ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия

Классы МПК:A61K31/5377  не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например тимолол
A61K31/4184  конденсированные с карбоциклическими кольцами, например бензимидазолы
A61K31/4188  конденсированные с гетероциклическими кольцевыми системами, например биотин, сорбинил
A61P9/10 для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза
Автор(ы):, , , , ,
Патентообладатель(и):Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Южный федеральный университет" (RU),
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2013-03-22
публикация патента:

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается применения трициклических производных имидазо[1,2-а]бензимидазола общей формулы I или галогенидов 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия общей формулы II в качестве средства, обладающего кардиопротекторным действием с высокой эффективностью. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.

средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды   1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия, патент № 2526902

средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды   1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия, патент № 2526902

Изобретение относится к средствам, обладающим кардиопротекторным действием.

В основе генеза повреждения кардиомиоцитов целого ряда заболеваний сердечно-сосудистой системы лежит закисление внутриклеточной среды и развитие «кальциевого парадокса». Эти изменения, обусловленные различными этиологическими факторами, приобретают важное патогенетическое значение и нередко являются определяющими для прогноза заболевания. В связи с этим, естественным является стремление оказать корригирующее влияние на нарушенный метаболизм кардиомиоцитов [Михин В.П., Савельева В.В. Роль кардиоцитопротекторов в терапии хронической сердечной недостаточности ишемического генеза. /Российский кардиологический журнал. - 2009. - № 1 (75). Р.49-56].

В последние годы в качестве возможного физиологического и патофизиологического фактора в механизмах развития таких последствий ишемического и реперфузионного стресса, как аритмии, нарушения сократительной функции и гибель клетки, рассматривают сарколемный Na+/H+ -обменник 1 изоформы (NHE-1) [Писаренко О.И. Ингибиторы Na +/H+обмена - новый класс кардиопротекторов. / Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2004. - № 9 (90). - С.1103-1110].

Его биологическая роль связана с такими процессами, как обмен ионов Na+ и H+; регуляция рН и объема клетки; рост, гипертрофия, дифференцировка; повреждение клетки при ишемии; в организации цитоскелета и клеточной миграции [Slepkov E.R., Rainey J.K., Sykes B.D., Fliegel L. Structural and functional analysis of the Na+/H+ exchanger. / Biochem. J. - 2007. - № 401 (3). - Р.623-633].

Активация NHE1 происходит во время ишемии и реперфузии. При ишемии Na+/H +-обменник начинает выводить из саркоплазмы клетки ионы Н+, накапливающиеся там из-за активизации процесса гликолиза, в обмен на вход ионов Na+. Возрастание внутриклеточного содержания ионов Na+ в свою очередь активирует 3Na+/Са2+-реверсионный обмен (NCE-обменник) через сарколемму, инициируя вход ионов Са 2+ в кардиомиоциты. Возникает «Са2+-перегрузка». Реперфузия усугубляет повреждение, возникшее во время ишемии. Во время реперфузии концентрация внеклеточных протонов быстро снижается, формируется большой градиент вне/внутриклеточных протонов, что ведет к росту уровня кальция. В результате, происходит ухудшение сократительной функции, развиваются тяжелые нарушения ритма, что в конечном итоге приводит к гибели кардиомиоцитов. Механизм действия ингибиторов NHE связан в конечном итоге в предотвращении этой кальциевой перегрузки [Fliegel L. Regulation of the Na(+)/H(+) exchanger in the healthy and diseased myocardium. Expert. Opin. Ther. Targets. - 2009. - № 13 (1). - Р.55-68].

Основные положительные эффекты NHE ингибиторов на ишемизированный миокард в экспериментальных и клинических исследованиях связаны с улучшением восстановления сократительной функции левого желудочка после реперфузии; сокращением зоны ишемии и некроза; уменьшением выраженности нарушения ионного гомеостаза, сопровождающее ишемию/реперфузию; редуцированием апоптоза, уменьшением частоты возникновения и тяжести аритмий, вызванных ишемией/реперфузией.

