета (1,25×10 6 клеток/лунку). Сыворотку больных СКВ предварительно инкубируют в течение одного часа с антителом MEDI-545 (0,1, 1, 10 мкг/мл), анти-ИФН-фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 антителом (1 мкг/мл) или контрольным антителом (10 мкг/мл). Сыворотку больных СКВ вносят к МКПК до конечной концентрации 25% (62,5 мкл/лунку). Дополнительный объем среды RPMI+10% ФСТ вносят в лунки для получения конечного объема 250 мкл/лунку. Планшеты инкубируют при 37°C в течение 4 или 18 ч. После инкубирования РНК собирают внесением 750 мкл Trizol LS в каждую лунку. Образцы замораживают при -70°C до проведения выделения РНК. Табл.21 представляет блокаду антителом MEDI-545 74 ИФН I типа генов в цельной крови здоровых добровольцев после стимуляции ex vivo сывороткой больных СКВ.

Таблица 21
Антитело MEDI-545 блокирует сверхэкспрессию ИФН I типа генов в цельной крови здоровых добровольцев после стимуляции ex vivo сывороткой больных волчанкой
ID зондаD1 002 545.10 D1 004 545.10D1 17021 545.10 UniGene IDОбозначение гена
219211_at-3,1949 -4,9995-4,0543 Hs.38260USP18
217502_at-3,1886 -4,2648-3,0247 Hs.437609IFIT2
218400_at-3,1235 -4,3204-3,9594 Hs.528634OAS3
213797_at-3,0752 -3,3250-2,5795 Hs.17518RSAD2
203153_at-2,8862 -4,6545-4,7890 Hs.20315IFIT1
242625_at-2,8104 -2,9506-2,2214 Hs.17518RSAD2
204747_at-2,7900 -3,6590-2,9676 Hs.47338IFIT3
205483_s_at -2,5237-2,9955 -3,1566Hs.458458 ISG15
204439_at -2,5133-3,5887 -3,5926Hs.389724 IFI44L
202145_at -2,4809-3,0198 -3,5950Hs.521903 LY6E
202869_at -2,4582-3,5402 -3,2304Hs.524760 OAS1
235643_at -2,4535-3,3586 -2,9115Hs.489118 SAMD9L
219352_at -2,4496-3,5983 -3,8692Hs.529317 HERC6
204415_at -2,4417-2,5228 -2,3149Hs.523847 IFI6
219684_at -2,4167-2,8965 -2,1421Hs.43388 RTP4
236156_at -2,4160-2,5440 -2,8885Hs.127445 LIPA
205552_s_at -2,3880-3,3679 -2,7561Hs.524760 OAS1
206133_at -2,3139-3,0772 -2,4787Hs.441975 BIRC4BP
214453_s_at -2,2965-3,1707 -3,3204Hs.82316 IFI44
1556643_at -2,2666-2,0429 -1,7120Hs.515243 LOC93343
228607_at -2,2597-2,1659 -2,3234Hs.414332 OAS2
218943_s_at -2,2563-2,4118 -2,6600Hs.190622 DDX58
242020_s_at -2,2542-2,6436 -1,7975Hs.302123 ZBP1
204959_at -2,2501-1,3731 -1,5559Hs.153837 MNDA
226757_at -2,2481-2,9288 -2,3984Hs.437609 IFIT2
219863_at -2,2465-3,0980 -3,8114Hs.26663 HERC5
229450_at -2,2281-3,2200 -2,2151--
214059_atфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -3,2929 -3,5281Hs.82316 IFI44
232517_s_at -2,1925-2,2750 -2,4569Hs.517180 PRIC285
232666_at -2,1925-1,9206 -1,4938Hs.528634 OAS3
230036_at -2,1654-3,0256 -2,4879Hs.489118 SAMD9L
227609_at -2,1548-2,5608 -1,1577Hs.546467 EPSTI1
226702_at -2,1420-3,0150 -3,0155Hs.7155 LOC129607
226603_at -2,1183-2,8672 -2,4103Hs.489118 SAMD9L
210397_at -2,1095-0,5687 -2,0322Hs.32949 DEFB1
204994_at -2,0685-3,2727 -3,6132Hs.926 MX2
202086_at -2,0661-3,2741 -3,6406Hs.517307 MX1
228617_at -2,0596-2,5832 -2,3139Hs.441975 BIRC4BP
219364_at -2,0583-2,3774 -2,4651Hs.55918 LGP2
209417_s_at -2,0364-2,5262 -2,4132Hs.632258 IFI35
222154_s_at -2,0330-2,4542 -2,6425Hs.120323 DNAPTP6
228230_at -2,0323-2,9621 -3,0255Hs.517180 PRIC285
242234_at -2,0161-3,0047 -3,1633Hs.441975 BIRC4BP
219519_s_at -2,0077-2,2596 -3,1621Hs.31869 SIGLEC1
207713_s_at -1,9940-1,0134 -1,6345Hs.247280 C20 or fl8
218974_at -1,8904-2,5122 -2,5244Hs.445244 FLJ10159
1552309_a_at -1,8820-2,4284 -2,7221Hs.632387 NEXN
210873_x_at -1,8424-1,2891 -1,2710Hs.348983 APOBEC3A

ID зондаD1 002 545.10D1 004 545.10 D1 17021 545.10UniGene ID Обозначение гена
243271_at -1,8388-2,2657 -2,0595Hs.489118 SAMD9L
202411_at -1,8385-0,1345 -2,4757Hs.532634 IFI27
222793_at -1,8137-2,4540 -2,6576Hs.190622 DDX58
235276_at -1,8007-2,6121 -1,4780- -
203236_s_at -1,7926-1,9069 -2,6425Hs.81337 LGALS9
225291_at -1,7801-2,0167 -2,4613Hs.388733 PNPT1
44673_at -1,7547-0,1337 -2,3913Hs.31869 SIGLEC1
213294_at -1,7361-2,4393 -2,5907Hs.546523 -
211122_s_at -1,7296-3,0816 -1,5743Hs.632592 CXCL11
224701_at -1,6827-1,7880 -1,2356Hs.583792 PARP14
230314_at -1,6795-2,2159 -2,3476Hs.112420 -
218986_s_at -1,6648-2,1615 -2,0204Hs.591710 FLJ20035
205569_at -1,6647-2,5741 -2,6878Hs.518448 LAMP3
219691_at -1,6420-1,8434 -1,8310Hs.65641 SAMD9
20421l_x_at -1,6244-2,0612 -2,3379Hs.131431 EIF2AK2
220146_at -1,6033-2,7419 -1,7471Hs.443036 TLR7
241916_at -1,6026-1,5906 -1,3802Hs.130759 PLSCR1
229350_x_at -1,5906-1,7395 -1,3577Hs.348609 PARP10
1555464_at -1,5866-1,7397 -1,3101Hs.163173 IFIH1
204972_at -1,5822-2,8402 -2,8355Hs.414332 OAS2
204698_at -1,5277-1,5978 -1,6553Hs.459265 ISG20
фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068
203595_s_at -1,4853-1,8724 -1,5442Hs.252839 IFIT5
220576_at -1,4834-1,7834 -1,0040Hs.229988 PGAP1
1555491_a_at -1,4739-1,0165 -1,4991-FLJ11286
1565752_at-1,4418 -0,0040-1,0835 Hs.509664FGD2
203596_s_at -1,4389-2,0356 -1,9284Hs.252839 IFIT5

Анализ генов, однозначно активируемых через 18 ч, выявляет повышенную регуляцию генов, участвующих во врожденном иммунном ответе (TLR, NFкB), адаптивном иммунном ответе (NFAT, ИЛ-1/ИЛ-6), активации комплемента, а также хемотаксисе лейкоцитов и адгезии. Возможно, что нейтрализация тип ИФН метаболического пути обладает возможностью модифицировать расположенные ниже метаболические пути, которые могут существенно повлиять на патогенез СКВ.

Также проводят анализ Heatmap для изучения индукции ИФН I типа подписи в МКПК здорового донора под воздействием сыворотки больного СКВ и нейтрализации ИФН I типа подписи антителом MEDI-545. См. фиг.67. Обработка анти-ИФН-фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 моноклональным антителом (линии 4-6) показывает строгую нейтрализацию большого числа генов, стимулируемых сывороткой больного СКВ. Кроме того, нейтрализация анти-ИФН-фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 моноклональным антителом является доза-зависимой, что означает, что эти гены могут быть хорошими кандидатами для ФД. Контрольное моноклональное антитело само ингибирует сверхэкспрессию некоторых генов, регуляция которых повышается при обработке сывороткой больного СКВ; некоторые из них идентифицированы в качестве ИФН типа I-индуцируемых генов. Однако эффект анти-ИФН-фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 моноклонального антитела намного шире и обладает сильной нейтрализацией, наблюдаемой на большом количестве генов, на которые ни контрольное моноклональное антитело, ни анти-ИФН-фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 моноклональное антитело, не проявили какого-либо существенного воздействия (линия 2, линии 4-6). Следует отметить, что лечение анти-ИФН-фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 R моноклональным антителом (дорожка 7) вызывает большую нейтрализацию, по сравнению с анти-ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 моноклональным антителом, что означает наличие других представителей ИФН I типа семейства в сыворотке больных СКВ помимо ИФН-фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 .

(б) Проводят дополнительное исследование для идентификации ранних и поздних ответов в виде транскрипции в клетках МКПК здоровых доноров после стимуляции сывороткой больного СКВ. В этом исследовании четыре образца сыворотки больных СКВ с различными уровнями действия ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 используют для стимуляции МКПК, выделенных от здорового донора. Варьирующие уровни действия ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 в четырех образцах сыворотки больных СКВ определяют методом с применением репортерного гена люциферазы согласно описанию в примере 20. Вкратце, клетки НЕК293Н стабильно трансфецируют конструкцией люциферазы (Gaussia princeps) под контролем стимулируемого интерфероном элемента ответа (IFN-stimulated response element - ISRE). Трансфецированные клетки инкубируют с 50% сывороткой пациента, и активность люциферазы выявляют в супернатантах культур через 24 ч. Образцы, генерирующие сигнал выше, чем 1,5Х в лунках отрицательного контроля (нормальная сывортка человека), оценивают в качестве положительных. Чтобы определить, какой класс ИФН I типа ответственен за положительный ответ, клетки обрабатывают моноклональными антителами против ИФН I типа и тип-II ИФН. Фиг.70а показывает диапазон уровней активности ИФН I типа в каждом из четырех образцов сыворотки больных СКВ.

Каждый из образцов сыворотки четырех пациентов с СКВ инкубируют совместно с мононуклеарными клетками периферической крови (МКПК), выделенными от здорового добровольца. МКПК от здорового добровольца (ранее определенного в качестве обладающего отрицательной ИФН-подписью) выделяют, используя центрифугирование в градиенте плотности Ficoll. Выделенные МКПК инкубируют с 25% сыворотки пациента с СКВ или с 25% аутологической сыворотки пациента (в качестве отрицательного контроля). После инкубирования клетки собирают с помощью Trizol LS и хранят при -70°C для выделения РНК. Общую РНК экстрагируют, причем чистоту и концентрацию РНК определяют спектрофотометрически (260/280>1,9). Выработку и гибридизацию меченой биотином амплифицированной комплементарной РНК (кРНК) проводят по инструкциям производителя (фирма Affymetrix, Санта-Клара, Калифорния). Данные получают путем разграничения по трехкратной (повышенная регуляция) экспрессии при стимуляции сывороткой больных СКВ по сравнению с аутологическими контрольными образцами сыворотки (величина qфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 0,05). Фиг.70б показывает ряд зондов, выявленных по повышенной регуляции в 3 раза или более в МКПК здоровых волонтеров под воздействием каждого из четырех образцов сыворотки больных СКВ. Число зондов, выявленных в качестве повышенной в три раза или более регуляции под воздействием сыворотки больного СКВ, соответственно повышает уровень действия ИФН I типа, обнаруживаемый в образце сыворотки пациента с СКВ.

Затем исследовали роль интерферонов I типа в индукции повышенной регуляции (в три раза или более) зондов с помощью образцов сыворотки больных СКВ. Клетки МКПК, выделенные от здорового добровольца, описанные выше, инкубировали с 25% сыворотки пациентов с СКВ в присутствии или отсутствие нейтрализующих антител против ИФН-фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , или несоответствующих моноклональных антител, в течение 4 или 18 ч. В качестве отрицательного контроля МКПК инкубируют с 25% аутологической сыворотки пациента. После инкубирования клетки собирают с помощью Trizol LS и хранят при -70°C для выделения РНК. Общую РНК экстрагируют, а чистоту и концентрацию РНК определяют спектрофотометрически (260/280>1,9). Выработку и гибридизацию меченной биотином амплифицированной комплементарной РНК (кРНК) проводят по инструкциям производителя (фирма Affymetrix, Санта-Клара, Калифорния). Программное обеспечение ArrayAssist® Lite используют для подсчета суммарных данных по уровням зондов, полученных по файлам интенсивности матриц и R пакетов, используемых для выявления иным образом регулируемых генов (трехкратная или более повышенная регуляция экспрессии после стимуляции сывороткой больного СКВ по сравнению с контрольными образцами аутологичной сыворотки (величина qфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 0,05); фирма R Development Core Team, Новая Зеландия). Затем определяют процент нейтрализации подсчетом процента изменения для каждого зонда повышенной регуляции, после обработки анти-ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 антителом и без такой обработки. Фиг.71а представляет heatmap, показывающие процент нейтрализации зондов, которые были выявлены по повышенной регуляции после обработки анти-ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 для ИФН I типа генов (689 зондов) и не-ИФН I типа генов (зонды, индуцированные сывороткой больного СКВ и не входящие в список ИФН I типа генов) после 4 и 18 ч инкубации. Фиг.71б показывает для каждого из четырех образцов сыворотки больных СКВ процент зондов с ИФН I типа генной подписью или не-ИФН I типа генной подписью, нейтрализованных обработкой анти-ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , после 4 и 18 ч инкубации. Установлено, что большинство генов, нейтрализованных обработкой анти-ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в клетках МКПК здоровых добровольцев, обработанных сывороткой больного СКВ, через 4 ч после инкубации относятся к ИФН I типа генам, хотя большинство генов, нейтрализованных обработой анти-ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в клетках МКПК здоровых добровольцев, обработанных сывороткой больного СКВ, через 18 ч после инкубации не относятся к ИФН I типа генам.

