ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов гормона роста

Классы МПК:A61K9/08 растворы
A61K38/00 Лекарственные препараты, содержащие пептиды
A61K47/06 органические соединения
A61K47/30 высокомолекулярные соединения
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):ИПСЕН ФАРМА С.А.С. (FR)
Приоритеты:
подача заявки:
2011-03-14
публикация патента:

Изобретение относится к медицине и касается фармацевтической композиции прозрачного раствора, содержащей пептид, где указанный пептид представляет собой Н-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 , действующий в качестве лиганда рецептора GHS, или его фармацевтически приемлемую соль. Данный пептид образует депо in situ после подкожной или внутримышечной инъекции субъекту. Фармацевтическая композиция дополнительно содержит ПЭГ, указанный пептид находится в виде памоатной соли, и прозрачный раствор представляет собой водный раствор. Изобретение обеспечивает значительное повышение T1/2 по сравнению с препаратом ацетатной соли. 12 з.п. ф-лы, 1 пр., 2 ил., 5 табл.

Рисунки к патенту РФ 2523566

фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов   гормона роста, патент № 2523566 фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов   гормона роста, патент № 2523566 фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов   гормона роста, патент № 2523566

Предшествующий уровень техники

Настоящее изобретение относится к усовершенствованиям композиций, содержащих пептиды, которые являются лигандами рецепторов секретагогов гормона роста (GHS), или их фармацевтически приемлемые соли, способам получения подобных композиций и способам применения подобных композиций для лечения млекопитающих. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей памоатную соль H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2, являющуюся лигандом рецептора GHS, и в которой после подкожного или внутримышечного введения субъекту белок образует при физиологическом значении рН in situ депо, которое медленно растворяется и высвобождается в жидкость тела и кровоток. Кроме того, настоящее изобретение может также включать в себя органический компонент, такой как диметилацетамид (ДМА) или полиэтиленгликоль средней молекулярной массы менее 1000.

Пульсирующее высвобождение гормона роста из гипофизарных соматотрофных клеток регулируется двумя гипоталамическими нейропептидами: гормоном, высвобождающим гормон роста, и соматостатином. Гормон, высвобождающий гормон роста, стимулирует высвобождение гормона роста, тогда как соматостатин подавляет секрецию гормона роста. (Frohman et al., Endocr. Rev. 1986, 7,

223-253, and Strobi et al., Pharmacol. Rev. 1994, 46, 1-34.)

Высвобождение гормона роста из гипофизарных соматотрофных клеток может также регулироваться пептидами, высвобождающими гормон роста (GHRP's). Было найдено, что гексапептид His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-амид (GHRP-6) высвобождает гормон роста из гипофизарных соматотрофных клеток зависимым от дозы способом у нескольких видов, включая человека. (Bowers et al., Endocrinology 1984, 114, 1537-1545). Последующие химические исследования GHRP-6 привели к идентификации других эффективных секретагогов гормонов роста, таких как GHRP-1, GHRP-2 и гексарелина(Cheng et al., Endocrinology 1989, 124, 2791-2798, Bowers, C. Y. Novel GH-Releasing Peptides. In: Molecular and Clinical Advances in Pituitary Disorders. Ed: Melmed, S.; Endocrine Research and Education, Inc., Los Angeles, CA, USA 1993, 153-157, and Deghenghi et al. Life Sci. 1994, 54, 1321-1328):

GHRP-1Ala-His-D-(2')-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH 2
GHRP-2 D-Ala-D-(2')-Nal-Ala-Trp-D-Nal-Lys-NH2
ГексарелинHis-D-2-MeTrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH 2

GHRP-1, GHRP-2, GHRP-6 и гексарелин представляют собой синтетические секретагоги гормона роста (GHS's). GHS's стимулируют секрецию гормона роста по механизму, который отличается от механизма в случае гормона, высвобождающего гормон роста. (Bowers et al.. Endocrinology 1984, 114, 1537-1545, Cheng et al. Endocrinology 1989, 124, 2791-2798, Bowers, C. Y. Novel GH-Releasing Peptides. In: Molecular and Clinical Advances in Pituitary Disorders. Ed: Melmed, S.; Endocrine Research and Education, Inc., Los Angeles, CA, USA 1993, 153-157, and Deghenghi et al., Life Sci. 1994, 54, 1321-1328).

Низкая пероральная биодоступность (<1%) пептидильных секретагогов гормона роста стимулирует поиск не-пептидных соединений, миметирующих действие GHRP-6 в гипофизе. Сообщалось, что несколько бензолактамов и спироинданов стимулируют высвобождение гормона роста у различных видов животных и у человека. (Smith et al.. Science 1993, 260, 1640-1643, Patchett et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995, 92, 7001-7005, and Chen et al., Bioorg. Mod. Chem. Lett. 1996, 6, 2163-2169.) Конкретным примером малого спироиндана является МК-0677 (Patchett et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995, 92, 7001-7005).

фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов   гормона роста, патент № 2523566

По-видимому, действие упомянутых выше GHS's (как пептидных, так и не-пептидных) опосредуется определенным рецептором секретагогов гормона роста (рецептором GHS). (Howard et al., Science 1996, 273, 974-977, and Pong et al., Molecular Endocrinology 1996, 10, 57-61.) Данный рецептор присутствует в гипофизе и гипоталамусе различных видов млекопитающих (GHSR1a) и отличается от рецептора гормона, высвобождающего гормон роста (GHRH). Рецептор GHS был также обнаружен в других областях центральной нервной системы и в периферических тканях, например, в надпочечной и щитовидной железах, сердце, легких, почках и скелетных мышцах. (Chen et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2163-2169, Howard et al., Science 1996, 273, 974-977, Pong et al, Molecular Endocrinology 1996, 10, 57-61, Guan et al., Mol. Brain Res. 1997, 48, 23-29, and McKee et al., Genomics 1997, 46, 426-434.) Сообщалось о процессированном варианте GHSR1a (Howard et al., Science 1996, 273, 974-977).

Рецептор GHS представляет собой рецептор, связанный с G-белком. Эффекты активации рецепторов GHS включают в себя деполяризацию и ингибирование калиевых каналов, повышение межклеточных концентраций трифосфата инозитола (IP3) и кратковременное повышение концентрации внутриклеточного кальция. (Pong et al., Molecular Endocrinology 1996, 10, 57-61, Guan et al., Mol. Brain Res. 1997, 48, 23-29, and McKee et al., Genomics 1997, 46, 426-434.)

Грелин представляет собой существующий в природе пептид, который, предположительно, является эндогенным лигандом для рецептора GHS (Kojima et al., Nature 1999, 402, 656-660). Известны природные структуры грелинов нескольких видов млекопитающих и не млекопитающих животных. (Kaiya et al., J. Biol. Chem. 2001, 276, 40441-40448; International Patent Application PCT/JP00/04907 (WO 01/07475). Было найдено, что область ядра, имеющаяся в грелине, обеспечивает активность для рецептора GHS. Данная область ядра включает в себя четыре N-терминальные аминокислоты, где серин в 3 положении нормальным образом модифицирован н-октановой кислотой. Кроме того, было замечено, что, помимо ацилирования н-октановой кислотой, нативный грелин ацилируется н-декановой кислотой (Kaiya et al., J. Biol. Chem. 2001, 276, 40441-40448). Аналоги грелина имеют ряд различных терапевтических применений, а также применения в качестве инструментов исследований.

Сущность изобретения

В настоящем изобретении предоставлен состав фармацевтической композиции, содержащей памоатную соль пептида, действующего в качестве лиганда рецептора GHS. Особенно предпочтителен следующий пептид, называемый далее «Пример 1»: H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2, который является лигандом рецептора GHS, в случае которого после подкожного или внутримышечного введения субъекту данный пептид образует осадок при физиологическом значении рН, медленно растворяющийся и высвобождающийся в жидкость тела и кровоток, приводя, таким образом, к сниженным побочным действиям и повышенной эффективности.

Данное изобретение можно резюмировать в виде следующих, приведенных далее пунктов, а также формулой изобретения.

(1) В одном из аспектов настоящее изобретение направлено на фармацевтическую композицию, имеющую вид прозрачного раствора, геля, или полутвердого вещества, или суспензии, содержащую пептид, который действует в качестве лиганда рецептора GHS, или его фармацевтическую соль, в которой данный пептид образует осадок после подкожного или внутримышечного введения субъекту.

(2) Фармацевтическая композиция по пункту 1, в которой указанный пептид в указанном прозрачном растворе осаждается in vivo, образуя in situ депо, которое медленно растворяется и высвобождается в жидкость тела и кровоток, и в которой указанный прозрачный раствор представляет собой исключительно водный раствор или водный раствор, содержащий органический компонент.

(3) Фармацевтическая композиция по пункту 1 или пункту 2, в которой указанный пептид представляет собой пример 1, то есть H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 .

(4) Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой указанный пептид находится в виде памоатной соли.

(5) Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, содержащая также органический компонент, повышающий растворимость указанного пептида в водном растворе или снижающий вязкость геля или полутвердого вещества.

(6) Фармацевтическая композиция по пункту 5, в которой указанный органический компонент представляет собой органический полимер, спирт, ДМСО, ДМФА или ДМА.

(7) Фармацевтическая композиция по пункту 6, в которой указанный органический полимер представляет собой ПЭГ.

(8) Фармацевтическая композиция по пункту 7, в которой указанный ПЭГ имеет среднюю молекулярную массу от около 200 до около 10000.

(9) Фармацевтическая композиция по пункту 8, в которой указанный пептид растворяют в водном растворе ПЭГ200 или ПЭГ400, в котором соотношение объем-к-объему ПЭГ и воды составляет от около 1:99 до около 99:1.

(10) Фармацевтическая композиция по пункту 9, в которой указанный пептид растворяют в водном растворе ПЭГ200 или ПЭГ400, в котором соотношение объем-к-объему ПЭГ и воды составляет от около 1:9 до около 1:1.

(11) Фармацевтическая композиция по пункту 6, в которой указанный спирт представляет собой этанол или изопропиловый спирт.

(12) Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой концентрация масса-к-объему указанного пептида находится в интервале от около 0,1 мг/мл до около 600 мг/мл.

(13) Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой рН указанной композиции находится в интервале от около 3,0 до около 8,0.

(14) Фармацевтическая композиция по пункту 13, в которой указанную памоатную соль Н-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH 2 растворяют в водном растворе ПЭГ400, в котором соотношение объем-к-объему ПЭГ400 и воды составляет примерно 1:1 и в котором концентрация масса-к-объему данного пептида составляет примерно 200 мг/мл.