Известно среди NHE ингибиторов средство, обладающее кардиопротекторным действием, Зонипорид (СР-597396) - [1-(хинолин-5-ил)-5-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбонил] гуанидина гидрохлорид моногидрат [A Guzman-Perez et al. Discovery of zoniporide: A potent and selective sodium-hydrogen exchanger type 1 (NHE-1) inhibitor with high aqueous solubility./ Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2001. - № 11(6). - Р.803-807]. В исследованиях in vitro на тромбоцитах кролика показано, что данный препарат подавляет NHE-1-зависимое набухание тромбоцитов (максимальное ингибирование 93%) [Tracey W.R. et al. Zoniporide: a potent and selective inhibitor of the human sodium-hydrogen exchanger isoform 1 (NHE-1) // Cardiovasc. Drug Rev. - 2003. - № 21. - Р.17-32]. В исследованиях на изолированном сердце по Лангендорфу зонипорид вызывает дозозависимое уменьшение размера инфаркта (ЕС50=0,25 нМ). В дозе 50 нМ препарат сокращает размер инфаркта миокарда на 83%, чем в 2,5 раза превосходит энипорид или карипорид (ЕС50 0,69 и 5,11 нМ, соответственно). На модели ишемического повреждения миокарда in vivo показано, что зонипорид обладает кардиопротекторным эффектом [Knight D.R. et al. A novel sodium-hydrogen exchanger isoform-1 inhibitor, zoniporide, reduces ischemic myocardial injury in vitro and in vivo // J.PharmacoI.Exp.Ther. - 2001. - № 297 (1). - P.254-259]. Зонипорид заметно снижал размер инфаркта без нарушений гемодинамики и сократительной функции сердца, ослаблял постреперфузионную сократительную дисфункции, а также снижал частоту и продолжительность желудочковых фибрилляций [Tracey WR et al. Zoniporide: a potent and selective inhibitor of the human sodium-hydrogen exchanger isoform 1 (NHE-1) // Cardiovasc Drug Rev. - № 21. - 2003. - Р.17-32]. При этом он существенно не влиял на коронарный кровоток, а основной эффект его был связан с изменениями метаболизма [Ayoub IM et al. Zoniporide preserves left ventricular compliance during ventricular fibrillation and minimizes postresuscitation myocardial dysfunction through benefits on energy metabolism // Crit Care Med. - 2007. - № 35(10). - P. 2329-2336].

Клинические испытания препарата проводились фирмой «Pfazer" у больных с инфарктом миокарда, заболеваниями коронарных сосудов, атеросклерозом. Наиболее частыми побочными эффектами у пациентов, получающих зонипорид, были сонливость и ортостатическая гипотензия. Кроме того наблюдали тошноту, рвоту и головную боль [Dalvie D. et al. Cross-species comparison of the metabolism and excretion of zoniporide: contribution of aldehyde oxidase to interspecies differences/ Drug Metab. Dispos. 2010 - № 38(4). - Р.641-654]. Поэтому было изучено нейротоксическое влияние зонипорида у крыс. Были выявлены как клинические, так и электрофизиологические и микроскопические свойства периферических сенсорных аксонопатий [Pettersen JC et al. Neurotoxic effects of zoniporide: a selective inhibitor of the Na+/H + exchanger isoform 1 // Toxicol Pathol. - 2008. - № 36(4). - P.608-619]. Риск повреждения периферической нервной системы может ограничивать дозу и продолжительность терапии сердечно-сосудистых заболеваний [Liu CN, Somps CJ 1Na+/H+ Exchanger-1 Inhibitors Reduce Neuronal Excitability and Alter Na+ Channel Inactivation Properties in Rat Primary Sensory Neurons./ TOXICOLOGICAL SCIENCES. - 2008. - № 103(2). - P.346-353].

Техническим результатом является повышение эффективности кардиопротекторного действия.

Технический результат достигается применением в качестве кардиопротекторного средства трициклических производных имидазо[1,2-а]бензимидазола общей формулы I:

средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды   1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия, патент № 2526902

где Ar=C6H4OCH 3-р, C6H4OH-р

NR 2=N(CH2CH2)2O,

в том числе

Ia Ar=C6H4OCH 3-р; NR2=N(CH2CH2) 2O

Iв Ar=C6H4OH-р; NR2=N(CH2CH2)2O

или галогенидов 1,3-дизамещенных 2-иминобензимидазолия общей формулы I:

средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды   1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия, патент № 2526902

где Ar=C6H4F-4, C6H3(O2CH2)-3,4

NR2=N(C2H5) 2, N(CH2CH2)O; X=Cl, Br,

в том числе

IIa Ar=C6H4 F-4; NR2=N(CH2CH2)2 O, X=Cl

IIв Ar=C6H3(O 2CH2)-3,4; NR2=N(C2H 5)2, X=Br.

Соединения могут применяться, в том числе, для изготовления средств, обладающих кардиопротекторным действием, а также для восстановления и улучшения кардиопротекторных функций у живых организмов.