Гены, будь то ИФН I типа гены или не ИФН I типа гены, регуляция которых была повышена и нейтрализована обработкой анти-ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 через 18 ч, но не была повышена регуляция через 4 ч (т.е. «уникальные гены»), идентифицируют для каждого образца сыворотки от больных СКВ. Фиг.72 представляет (а) ИФН I типа гены и (б) не-ИФН I типа гены, которые были выявлены в качестве уникальных генов. Затененные области показывают более 50% нейтрализации анти-ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 в данном образце пациента.

Метаболические пути и процессы в клетке, нейтрализованные обработкой анти-ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 через 18 ч, вовлечены в сигнальные метаболические пути цитокинов и хемокинов, иммунную регуляцию, клеточную адгезию и выживание клеток. См. фиг.73, которая представляет таблицу, показывающую анализ метаболического пути измененных генов и белков через 18 ч. Метаболические пути, отмеченные желтым цветом, также существенно изменены в образцах сыворотки больных СКВ. Метаболические пути и процессы в клетке, нейтрализованные обработкой анти-ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 через 18 ч, анализируют с помощью интегрированного программного обеспечения MetaCore фирмы GeneGo, Inc., используя идентифицированные уникальные гены. Только метаболические пути с величинами pфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 0,05 оценивают в качестве существенных. Показанные метаболические пути были изменены по меньшей мере в 2 из 4 образцов сыворотки пациентов с СКВ.

Пример 6. Введение продукта MEDI-545 пациентам с волчанкой нейтрализует шаблон экспрессии ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -индуцируемых ФД-маркеров-кандидатов

Цельную кровь больных волчанкой, получавших плацебо, 0,3 мг/кг, 1,0 мг/кг и 3,0 мг/кг MEDI-545, анализируют на экспрессию ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -индуцируемых ФД маркеров на протяжении курса длительностью 28 суток. Цельную кровь (~2,5 мл) отбирают в пробирки PAXgene для РНК и обрабатывают, согласно описанному выше. При повышении доз антитела MEDI-545 нейтрализуется повышенная регуляция экспрессии 25 топовых ФД маркеров. См. фиг.18, фиг.23 и фиг.24, которые представляют графически нейтрализацию указанных топовых 25 ФД маркеров после введения варьирующих концентраций MEDI-545 ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 антитела на протяжении различного времени. Топовые 25 ФД маркеров, измеренные в настоящем исследовании, представлены в табл.19.

Таблица 19
25 топовых ИФН-индуцированных ФД маркеров у больных волчанкой
ID зондаUniGene IDГенный продукт Обозначение гена
202086_at Hs.517307Устойчивость к миксовирусу (вирусу гриппа) 1, интерферон-индуцируемый белок p78 (мышь)МХ1
202145_atHs.521903 Комплекс лимфоцитарного антигена 6, локус Е LY6E
202411_at Hs.532634Интерферон альфа-индуцируемый белок 27IFI27
202869_atHs.524760 2фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 ,5фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -олигоаденилат синтетаза 1, 40/46 кДа OAS1
203153_at Hs.20315Интерферон-индуцированный белок с тетратрикопептидными повторами 1IFIT1
204415_atHs.523847 Интерферон альфа-индуцируемый белок 6 IFI6
204439_at Hs.389724Белок, подобный интерферон-индуцированному белку 44фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068
205483_s_at Hs.458485ISG15 убиквитин-подобный модификатор ISG15
205569_at Hs.518448Лизосомально-ассоциированный мембранный белок 3LAMP3
205660_atHs.118633 Белок, подобный 2фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -5фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -олигоаденилат синтетазеOASL
213797_atHs.17518 Белок 2, содержащий домен радикал S-аденозилметионин RSAD2
214059_at Hs.82316Интерферон-индуцированный белок 44IFI44

ID зондаUniGene ID Генный продуктОбозначение гена
217502_at Hs.437609Интерферон-индуцированный белок с тетратрикопептидными повторами 2IFIT2
218400_at Hs.5286342фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -5фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -олигоаденилат синтетаза 3, 100 кДа OAS3
219211_at Hs.38260Убихинон-специфичная пептидаза 18USP18
219519_s_atHs.31869 Связывающий сиаловую кислоту Ig-подобный лектин 1, сиалоадгезин SIGLEC1
219863_at Hs.26663hect домен и RLD 5HERC5
222154_s_atHs.120323 ДНКполимераза-трансактивированный белок 6 DNAPTP6
226702_at Hs.7155Гипотетический белок LOC129607 LOC129607
227609_atHs.546467 Эпителиально-стромальное взаимодействие 1 (грудь) EPSTI1
229450_at ---
235276_at- --
239979_atHs.546467 Эпителиально-стромальное взаимодействие 1 (грудь) EPSTI1
242234_at Hs.441975XIAP ассоциированный фактор-1 BIRC4BP
44673_at Hs.31869Связывающий сиаловую кислоту Ig-подобный лектин 1, сиалоадгезин SIGLEC1

Нейтрализацию ИФН-индуцированных ФД маркеров антителом MEDI-545 у нескольких больных волчанкой исследуют и представляют результаты на фиг.19-21. Фиг.19 и 20 представляют heatmap по нейтрализации топовых 25 ФД маркеров (см. табл.19) для двух конкретных больных волчанкой (фиг.19, больной 1541 и фиг.20, больной 1449). Каждый из указанных больных волчанкой получал 3 мг/кг MEDI-545. Каждый проявляет нейтрализацию 25 топовых индуцируемых ФД маркеров на 7 и 14 сутки после лечения антителом MEDI-545.

Также исследуют нейтрализацию топовых 25 ИФН I типа-индуцируемых генов в цельной крови больных СКВ, подвергшейся обработке высокой дозой (30 мг/кг) антитела MEDI-545. Heatmap нейтрализации топовых 25 ИФН-I типа индуцируемых генов на 1, 4, 7 и 14 сутки после введения антитела MEDI-545 представлена на фиг.25(а). Нейтрализацию всех генов можно наблюдать после введения MEDI-545. Фиг.25(б) представляет АГК целевое модулирование, основанное на топовых 25 ИФН типа I-индуцируемых генах. Диаграмма АГК показывает прогрессирование больного СКВ после лечения от состояния, прямо противоположного состоянию нормальных здоровых доноров до введения антитела MEDI-545, до состояния, при котором он концентрируется со здоровыми донорами после введения MEDI-545.

Нейтрализация 165 ФД маркеров с помощью антитела MEDI-545 исследуют у дополнительных больных волчанкой, которым вводят пониженную дозу антитела (0,3 мг/кг). См. фиг.21. Антитело MEDI-545 нейтрализует большинство из 165 ФД маркеров-кандидатов у больных волчанкой. 165 ФД маркеров-кандидатов показано в качестве первых 165 в табл.20.

Нейтрализация ИФН I типа-индуцируемых наборов зондов не установлена у больных СКВ, которых лечили плацебо в качестве контроля. Сравнение графиков АГК больных СКВ до (а) и после (б) дозирования плацебо на фиг.26. Таким образом, нейтрализация ИФН I типа ФД маркеров осуществляется антителом MEDI-545.

Табл. 22 представляет перечень 63 ИФН I типа-индуцируемых зондов, регуляция которых повышена в цельной крови больных волчанкой и нейтрализована с помощью MEDI-545 или плацебо по меньшей мере на 30% на 7 сутки, 14 сутки или 28 сутки после введения. В каждом наборе колонок представлены данные по нейтрализации каждого из указанных генов на 7, 14 и 28 сутки после введения. Первый набор колонок представляет процент нейтрализации каждого из индикаторных генов у больных волчанкой, имеющих ИФН I типа подпись, и тех, которые были обработаны антителом MEDI-545. Можно отметить, что у каждого из указанных генов нейтрализация варьирует от 30% до 68% на 7 сутки после введения. В то же время на 7 сутки в группе применения плацебо нейтрализация тех же генов варьирует от 0% до 27%.

Таблица 22
Нейтрализация 63 ИФН I типа-индуцируемых зондов в цельной крови больных волчанкой с помощью антитела MEDI-545
Обозначение Гена (ИФН I типа-индуцируемых) ID зондаОбразцы больных волчанкой с ИФНВсе образцы больных волчанкойОбразцы больных волчанкой без ИФНОбразцы, получавшие плацебо
7 сутки 14 сутки28 сутки 7 сутки14 сутки 28 сутки7 сутки 14 сутки28 сутки 7 сутки14 сутки 28 сутки
IFI44 214059_at0,6871 0,62760,5047 0,34330,26570,2357 -0,0799-0,2278 -0,0088-0,1325 -1,91-0,4185
IFI44L204439_at 0,66210,6193 0,55150,66620,5561 0,4920,6713 0,46980,43790,007 -2,18160,0035
RSAD2213797_at 0,65470,631 0,52130,60230,4611 0,44640,5377 0,22940,3783-0,2332 -5,0172-0,9617
G1P2205483_s_at 0,63950,5954 0,57030,54040,4781 0,41480,4185 0,31810,27340,0423 -0,9440,1706
RSAD2242625_at 0,63590,6123 0,49460,56070,541 0,34430,4681 0,44370,2077-0,3537 -2,7176-0,2632
USP18219211_at 0,63050,6269 0,55770,43220,4423 0,40820,1882 0,19070,2723-0,4424 -2,4219-0,4972
IFI44214453_s_at 0,6260,5875 0,42230,49560,2741 0,22980,3352 -0,15320,0547 -0,2833-1,0524 -2,4005
IFIT1 203153_at0,6224 0,60930,53760,5442 0,45860,4182 0,4480,25320,3097 -0,1604-1,1565 -0,436
IFIT3 204747_at0,6213 0,56760,5638 0,52120,41740,3854 0,3980,2124 0,2232-5,9101 -9,7543-7,4011
SERPING1200986_at 0,6170,62140,5974 0,46170,4294 0,36730,27060,1676 0,1582-0,5973 -2,7824-0,4193
HERC6219352_at 0,59960,531 0,53520,35810,3678 0,43350,0609 0,14520,341-0,9901 -4,4468-1,6832
DNAPTP6222154_s_at 0,59730,6223 0,50160,3450,3819 0,22440,0345 0,0543-0,0276 0,028-1,9470,007
OASL210797_s_at 0,59680,5529 0,58150,47150,3853 0,42080,3174 0,15690,2748-0,1014 -1,6808-0,1344
HERC5219863_at 0,59480,5552 0,49970,46510,4521 0,38160,3054 0,31150,2742-0,0955 -0,9446-0,1306

Обозначение Гена (ИФН I типа-индуцируемых) ID зонда Образцы больных волчанкой с ИФН Все образцы больных волчанкой Образцы больных волчанкой без ИФН Образцы, получавшие плацебо
7 сутки14 сутки 28 сутки7 сутки 14 сутки28 сутки 7 сутки14 сутки 28 сутки7 сутки 14 сутки28 сутки
OAS3218400_at 0,5890,57920,5062 0,4846фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 0,40390,3562 0,30650,311 -0,0945-1,1786 -0,1744
IFRG28 219684_at0,581 0,52180,49550,3014 0,30350,2441 -0,04270,0058 0,0155-2,1401 -2,8445-3,3644
МХ1202086_at0,5807 0,53290,5073 0,5120,48310,4001 0,42730,4152 0,3026-0,0951 -0,77890,01
OAS1202869_at 0,57610,51480,5652 0,43450,429 0,43730,26030,3119 0,32110,0389 -0,62460,0692
OASL205660_at 0,56810,55490,5494 0,48140,4415 0,40460,37460.2868 0,2729-0,0675 -0,97650,0773
OAS1205552_s_at 0,56780,5193 0,560,47960,4115 0,41960,3711 0,26440,292-0,1562 -1,7918-0,395
LAMP3205569_at 0,55310,6796 0,48710,34270,4182 0,28540,0838 0,06180,10210,007 -1,43320,045
MGC20410228439_at 0,5350,5085 0,50930,3590,2949 0,3320,1424 0,00360,1709-1,1629 -2,0558-0,5523
SN219519_s_at 0,53210,5639 0,53070,3070,3711 0,2120,03 0,1081-0,0778 -0,1736-4,8297 0,1133
HSXIAPAF1 228617_at0,5317 0,5030,47070,3942 0,36040,266 0,22490,16590,0799 -0,2206-0,7607 -0,1053
IFIT5 203596_s_at0,5257 0,49220,3314 0,30040,19970,0723 0,023-0,1991 -0,16330,0791 -0,2048-0,1939
IRF7208436_s_at 0,51830,4940,4717 0,43180,3509 0,3010,32530,1557 0,14590,1162 -0,27910,2159
EPST11227609_at 0,5170,52980,4999 0,31420,2662 0,27980,0646-0,0932 0,07970,0161 -1,0185-0,1578
EPST11239979_at 0,50740,48030,553 0,37380,3527 0,36740,20930,1786 0,1987-0,6502 -1,8449-0,4975
ETV7224225_s_at 0,50570,5101 0,35960,29650,2389 0,09850,039 -0,1308-0,1389 -0,5808-1,3814 -0,6834