(15) Фармацевтическая композиция по пункту 13, в которой указанную памоатную соль Н-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH 2 растворяют в водном растворе ПЭГ200, в котором соотношение объем-к-объему ПЭГ200 и воды составляет примерно 1:1 и в котором концентрация масса-к-объему данного пептида составляет примерно 200 мг/мл.

(16) Фармацевтическая композиция по пункту 13, в которой указанную памоатную соль Н-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH 2 растворяют в растворе ПЭГ400/PBS, в котором соотношение объем-к-объему ПЭГ400 и PBS составляет примерно 1:1 и в котором концентрация масса-к-объему данного пептида составляет примерно 300 мг/мл.

(17) Фармацевтическая композиция по пункту 13, в которой указанную памоатную соль Н-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH 2 растворяют в солевом растворе ПЭГ400, в котором соотношение объем-к-объему ПЭГ400 и солевого раствора составляет примерно 1:1 и в котором концентрация масса-к-объему данного пептида составляет примерно 300 мг/мл.

(18) Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, содержащая также консервант.

(19) Фармацевтическая композиция по пункту 18, в которой указанный консервант выбирают из группы, включающей м-крезол, фенол, бензиловый спирт и метилпарабен.

(20) Фармацевтическая композиция по пункту 19, в которой указанный консервант присутствует в концентрации, составляющей от около 0,01 мг/мл до около 100 мг/мл.

(21) Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, содержащая также изотонический агент.

(22) Фармацевтическая композиция по пункту 21, в которой указанный изотонический агент присутствует в концентрации, составляющей от около 0,01 мг/мл до около 100 мг/мл.

(23) Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая стабилизатор.

(24) Фармацевтическая композиция по пункту 23, в которой указанный стабилизатор выбирают из группы, включающей имидазол, аргинин и гистидин.

(25) Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая поверхностно-активное вещество.

(26) Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая хелатирующий агент.

(27) Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая буферный раствор.

(28) Фармацевтическая композиция по пункту 27, в которой указанный буферный раствор выбирают из группы, включающей Tris, ацетат аммония, ацетат натрия, глицин, аспарагиновую кислоту и Bis-Tris.

(29) Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая двухвалентный металл.

(30) Фармацевтическая композиция по пункту 29, в которой указанный двухвалентный металл представляет собой цинк.

Несмотря на то что предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения направлен на пример 1, то есть Н-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2, который является лигандом рецептора GHS, настоящее изобретение никоим образом не ограничено примером 1. Пептиды настоящего изобретения включают в себя, например, все те пептиды, которые действуют в качестве лигандов рецептора GHS, как описано в собственной предыдущей международной публикации заявителей, опубликованной как WO2004/014415, содержание которой включено в настоящее описание ссылкой во всей ее полноте.

Для составления фармацевтических композиций настоящего изобретения можно также преимущественно использовать следующие соединения из данных публикаций:

Пример 2: H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2;

Пример 3: H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH2;

Пример 4: H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH2;

Пример 5: H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH2;

Пример 6: H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH2;

Пример 7: H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2 ;

Пример 8: H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH 2;

Пример 9: H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH 2;

Пример 10: H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH 2;

Пример 11: H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH 2;

Пример 12: H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH 2;

Пример 13: H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH 2;

Пример 14: H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH 2;

Пример 15: H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-NH 2;

Пример 16: H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-NH 2;

Пример 17: H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH 2;

Пример 18: H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH 2;

Пример 19: H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH 2;

Пример 20: H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH 2;

Пример 21: H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-NH 2;

Пример 22: H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH 2;

Пример 23: H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-NH 2;

Пример 24: H-Inp-D-2Nal-D-Bal-Phe-NH 2;

Пример 25: H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH 2;

Пример 26: H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH 2;

Пример 27: H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH 2;

Пример 28: H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH 2;

Пример 29: H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH 2;

Пример 30: H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH 2;

Пример 31: H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH 2;

Пример 32: H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH 2;

Пример 33: H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH 2;

Пример 34: H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-NH 2;

Пример 35: H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH 2;

Пример 36: H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH 2;

Пример 37: H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH 2;

Пример 38: H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH 2;

Пример 39: H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH 2;

Пример 40: H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH 2;

Пример 41: H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH 2;

Пример 42: H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH 2;

Пример 43: H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH 2;

Пример 44: H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH 2;

Пример 45: H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH 2;

Пример 46: H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH 2;

Пример 47: H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH 2;

Пример 48: H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Apc-NH 2;

Пример 49: H-Apc-D-1Nal-D-2Nal-Phe-Apc-NH 2;

Пример 50: H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Lys-NH 2;

Пример 51: H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Apc-NH 2;

Пример 52: H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH 2;

Пример 53: H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Lys-NH 2;

Пример 54: H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH 2;

Пример 55: H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH 2;

Пример 56: H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH 2;

Пример 57: H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-NH 2;

Пример 58: H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH 2;

Пример 59: H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH 2;

Пример 60: H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH 2;

Пример 61: H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH 2;

Пример 62: H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH 2;

Пример 63: H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH 2;

Пример 64: H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH 2;

Пример 65: H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH 2;

Пример 66: H-Inp-D-2Nal-D-Trp(фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов   гормона роста, патент № 2523566 )-Pim;