Соединение Ia известно как обладающее способностью ингибировать ФДЭ цАМФ и снижать возбудимость предсердий (В.А. Анисимова, А.А. Спасов, В.А. Косолапов, А.Ф. Кучерявенко, О.В. Островский, Н.П. Ларионов, Р.Е. Либинзон. Фармакологическая активность 2-метоксифенилзамещенных 9-диалкиламиноэтилимидазо[1,2-a]бензимидазолов. Хим.-фарм. журнал, 2005, т.39, № 9, с.26-32), а также как проявляющее свойства антагониста пуриновых P2Y1-рецепторов и антитромботическую активность [патент РФ № 2377990, МПК A61K 31/5377, 2006 г.).

Соединение Iв проявляет антиоксидантную и антиагрегантную активность, а также слабое антисеротониновое и антипуринергическое действие (В.А. Анисимова, А.А. Спасов, В.А. Косолапов, М.В. Черников, А.Ю. Стуковина, Л.В. Ельцова, Н.П. Ларионов, Р.Е. Либинзон, О.Е. Ватолкина. Синтез и биологическая активность 9-диалкиламиноэтил-2-окси(диокси)фенилимидазо[1,2-a]бензимидазолов. Хим.-фарм. журнал, 2006, т.40, № 10, с.23-26).

Соединения IIa, IIв не описаны.

Техническим результатом являются также новые соединения в ряду югалогенидов 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия, обладающие кардиопротекторным действием.

Технический результат достигается галогенидами 1-диалкиламиноэтил-3-[замещенный(дизамещенный)фенацил]-2-аминобенз-имидазолия общей формулы II:

средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды   1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия, патент № 2526902

где IIа Ar=C6H4 F-4; NR2=N(CH2CH2)2 O, X=Cl

IIв Ar=C6H3(O 2CH2)-3,4; NR2=N(C2H 5)2, X=Br.

Ниже приведены примеры получения соединений IIа и IIв.

Пример 1. Синтез хлорида 1-морфолиноэтил-3-(4-фторфенацил)-2-аминобензимидазолия (IIа).

Смесь 1,23 г (5 ммоль) 1-морфолиноэтил-2-аминобензимидазола, 0,87 г (5 ммоль) средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды   1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия, патент № 2526902 -хлор-4-фторацетофенона и 15 мл сухого ацетонитрила кипятят до полного протекания реакции кватернизации (~8-10 часов, контроль - ТСХ). Затем ацетонитрил упаривают до небольшого объема, осадок, который представляет собой искомый хлорид, отфильтровывают и промывают ацетоном. Выход 92,5%. Т.пл. 198-199°C.

Найдено, %: C 60,15; H 5,68; Cl 8,54; F 4,60; N 13,45. C 21H24ClFN4O2.

Вычислено, %: C 60,21; H 5,77; Cl 8,46; F 4,54; N 13,37.

ИК-спектр, v, см-1: 3206, 3168, 3022 (N+ H2), 1693 (C=O), 1663 (C=N), 1599 (C=C); 1226 (C-N), 1118 (C-O).

Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d 6), средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды   1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия, патент № 2526902 , м.д. (J, Гц): 2.40-2.60 м [4H, N(CH2) 2], 2.67 т (2H, J=5.7 Гц, NCH2), 3.48 т [4H, J=3.9 Гц, O(CH2)2], 4.39 т (2H, J=5.7 Гц, NCH2), 6,05 с (2H, CH2), 7.24-7.62 м (6H, HAr), 8.14-8.21 м (2H, HAr), 9.22 уш.с (2H, N+H2).

Пример 2. Бромид 1-диэтиламиноэтил-2-амино-3-(3,4-метилендиоксифенацил)бензимидазолия (IIв).

В горячий раствор 1,16 г (5 ммоль) 1-диэтиламиноэтил-2-аминобензимидазола в ацетоне вносят 1,22 г (5 ммоль) 3,4-метилендиоксифенацилбромида, смесь перемешивают и оставляют на 3-4 часа при 20-25°C. Выпавший осадок бромида отделяют и промывают ацетоном. Выход 97,3%. Т.пл. 235-236°C (разложение).

ИК-спектр (твердое состояние), v, см-1: 3310, 3236,3090, 1681, 1652, 1449, 1255, 1033,751.