Обозначение Гена (ИФН I типа-индуцируемых) ID зонда Образцы больных волчанкой с ИФН Все образцы больных волчанкой Образцы больных волчанкой без ИФН Образцы, получавшие плацебо
7 сутки14 сутки 28 сутки7 сутки 14 сутки28 сутки 7 сутки14 сутки 28 сутки7 сутки 14 сутки28 сутки
IFIT5203595_s_at 0,50560,47310,2902 0,24820,2263 0,028-0,0685-0,1102 -0,2105-0,1956 -0,4059-0,6195
HES4227347_x_at 0,49980,4746 0,42660,33770,3141 0,27030,1383 0,09530,12830,0775 -0,36880,2619
ZC3HDC1218543_s_at 0,48120,4274 0,40760,30580,2935 0,21090,0898 0,11090,03210,055 -0,17260,1826
C7orf6230036_at 0,46360,4665 0,40250,31140,2848 0,22990,1241 0,0370,0730,0287 -0,4023-0,002
C7orf6226603_at 0,45780,4242 0,34250,2640,1555 0,17940,0253 -0,2110,0312-0,2153 -0,8023-0,4988
OAS3232666_at 0,45570,3628 0,48280,31650,2457 0,33560,1452 0,0860,2018-0,3754 -1,0637-0,0014
OAS2204972_at 0,45320,4503 0,38890,29630,3106 0,20840,1032 0,12020,0444-0,1067 -0,9025-0,1084
IFIT2217502_at 0,45140,4519 0,18990,0857-0,039 -0,4306-0,3643 -0,7083-0,9948 -0,7316-0,9653 -4,4123
CXCL10 204533_at0,4476 0,46470,262 0,18340,19110,1282 -0,1418-0,1819 0,0066-0,1664 -0,9562-0,1939
LY6E202145_at 0,44630,4582 0,41130,34040,3294 0,26120,21 0,15360,1247-0,4715 -1,729-0,5955
HERC6239988_at 0,44490,3726 0,35960,29510,2402 0,24330,1108 0,05960,13760,2771 -0,0980,0584
G1P3204415_at 0,44210,3914 0,10180,1520,3129 -0,3045-0,205 0,2058-0,6738 -0,3862-0,3826 -0,4763
C7orf6 24327l_at0,4419 0,42790,401 0,26630,24450,2165 0,0501-0,0055 0,04881,00Е-04 -0,24870,116
OAS2206553_at 0,43770,3721 0,29650,30080,2379 0,18820,1323 0,05480,0897-0,0861 -1,1845-0,2322
APOL6241869_at 0,42640,063 0,4352-0,0787 -0,5482-0,2042 -0,7003-1,3816 -0,7855-1,0548 -2,2250,0949
ZBP1242020_s_at 0,42320,4060,3729 0,07610,1281 0,2718-- 0,17990,0954 --

Обозначение Гена (ИФН I типа-индуцируемых) ID зонда Образцы больных волчанкой с ИФН Все образцы больных волчанкой Образцы больных волчанкой без ИФН Образцы, получавшие плацебо
7 сутки14 сутки 28 сутки7 сутки 14 сутки28 сутки 7 сутки14 сутки 28 сутки7 сутки 14 сутки28 сутки
фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 0,35120,2508 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 0,68790,0275
PLSCR1202446_s_at 0,40220,3948 0,29960,19190,1973 0,1063-0,0668 -0,0719-0,0694 0,0049-0,5041 -0,1826
OAS2 228607_at0,3989 0,36550,3374 0,27120,21740,1639 0,1140,0155 0,0061-0,026-0,5978 -0,0611
TRIM6 223599_at0,3896 0,34640,2669 0,22850,19870,1119 0,0303-0,0027 -0,0289-0,4333 -1,2181-0,76
ZCCHC2233425_at 0,38910,4249 0,39250,25410,2965 0,28220,088 0,12130,182-0,1376 -0,4844-0,075
PLSCR1202430_s_at 0,38470,3858 0,2706-0,2032 -0,0283-0,1714 -0,9268-0,5931 -0,5733-0,091 -0,5114-0,3841
CLEC4D1552773_at 0,37820,20120,1293 -0,5127-0,9029 -0,5568-1,6091 -2,4085-1,1806 -0,0151-0,298 -0,9965
ECGF1 204858_s_at0,3778 0,24030,2971 0,31780,16990,0019 0,2440,0741 -0,26650,0637 -0,27110,1519
C7orf27233880_at 0,36580,35080,2804 0,29130,2599 0,1080,19960,136 -0,0488-0,4266 -0,7606-0,4247
SN44673_at 0,36420,3373 0,37360,23440,2522 0.14050,0747 0,1362-0,0714 -0,321-1,2105 0,1766
PRIC285 228230_at0,3636 0,41310,33630,2701 0,27310,1074 0,1550,0822-0,1008 -0,5711-0,6313 -0,1671
PARP14 22470l_at0,3611 0,37650,3718 0,27370,28550,2267 0,16620,1614 0,0947-0,0715 -0,32470,0835
DNAPTP6241812_at 0,34480,36720,2896 0,20480,2134 0,1080,03250,0037 -0,0571-0,134 -0,51470,0613
HSXIAPAF1 242234_at0,3371 0,37930,10840,1586 0,1796-0,2285 -0,0612-0,0927 -0,5347-0,4102 -0,73590,0295
TNFAIP6206025_s_at 0,3360,3559 0,32690,19130,1909 0,11640,0133 -0,034-0,0751 -0,3457-0,7114 -0,2343
LGALS3BP 200923_at0,331 0,270,2644- 0,17640,1032 -0,5120,0487- 0,111- 0,3187

Обозначение Гена (ИФН I типа-индуцируемых) ID зонда Образцы больных волчанкой с ИФН Все образцы больных волчанкой Образцы больных волчанкой без ИФН Образцы, получавшие плацебо
7 сутки14 сутки 28 сутки7 сутки 14 сутки28 сутки 7 сутки14 сутки 28 сутки7 сутки 14 сутки28 сутки
фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 0,0457фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 0,0434фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 0,2857фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068
CKS2 204170_s_at0,3215 0,06040,0634-0,2323 -0,5787-1,1884 -0,914-1,4502 -2,3265-0,3697 0.1034-1,5141
STAT2205170_at 0,31760,1781 0,18520,1643-0,0318 -0,051-0,0245 -0,318-0,2657 0,0708-0,6738 -0,8915
EIF2AK2 204211_x_at0,3094 0,36210,2577 0,21650,2860,1441 0,10210,1822 0,0408-0,2044 -0,3038-0,2554

Табл. 33 представляет результаты отдельного исследования, которое показывает топовых 50 генов, нейтрализованных в цельной крови больного СКВ через 7 суток после лечения антителом MEDI-545. Только три гена из 50 генов, ZCCHC2, REC8L1 и GCLM, не относятся к ИФН-фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 /фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -индуцируемым генам.

Таблица 33
Тоновые 50 зондов, нейтрализованных через 7 суток после дозирования у больных СКВ, которых лечили MEDI-545
ID зондаUniGene ID Название генаОбозначение гена Стандартное расположение зондов (по % нейтрализации) Итоговое расположение зондов
219352_atHs.529317 hect домен и RLD 6HERC6 2277,01
208436 s atHs.166120 Фактор регуляции активности интерферона 7 IRF72497,52
210797 s at Hs.118633Белок, подобный 2фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -5фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -олигоаденилат синтетазеOASL 2708,23
205483 s atHs.458485 ISG15 убиквитин-подобный модификатор ISG152735,74
204439_at Hs.389724Белок, подобный интерферон-индуцированному белку 44IFI44L 3194,95
219211 atHs.38260 Убихинон-специфичная пептидаза 18USP18 3458,66
218543 satHs.12646 Семейство поли (АДФ-рибоза) полимеразы, представитель 12PARP123472,3 7
205241_at Hs.567405SCO цитохром оксидазы недостаточный гомолог 2 (дрожжи) SCO23825,78
204747 at Hs.47338Интерферон-индуцированный белок с тетратрикопептидными повторами 3IFIT3 3987,29
219519 s atHs.31869 Связывающий сиаловую кислоту Ig-подобный лектин 1, сиалоадгезинSIGLEC1 4207,210
228230_atHs.517180 Рецептор A, активируемый пролифератором пероксисом, взаимодействующего комплекса 285PRIC285 4373,111
235276 at-фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -4438,7 12
214059_at Hs.82316Интерферон-индуцированный белок 44IFI44 4477,413
222154 s atHs.120323 ДНКполимераза-трансактивированный белок 6 DNAPTP64531,3 14

ID зондаUniGene IDНазвание гена Обозначение генаСтандартное расположение зондов (по % нейтрализации)Итоговое расположение зондов
202145 at Hs.521903Комплекс лимфоцитарного антигена 6, локус ЕLY6E 4618,615
223849_s_atHs.514941 Mov10, вирус лейкоза Молони 10, гомолог (мышиный) MOV104691,016
219364 at Hs.55918Предположительно ортолог гена D111gp2 мышиLGP2 4717,417
224503 s atHs.114191 Цинковый палец, ССНС содержащий домен 2 ZCCHC24926,518
228617_at Hs.441975XIAP ассоциированный фактор-1 BIRC4BP4942,0 19
53720 at -Гипотетический белок FLJ11286FLJ11286 5046,220
218400 atHs.528634 2фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -5фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -олигоаденилат синтетаза 3, 100 кДа OAS35136,721
235508_at Hs.526464Промиелоцитный лейкоз PLM5328,722
232155_at Hs.514554KIAA1618 KIAA16185344,5 23
202086_at Hs.517307Устойчивость к миксовирусу (вирусу гриппа) 1, интерферон-индуцируемый белок p78 (мышь) МХ15484,424
242625 at Hs.17518Белок 2, содержащий домен радикал S-аденозилметионинRSAD2 5522,425
209417 s atHs.632258 Интерферон-индуцированный белок 35IFI35 5529,426
228439_atHs.124840 базовый лейциновый зиппер фактора транскрипции, подобный ATF 2BATF2 5563,027
221766 s atHs.10784 Семейство с последовательностью, близкой 46, представитель A FAM46A5607,1 28
202446 s at Hs.130759Скрамблаза фосфолипидов 1 PLSCR15911,3 29
205660_at Hs.118633Белок, подобный 2фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -5фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -олигоаденилат синтетазеOASL 6001,330
205875 s atHs.344812 Репарирующая экзонуклеаза с 3фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -конца 1TREX1 6062,031
34689 atHs.344812 Репарирующая экзонуклеаза с 3фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -конца 1TREX1 6097,032
202869 atHs.524760 2фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 ,5фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 - олигоаденилат синтетаза 1, 40/46 кДа OAS16101,533

ID зондаUniGene IDНазвание гена Обозначение генаСтандартное расположение зондов (по % нейтрализации)Итоговое расположение зондов
214453 s at Hs.82316Интерферон-индуцированный белок 44IFI446210,4 34
1555491_s_at -Гипотетический белок FLJ11286FLJ11286 6235,735
230036 atHs.489118 Белок, родственный белку с доменом стерильного альфа мотива 9 SAMD9L6254,1 36
222217 s at Hs.438723Семейство 27 растворимых носителей (переносчики жирных кислот), представитель 3 SLC27A36257,9 37
201641_at Hs.118110Антиген стромальных клеток костного мозга 2BST26371,4 38
218599 atHs.419259REC8-подобный (дрожжи)REC8L1 6423,339
238327 atHs.531314 Глютамат-цистеиновая лигаза, модифицирующая субъединица GCLM6500,440
225291_at Hs.388733Полирибонуклеотид нуклеотидилтрансфераза 1PNPT16537,6 41
208581 x atHs.374950 Металлотионеин 1XМТ1Х 6541,442
212380_atHs.520102 KIAA0082KIAA0082 6547,143
227347 x atHs.154029 Белок класса hairy/enhancer of split 4 (дрозофила) HES46557,344
1557116 at Hs.257352Аполипопротеин L, 6 APOL66571,145
231769_at Hs.464419F-box белок 6 FBXO66683,046
200986 at Hs.384598Ингибитор серпин пептидазы, таксон G (C1 ингибитор), представитель 1, (ангионевротический отек, наследственный)SERPING1 6688,747
33304 atHs.459265 Простимулированный интерфероном ген экзонуклеазы 20 кДа ISG206853,848
209593_s_at Hs.252682Семейство торсина 1, представитель B (торсин B)TOR1B 6866,449
202307 s atHs.352018 Переносчик 1, АТФ-связывающая кассета, подсемейство B, (MDR/TAP) ТАР16909,0 50

Пример 7. Большинство пациентов с волчанкой проявляет ИФН I типа-индуцируемый вариант экспрессии ФД маркеров

С помощью наборов 169 зондов для выявления экспрессии ряда ФД маркеров анализируют генную экспрессию в образцах цельной крови 35 пациентов с волчанкой, используя анализ главных компонент (АГК). Анализ главных компонент относится к статистическим методам упрощения совокупности данных путем снижения многомерных баз данных для понижения размеров для анализа. Проводят АГК по отфильтрованным данным (наборы 169 зондов), используя средство статистического анализа Spotfire. Результат анализа АГК показывает, что 24 из 35 пациентов с волчанкой обладают статистически значимой подписью ФД маркера. См. результаты анализа АГК на фиг.22. Наборы 169 зондов, применяемых в указанном анализе АГК, приводят в табл.20.