Пример 67: H-Inp-D-1Nal-D-Trp(фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов   гормона роста, патент № 2523566 )-Pim;

Пример 68: H-Inp-D-Bal-D-Trp(фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов   гормона роста, патент № 2523566 )-Pim;

Пример 69: H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов   гормона роста, патент № 2523566 )-Pim; and

Пример 70: H-Inp-D-Trp-D-2Nal(фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов   гормона роста, патент № 2523566 )-Pim.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1А и фиг. 1В приведены графики фармакокинетических кривых (средних значений) в течение всего временного интервала, полученных после однократного подкожного введения крысам Sprague-Dawley при дозе 2,5 мг/кг массы тела, препарата, содержащего 200 мг/мл (20% масс./об.) памоатной соли примера 1, растворенной в растворителе, состоящем из 50% ПЭГ200 и 50% воды (об./об.), в нормальной шкале и логарифмической шкале соответственно.

На фиг. 2 приведен график сравнения различных составов примера 1, дозированных путем подкожных инъекций.

Подробное описание изобретения

Номенклатура, использованная для определения пептидов в настоящем изобретении, представляет собой номенклатуру, которую обычно используют в данной области, где аминогруппа в N-конце присутствует слева, а карбоксильная группа в С-конце присутствует справа. В случае, когда аминокислота имеет изомерные формы, представлена L-форма аминокислоты, если ясно не указано иначе. Если они не определены иначе, все технические и научные термины, использованные в настоящем описании, имеют те же значения, что и обычно понимаемые специалистом стандартной квалификации в области, к которой относится данное изобретение.

В настоящем описании использованы следующие сокращения:

Apcаминопиперидинилкарбоновая кислота, то есть фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов   гормона роста, патент № 2523566
Bal 3-бензотиенилаланин, то есть фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов   гормона роста, патент № 2523566
Bip 4,4'-дифенилаланин, то есть фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов   гормона роста, патент № 2523566
Bpa 4-бензоилфенилаланин, то есть фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов   гормона роста, патент № 2523566

Dipфармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов   гормона роста, патент № 2523566 ,фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов   гормона роста, патент № 2523566 -дифенилаланин, то есть фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов   гормона роста, патент № 2523566
Inp изонипекотиновая кислота, то есть фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов   гормона роста, патент № 2523566
Lys или K Лизин
1Nal фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов   гормона роста, патент № 2523566 -(1-нафтил)аланин,
2Nal фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов   гормона роста, патент № 2523566 -(2-нафтил)аланин,
Orn Орнитин
3Pal фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов   гормона роста, патент № 2523566 -(3-пиридил)аланин, то есть фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов   гормона роста, патент № 2523566
4Pal фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов   гормона роста, патент № 2523566 -(4-пиридил)аланин, то есть фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов   гормона роста, патент № 2523566
Pff пентафторфенилаланин, то есть фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов   гормона роста, патент № 2523566
Phe или F Фенилаланин
Pim 2'-(4-фенил)имидазолил, то есть фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов   гормона роста, патент № 2523566

Ser или SСерин
Tazфармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов   гормона роста, патент № 2523566 -(4-тиазолил)аланин, то есть фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов   гормона роста, патент № 2523566
2Thi фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов   гормона роста, патент № 2523566 -(2-тиенил)аланин, то есть фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов   гормона роста, патент № 2523566
Thr или T Треонин
Trp или W Триптофан

Некоторые другие сокращения, использованные в настоящем описании, определены следующим образом:

BSA:альбумин бычьей сыворотки
ДМФА: Диметилформамид
ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография
Памоат натрия:динатриевая соль памовой кислоты, имеющая структуру фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов   гормона роста, патент № 2523566
ЖХ-МС: жидкостная хромато-масс-спектрометрия
LOQ:предел определения
MRM:многократный мониторинг реакции

ПЭГ:поли(этиленгликоль), имеющий структуру фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов   гормона роста, патент № 2523566 , в которой n является целым числом от 1 до 2000
ПЭГ200:поли(этиленгликоль) со средней молекулярной массой примерно 200 Да
ПЭГ400:поли(этиленгликоль) со средней молекулярной массой примерно 400 Да
Tris-HCl: гидрохлорид трис(гидроксиметил)аминометана

Если это не очевидно другим образом, сокращения (например, Ala) аминокислот в данном описании обозначают структуру -NH-C(R)(R')-CO-, в которой каждый из R и R' независимо представляет собой водород, или боковую цепь аминокислоты (например, R=CH3, а R'=H в случае Ala), или R и R' можно объединить с получением циклической системы.