Спектр ЯМР 1 H (ДМСО-d6), средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды   1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия, патент № 2526902 , м.д.: 0.81 т (6H, J 6.9 Гц, 2CH3); 2.73 т (2H, J 6.2 Гц, CH2); 4.29 т (2H, J 6.2 Гц, CH 2); 5.88 с (2H, CH2CO); 6.20 с (2H, OCH 2O); 7.15-7.40 м (3H, HAr), 7.48-7.65 м (3H, HAr), 7.75 д (1H, J 8.1 Гц, HAr), N +H2 в обмене.

Ниже приведены результаты испытаний кардиопротекторных свойств соединений.

1. Материалы и методы.

1.1. Материалы.

Соединения I и II, зонипорид (SIGMA, США).

Реактивы: натрий хлористый «ХЧ» NaCl (ЗАО «НПО ЭКРОС», Россия), набор реактивов для иммуноферментного анализа Rat cardiac troponin I (cTn-I) (кат. номер CSB-E08420r) фирмы CUSABIO BIOTECH CO.,LTD. (Китай), голубой Эванс, трифенилтетразолий, синий Эванс (SIGMA, США), 2,3,5-трифенилтетразолия хлорид (SIGMA, США).

1.2. Животные.

В экспериментах были использованы 57 крыс-самок, весом 260-300 г, которых содержали в условиях вивария с естественным световым режимом на стандартной диете лабораторных животных в соответствии с ГОСТ P 50258-92 [1993]. Исследования проводили в соответствии с применяемыми требованиями ГОСТ ИСО/МЭК 17025-2009, ГОСТ P ИСО 5725-2002 и «Правил лабораторной практики», утвержденных приказом Минздравсоцразвития РФ от 23 августа 2010 № 708н, с соблюдением «Европейской конвенции о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях» [Directive 2010/63/EU of the European Parliament and of the Council of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes Official Journal L 276, 20.10.2010, p.33-79 (revising Directive 86/609/EEC)].

Животные были разделены на 11 групп:

1-3 контрольные:

1 - «контроль-ложнооперированные» - животным проводился весь комплекс операций, кроме перевязки левой коронарной артерии;

2 - «контроль-ишемия/реперфузия» - животным проводилась перевязка левой коронарной артерии с последующей реперфузией, вводился физиологический раствор;

3 - «контроль-зонипорид» - животным с перевязкой левой коронарной артерии вводился зонипорид за 10 минут до реперфузии.

4-7 опытные (животным с перевязкой левой коронарной артерии вводили изучаемые соединения за 10 минут до реперфузии):

4 - «IIа»; 5 - «Iа»; 6 - «IIв»; 7 - «Iв».

1.3. Методы.

Эксперименты выполнены на наркотизированных крысах-самках (хлоралгидрат, 400 мг/кг) в условиях искусственной вентиляции, торакотомии, перикардотомии. Ишемию/реперфузию моделировали путем 60-минутной перевязки левой коронарной артерии, с последующей 60-минутной реперфузией. Физиологический раствор, зонипорид, изучаемые соединения вводили внутривенно в эквивалентных объемах 1 мг/кг за 10 мин до реперфузии. Развитие ишемии миокарда контролировали по электрокардиограмме во II стандартном отведении (компьютерный электрокардиограф «Поли-Спектр-8/В», Россия); размерам анатомической зоны риска и некроза миокарда, миокардиальному маркеру повреждения - тропонину I крыс.

Оценку размеров анатомической зоны риска и зоны инфаркта производили с помощью методики двойного окрашивания голубым Эвансом и трифенилтетразолием с последующим обсчетом в программе Image J.

Содержание тропонина I в плазме крови крыс в качестве маркера повреждения миокарда определяли иммунохимически набором реактивов для иммуноферментного анализа Rat cardiac troponin I (cTn-I) фирмы CUSABIO BIOTECH CO., LTD. (Китай) на универсальном микропланшетном ридере ELX 800 производства фирмы Bio-Tek Instruments, Inc (США). Содержание тропонина I выражали в пкг/мл плазмы.

1.4. Методы статистической обработки

Все статистические расчеты проводили с применением пакета прикладных программ Statistica for Windows 6.0, фирмы StatSoft, Inc. (США). Проводили попарное сравнение выборок с использованием U-критерия Манна-Уитни. Гипотезу о существовании различий между выборками принимали при уровне p<0,05.