Таблица 20
Генная экспрессия, выявляемая с помощью наборов 169 зондов у 35 пациентов с СКВ
ID зонда UniGene IDНазвание генаОбозначение гена
1552772_atHs.351811 C-тип домена лектина, семейство 4, представитель D CLEC4D
1554343_a_at Hs.435579BCR расположенный ниже по цепи передающий сигнал 1BRDG1
1555464_atHs.163173 интерферон-индуцированный с доменом C1 геликазы IFIH1
1555728_a_at Hs.325960Закрепленные в мембране 4-домены, подсемейство A, представитель 4 MS4A4A
1556643_at Hs.515243Гипотетический белок ВС011840 LOC93343
1557236_at Hs.257352Аполипопротеин L, 6APOL6
1559585_atHs.535011 Гипотетический белок FLJ31033FLJ31033
200887_s_at Hs.565365Переносчик сигнала и активатор транскрипции 1, 91 кДаSTAT1
200923_atHs.514535 Лектин, галактозид-связывающий, растворимый, 3 связывающий белокLGALS3BP
200986_atHs.384598 Ингибитор серпин пептидазы, таксон G (C1 ингибитор), представитель 1, (ангионевротический отек, наследственный) SERPING1
201015_s_at Hs.514174связанный плакоглобинJUP
201324_atHs.436298 Белок эпителиальной мембраны 1ЕМР1
201641_at Hs.118110Антиген стромальных клеток костного мозга 2BST2
201646_atHs.349656 Рецепторы-«мусорщики» класса B, представитель 2 SCARB2
201761_at Hs.469030Метилентетрагидрофолат дегидрогеназа (NADP + зависимая) 2, метенилтетрагидрофолат циклогидролаза MTHFD2
202086_at Hs.517307Устойчивость к миксовирусу (вирусу гриппа) 1, интерферон-индуцируемый белок p78 (мышь)МХ1
202145_atHs.521903 Комплекс лимфоцитарного антигена 6, локус Е LY6E

ID зондаUniGene IDНазвание гена Обозначение гена
202270_at Hs.62661Гуанилат связывающий белок 1, интерферон-индуцируемый, 67 кДа GBP1
202411_at Hs.532634Интерферон альфа-индуцируемый белок 27IFI27
202430_s_atHs.130759 Скрамблаза-1 фосфолипидовPLSCR1
202446_s_atHs.130759 Скрамблаза-1 фосфолипидов PLSCR1
202759_s_at Hs.591908Протеин 2 анкера киназа PRKA белок PALM2-АКАР2АКАР2 PALM2-AKAP2
202863_at Hs.369056Ядерный антиген SP100 SP100
202869_at Hs.5247602фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 ,5фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -олигоаденилат синтетаза 1, масса 40/46 кДа OAS1
203153_at Hs.20315Интерферон-индуцированный белок с тетратрикопептидными повторами 1IFIT1
203595_s_at Hs.252839Интерферон-индуцированный белок с тетратрикопептидными повторами 5IFIT5
203596_s_at Hs.252839Интерферон-индуцированный белок с тетратрикопептидными повторами 5IFIT5
203771_s_at Hs.488143Биливердин редуктаза A BLVRA
204211_x_at Hs.131431Эукариотический фактор 2 инициации трансляции-альфа киназа 2EIF2AK2
204224_s_at Hs.86724ГТФ циклогидролаза 1 (дофа-чувствительная дистония)GCH1
204326_x_atHs.374950 металлотионеин 1XМТ1Х
204415_atHs.523847 Интерферон альфа-индуцируемый белок 6 IFI6
204439_at Hs.389724Белок, подобный интерферон-индуцированному белку 44IFI44L
204533_atHs.632586 Лиганд хемокина (мотив C-X-C) 10CXCL10
204747_at Hs.47338Интерферон-индуцированный белок с тетратрикопептидными повторами 3IFIT3
204972_at Hs.4143322фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -5фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -олигоаденилат синтетаза 2, 69/71 кДа OAS2
204994_at Hs.926Устойчивость к миксовирусу (вирусу гриппа) 2 (мышь)МХ2
205098_atHs.301921 Рецептор 1 хемокина (C-C мотив)CCR1
205099_s_at Hs.301921Рецептор 1 хемокина (C-C мотив) CCR1
205170_at Hs.530595Переносчик сигнала и активатор транскрипции 2, 113 кДа STAT2
205241_at Hs.567405SCO цитохром оксидазы недостаточный гомолог 2 (дрожжи)SCO2
205483_s_atHs-458485 ISG15 убиквитин-подобный модификаторISG15
205552_s_at Hs.5247602фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 ,5фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -олигоаденилатсинтетаза 1, 40/46 кДа OAS1
205569_at Hs.518448Лизосомально-ассоциированный мембранный белок 3LAMP3
205660_atHs.118633 Белок, подобный 2фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -5фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -олигоаденилат синтетазеOASL
206025_s_at Hs.437322Фактор некроза опухолей, альфа-индуцированный белок 6TNFAIP6
206026_s_atHs.437322 Фактор некроза опухолей, альфа-индуцированный белок 6 TNFAIP6
206133_at Hs.441975XIAP ассоциированный фактор-1 BIRC4BP
206332_s_at --интерферон гамма-индуцируемый белок 16IFI16
206513_atHs.281898 Отсутствует при меланоме 2AIM2
206553_atHs.414332 2фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 ,5фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -олигоаденилат синтетаза 2, 69/71 кДа OAS2
206576_s_at Hs.512682Молекула прилипания клетки, родственная карциноэмбриональному антигену 1 (гликопротеин желчи) СЕАСАМ1

ID зондаUniGene ID Название генаОбозначение гена
206715_at Hs.125962Фактор транскрипции ЕС TFEC
208087_s_at Hs.302123Z-ДНК- связывающий белок 1 ZBP1
208436_s_at Hs.166120Фактор регуляции активности интерферона 7IRF7
208581_x_atHs.374950 металлотионеин 1XМТ1Х
208653_s_at Hs.591335Молекула CD164, сиаломуцин CD164
208966_x_at -Интерферон гамма-индуцируемый белок 16IFI16
209417_s_atHs.632258 интерферон-индуцированный белок 35IFI35
209498_at Hs.512682Молекула прилипания клетки, родственная карциноэмбриональному антигену 1 (гликопротеин желчи) СЕАСАМ1
209593_s_at Hs.252682Семейство торсина 1, представитель B (торсин B) TOR1B
210001_s_at Hs.50640Супрессор 1 внутриклеточной передачи сигналаSOCS1
210705_s_atHs.370515 Белок 5, содержащий трехраздельный мотив TRIM5
210797_s_at Hs.118633Белок, подобный 2фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -5фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -олигоаденилат синтетазеOASL
210873_x_at Hs.348983Фермент-каталитический полипептид, корректирующий иРНК апопротеина B, родственный каталитический полипептид 3AАРОВЕСЗА
210985_s_atHs.369056 SP100 ядерный антигенSP100
211012_s_atHs.498345 Промиелоцитный лейкоз /// Гипотетический белок LOC161527 /// Родственен белковой изоформе 9 промиелоцитного изоформе белка 9PML /// LOC161527/// LOC652671
211456_x_at -Гипотетический белок LOC650610 LOC650610
211889_x_at Hs.512682Молекула прилипания клетки, родственная карциноэмбриональному антигену 1 (гликопротеин желчи) СЕАСАМ1
212185_x_at Hs.534330Металлотионеин 2AМТ2A
212657_s_atHs.81134 Антагонист рецептора интерлейкина 1IL1RN
212659_s_at Hs.81134Антагонист рецептора интерлейкина 1IL1RN
212845_atHs.98259 Белок с доменом стерильного альфа мотива 4A SAMD4A
213293_s_at Hs.501778Белок 22, содержащий трехраздельный мотивTRIM22
213294_atHs.546523 Полной длины клон кДНК CS0DK002YF13 клеток HeLa Cot 25-нормализованных Homo sapiens (человек)-
213361_atHs.193842 TUDOR домен содержащий 7 TDRD7
213469_at Hs.229988GPI деацилаза PGAP1
213797_at Hs.17518Белок 2, содержащий домен радикал S-аденозилметионинRSAD2
214059_atHs.82316 Интерферон-индуцированный белок 44 IFI44
214329_x_at Hs.478275Надсемейство фактора некроза опухоли (лиганд), представитель 10ФНОSF10
214453_s_at Hs.82316Интерферон-индуцированный белок 44IFI44
214511_x_atHs.534956 Fc фрагмент IgG, высокое сродство Iа, рецептор (CD64) /// Fc-гамма рецептор I B2 /// близок Fc-гамма рецептору I B2, изоформе b FCGR1A /// LOC440607 /// LOC652758
216243_s_atHs.81134 Антагонист рецептора интерлейкина 1 IL1RN
216598_s_at Hs.303649Лиганд хемокина 2 (мотив C-C) CCL2
217165_x_at Hs.513626Металлотионеин 1F (функциональный)MT1F
217502_atHs.437609 Интерферон-индуцированный белок с тетратрикопептидными повторами 2IFIT2

ID зондаUniGene IDНазвание гена Обозначение гена
217933_s_at Hs.570791Лейцин аминопептидаза 3LAP3
218400_atHs.528634 2фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -5фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -олигоаденилат синтетаза 3, 100 кДа OAS3
218543_s_at Hs.12646Семейство поли(АДФ-рибоза)полимеразы, представитель 12PARP12
218943_s_atHs.190622 DEAD (Asp-Glu-Ala-Asp) box полипептид 58 DDX58
218986_s_at Hs.591710Гипотетический белок FLJ20035 FLJ20035
219062_s_at Hs.631682Цинковый палец, ССНС домен содержащий 2ZCCHC2
219209_at Hs.163173интерферон-индуцированный с доменом 1 геликазы СIFIH1
219211_atHs.38260 Убиквитин-специфичная пептидаза 18 USP18
219352_at Hs.529317hect домен и RLD 6 HERC6
219364_at Hs.55918Предположительно ортолог D11lgp2 мышиLGP2
219519_s_atHs.31869 Связывающий сиаловую кислоту Ig-подобный лектин 1, сиалоадгезин /// Связывающий сиаловую кислоту Ig-подобный лектин 1, сиалоадгезин SIGLEC1
219607_s_at Hs.325960Протяженные в мембране 4 домена, подсемейство A, представитель 4 MS4A4A
219684_at Hs.43388Рецепторный транспортный белок 4RTP4
219691_atHs.65641 Белок с доменом стерильного альфа мотива 9 SAMD9
219863_at Hs.26663hect домен и RLD 5 HERC5
219885_at -Семейство шлафен, представитель 12 SLFN12
220059_at Hs.435579BCR расположенный ниже по цепи передающий сигнал 1BRDG1
220576_at Hs.229988GPI деацилаза PGAP1
221680_s_at Hs.272398Вариант ets гена 7 (TEL2 онкоген) ETV7-
221816_s_at Hs.369039PHD-фингерный белок 11PHF11
222154_s_atHs.120323 ДНКполимераза-трансактивированный белок 6 DNAPTP6
222631_at Hs.443733Фосфатидилинозитол 4-киназа тип 2 бетаPI4K2B
222793_atHs.190622 DEAD (Asp-Glu-Ala-Asp) box полипептид 58 DDX58
222816_s_at Hs.631682Цинковый палец, ССНС домен содержащий 2ZCCHC2
223167_s_atHs.473370 Убиквитин-специфичная пептидаза 25USP25
223220_s_at Hs.518200Семейство поли(АДФ-рибоза)полимеразы, представитель 9PARP9
223434_at-Гуанилат связывающий белок 3GBP3
223501_at- ---
223849_s_at Hs.514941Mov10, вирус лейкоза Молони 10, гомолог (мышиный)MOV10
224225_s_at Hs.272398Вариант ets гена 7 (TEL2 онкоген) ETV7
224701_at Hs.583792Семейство поли(АДФ-рибоза)полимеразы, представитель 14 PARP14
225291_at Hs.388733Полирибонуклеотид нуклеотидилтрансфераза 1PNPT1
225415_atHs.518201 deltex 3-like (Drosophila)DTX3L
225636_atHs.530595 Переносчик сигнала и активатор транскрипции 2, 113 кДаSTAT2
225834_atHs.599880 Гипотетический белок LOC652689 /// Семейство с последовательностью, близкой 72, представитель A /// Близость к семейству с последовательностью, близкой 72, представитель A /// Близость к семейству с последовательностью, близкой 72, представитель ALOC652689 /// FAM72A /// LOC653594 /// LOC653820

ID зондаUniGene ID Название генаОбозначение гена
225869_s_at Hs.502989unc-93 гомолог Bl (C. elegans) UNC93B1
226103_at Hs.632387Нексилин (F актин-связывающий белок)NEXN
226603_atHs.489118 Белок с доменом стерильного альфа мотива 9 SAMD9L
226702_at Hs.7155Гипотетический белок LOC129607LOC129607
226757_atHs.437609 Интерферон-индуцированный белок с тетратрикопептидными повторами 2IFIT2
227458_at-- --
227609_at Hs.546467Эпителиально-стромальное взаимодействие 1 (грудь)EPSTI1
227697_atHs.527973 Супрессор передачи сигнала цитокина 3 SOCS3
228152_s_at Hs.535011Гипотетический белок FLJ31033FLJ31033
228230_atHs.517180 Рецептор A, активируемый пролифератором пероксисом, взаимодействующего комплекса 285PRIC285
228439_atHs.124840 Базовый лейциновый зиппер фактора транскрипции, подобный ATF 2BATF2
228531_atHs.65641 Белок с доменом стерильного альфа мотива 9 SAMD9
228607_at Hs.4143322фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 ,5фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -олигоаденилат синтетаза 2, 69/71 кДа OAS2
228617_at Hs-441975XIAP-ассоциированный фактор-1 BIRC4BP
229450_at -- -
230036_at Hs.489118Белок с доменом стерильного альфа мотива 9SAMD9L
230314_atHs.112420 Транскрибированный локус, близкородственный ХР_511805.1 Предположительно гипотетический белок ХР_511805 [шимпанзе обыкновенный - Pan troglodytes] -
231769_at Hs.464419F-box белок 6FBXO6
232034_atHs.599821 Гипотетический белок LOC203274LOC203274
232155_at Hs.514554KIAA1618 KIAA1618
232375_at Hs.565365Переносчик сигнала и активатор транскрипции 1, 91 кДаSTAT1
232666_atHs.528634 2фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -5фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -олигоаденилат синтетаза 3, 100 кДа OAS3
233425_at Hs.631682Цинковый палец, ССНС домен содержащий 2ZCCHC2
233880_atHs.195642 Хромосома 17, открытая рамка считывания 27 C17orf27
235061_at Hs.291000Протеинфосфатаза 1К (содержащая домен РР2С)РРМ1К
235112_atHs.533491 KIAA1958KIAA1958
235157_atHs.583792 Семейство поли(АДФ-рибоза)полимеразы, представитель 14 PARP14
235276_at ---
235643_atHs.489118 Белок с доменом стерильного альфа мотива 9 SAMD9L
236156_at Hs.127445Липаза A, лизосомальная кислота, холестеринэстераза (болезнь Вольмана) LIPA
236692_at -- -
238439_at Hs.217484Домен из 22 анкириновых повторов ANKRD22
238581_at Hs.513726Гуанилат-связывающий белок 5GBP5
238743_atHs.546523 Полной длины клон кДНК CS0DK002YF13 клеток HeLa Cot 25-нормализованных Homo sapiens (человек)-
239196_atHs.217484 Домен из 22 анкириновых повторов ANKRD22
239277_at ---
239979_atHs.546467 Эпителиально-стромальное взаимодействие 1 (грудь)EPSTI1