Если в С-конце соединения данного изобретения присутствует не-аминокислотная имидазольная группа (например, определенный выше Pim), понятно, что данная имидазольная группа связана с соседней аминокислотой посредством псевдо-пептидной связи, где связь образуется между 2 положениями имидазольного цикла и альфа-углеродом аминокислоты. Например, в случае, когда соседняя аминокислота представляет собой D-триптофан (D-Trp), а имидазольная группа представляет собой Pim, С-терминальный конец данного пептида выглядел бы следующим образом:

фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов   гормона роста, патент № 2523566

Для ясности, в написанной формуле для подобного соединения наличие данной связи указывается одной буквой греческого алфавита «фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов   гормона роста, патент № 2523566 » в скобках. Например, написанная формула H-Inp-D-Trp-S-2Nal(фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов   гормона роста, патент № 2523566 )-Pim обозначает структуру:

фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов   гормона роста, патент № 2523566

Синтез

Пептиды данного изобретения можно получить при использовании методик, описанных в WO2004/014415 на страницах 34-42, содержание которого включено в настоящее описание ссылкой во всей полноте. Кроме того, примеры методик биохимических синтезов, включающих в себя введение нуклеиновой кислоты в клетку и экспрессию нуклеиновых кислот, приведены у Ausubel, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley, 1987-1998, and Sambrook et al., in Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2nd Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989.Методики химического синтеза полипептидов также хорошо известны в данной области (Смотри, например, Vincent in Peptide and Protein Drug Delivery, New York, N.Y., Dekker, 1990). Например, пептиды данного изобретения можно получить стандартным твердофазным пептидным синтезом. (Смотри, например, Stewart, J.M., et al., Solid Phase Synthesis (Pierce Chemical Co., 2d ed. 1984)). Физические данные для иллюстративных пептидов приведены в таблице 1.

Таблица 1
Прим. № Последовательность Мол. масса (вычисл.)Мол. масса (МС-ES) Чистота (%)
1H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 790,99790,4 97
2 H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2 787,96787,496
3H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH 2787,96 787,499
4H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH2 753,94753,4 98
5 H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH2 813,01812,499
6H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH 2831,03 830,498
7H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2 876,92876,3 98
8 H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thi-Lys-NH2 793,00792,498
9H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH 2793,99 793,497
10H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH2 813,01812,4 98
11 H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH2 841,02840,4 95
12H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH 2852,04 851,399
13H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH2 659,79659,3 99
14 H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH2 659,79659,398
15H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-NH 2659,79 659,398
16H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-NH2 684,84684,3 99
17H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH 2702,85 702,399
18H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2 748,75748,2 99
19 H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2 664,83664,299
20H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH 2665,82 665,398
21H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-NH2 684,84684,3 98
22H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH 2695,86 695,399
23H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2 664,83664,3 97
24H-Inp-D-2Nal-D-Bal-Phe-NH 2675,85 675,299
25H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2 787,96787,5 97
26 H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2 799,03798,4 99
27H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH 2793,00 792,499
28H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2 793,00792,4 99
29 H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 784,96784,4 98
30H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH 2784,96 784,498
31H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2 801,99801,4 98
32 H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2 808,02807,4 99
33H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH 2664,83 664,298
34H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-NH2 673,81673,3 99
35 H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2 793,99793,5 99
36H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH 2800,02 799,499
37H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2 809,00808,5 99
38 H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2 815,03814,4 99
39H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH 2814,04 813,498
40H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2 790,99790,5 97
41 H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2 797,01796,4 97
42H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH 2806,00 805,597
43H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2 812,03811,4 98
44 H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2 801,99801,5 98
45H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH 2808,02 807,599
46H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 799,97799,5 98
47 H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 806,00805,5 98
48H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Apc-NH 2811,00 810,595
49H-Apc-D-1Nal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2 811,00810,5 96
50 H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Lys-NH2 813,01812,5 99
51H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Apc-NH 2817,02 816,596
52H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2 817,02816,5 94
53 H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Lys-NH2 819,04818,5 99
54H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH 2819,04 818,598
55H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH2 679,84679,2 98
56 H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2 679,84679,399
57H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-NH 2680,83 680,399
58H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH2 685,87685,2 97
59 H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2 686,86686,299
60H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH 2679,84 679,295
61H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2 680,83680,2 97
62 H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2 791,97791,5 98
63H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH 2798,00 797,499
64H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2 806,99806,5 99
65 H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2 813,02812,4 98
66H-Inp-D-2Nal-D-Trp(фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов   гормона роста, патент № 2523566 )-Pim610,77 611,499
67H-Inp-D-1Nal-D-Trp(фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов   гормона роста, патент № 2523566 )-Pim610,77 611,399
68H-Inp-D-Bal-D-Trp(фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов   гормона роста, патент № 2523566 )-Pim616,79 617,399
69H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов   гормона роста, патент № 2523566 )-Pim564,69 565,399
70H-Inp-D-Trp-D-2Nal(фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов   гормона роста, патент № 2523566 )-Pim610,77 611,499

- Получение памоатной соли примера 1

Ацетатную соль примера 1 (200 мг, 0,22 ммоль) растворяли в 10 мл воды. Памоат натрия (190 мг, 0,44 ммоль) растворяли в 10 мл воды. Два раствора объединяли и хорошо перемешивали. Осадки собирали центрифугированием при 3000 об/мин в течение 20 минут, три раза промывали водой и сушили лиофилизацией.

Исследования in vitro

Соединения настоящего изобретения могут и были протестированы на предмет активности в качестве лигандов рецептора GHS согласно следующим методикам. Специалисту в данной области было бы понятно, что методики, аналогичные методикам, описанным здесь, можно использовать для анализа связывающей способности соединений данного изобретения с молекулами меланокортинового рецептора.