2. Результаты исследования

При изучении влияния соединений на размеры зоны риска и инфаркта миокарда в условиях ишемии/реперфузии были показаны следующие результаты. У животных 2-7 группы при проведении перевязки левой коронарной артерии развивалось ишемическое повреждение миокарда левого желудочка, что подтверждено подъемом сегмента ST на ЭКГ во II стандартном отведении и при окрашивании голубым Эвансом. В контрольных и опытных срезах зона риска составила во всех группах в среднем 42-55% (таблица 1). Это подтверждает единообразие проведенных оперативных вмешательств.

При последующем окрашивании трифенилтетразолием в группе «контроль-ишемия/реперфузия» зона некроза составила 44,36%. При введении зонипорида, IIа, IIв, Iа, Iв, наблюдается достоверное уменьшение зоны инфаркта по сравнению с группой «контроль-ишемия/реперфузия». При этом изучаемые соединения превосходили зонипорид по свой активности (таблица 1). Соединение IIа статистически достоверно в 1,4 раза превосходит препарат сравнения.

При анализе изменения уровня тропонина I в плазме крови животных группы «контроль-ишемия/реперфузия» было показано достоверное увеличение по сравнению с ложнооперированными (таблица 1.). В опытных группах статистически достоверное снижение маркера повреждения по отношению к группе «контроль-ишемия/реперфузия» наблюдалось при введении зонипорида, соединений IIа, Iа, IIв, Iв в 2,1, 2,5; 1,7; 1,9 и 1,5 раза соответственно.

В таблице 1 приведены основные показатели кардиопротекторного действия соединений Iа, Iв и IIа, IIв на модели ишемии/репефузии при внутривенном введении в дозе 1 мг/кг.

Таблица 1
Основные показатели кардиопротекторного действия на модели ишемии/репефузии при внутривенном введении в дозе 1 мг/кг.
Группаn Размеры зоны риска (% по отношению к левому желудочку)Размеры зоны некроза (% по отношению к зоне риска)Уровень тропонина I (пкг/мл)
1. Контроль-ложнооперированные6 0,00±0,000,00±0,00 136,65±38,03
2. Контроль-ишемия/реперфузия7 53,20±4,9944,36±3,79 528,32±81,32#
3.Контроль-зонипорид 747,25±3,82 34,87±2,57*252,76±72,05 *
4. IIа546,33±3,2 24,10±1,47*$ 211,88±60,14*
5.8 45,01±1,7727,78±4,23* 316,55±62,34*
6.IIв 451,09±6,08 29,92±4,84*287,46±60,14 *
7.546,04±5,28 30,04±2,58* 346,78±99,75*
# - значение статистически значимо по отношению к группе «контроль-ложнооперированные»;
* - значение статистически значимо по отношению к группе «контроль-ишемия/реперфузия»;
$ - значение статистически значимо по отношению к группе «контроль-зонипорид».

3. Выводы

Таким образом, в исследованиях in vivo на модели ишемии/реперфузии показано кардиопротекторное действие изучаемых производных бензимидазола соединений Iа, Iв и IIа, IIв.

Показано, что соединения Iа, Iв, IIв при внутривенном введении в дозе 1 мг/кг статистически достоверно по отношению к группе «контроль-ишемия/реперфузия» снижают размеры зоны некроза миокарда и уровень тропонина I в крови на модели ишемии/реперфузии у крыс, оказывая эффект, подобный зонипориду.

Соединение IIа при внутривенном введении в дозе 1 мг/кг статистически достоверно превосходит зонипорид по влиянию на размеры зоны некроза миокарда и в большей степени снижало уровень тропонина I в крови на модели ишемии/реперфузии у крыс.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Применение в качестве кардиопротекторного средства трициклических производных имидазо[1,2-а]бензимидазола общей формулы I:

средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды   1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия, патент № 2526902

где Ar=C6H4OCH3 -р, C6H4OH-р

NR2=N(CH 2CH2)2O,

в том числе

Iа Ar=C6H4OCH3-р; NR2 =N(CH2CH2)2O

Iв Ar=C 6H4OH-р; NR2=N(CH2CH 2)2O

или галогенидов 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия общей формулы II:

средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды   1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия, патент № 2526902

где Ar=C6H4F-p, C6 H3(O2CH2)-3,4

NR 2=N(C2H5)2, N(CH2 CH2)O X=Cl, Br,

в том числе

IIа Ar=C 6H4F-р, NR2=N(CH2CH 2)2O, X=Cl

IIв Ar=С6Н 3(O2CH2)-3,4, NR2=N(C 2H5)2, X=Br.