ID зондаUniGene ID Название генаОбозначение гена
241812_at Hs.120323ДНКполимераза-трансактивированный белок 6DNAPTP6
241916_atHs.130759 Скрамблаза фосфолипидов 1PLSCR1
242020_s_atHs.302123 Z-ДНК связывающий белок 1 ZBP1
242234_at Hs.441975XIAP-ассоциированный фактор 1BIRC4BP
242625_atHs.17518 Белок 2, содержащий домен радикал S-аденозилметионин RSAD2
242898_at ---
243271_atHs.489118 Белок с доменом стерильного альфа мотива 9 SAMD9L
44673_at Hs.31869Связывающий сиаловую кислоту Ig-подобный лектин 1, сиалоадгезин SIGLEC1
AFFX-HUMISGF3A/ M97935_3_at Hs.565365Переносчик сигнала и активатор транскрипции 1, 91 кДа STAT1
AFFX-HUMISGF3A/ M97935_5_at Hs.565365Переносчик сигнала и активатор транскрипции 1, 91 кДа STAT1
AFFX-HUMISGF3A/ M97935_MB_at Hs.565365Переносчик сигнала и активатор транскрипции 1, 91 кДа STAT1

Сходным образом, используя 25 с высоким повышением регуляции ИФН-индуцируемых генов, экспрессия в образцах цельной крови пациентов с волчанкой и нормальных здоровых доноров исследуют, используя АГК (анализ главных компонент). С помощью АГК установили примерно 66% пациентов, больных волчанкой, имеющих сильную/умеренную ИФН I типа-индуцируемую подпись. См. на фиг.68а результаты анализа АГК и на фиг.68б для 25 генов, используемых в АГК.

Сверхэкспрессия генов ИФН I типа в цельной крови большего числа пациентов с СКВ, выявленная с помощью целого набора генома Affymetrix, показана в табл.23. Табл.23 и фиг.65 предоставляют дополнительное доказательство того, что высокий процент пациентов с СКВ проявляет по меньшей мере двухкратную сверхэкспрессию каждого отдельного гена ИФН I типа.

Таблица 23
Сверхэкспрессия ИФН I типа генов в цельной крови пациентов с волчанкой.
ID зонда Название генаОбозначение гена Число образцов, изменение в которых фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2% образцов Средний log2 величины кратности изменения
222816_s_atЦинковый палец, ССНС домен содержащий 2ZCCHC2 7079,552,124
204415_at Интерферон альфа индуцируемый белок 6 IFI66776,14 3,007
217502_at Интерферон-индуцированный белок с тетратрикопептидными повторами 2IFIT2 6573,861,913
235643_at Белок с доменом стерильного альфа мотива 9 SAMD9L6573,86 2,020
213797_at Белок 2, содержащий домен радикал S-аденозилметионин RSAD262 70,452,978
214059_atИнтерферон-индуцированный белок 44IFI4461 69,323,050
202411_atИнтерферон альфа-индуцируемый белок 27IFI27 6068,18 3,937
204439_at Белок, подобный интерферон-индуцированному белку 44 IFI44L6068,18 2,847
242625_at Белок 2, содержащий домен радикал S-аденозилметионин RSAD259 67,052,861
214453_s_atИнтерферон-индуцированный белок 44IFI44 5967,052,463
203153_at Интерферон-индуцированный белок с тетратрикопептидными повторами 1IFIT159 67,052,034
242234_atXIAP ассоциированный фактор-1BIRC4BP 5967,052,066
203595_s_at интерферон-индуцированный белок с тетратрикопептидными повторами 5IFIT559 67,051,603
202086_atУстойчивость к миксовирусу (вирусу гриппа) 1,интерферон-индуцируемый белок p78 (мышь)МХ1 5865,911,777
206133_at XIAP ассоциированный фактор-1BIRC4BP 5865,91 1,803
216243_s_at Антагонист рецептора интерлейкина 1IL1RN 5865,91 1,278
219863_at hect домен и RLD 5HERC5 5764,711,795
202869_at 2фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 ,5фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 - олигоаденилат синтетаза 1, 40/46 кДа OAS15663,64 2,057

ID зондаНазвание генаОбозначение гена Число образцов, изменение в которых фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2% образцов Средний log2 величины кратности изменения
226702_atГипотетический белок LOC129607 LOC12960756 63,641,797
205483_s_atISG15 убиквитин-подобный модификатор ISG1556 63,641,979
204747_atИнтерферон-индуцированный белок с тетратрикопептидными повторами 3IFIT3 5663,64 1,675
1555464_at Интерферон индуцированный с доменом 1 геликазы C IFIH15663,64 1,532
218400_at 2фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -5фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -олигоаденилат синтетаза 3, 100 кДа OAS35562,50 1,932
227609_at Эпителиально-стромальное взаимодействие 1 (грудь)EPSTI1 5562,501,788
200986_at ингибитор серпиновой пептидазы, таксон G (ингибитор C1), SERPING155 62,501,503
202145_atКомплекс лимфоцитарного антигена 6, локус ЕLY6E 5461,362,242
239979_at Эпителиально-стромальное взаимодействие 1 (грудь) EPSTI15461,36 1,895
205552_s_at 2фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 ,5фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -олигоаденилат синтетаза 1, 40/46 кДа OAS15461,36 1,945
225929_s_at Хромосома 17, открытая рамка считывания 27 C17orf2754 61,361,054
222l54_s_atДНКполимераза-трансактивированный белок 6DNAPTP6 5360,232,030
205569_at Лизосомально-ассоциированный мембранный белок 3 LAMP35360,23 1,813
205660_at Типа 2фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -5фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -олигоаденилат синтетазыOASL 5360,23 1,677
219352_at hect домен и RLD 6HERC6 5259,091,663
210797_s_at Типа 2фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -5фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -олигоаденилат синтетазыOASL 5259,09 1,548
241916_at Скрамблаза фосфолипидов 1PLSCR1 5259,091,396
208087_s_at Z-ДНК связывающий белок 1ZBP1 5259,091,438
243271_at Белок, родственный белку с доменом стерильного альфа мотива 9 SAMD9L52 59,091,126
219519_s_atСиаловая кислота, связывающая Ig-подобный лектин 1, сиалоадгезинSIGLEC1 5157,95 3,019
228617_at XIAP ассоциированный фактор-1BIRC4BP 5157,95 1,473
202446_s_at Скрамблаза фосфолипидов 1PLSCR1 5157,951,307

ID зондаНазвание генаОбозначение гена Число образцов, изменение в которых фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2% образцов Средний log2 величины кратности изменения
232095_atSPLIT-ROBO Rho ГТФаза активирующий белок 2SRGAP2 5056,821,155
232666_at 2фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -5фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -олигоаденилат синтетаза 3, 100 кДа OAS34955,68 1,862
204972_at 2фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 ,5фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -олигоаденилат синтетаза 2, 69/71 кДа OAS24955,68 1,642
202430_s_at Скрамблаза фосфолипидов 1 PLSCR14955,68 1,209
224701_at Семейство поли(АДФ-рибоза) полимераз, представитель 14PARP1449 55,681,098
219211_atУбиквитин-специфичная пептидаза 18USP18 4854,552,365
206553_at 2фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 ,5фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -олигоаденилат синтетаза 2, 69/71 кДа OAS24854,55 1,582
219684_at Рецепторный (хемосенсорный) транспортный белок 4RTP448 54,551,534
230000_atХромосома 17, открытая рамка считывания 27C17orf27 4753,410,936
44673_atСиаловая кислота, связывающая Ig-подобный лектин 1, сиалоадгезин SIGLEC14753,41 1,975
203596_s_at Интерферон-индуцированный белок с тетратрикопептидными повторами 5IFIT5 4753,411,327
218986_s_at Гипотетический белок FLJ20035FLJ20035 4753,41 1,091
242020_s_at Z-ДНК связывающий белок 1ZBP1 4753,411,195
212659_s_at Антагонист рецептора интерлейкина 1IL1RN 4753,41 1,196
228439_at Базовый лейциновый зиппер фактора транскрипции, подобный ATF2 BATF246 52,271,180
226757_atИнтерферон-индуцированный белок с тетратрикопептидными повторами 2IFIT2 4652,27 0,882
225291_at Полирибонуклеотид нуклеотидилтрансфераза 1 PNPT14652,27 0,957
206026_s_at Фактор некроза опухоли, альфа-индуцированный белок 6TNFAIP6 4652,270,942
222858_s_at Двойной адаптер фосфотирозина и 3-фосфоинозитидов DAPP14652,27 1,055
208436_s_at Фактор регуляции активности интерферона 7 IRF745 51,141,146

ID зондаНазвание гена Обозначение генаЧисло образцов, изменение в которых фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2% образцов Средний log2 величины кратности изменения
217933_s_atЛейциновая аминопептидаза 3LAP345 51,140,807
228152_s_atГипотетический белок FLJ31033 FLJ3103345 51,140,834
230036_atБелок, родственный белку с доменом стерильного альфа мотива 9SAMD9L 4450,00 1,097
228607_at 2фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 ,5фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -олигоаденилат синтетаза 2, 69/71 кДа OAS24450,00 1,113
218543_s_at Семейство поли(АДФ-рибоза)полимеразы, представитель 12PARP1244 50,001,111
226603_atБелок, родственный белку с доменом стерильного альфа мотива 9 SAMD9L4450,00 1,033
204211_x_at Эукариотический фактор 2 инициации трансляции-альфа киназа 2EIF2AK2 4450,001,050
235157_at Семейство поли(АДФ-рибоза)полимераз, представитель 14 PARP144450,00 0,940
209417_s_at Интерферон-индуцированный белок 35 IFI354450,00 0,957

Основываясь на наблюдениях разных сверхэкспрессируемых ИФН I типа генов у пациентов с СКВ, описанных выше, 21 ИФН I типа ген в цельной крови пациентов с волчанкой определяют в качестве потенциально применимых. См. табл.24.

Таблица 24
Двадцать один потенциально сверхэкспрессируемый ИФН I типа ген, применимый в качестве ФД маркера.
ОбразецIFI44IFI27 IFI44LONAPTP6 LAMP3LY6E RSAD2HERC5IF16 ISG15OAS3 S1GLEC1OAS2USP18 RTP4IFIT1 MX1OAS1EPSTM PLSCR1IFRG28
А_37329 А1323,67 3,3423,45 7,636,757,25 28,218,12 5,537,474,82 5,165,22 7,143,9415,26 4,987,75 6,573,693,71
А_37330 А13 5,314,336,28 2,804,23 1,448,142,76 2,393,44 3,482,262,63 2,121,82 4,832,772,06 2,483,65 2,17
А_37343 А13 10,701,4110,31 2,512,23 2,9411,762,52 1,251.97 2,630,962,38 2,852,73 7,392,823,78 2,972,12 2,89
А_37345 А16 37,5530,7128,86 5,283,94 4,3035,611,88 1,853,73 2,260,923,03 2,543,70 21,922,664,51 10,062,48 3,92
А_373б0 А13 10,724,627,36 2,421,34 3,3814,352,07 3,342,46 2,552,812,17 2,011,12 13,792,322,30 3,511,40 1,29
А_37361 А13 4,190,835,32 2,514,13 1,277,013,64 4,673,08 4,166,382,97 2,431,46 4,552,402,02 2,402,43 1,41
А_37365 А13 24,798,2526,45 15,7618,11 11,3354,5113,72 15,3716,02 10,7910,338,85 9,577,07 23,568,2211,56 16,515,93 7,49
А_37473 А13 0,880,960,53 0,630,65 0,850,270,39 0,480,70 0,250,260,50 0,961,35 0,310,770,68 0,591,45 1,48
А_37475 All 0,850,170,67 0,890,14 0,360,360,32 0,180,27 0,420,120,73 0,430,69 0,320,230,92 0,502,97 0,82
А_37476А15 1,254,200,83 2,712,19 2,820,951,97 0,701,78 0,930,452,15 2,944,70 0,491,761,54 1,017,92 4,96
А_37477 All 0,7817,780,54 0,370,40 2,260,110,28 0,651,99 0,280,570,35 1,183,44 0,230,961,65 0,512,05 3,50
А_37478 А14 1,535,560,98 1,902,24 1,890,821,65 0,712,89 0,501,001,64 1,864,20 0,391,732,40 1,238,18 4,51
С_001 8,93162,6716,29 41,434,13 35,4914,7510,03 5,3431,98 5,9513,146,35 15,8113,08 0,6518,8410,75 9,428,16 14,58
С_002 30,64136,3853,11 15,256,78 7,3320,984,88 6,528,78 6,286,495,58 23,176,56 15,646,739,22 7,103,62 6,68
С_004 25,99220,8171,18 18,138,48 9,9451,748,77 4,3212,04 7,006,607,87 32,6011,21 21,069,698,07 11,637,62 10,31
С_005 11,39324,7863,12 44,636,71 14,9350,6811,58 7,4622,37 11,0323,0511,90 63,5610,70 19,7417,4314,42 9,625.59 9,02
С_006b 0,480,570,47 0,550,25 0,730,270,33 1,200,70 0,210,310,34 0,380,81 0,330,380,52 0,600,37 0,67
С_007 63,08498,8671,47 31,259,75 25,15124,4317,26 12,0130,68 4,984,6811,92 37,9414,21 32,7313,9212,20 14,2814,36 11,18
С_009 30,12209,7546,29 15,456,63 11,0732,358,07 4,7110,17 6,778,679,57 21,008,07 14,259,049,53 8,017,83 7,49
С_010 24,3185,8342,22 21,6110,78 15,1449,9812,94 7,2919,29 10,907,3410,34 18,347,80 12,478,3211,58 12,307,21 7,03
С_011 26,17160,5330,34 57,4132,45 29,5845,3635,18 2,6614,93 44,3225,2827,10 51,7426,85 9,1915,6317,96 15,0019,29 28,84
С_012 48,84131,9085,63 15,287,85 10,1757,958,19 5,218,71 7,764,5510,17 31,2710,46 27,358,327,66 12,356,33 9,08
С_013 3,142,214,97 1,841,79 0,736,652,66 1,341,02 1,850,741,41 2,452,69 3,552,141,32 3,192,30 2,31
С_017 21,09256,3048,34 18,495,74 9,1835,387,79 4,9113,13 6,544,776,67 16,584,91 18,665,6910,37 8,295,62 5,43