- Анализы на связывание радиолигандов

Клеточные мембраны, использованные для анализа на связывание рецепторов in vitro, получали из трансгенных клеток СНО-К1, стабильно экспрессирующих человеческий рекомбинантный рецептор GHS. Клетки СНО-К1, стабильно экспрессирующие человеческий рекомбинантный рецептор GHS, гомогенизировали в 20 мл ледяного 50 мМ Tris-HCl в Polytron Brinkman (Westbury, NY, США) (настройка 6, 15 секунд). Гомогенаты дважды промывали центрифугированием (39000 g/10 мин), а конечные гранулы повторно суспендировали в 50 мМ Tris-HCl, содержащем 2,5 мМ MgCl2 и 0,1% BSA. Для анализа аликвоты (0,4 мл) инкубировали с 0,05 нМ (125 I)грелина (~2000 Ки/моль, Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA, США) в присутствии или в отсутствие 0,05 мл немеченых тестируемых соединений сравнения данного изобретения. После 60 мин инкубирования (4°С) связанный (125I)грелин отделяли от свободного путем быстрого фильтрования через фильтры GF/C (Brandel, Gaithersburg, MD, США), которые предварительно вымачивали в смеси 0,5% полиэтиленимин/0,1% BSA. Затем фильтры три раза промывали аликвотами по 5 мл ледяного 50 мМ Tris-HCl и 0,1% альбумина бычьей сыворотки и производили подсчет захваченной на фильтрах связанной радиоактивности методом гамма-спектроскопии (Wallac LKB, Gaithersburg, MD, США). Удельное связывание определяли как общий связанный (125I)грелин минус (125I)грелин, связанный в присутствии 1000 нМ грелина (Bachem, Torrence, CA, США). Данные по удельному связыванию для иллюстративных пептидов приведены в таблице 2.

Таблица 2
Прим. № Последовательность hGHS Ки (нМ)
1 H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 0,42
2H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH 21,05
3H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH2 7,35
4H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH2 243,00
5H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH2 1,35
6H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH 21,55
7H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2 25,43
8H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2 0,45
9H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2 0,80
10H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH2 46,78
11H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH2 93,75
12H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH2 419,00
13H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH2 11,35
14H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH2 113,50
15H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-NH2 16,10
16H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-NH2 20,00
17 H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH2 4,46
18 H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2 36,31
19 H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2 4,11
20 H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2 6,17
21 H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-NH2104,83
22H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH 2104,80
23H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2 2,30
24 H-Inp-D-2Nal-D-Bal-Phe-NH2 27,40
25 H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2 1,58
26 H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2 0,42
27 H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2 0,33
28 H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2 0,31
29 H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 0,64
30 H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 0,36
31 H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2 0,42
32 H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2 0,29
33 H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH2 0,87
34 H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-NH2 0,70
35 H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2 1,11
36 H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2 0,52
37 H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2 0,45
38 H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2 0,50
39 H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2 0,36
40 H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2 0,53
41 H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2 0,40
42 H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2 0,46
43 H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2 0,51
44 H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2 0,42
45 H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2 0,32
46 H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 0,46
47 H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 0,71
48 H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Apc-NH2 1,99
49 H-Apc-D-1Nal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2 1,71
50 H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Lys-NH2 1,32
51 H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Apc-NH2 3,48
52 H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2 1,49
53 H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Lys-NH2 1,46
54 H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH2 0,68
55 H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH2 0,73
56 H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH20,89
57H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-NH 21,41
58H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH2 0,98
59H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2 1,62
60 H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2 0,95
61 H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2 2,11
62 H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2 1,19
63 H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2 0,83
64 H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2 0,98
65 H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2 1,13
66 H-Inp-D-2Nal-D-Trp(фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов   гормона роста, патент № 2523566 )-Pim116,68
67H-Inp-D-1Nal-D-Trp(фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов   гормона роста, патент № 2523566 )-Pim50,55
68H-Inp-D-Bal-D-Trp(фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов   гормона роста, патент № 2523566 )-Pim48,73
69H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов   гормона роста, патент № 2523566 )-Pim753,33
70H-Inp-D-Trp-D-2Nal(фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов   гормона роста, патент № 2523566 )-Pim182,00

- Исследование растворимости

Памоатную соль примера 1 (50 мг) взвешивали в пробирке для микроцентрифуги и добавляли после этого 125 мкл ПЭГ200 и 125 мкл воды. Смесь подвергали действию ультразвукового излучения для облегчения растворения. Получали прозрачный раствор.

Растворимость памоатной соли примера 1 определяли, смешивая пептид в воде или PBS, с последующим определением концентрации в надосадочной жидкости методом ВЭЖХ, и результаты представлены в таблице 3.

Таблица 3
РастворимостьВода, рН 7,0 PBS, рН 7,4
Памоатная соль примера 10,06 мг/мл0,07 мг/мл
Памоатная соль примера 1 с Zn0,14 мг/мл 0,08 мг/мл

- Фармакокинетические исследования препаратов примера 1

«Препарат 1» примера 1 получали, растворяя памоатную соль примера 1 в растворе 50% ПЭГ200 и 50% воды (об./об.), при концентрации 200 мг/мл (20% масс./об.).

«Препарат 2» примера 1 получали, растворяя ацетатную соль примера 1 в смеси солевой раствор/2% инактивированная нагреванием мышиная сыворотка/5% ДМА/2% tween-80.