2. Применение по п.1 для изготовления средств, обладающих кардиопротекторным действием, а также для восстановления и улучшения кардиопротекторных функций у живых организмов.

3. Галогениды 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия общей формулы II:

средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды   1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия, патент № 2526902

где Ar=C6H4F-р, С6 Н3(O2CH2)-3,4

NR 2=N(C2H5)2, N(CH2 CH2)O X=Cl, Br,

в том числе

IIа Ar=C 6H4F-p, NR2=N(CH2CH 2)2O, X=Cl

IIв Ar=С6Н 3(O2CH2)-3,4, NR2=N(C 2H5)2, X=Br.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2526902

patent-2526902.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/5377  не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например тимолол

Патенты РФ в классе A61K31/5377:
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
изоиндолиновые соединения для применения при лечении рака -  патент 2527952 (10.09.2014)
замещенные пиридазин-карбоксамидные соединения в качестве соединений, ингибирующих киназы -  патент 2526618 (27.08.2014)
гетероциклические соединения и способы применения -  патент 2525116 (10.08.2014)
производные тиено[3,2-d]пиримидина, обладающие ингибирующей активностью в отношении протеинкиназы -  патент 2524210 (27.07.2014)
комбинации ингибиторов фосфоинозитид 3-киназы и химиотерапевтических агентов и способы применения -  патент 2523890 (27.07.2014)
замещенные пиразоло[1,5-a]пиримидиновые соединения как ингибиторы трк киназы -  патент 2523544 (20.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
производные фенилпиримидона, фармацевтические композиции, способы их получения и применения -  патент 2522578 (20.07.2014)

Класс A61K31/4184  конденсированные с карбоциклическими кольцами, например бензимидазолы

Класс A61K31/4188  конденсированные с гетероциклическими кольцевыми системами, например биотин, сорбинил

Патенты РФ в классе A61K31/4188:
способ получения комплексного антибактериального иммуномодулирующего препарата -  патент 2526184 (20.08.2014)
протистоцидная активность 2-(4,5-дихлоримидазолил-1)-5 нитропиридина -  патент 2514007 (27.04.2014)
имидазохинолины и производные пиримидина в качестве потенциальных модуляторов vegf-стимулируемых ангиогенных процессов -  патент 2509558 (20.03.2014)
полициклические агенты для лечения респираторно-синцитиальных вирусных инфекций -  патент 2486185 (27.06.2013)
ингибирующее дипептидилпептидазу iv средство и фармацевтическая композиция на его основе -  патент 2485952 (27.06.2013)
мультивитаминная/минеральная композиция для борьбы с эффектами экологического стресса, повышения иммунитета и повышения активности, направленная на недостаточности витаминов и минералов без негативных побочных эффектов мегадозовой пищевой добавки -  патент 2484824 (20.06.2013)
способ повышения адаптационных возможностей и коррекция психофункционального состояния у больных с вредными условиями труда -  патент 2483726 (10.06.2013)
средство для профилактики или лечения рака -  патент 2481107 (10.05.2013)
средство, обладающее антиаритмическим, антифибрилляторным, противоишемическим действием, и фармацевтическая композиция на его основе -  патент 2477130 (10.03.2013)
имидазопиридиновые ингибиторы киназ -  патент 2469036 (10.12.2012)

Класс A61P9/10 для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза

Патенты РФ в классе A61P9/10:
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила -  патент 2527457 (27.08.2014)
способ проведения предупреждающего обезболивания у больных осложненным инфарктом миокарда -  патент 2526801 (27.08.2014)
производное сложного эфира тиенопиридина, содержащее цианогруппу, способ его получения, его применение и композиция на его основе -  патент 2526624 (27.08.2014)
средство для стимуляции васкуляризации сердечной мышцы при постинфарктном ее ремоделировании в эксперименте -  патент 2526466 (20.08.2014)
способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция -  патент 2526153 (20.08.2014)
способ лечения больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей с сочетанной ибс -  патент 2525157 (10.08.2014)
способ раннего выявления высокого риска развития нарушения толерантности к глюкозе у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне бета-адреноблокаторов без дополнительных вазодилатирующих свойств -  патент 2523691 (20.07.2014)
способ лечения хронической сердечной недостаточности и фармацевтическая композиция для лечения хронической сердечной недостаточности -  патент 2523451 (20.07.2014)
способ профликатики ранней послеоперационной когнитивной дисфункции у пациентов после коронарного шунтирования в условиях искуственного кровообращения -  патент 2523450 (20.07.2014)


Наверх