ОбразецIFI44 IFI27IFI44L ONAPTP6LAMP3LY6E RSAD2HERC5 IF16ISG15OAS3 S1GLEC1OAS2 USP18RTP4IFIT1 MX1OAS1 EPSTMPLSCR1IFRG28
С_01871,14 177,6097,17 41,7211,9528,82 98,7616,75 10,9727,3318,71 9,8416,48 75,0218,4144,09 23,4112,66 18,7112,5215,63
С_01975,89 362,67158,96 30,4716,3317,58 113,4417,70 16,6329,097,39 5,2915,13 61,5021,0022,61 21,2519,06 18,9312,4619,78
С_02049,27 149,0096,50 40,2913,8923,41 77,4816,52 10,2130,406,26 5,9211,57 48,5913,5734,76 13,9911,76 13,898,6313,38
С_10721100,31 153,10123,21 46,6925,1919,63 95,1217,61 8,0842,373,38 8,4514,21 58,1512,6020,80 14,952032 23,7213,2213,85
С_10722b7,05 3,094.15 2,503,071,82 2,621,75 0,611,290,40 0,581,55 5,301,563,31 1,981,87 4,223,401,54
С_12914149,92 189,3647,56 32,6311,8424,45 50,6215,98 15,1950,3912,14 6,2713.98 26,9412,8033,17 10,4717,41 16,858,4313,63
С_1917132,06 8,2426,46 13,549,786,63 41,1412,40 5,2310,877,65 8,538,22 12,465,3525,74 11,905,68 8,136,335,56
С_32553277,48 163,4390,25 236,52162,6730,05 73,4726,40 25,86193,4535,73 130.3128,23 71,6323,9633,26 13,1420.71 25,6212,2927,39
С_453115,39 0,812,19 1,360,541,08 1,150,79 1,051,420,17 0,300,88 1,082,501,43 1,292,19 2,022,202,80
С_7127716,15 7,5519,03 7,333,596,35 14,393,88 1,824,883,85 3,764,75 7,643,437,76 4,153,10 6,322,903,76
С_7237186,57 51,9589,42 96,0618,3728,43 110,3424,75 12,0945,5424,29 12,4625,62 54,2917,1051,00 13,8621,64 25,9814,2817,42
Среднее23,67 30,7126,46 15,256,637,33 32,358,07 4,718,784,98 5,166,35 12,165,3514,25 6,737,75 8,135,935,56
Стандартное 28,22101,1040,00 25,0212,14 11,3738,039,19 5,9418,76 7,629,398,07 22,108,17 15,627,958,32 9,276,55 8,16

Сверхэкспрессию указанных генов, выявленную первоначально с помощью матриц Affymetrix, подтверждают с помощью матриц Fluidigm dynamic. См. фиг.69.

Пример 8. Антитело MEDI-545 существенно нейтрализует ИФН I типа генную подпись у больных СКВ, обладающих от сильной до умеренной ИФН I типа генной подписью

В клиническом исследовании пациентов выявляют в качестве имеющих сильную/умеренную ИФН I типа генную подпись, слабую ИФН I типа генную подпись, или не имеющих ИФН I типа генной подписи. Этих пациентов распределяют по указанным группам, основываясь на 149 генах. Табл.25 показывает число пациентов, больных волчанкой, включенных в клиническое исследование, которые были определены в каждую из этих трех групп, и показывает протокол лечения, по которому они были получены.

Таблица 25
Распределение пациентов по ИФН I типа генной подписи перед лечением.
ГруппаСильная и умеренная подписьСлабая подпись Нет подписи
РВО105 2
0,3 мг/кг 501
1 мг/кг2 22
3 мг/кг32 1
10 мг/кг 430
30 мг/кг3 21
Всего2714 7

Пациенты с СКВ, у которых установили наличие сильных и умеренных ИФН I типа генных подписей, все имеют в среднем 4-кратное повышение экспрессии топовых 25 с наибольшей повышенной регуляцией ИФН I типа генов; среднее 2-кратное увеличение экспрессии топовых 50 ИФН I типа генов с наибольшей повышенной регуляцией и процент итоговых генов исследованного заболевания, являющихся ИФН I типа индуцируемыми, 3,8. Среднее кратное увеличение топовых 25 ИФН I типа-индуцируемых генов для каждого пациента, обладающего сильной/умеренной ИФН I типа подписью или слабой подписью в исследовании, представлено на фиг.28.

Лечение пациентов с СКВ из таких разных групп позволило установить, что нейтрализация ИФН I типа генной подписи антителом MEDI-545 является специфической. Фиг.29(а) показывает, что группа пациентов с СКВ, обладающих ИФН I типа генной подписью, практически все топовые 39 генов, нейтрализованных на 14 сутки после обработки антителом MEDI-545, являются генами ИФН I типа подписи (см. гены, выделенные желтым цветом; процент подавления генов ИФН I типа подписи варьирует в диапазоне 30,5-64,7). Напротив, ни один из топовых 39 нейтрализованных генов у пациентов с СКВ, получавших плацебо, не является геном ИФН I типа подписи. См. фиг.29(в). Пациенты с СКВ, которые утратили ИФН I типа подпись и были обработаны антителом MEDI-545, проявляют промежуточный вариант нейтрализации, при котором некоторые гены ИФН I типа подписи нейтрализованы. (См. фиг.29(б); желтым цветом отмечены гены ИФН I типа подписи, которые были нейтрализованы на 19%-44,9%).

Проводят дальнейшее деление больных СКВ по сильной, умеренной и слабой ИФН I типа генной подписи. Вкратце, исследуют 25 наиболее высоко сверхэкспрессируемых генов, индуцируемых ИФН I типа, у отдельных пациентов с СКВ, полученных из ex vivo цельной крови здорового донора, простимулированной сывороткой больного СКВ, и среднее сратное изменение этих 25 генов используют для конструирования оценки ИФН I типа генной подписи для каждого пациента с СКВ. Фиг.84 показывает распределение оценок ИФН I типа генных подписей 46 профилированных больных СКВ. Пациентов с СКВ разделяют на 3 группы, основываясь на оценке их ИФН I типа генной подписи: высокой ИФН I типа генной подписи (оценка >10), умеренной ИФН I типа генной подписи (оценка 4-10) и слабой ИФН I типа генной подписи (оценка <4).

Выбор панели 21 ИФН I типа-индуцируемых генов в цельной крови пациентов с СКВ

Для отбора малой устойчивой панели генов, индуцируемых ИФН I типа, которые могут быть использованы для анализа НТР, генную панель сокращают до 21 гена. Для идентификации 21 потенциального ФД и диагностического маркера 807 ИФН-фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 /фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -индуцируемых зондов, выявленных с помощью стимуляции ех vivo цельной крови здоровых доноров с помощью десяти подтипов ИФН-фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 (2a, 4б, 5, 6, 7, 8, 10, 14, 16 и 17) и ИФН-фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , используют в качестве стартовой точки маркеров-кандидатов. Образцы цельной крови в общей сложности от 46 пациентов с СКВ, полученные из коммерческого источника, и 24 от здоровых нормальных контрольных субъектов используют для определения ИФН I типа-индуцируемых зондов, регуляция которых повышена в цельной крови пациентов, больных СКВ. 114 сверхэкспрессированных зондов (qфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 0,05; кратность изменения фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2) обнаруживают в цельной крови больных СКВ, являются ИФН I типа-индуцируемыми, используя SAM и FDR.

Для того чтобы определить, действительно ли сверхэкспрессируемые ИФН I типа-индуцируемые гены в цельной крови пациентов с СКВ могут быть нейтрализованы анти-ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 моноклональным антителом, мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК) одного из здоровых доноров стимулируют ex vivo сывороткой от шести конкретных пациентов с СКВ. Здоровых доноров предварительно исследуют, чтобы исключить тех доноров, у которых может быть вирусная инфекция. Регуляция 161 ИФН I типа-индуцируемых зондов повышена в 2 раза или более в МКПК здорового донора после стимуляции фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 1 сывороткой пациента, больного СКВ, у которых сверхэкспрессия этих генов супрессирована фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 50% и фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 70% действием анти-ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 моноклонального антитела и анти-ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 R моноклонального антитела, соответственно.

Пересечение между указанным списком из 161 зонда и ранее описанным списком из 114 зондов составляет 80 зондов. Каждый из указанных 80 зондов ранжируют и по величине кратного среднего изменения по всем больным СКВ, и по процентам пациентов, проявляющих изменение в 2 или более раз. В целом, 21 наиболее распространенный сверхэкспрессируемый ИФН I типа-индуцируемый ген (эти гены являются уникальными по применению NetAffx аннотационного файла для анализа Affymetrix U133 2,0 plus array; EST исключают) из указанного ранжирования оставляют для статистического перечня зондов, используемых для измерения ФД. Оценку ИФН I типа подписи затем производят по среднему значению этих генов (21 ген).

По указанному 21 гену необходимо пересчитать пороговые значения, которые были ранее установлены для классификации больных СКВ по ответам ИФН I типа генных подписей (сильной, умеренной или слабой, основываясь на Affymetrix) для понижения плотности платформы (анализ на основе TaqMan). Метод оценки требуется для конверсии оценки ИФН I типа подписи, основанной на топовых 25 по-разному экспрессируемых генах (отдельно для каждого больного СКВ) на платформе Affymetrix для оценки ИФН I типа подписи, основанной на 21 гене, выбранном для анализа TaqMan. Этот способ используют для компенсации 3 основных различий между двумя платформами: (1) числом зондов, используемых для ИФН I типа подписи (25 генов, динамически определенных для каждого пациента на платформе Affymetrix, против перечня 21 статистического гена в исследовании на основе TaqMan), (2) различия чувствительности между 2 платформами, и (3) шкал динамического ранжирования для каждой платформы. Во-первых, рассчитывают величины кратности изменения (по шкале log2) для 155 тип I-индуцируемых зондов между 35 случайным образом отобранных пациентов с СКВ и стандартной величиной набора нормальных здоровых контролей. Гены с топовыми в 25 раз увеличенными величинами определяют для каждого пациента по платформе Affymetrix (этот набор генов позволяет варьировать от пациента к пациенту, в зависимости от того, какой ИФН I типа-индуцируемых генов экспрессируется на наиболее высоком уровне). Затем среднее кратное изменение подсчитывают от топовых 25 генов для каждого пациента с СКВ. Такой же подсчет проводят с теми же пациентами, используя статистический 21 ген по исследованию, основанному на TaqMan-based. Такой набор генов выявляют для каждого пациента, и среднее кратное изменение подсчитывают, предпочтительно основываясь на 21 гене, а не на 25 динамических генах по платформе Affymetrix. Затем создают простую модель регрессии, используя эти два вектора равной длины (35 величин кратного изменения), и коэффициенты этой модели используют для подсчета фактора конверсии (из платфрмы Affymetrix для исследования на основе TaqMan) для величин порогового ответа, на основании которых больных СКВ разделяют на категории ИФН I типа генных подписей: сильную (>10 по Affymetrix; >5,53 по TaqMan), умеренную (между 4 и 10 по Affymetrix; между 1,91 и 5,53 по TaqMan) или слабую (<4 по Affymetrix; <1,91 по TaqMan). Используя указанные разделяющие пороговые значения для стратификации больных, подписи (т.е. средние кратные изменения), которые были подсчитаны по 21 гену методом на основе TaqMan, сопоставляют с такой же величиной от топовых 25 с повышенной регуляцией ИФН I типа-индуцируемых генов.

Преобладание и кратное изменение (выраженное в log2) 21 ИФН фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 /фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -индуцируемого гена в цельной крови у 111 пациентов с СКВ представлены ниже в табл.32.