- Дозировка

В случае препарата 1 крысам Sprague-Dawley вводили дозу путем подкожной инъекции при фиксированном количестве либо 5 мкл/крыса или 1,0 мг/крыса либо переменном количестве примерно 2,5 мг/кг массы тела.

В случае препарата 2 крысам Sprague-Dawley вводили дозу путем подкожной инъекции при переменном количестве 2,1 мг/кг массы тела.

- Получение образцов

В случае препаратов 1 и 2, 50 мкл плазмы подкисляли 2,5 мкл муравьиной кислоты и осаждали 150 мкл ацетонитрила. Надосадочную жидкость собирали центрифугированием. 50 мкл данного препарата вводили для анализа методом ЖХ-МС/МС.

- Анализ методом ЖХ-МС/МС

В случае препаратов 1 и 2 анализ методом ЖХ-МС/МС осуществляли с использованием масс-спектрометрической системы API4000, снабженной зондом Turbo Ionspray. Использовали MRM режим детектирования молекулярных ионов с ионной парой 396,5/112,3. Разделение методом ВЭЖХ проводили на 3 мк колонке Luna C8(2) 2×30 мм, эксплуатируемой от 0% В до 80% В в течение 10 минут при скорости потока 0,3 мл/минуту. Буферный раствор А представляет собой 1%-ный раствор муравьиной кислоты в воде, а буферный раствор В представляет собой 1%-ный раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле. LOQ составлял 5 нг/мл.

- Результаты и краткое описание

Концентрацию в плазме примера 1 при дозе препарата 1 рассчитывали по ее стандартному калибровочному графику, и результаты приведены в таблице 4.

Таблица 4
ВремяКонцентрация в плазме(нг/мл) примера 1, при дозировании с препаратом 1Концентрация в плазме(нг/мл) примера 1, при дозировании с препаратом 2
5 минут47,0 520
10 минут 62,4N/A
15 минут85,4 860
30 минут 162,5990
1 час312,5 820
2 часа 485,0560
3 часаN/A 480
4 часа 509,5330
6 часовN/A 130
8 часов 396,00
12 часов334,0 0
16 часов 132,70
20 часов121,0 0
24 часа 84,00

Графики зависимости фармакокинетических профилей препарата 1 от прохождения всего временного интервала представлены в нормальной шкале на фиг. 1А и в логарифмической шкале на фиг. 1В.

Некоторые фармакокинетические параметры примера 1, при дозировании с препаратом 1, приведены в таблице 5.

Таблица 5
фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов   гормона роста, патент № 2523566 Пример 1, при дозировании с препаратом 1Пример 1, при дозировании с препаратом 2
Тмакс (часов) 40,5
Смакс (нг/мл) 543990
AUC (нг-ч/мл)7493 3239
CL (мл/час) 333725
Т1/2 (часов)6,7 1,8

Данные результаты свидетельствуют о том, что описанные здесь препараты примера 1 согласно настоящему изобретению обеспечивают приемлемые препараты длительного высвобождения с улучшенными фармакокинетическими параметрами и более плоскими профилями высвобождения, что может привести к ослабленным побочным эффектам и повышенной эффективности. Например, показано, что препарат 1 имеет профиль высвобождения, превышающий 24 часа после однократной подкожной инъекции, при значительно низкой С макс и значительно высоком Тмакс. Кроме того, показано, что препарат памоатной соли примера 1, то есть препарат 1, обладает значительно повышенным Т1/2 по сравнению с препаратом ацетатной соли примера 1, то есть препаратом 2.

Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения будут ясны из предшествующего описания, и подразумевается, что они входят в данное изобретение, полностью описанное здесь и определенное в следующей формуле изобретения.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция прозрачного раствора, содержащая пептид, где указанный пептид представляет собой Н-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH 2, действующий в качестве лиганда рецептора GHS, или его фармацевтически приемлемую соль, в которой данный пептид образует депо in situ после подкожной или внутримышечной инъекции субъекту, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит ПЭГ, где указанный пептид находится в виде памоатной соли и где указанный прозрачный раствор представляет собой водный раствор.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой указанный ПЭГ имеет среднюю молекулярную массу от около 200 до около 10000.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой указанный пептид растворяют в водном растворе ПЭГ200 или ПЭГ400, в котором соотношение объем-к-объему ПЭГ и воды составляет от около 1:9 до около 1:1.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, в которой концентрация масса-к-объему указанного пептида находится в интервале от около 0,1 мг/мл до около 2000 мг/мл и в которой рН указанной композиции находится в интервале от около 3,0 до около 8,0.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой указанную памоатную соль H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH 2 растворяют в водном растворе ПЭГ400, в котором соотношение объем-к-объему ПЭГ400 и воды составляет примерно 1:1, и в котором концентрация масса-к-объему пептида составляет примерно 200 мг/мл или в водном растворе ПЭГ200, в котором соотношение объем-к-объему ПЭГ200 и воды составляет примерно 1:1, и в котором концентрация масса-к-объему пептида составляет примерно 200 мг/мл.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, дополнительно содержащая двухвалентный металл.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой указанный двухвалентный металл представляет собой цинк.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, дополнительно содержащая изотонический агент.

9. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой указанный изотонический агент присутствует в концентрации, составляющей от около 0,01 мг/мл до около 100 мг/мл.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, дополнительно содержащая стабилизатор.