Таблица 32
Распространение и кратность изменения экспрессии 21 гена, индуцируемого ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 /фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , в цельной крови пациентов с СКВ
ЗондВеличина Q КратностьРаспространение Название генаОбозначение гена
204415_atqv<1e-16 9,3878,20 Интерферон альфа индуцируемый белок 6 IFI6
213797_at 2.67E-128,2771,80 Белок 2, содержащий домен радикал S-аденозилметионин RSAD2
214059_at 7.18E-147,93 70,90Интерферон-индуцированный белок 44IFI44
204439_at5.85E-12 6,4569,10Белок, близкий интерферон-индуцированному белку 44 IFI44L
20241l_at 6.35E-1214,42 67,30Интерферон альфа индуцируемый белок 27IFI27
202086_at1.09E-09 3,2666,40Устойчивость 1 миксовируса (вируса гриппа), интерферон-индуцируемый белок p78 (мышь)МХ1
203153_at3.90E-07 3,5265,50Интерферон-индуцированный белок с тетратрикопептидными. повторами 1 IFIT1
219863_at 8.05E-113,2764,50 hect домен и RLD 5 HERC5
205483_s_at 1.23E-133,7163,60 ISG15 убиквитин-подобный модификатор ISG15
205569_at qv<le-163,91 62,70Лизосомально-ассоциированный мембранный белок 3LAMP3
218400_at1.01E-10 3,6562,702фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -5фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -олигоаденилат синтетаза 3, 100 кДа OAS3
202869_at 4.95E-113,7761,80 2фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 ,5фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -олигоаденилат синтетаза 1, 40/46кДа OAS1
227609_at 7.41E-103,1660,90 Эпителиально-стромальное взаимодействие 1 (грудь)EPSTI1
204747_at9.78E-11 3,0460,90Интерферон-индуцированный белок с тетратрикопептидными повторами 3 IFIT3
202145_at qv<le-164,65 60,90Комплекс лимфоцитарного антигена 6, локус ЕLY6E
204972_atqv<le-16 3,0658,202фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 ,5фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -олигоаденилат синтетаза 2, 69/71 кДа OAS2
241916_at 6.29E-072,4656,40 Фосфолипидная скрамблаза 1 PLSCR1
44673_at qv<le-163,91 55,50Связывающий сиаловую кислоту Ig-подобный лектин 1, сиалоадгезинSIGLEC1

ЗондВеличина Q КратностьРаспространение Название генаОбозначение гена
219211_at 2.54E-134,8355,50 Убиквитин-специфичная пептидаза 18 USP18
219684_at 2.75E-072,4750,00 Рецепторный (хемосенсорный) транспортный белок 4RTP4
241812_at5.25E-07 1,8438,20ДНКполимераза-трансактивированный белок 6DNAPTP6

Указанный 21 ген нейтрализуют доза-зависимым способом с помощью антитела MEDI-545. См. фиг.86 и 89. Heatmap (фиг.87а) и АГК расчеты (фиг.87б) с применением указанного 21 гена показывают нейтрализацию повышенной регуляции ИФН фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 /фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 генной подписи у пациентов с СКВ после применения MEDI-545 в количестве 30 мг/кг, но не у пациентов с СКВ после применения плацебо (фиг.88). Таким образом, доказано, что указанные гены могут применяться в качестве набора ФД маркеров.

Разделение 35 пациентов по интенсивности ИФН I типа генной подписи, используя 21 ген

Фиг.85 показывает разделение 35 пациентов с СКВ на группы с высокими (20 пациентов), умеренными (8 пациентов) и слабыми (7 пациентов) ИФН I типа генными подписями, основанное на распределении величин кратности изменения (шкала log2) всех 21 ИФН I типа-индуцируемых генов и разделенное на каждую группу по среднему кратному изменению указанного распределения 21 гена у каждого пациента (вертикальные пунктирные линии), по измерениям динамическим анализом Fluidigm. Из фиг.85 следует, что распределение у каждого пациента проявляет небольшое отличие в линии наклона и в основной форме, что отражает разнообразие уровней разной тяжести больных СКВ, основанное на отобранном 21 тип ИФН-индуцируемом гене. В графике АГК для всех больных СКВ, профилированных в настоящем исследовании (n=100), и для 24 контрольных образцов от здоровых индивидуумов, используя 21 ИФН I типа-индуцируемый ген, наблюдают четкое различие между больными СКВ со сверхэкспрессируемой ИФН I типа генной подписью и со слабой или невыявляемой ИФН I типа генной подписью (фиг.82в). Кроме того, пациентов с СКВ со слабыми и невыявляемыми ИФН I типа генными подписями объединяют вместе со здоровыми донорами. Важно, что разделение между указанными группами, используя панель из 21 гена ИФН I типа-индуцируемых генов, схоже с разделением, получаемым с более крупным набором, состоящим из 114 генов (фиг.81а и 81б).

Пример 9. Множественные ИФН I типа подтипы обладают повышенной регуляцией в цельной крови больных СКВ

Для идентификации подтипов ИФН I типа, ответственных за индукцию ИФН I типа подписи больных СКВ, измеряют уровни иРНК ИФН I типа генов в цельной крови больного СКВ.

Анализ генной экспрессии проводят, используя TaqMan Low Density Array (TLDA) фирмы Applied Biosystems. Экспрессию подтипов ИФН I типа фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 1, 2, 5, 6, 7, 8, 14, 17 и 21 подвергают мониторингу и сравнивают в цельной крови у пациентов с СКВ относительно здоровых добровольцев.

Двухнитевую кДНК каждого образца пациента предварительно амплифицируют, используя набор TaqMan PreAmp Master Mix kit (фирма Applied Biosystems). Предварительно амплифицируют кДНК, проводя 10 циклов ПЦР в каждом из образцов, полученных от пациентов, используя объединенный раствор праймеров, пару для каждого гена, исследуемого на чипе. Предварительно амплифицированную кДНК разводят 1:5 в ТЕ. Объем 50 мкл разведенной предварительно амплифицированной кДНК вносят в 50 мкл смеси 2× TaqMan Universal PCR Master Mix (фирма Applied Biosystems) и перемешивают. Чип нагружают смесью, используя стандартные методы, и нагруженный чип пропускают через быструю систему реального времени ПЦР 7900НТ (фирма Applied Biosystems). Анализ данных получаемых величин Ct проводят с применением программного продукта SDSv2.2.2 (фирма Applied Biosystems).

Фиг.27 показывает относительную сверхэкспрессию иРНК девяти подтипов ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 в цельной крови пациентов с волчанкой относительно здоровых добровольцев. Регуляция многих из подтипов ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 повышена на уровне иРНК в цельной крови пациентов с СКВ.

Фиг.66 показывает, что гены ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 и ИФНAR1 и ИФНAR2 также сверхэкспрессируются в цельной крови пациентов с волчанкой относительно здоровых добровольцев.

Фиг.82 показывает, что регуляция транскриптов ФНО-фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , ИФН-фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , ИФН-фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 R1 и ИФН-фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 R2 также повышена в цельной крови пациентов с СКВ (фиг.82). Однако относительное значение сверхэкспрессии указанных транскриптов меньше значения представителей ИФН I типа семейства, особенно подтипов ИФН-фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 .

Пример 10. Ex vivo ИФН-простимулированная цельная кровь и кератиноциты здоровых индивидуумов выявляют панель ИФН I типа-индуцируемых генов, важных для псориаза.

Для идентификации ИФН I типа-индуцируемых генов, сверхэкспрессированных в кератиноцитах из повреждений у пациентов с псориазом, цельную кровь и кератиноциты здоровых доноров стимулируют ех vivo с панелью подтипов ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , а также ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 и ФНОфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 .

Цельная кровь

Цельную кровь собирают от здоровых доноров в пробирки с гепарином. Общий объем крови, полученный от каждого донора, помещают в одну культуральную колбу, и 3 мл от общего объема вносят в отдельную лунку 6-луночного планшета для культивирования. Отдельные лунки с кровью затем подвергают различной обработке, включая: растворитель (1х ФСБ), панель подтипов ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 (ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2a, -4b, -5, -6, -7, -8, -10, -16, -17), ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , лейкоцитарный ИФН, или ФНОфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 . После обработки кровь мягко перемешивают пипеткой и инкубируют при 37°C в атмосфере 5% СО2 в течение 4 ч (обработку ФНОфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 проводят в течение и 2 ч, и 4 ч). После периода инкубирования 2,5 мл цельной крови переносят в пробирку PAXgene RNA и переворачивают 8-10 раз. Пробирки PAXgene инкубируют при комнатной температуре в течение двух ч и затем замораживают (-20°C в течение ночи, -70°C для длительного хранения) до следующего применения. Индукцию генной экспрессии условиями обработки проводят, используя чипы Affymetrix GeneChip® human genome U133 plus v2.0.

Различные ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 подтипы и ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 900-1200 зонды установлены по повышенной регуляции по меньшей мере в 2 раза. Из них у 689 наборов зондов (примерно 1,3% от всех наборов зондов на чипе Affymetrix human genome U133 plus v2.0) однородно повышена регуляция по меньшей мере в 2 раза у всех доноров всеми десятью ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 подтипами и ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 . Используя тот же подход, 336 наборов зондов выявляют по сниженной регуляции ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 /фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 в простимулированной ex vivo цельной крови.

Изменения генной экспрессии в цельной крови здоровых пациентов, простимулированной ФНОфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , также наблюдают и через 2 ч, и через 4 ч. Всего регуляция у всех 234 и 72 наборов зондов повышена и понижена, соответственно по меньшей мере в два раза у всех доноров. Кроме того, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 проба цельной крови за 4 ч индуцирует повышенную регуляцию 304 наборов зондов и пониженную регуляцию 52 наборов зондов по меньшей мере в 2 раза. Небольшое наложение наблюдают в наборах зондов, регуляция которых повышена ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 /фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 и ФНОфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 (40 зондов). Напротив, повышенное наложение наблюдают в наборах зондов, регуляция которых повышена ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 /фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 и ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 . Регуляция 198 зондов повышается по меньшей мере в 2 раза под воздействием и ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 /фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , и ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 . Из 198 зондов, регуляция которых повышена по меньшей мере в 2 раза под воздействием и ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 /фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , и ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , величина повышенной регуляции под действием ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 /фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 выше примерно для 2/3 этих зондов (величина p меньше 0,05) по сравнению с ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 .

Фиг.30 показывает иерархическое кластерирование 1384 наборов зондов, по-разному регулировавшихся или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 /фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , или ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , или ФНОфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 в простимулированной ех vivo цельной крови. Из такого иерархического кластерирования сходный ответ цельной крови на введение ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 подтипов и ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 может быть легко установлен, поскольку может быть близкий, но резко отличный эффект ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 от ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 /фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 и резко отличный эффект ФНОфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 от ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 /фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 .

Фиг.31а показывает иерархическое кластерирование относительной экспрессии только топовых 25 ИФН I типа-индуцируемых наборов зондов, выявленных в цельной крови, стимулированной ех vivo.

Кератиноциты

Нормальные кератиноциты человека (EpiDerm system, фирма MatTek, Inc.) выращивают в отсутствии сыворотки по инструкциям производителя. Вкратце, кератиноциты поддерживают на вставках культуры тканей на поверхности воздух-жидкость для поддержания многослойного, полностью дифференцированного эпителиального фенотипа. Кератиноциты стимулируют лейкоцитарным ИФН человека (15, 50, 150, МЕд/мл, фирма PBL Biomedical Labs), ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2а человека (15-350 МЕд/мл, фирма PBL Biomedical Labs), рекомбинантным ФНОфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 человека (0,1 нг/мл, фирма R+D Systems) или рекомбинантным ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 человека (3 нг/мл, фирма R+D Systems). Эпидермальные культуры собирают через 2, 4 или 18 ч после лечения для анализа транскриптов. Более 100 наборов зондов выявляют в качестве сверхэкспрессированных в культурах кератиноцитов, стимулированных ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 2а и лейкоцитарным ИФН человека.

Фиг.31б показывает иерархическое кластерирование относительной экспрессии 25 ИФН I типа-индуцируемых генов в простимулированных ex vivo кератиноцитах. 25 ИФН I типа-индуцируемых наборов зондов используют для получения иерархического кластерирования топовых 25 ИФН I типа-индуцируемых зондов, выявленных в простимулированной ех vivo цельной крови (см. фиг.31а). Многие из топовых 25 ИФН I типа-индуцируемых наборов зондов в ех vivo простимулированной цельной крови также индуцируются в простимулированных ех vivo кератиноцитах. См., например, МХ1, IFI27, OAS1, IFI6, IF144L, etc.

Кроме того, многие из указанных генов содержатся среди наиболее сверхэкспрессированных генов в поврежденной коже у пациентов, больных псориазом. См. обсуждение в примере 11 ниже.

Пример 11. Профилирование матрицы целого генома выявляет ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 /фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 сигнальный метаболический путь в качестве наиболее существенно активированного метаболического пути в поврежденной коже у пациентов, больных псориазом.

Проводят сравнение профилей генной экспрессии в образцах кожи от здоровых доноров и парных неповрежденных/поврежденных образцах кожи пациентов с псориазом для идентификации подписи генной экспрессии, индуцированной тип-1 интерфероном, ассоциированной с повреждениями кожи при псориазе. Вкратце, получают образцы кожи от 21 нормального здорового контрольного донора (5 образцов, полученных от фирмы Biochain, 14 полученных от фирмы ILSbio, и 2 из лаборатории доктора James Krueger) и 26 парных неповрежденных/поврежденных образцов кожи от 24 пациентов с псориазом (21 пара, полученная от фирмы Asterand, и 5 из лаборатории доктора James Krueger). Получают три дополнительных образца поврежденной кожи от трех пациентов с псориазом. Указанные 3 дополнительные образца поврежденной кожи утратили неповрежденный парный образец кожи, поскольку образец неповрежденной кожи или не дает достаточного количества кРНК для гибридизации, или сканирующая матрица для образца неповрежденной кожи обладает высоким коэффициентом пересчета, превышающим стандартный в более чем три раза.

Суммарную РНК из образцов экстрагируют, используя набор Qiagen RNAeasy-Mini (Hilden, Германия). Чистоту и концентрацию экстрагированной РНК определяют спектрофотометрически (260/280>1,9). Качество РНК оценивают на анализаторе Agilent 2100 Bioanalyzer, используя РНК 6000 Nano LabChip®. Получение меченой биотином амплифицированной кРНК из 2 мкг суммарной РНК проводят, используя набор для синтеза кДНК Affymetrix GeneChip® One-Cycle и набор для нанесения метки the Affymetrix GeneChip® IVT. Концентрацию и чистоту продукта кРНК определяют спектрофотометрически.

20 мкг каждой меченой биотином кРНК фрагментируют для гибридизации на матрицах Affymetrix GeneChip® human genome U133 plus v2.0. Фрагментированную кРНК приготовляют для гибридизации согласно указаниям в руководстве Affymetrix GeneChip®. Гибридизацию проводят в течение ночи в модели 320 ротационной печи для гибридизации, установленной на температуру 45°C. Все GeneChip® промывают и окрашивают на установке Affymetrix Model 450 Fluidics station. Матрицы сканируют на сканнере Affymetrix GeneChip® Scanner 3000. Сбор данных и первоначальную оценку состояния матрицы проводят с помощью программного обеспечения GeneChip Operating Software (GCOS).

Программное обеспечение ArrayAssist® Lite фирмы Stratagene (La Jolla, Калифорния) используют для подсчета суммарных уровней зондов (алгоритм нормализации GC-RMA) по файлам матриц CEL. Пакеты R (группа разработки R) samr & qvalue используют для выработки по-разному регулируемых генов. АГК и иерархическое кластерирование проводят с помощью и SpotFire, и R (группа разработки R). SAM & FDR используют для выбора по-разному регулируемых генов (парное сравнение между поврежденной и неповрежденной кожей, поврежденной и нормальной кожей, и неповрежденной и нормальной кожей). Наборы зондов, с кратным изменением по меньшей мере в два раза, и величина q, меньше или равная 0,05, рассматривают в качестве по-разному регулируемых. АГК и иерархическое кластерирование проводят и в SpotFire, и в bioconductor R.

В целом регуляция 1408 наборов зондов повышена и 1465 наборов зондов понижена в поврежденной коже по сравнению с кожей без язв. Хотя гены с пониженной регуляцией превышают по численности гены с повышенной регуляцией в поврежденной коже, величина дифференциальной регуляции генов с повышенной регуляцией намного выше в целом. Например, регуляция 318 наборов зондов повышена по меньшей мере в четыре раза в поврежденной коже, хотя регуляция только 84 наборов зондов понижена по меньшей мере в 4 раза в поврежденной коже. Среди них регуляция 96 наборов зондов повышена по меньшей мере в восемь раз в поврежденной коже, хотя регуляция только шести наборов зондов понижена по меньшей мере в восемь раз.

463 наборов зондов также с повышенной регуляцией и 489 наборов зондов с пониженной регуляцией в неповрежденной коже по сравнению с нормальной кожей. Фиг.45 показывает диаграмму Венна наборов зондов с повышенной (или пониженной) регуляцией в поврежденной коже и в неповрежденной коже по сравнению с нормальной кожей здоровых людей. Только 70 из 1408 наборов зондов с повышенной регуляцией в поврежденной коже также обладают повышенной регуляцией в неповрежденной коже. При этом только 43 из 1465 наборов зондов с пониженной регуляцией в поврежденной коже также обладают пониженной регуляцией в неповрежденной коже. Эти данные означают, что молекулярные процессы и биологические изменения, произошедшие в поврежденой коже по сравнению с неповрежденной кожей, существенно отличаются от молекулярных процессов и биологических изменений, которыми отличаются нормальная кожа относительно неповрежденной кожи.

Для идентификации наиболее статистически значимых метаболических путей, измененных при псориазе, перечень по-разному регулируемых генов подвергают GeneGo для анализа метаболического пути и сети. Вкратце, анализ метаболического пути и сети проводят с интегрированным программным обеспечением MetaCoreфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 от фирмы GeneGo, Inc. (Сант-Джозеф, Мичиган). Значимость, полученная для определенного метаболического пути и сети, почти соответствует по гипергеометрическому распределению, причем p-величина в существенной степени соответствует вероятности случайного картирования определенного набора генов, получая число генов в наборе всех генов на картах метаболических путей, генов по карте определенного метаболического пути и генов в эксперименте.

Пятьдесят семь сигнальных метаболических путей существенно изменены в повреждениях кожи по сравнению с неповрежденной кожей, большинство из которых участвует в иммунном ответе и клеточном цикле. Сигнальный метаболический путь ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 /фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 наибольшим образом изменен в поврежденной коже с величиной p=3,8×10-13. Представители сигнального метаболического пути ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 /фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , например, ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , ИФНAR1, ИФНAR2, STAT1, IRF1, MPL, ISG15, IFI6, все были в значительной степени сверхэкспрессированы в поврежденной коже по сравнению с незатронутой кожей.

В целом, 22 сигнальных метаболических пути активированы и 37 сигнальных метаболических путей ингибированы (p<0,05) в поврежденной коже по сравнению с неповрежденной кожей. Все активированные предполагаемые сигнальные метаболические пути являются или цитокин-, или хемокин-опосредованными сигнальными метаболическими путями или вовлечены в иммунные ответы. Например, сигнальные метаболические пути ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , ФНОфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 и онкостатина М активируются в поврежденной коже пациентов с псориазом. Из всех сигнальных метаболических путей, измененных в поврежденной коже и в неповрежденной коже, сигнальный метаболический путь ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 /фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 возглавляет перечень с величиной p=6,6×10-26 (фиг.46). Компоненты метаболического пути, например, подтипы ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , а также ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 , ИФНAR1, ИФНAR2, STAT1, IRF1, MPL, ISG15, IFI6 в существенной степени сверхэкспрессируются в поврежденной коже по сравнению с неповрежденной кожей пациентов с псориазом.

Используя перечень наборов зондов, для которых установлено, что они ИФН I типа-индуцируемые, в цельной крови и в кератиноцитах в исследованиях по стимуляции ex vivo (пример 10), 164 из 1408 (примерно 11,7%) наборов зондов с повышенной регуляцией в поврежденной коже относительно неповрежденной кожи выявляют в качестве ИФН I типа-индуцируемых. Точный критерий Фишера подсчитывает величину p (односторонний критерий t-теста), составляющую менее 0,0001, следовательно наблюдаемая сверхэкспрессия ИФН I типа генов в поврежденной коже пациентов с псориазом является статистически значимой. ИФН I типа индуцированные гены также являются многими из генов с наибольшей повышенной регуляцией в поврежденной коже относительно неповрежденной кожи при псориазе. 19% топовых 100 и 200 наборов зондов с наиболее повышенной регуляцией в поврежденной коже относительно неповрежденной кожи являются генами ИФН I типа. См. фиг.47а и б для топовых 100 наборов генов с повышенной регуляцией в поврежденной коже. Эти гены включают STAT1, ключевой компонент при формировании комплекса ISGF3; IRF7, главный регулятор ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 /фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 опосредованного иммунного ответа; ген MYD88, который направляет индукцию CD8+ T-клеточных ответов с IRF7; IRF1, активатор транскрипции генов ИФН I типа; представители OAS1, OAS2, OAS3 семейства OAS, медиаторы устойчивости к вирусной инфекции; ISG15, убиквитин-подобный белок, который становится конъюгированным со многими клеточными белками при активировании под действием ИФНфармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 /фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 ; и представители сигнальных метаболических путей ISG15, например, USP18, UBE2L6 и HERC5. Такое расширение ИФН I типа генов представляет их в качестве наиболее сверхэкспрессированных генов в поврежденной коже пациентов с псориазом.

Табл.26 перечисляет в порядке уменьшения 50 топовых 50 ИФН индуцированных зондов в поврежденной коже по сравнению с неповрежденной кожей у больных псориазом. Табл.26 не только сравнивает кратное изменение на основе log2 (log2 fc) и величину q для каждого из 50 с наибольшей повышенной регуляцией ИФН I типа-индуцируемых генов в поврежденной коже относительно неповрежденной кожи у пациентов с псориазом, но также сравнивает основанное на log2 кратное изменение и величину q для указанных 50 генов в неповрежденной коже пациентов с псориазом относительно здоровых контрольных пациентов.

Таблица 26
Частота повышенной регуляции топовых 50 ИФН I типа индуцированных зондов в поврежденной коже по сравнению с неповрежденной кожей у пациентов с псориазом
ID зондаUnigen ID Название генаОбозначение генаСравнение поврежденной кожи с неповрежденнойСравнение неповрежденной кожи с нормальной
Log2 fcВеличина q Log2 fcВеличина q

ID зонда Unigen IDНазвание гена Обозначение гена Сравнение поврежденной кожи с неповрежденной Сравнение неповрежденной кожи с нормальной
Log2 fcВеличина q Log2 fcВеличина q
219403_s_atHs.44227 ГепараназаHPSE 4,5984.46E-22 0,2260,23589
204972_atHs.414332 2фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 ,5фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -олигоаденилат синтетаза 2, 69/71 кДа OAS24,0988.57E-14 0,0960,28896
205660_atHs. 118633 Типа 2фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -5фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -олигоаденилат синтетазыOASL 4,0301.34E-12 0,0290,20341
227609_atHs.546467 Эпителиальное стромальное взаимодействие 1 (грудь)EPSTI1 4,0021.14E-14 -0,2540,10796
227458_at-- -3,859 9,31E-14-0,591 0,05449
219352_at Hs.529317hect домен и RLD 6 HERC63,8429,49E-16 -0,4600,04810
216834_at Hs.75256Регулятор передачи сигнала G-белка 1RGS13,809 2,47E-17-5,269 0,00000
204533_at Hs.632586Лиганд хемокина (мотив C-X-C) 10CXCL10 3,6972,97E-12 0,3380,13024
226702_atHs.7155 Гипотетический белок LOC129607LOC129607 3,5722,37E-16 -0,1560,26500
242625_at Hs.17518Белок 2, содержащий домен радикал S-аденозилметионинRSAD2 3,4031,65E-12 -0,0700,31309
213797_atHs.17518 Белок 2, содержащий домен радикал S-аденозилметионин RSAD23,2433,36E-10 0,0040,36209
202086_atHs.517307 Устойчивость к миксовирусу (вирусу гриппа) 1, интерферон-индуцируемый белок p78 (мышь) МХ13,2355,28E-14 0,0500,33453
205552_s_atHs.524760 2фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 ,5фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -олигоаденилат синтетаза 1, масса 40/46 кДа OAS13,2222,41E-14 0,3280,13669
210797_s_atHs.l 18633Типа 2фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -5фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -олигоаденилат синтетазыOASL 3,2161,63E-09 0,0050,34940
204439_atHs.389724 Белок, подобный интерферон-индуцированному белку 44IFI44L 3,2054,73E-13 0,1200,30073
202411_atHs.532634 Интерферон альфа-индуцируемый белок 27 IFI273,1654,81E-12 -0,1540,26878
202869_at Hs.5247602фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 ,5фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -олигоаденилат синтетаза 1, масса 40/46 кДа OAS13,1502,47E-14 0,2480,21403
205483_s_atHs.458485 ISG15 убиквитин-подобный модификатор ISG153,0884,37E-13 -0,2730,11013
209969_s_at Hs.565365Переносчик сигнала и активатор транскрипции 1, 91 кДаSTAT1 2,9937,95E-17 0,1990,20072
22853l_atHs.65641 Белок с доменом стерильного альфа мотива 9 SAMD92,8465,24E-14 -0,0330,35359
204415_at Hs.523847Интерферон альфа-индуцируемый белок 6IFI62,769 7,23E-09-0,045 0,29074

ID зонда Unigen IDНазвание гена Обозначение гена Сравнение поврежденной кожи с неповрежденной Сравнение неповрежденной кожи с нормальной
фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 Log2 fc Величина qLog2 fc Величина q
214453_s_at Hs.82316Интерферон-индуцированный белок 44IFI442,679 1,94E-120,086 0,32618
222838_at Hs.517265Представитель 7 семейства SLAMSLAMF7 2,6591,60E-16 -0,0460,31222
219684_atHs.43388 Рецепторный (хемосенсорный) транспортный белок 4 RTP42,6493,73E-11 0,4970,04912
203127_s_atHs.435661 Сериновая пальмитоилтрансфераза, субъединица длинной цепи основания 2SPTLC2 2,6281,04E-20 -1,0160,00017
205569_atHs.518448 Лизосомально-ассоциированный мембранный белок 3 LAMP32,5692,64E-09 0,2930,22865
219691_atHs.65641 Белок с доменом стерильного альфа мотива 9 SAMD92,559 1,30E-130,011 0,37349
223220_s_at Hs.518200Семейство поли(АДФ-рибоза)полимеразы, представитель 9PARP9 2,5531,08E-15 0,0690,31416
AFFX-HUMISGHs.565365 Переносчик сигнала и активатор транскрипции 1, 91кДа STAT12,5251,64E-10 0,7060,03338
212268_atHs.381167 Ингибитор серпиновой пептидазы, таксон B (овальбумин), представитель 1SERPINB1 2,5103,02E-15 -0,6050,07749
216202_s_atHs.435661 Сериновая пальмитоилтрансфераза, субъединица длинной цепи основания 2SPTLC22,507 1,17E-13-0,682 0,01693
229450_at -- -2,4921,50E-14 0,2240,20674
208436_s_atHs.166120 Фактор регуляции активности интерферона 7 IRF72,448 6,90E-15-0,578 0,01612
AFFX-HUMISG Hs.565365Переносчик сигнала и активатор транскрипции 1, 91 кДаSTAT1 2,4443,03E-10 0,5160,05854
204747_atHs.47338 Интерферон-индуцированный белок с тетратрикопептидными повторами 3IFIT32,424 2,15E-140,365 0,07219
229390_at Hs.381220Гипотетический белок LOC441168RP1-93H18.5 2,4002,59E-12 -0,3690,11426
218400_atHs.528634 2фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -5фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 -олигоаденилат синтетаза 3, 100 кДа OAS32,3973,83E-14 0,1790,11631
235276_at- -- 2,3863,61E-15 0,0570,32771
203153_atHs.20315 Интерферон-индуцированный белок с тетратрикопептидными повторами 1IFIT12,351 1,17E-100,054 0,34454
210873_x_at Hs.348983Фермент-каталитический АРОВЕС3А2,348 1,35E-07-0,048 0,30119

ID зонда Unigen IDНазвание гена Обозначение гена Сравнение поврежденной кожи с неповрежденной Сравнение неповрежденной кожи с нормальной
Log2 fcВеличина q Log2 fcВеличина q
фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа, патент № 2527068 полипептид, корректирующий иРНК апопротеина B, родственный каталитический полипептид 3А