11. Фармацевтическая композиция по п.10, в которой указанный стабилизатор выбирают из группы, включающей имидазол, аргинин и гистидин.

12. Фармацевтическая композиция по п.11, дополнительно содержащая поверхностно-активное вещество, хелатирующий агент и буферный раствор.

13. Фармацевтическая композиция по п.12, в которой указанный буферный раствор выбирают из группы, включающей Tris, ацетат аммония, ацетат натрия, глицин, аспарагиновую кислоту и Bis-Tris.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2523566

patent-2523566.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K9/08 растворы

Патенты РФ в классе A61K9/08:
стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
офтальмологический ирригационный раствор -  патент 2529787 (27.09.2014)
вискоэластичный раствор для контрастирования задней гиалоидной мембраны -  патент 2527767 (10.09.2014)
способ получения комплексного иммунометаболического препарата с антиинфекционной активностью -  патент 2527329 (27.08.2014)
лекарственные средства, содержащие фторхинолоны -  патент 2527327 (27.08.2014)
способ получения комплексного антибактериального иммуномодулирующего препарата -  патент 2526184 (20.08.2014)
биоматериал и средство с биоматериалом, стимулирующие противоопухолевую активность -  патент 2526160 (20.08.2014)
оздоровительная композиция для введения в форме капель и способ ее получения -  патент 2524656 (27.07.2014)
фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций и способ ее получения -  патент 2524651 (27.07.2014)
способ иммунотерапии вирусного гепатита с -  патент 2523386 (20.07.2014)

Класс A61K38/00 Лекарственные препараты, содержащие пептиды

Патенты РФ в классе A61K38/00:
способ лечения рака толстой кишки -  патент 2529831 (27.09.2014)
внутрижелудочковая доставка ферментов при лизосомных болезнях накопления -  патент 2529830 (27.09.2014)
стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
композиции для усиления антибактериальной активности миелопероксидазы и способы их применения -  патент 2529799 (27.09.2014)
способ лечения больных с синдромом внутрипеченочной портальной гипертензии -  патент 2529414 (27.09.2014)
фармацевтическое средство, содержащее эпитопные пептиды hig2 и urlc10, для лечения рака, способы и средства для индукции антигенпрезентирующей клетки и цитотоксического т-лимфоцита (цтл), антигенпрезентирующая клетка и цтл, полученные таким способом, способ и средство индукции иммунного противоопухолевого ответа -  патент 2529373 (27.09.2014)
модульный молекулярный конъюгат для направленной доставки генетических конструкций и способ его получения -  патент 2529034 (27.09.2014)
лейколектины и их применение -  патент 2528860 (20.09.2014)
модифицированный фактор виллебранда с удлиненным полупериодом существования in vivo, его применения и способы получения -  патент 2528855 (20.09.2014)
применение пептида актг (4-7)-пгп гепатопротекторного воздействия -  патент 2528741 (20.09.2014)

Класс A61K47/06 органические соединения

Патенты РФ в классе A61K47/06:
коронародилатирующее лекарственное средство -  патент 2526118 (20.08.2014)
фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащих в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения -  патент 2522213 (10.07.2014)
комбинированный аэрозольный препарат на основе салметерола и флутиказона для лечения заболеваний органов дыхания -  патент 2521975 (10.07.2014)
средство наружной терапии для больных атопическим дерматитом -  патент 2517520 (27.05.2014)
фармацевтическая антибактериальная композиция для местного применения на основе активных биометаллокомплексов -  патент 2489147 (10.08.2013)
способ получения антисептического препарата с метаболической и гепатопротекторной активностью -  патент 2486908 (10.07.2013)
способ лечения хронических верхушечных периодонтитов -  патент 2449760 (10.05.2012)
способ усиления иммунного ответа -  патент 2442604 (20.02.2012)
новый тип частиц-носителей (платформ) для получения активных комплексов -  патент 2441667 (10.02.2012)
иммуногенная композиция, содержащая чужеродные антигены на поверхности сферических носителей, полученных при термической денатурации спиральных вирусов -  патент 2440140 (20.01.2012)

Класс A61K47/30 высокомолекулярные соединения

Патенты РФ в классе A61K47/30:
стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
композиции матриксных носителей, способы и применения -  патент 2528895 (20.09.2014)
способ приготовления средства, обладающего свойством стимуляции регенерации хрящевой, костной, мышечной тканей и способ стимуляции регенерации хрящевой, костной, мышечной тканей с использованием приготовленного средства -  патент 2527701 (10.09.2014)
содежащий октреотид состав с замедленным высвобождением со стабильно высоким уровнем воздействия -  патент 2526822 (27.08.2014)
синтетический иммуноген для защиты от токсического действия наркотических и психоактивных веществ -  патент 2526807 (27.08.2014)
травяной состав местного применения для лечения акне и кожных расстройств -  патент 2526138 (20.08.2014)
имплантируемые продукты, содержащие наночастицы -  патент 2524644 (27.07.2014)
орально распадающиеся таблеточные композиции темазепама -  патент 2524638 (27.07.2014)
антимикробные/антибактериальные медицинские устройства, покрытые традиционными средствами китайской медицины -  патент 2524635 (27.07.2014)
способ получения таблеток рутина -  патент 2523562 (20.07.2014)


Наверх