ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она

Классы МПК:C07D277/54 атомы азота и атомы кислорода или серы
A61K31/426  1,3-тиазолы
A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
A61P37/06 иммунодепрессанты, например средства против отторжения трансплантата
A61P35/00 Противоопухолевые средства
A61P37/00 Лекарственные средства против иммунологических или аллергических заболеваний
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):АКТЕЛИОН ФАРМАСЬЮТИКЛЗ ЛТД (CH)
Приоритеты:
подача заявки:
2009-10-19
публикация патента:

Изобретение относится к кристаллическим формам (R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([(Z)-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, способам их получения, фармацевтической композиции, содержащей данные кристаллические формы, и применению данных форм в качестве соединений, улучшающих сосудистую функцию, и в качестве иммуномодулирующих агентов. 5 н. и 17 з.п. ф-лы, 5 ил.,5 табл., 7 пр.

Рисунки к патенту РФ 2519548

кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548

Настоящее изобретение относится к кристаллическим формам (R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([(Z)-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она (здесь далее как «СОЕДИНЕНИЕ»), способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим данные кристаллические формы, и к их применению в качестве соединений, улучшающих сосудистую функцию, и в качестве иммуномодулирующих агентов, самих по себе или в комбинации с другими активными соединениями или лекарственными средствами.

Предпосылки создания изобретения

Получение (R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([(Z)-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она и его медицинское использование описаны в заявке WO 2005/054215.

Неожиданно было установлено, что при определенных условиях могут быть обнаружены кристаллические формы (R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([(Z)-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она и данные кристаллические формы обладают преимущественными свойствами, особенно по сравнению с аморфным СОЕДИНЕНИЕМ, раскрытым в WO 2005/054215. Данные преимущества заключаются в лучшей текучести, более высокой термодинамической стабильности, меньшей гигроскопичности, иной растворимости, высокой чистоте, улучшенной воспроизводимости при получении (например, лучшими параметрами фильтрования и лучшей воспроизводимостью образования твердого вещества), определенной морфологии и/или лучшей стабильности во времени.

Описание фигур

На фиг.1 показана рентгеновская порошковая дифрактограмма СОЕДИНЕНИЯ в аморфной форме.

На фиг.2 показана рентгеновская порошковая дифрактограмма СОЕДИНЕНИЯ в кристаллической форме А, полученной в примере 1. На данной рентгеновской дифрактограмме показаны пики, имеющие относительную интенсивность по сравнению с наиболее интенсивным пиком диаграммы, в процентах (относительная интенсивность пика в круглых скобках) при измеренных углах рефракции 2кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 : 4,2° (6,2%), 6,3° (6,3%), 7,0° (79,8%), 8,7° (5,9%), 11,2° (56,0%), 12,6° (100,0%), 14,9° (9,5%), 16,6° (59,0%), 17,4° (11,7%), 18,8° (59,5%), 21,3° (47,0%), 23,6° (52,0%), 24,8° (28,3%), 26,0° (45,5%), 27,1° (19,0%) и 28,5° (21,0%).

На фиг.3 показана рентгеновская порошковая дифрактограмма СОЕДИНЕНИЯ в кристаллической форме С, полученной в примере 2. На данной рентгеновской дифрактограмме показаны пики, имеющие относительную интенсивность по сравнению с наиболее интенсивным пиком диаграммы, в процентах (относительная интенсивность пика в круглых скобках) при измеренных углах рефракции 2кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 : 10,5° (36,3%), 11,1° (19,2%), 11,4° (47,9%), 13,6° (26,5%), 13,9 (34,2%), 16,3° (23,4%), 18,0° (12,3%), 18,2° (9,6%), 18,9° (16,7%), 20,8° (100,0%), 21,5° (18,5%), 22,2° (74,7%), 23,4° (63,2%), 24,1° (29,8%), 25,7° (37,3%), 26,8° (18,4%), 27,4° (17,4%), 27,7° (25,4%), 27,9° (24,1%), 28,7° (36,8%), 29,3° (19,6%) и 31,7° (21,8%).

На фиг.4 показана рентгеновская порошковая дифрактограмма соединения, полученная с использованием способа 2, в кристаллической форме III, полученной в примере 3. На данной рентгеновской дифрактограмме показаны пики, имеющие относительную интенсивность по сравнению с наиболее интенсивным пиком диаграммы, в процентах (относительная интенсивность пика в круглых скобках) при измеренных углах рефракции 2кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 (только избранные пики): 8,5° (30%), 10,7° (59%), 14,7° (37%), 15,2° (42%), 18,0° (52%), 22,4° (100%), 23,4° (85%) и 26,9° (62%).

На фиг.5 показана рентгеновская порошковая дифрактограмма соединения в кристаллической форме II, полученной в примере 4. На данной рентгеновской дифрактограмме показаны пики, имеющие относительную интенсивность по сравнению с наиболее интенсивным пиком диаграммы, в процентах (относительная интенсивность пика в круглых скобках) при измеренных углах рефракции 2кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 : 6,4° (92,3%), 8,9° (16,5%), 11,9° (19,3%), 13,2° (75,0%), 16,9° (28,0%), 18,6° (37,0%), 19,3° (70,1%), 20,8° (82,6%) и 25,3° (100,0%).

На рентгеновских порошковых дифрактограммах на фиг.1, 2, 3, 4 и 5 угол рефракции 2кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 отображен на горизонтальной оси, а частота импульсов на вертикальной оси.

Подробное описание изобретения

i) Настоящее изобретение относится к кристаллической форме, такой как по существу чистая кристаллическая форма, (R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([(Z)-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, содержащей от 0 до 2 эквивалентов Н2О на эквивалент (R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([(Z)-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она.

ii) В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме по варианту i), содержащей от 0 до 1 эквивалента H2O на эквивалент (R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([(Z)-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она.

iii) В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме по варианту i), содержащей от 0 до 0,5 эквивалента Н2О на эквивалент (R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([(Z)-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она.

iv) В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме по варианту i), содержащей 0,5 эквивалента Н2О на эквивалент (R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([(Z)-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она.

v) В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме по варианту i), в которой (R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([(Z)-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-он находится в безводной форме.

vi) В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме по одному из вариантов i)-iii), содержащей от 0,1 до 2 эквивалентов пропионовой кислоты на эквивалент (R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([(Z)-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она.

vii) В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме по одному из вариантов i)-iv), характеризующейся наличием пиков на рентгеновской порошковой дифрактограмме при следующих углах рефракции 2кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 : 7,0°, 11,2° и 12,6°.

viii) В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме по одному из вариантов i)-iii) и v), характеризующейся наличием пиков на рентгеновской порошковой дифрактограмме при следующих углах рефракции 2кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 : 10,5°, 22,2° и 23,4°.

ix) В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме по одному из вариантов i)-iii) и vi), характеризующейся наличием пиков на рентгеновской порошковой дифрактограмме при следующих углах рефракции 2кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 : 10,7°, 15,2° и 22,4°.

х) В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме по одному из вариантов i)-iii) и v), характеризующейся наличием пиков на рентгеновской порошковой дифрактограмме при следующих углах рефракции 2кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 : 6,4°, 13,2° и 25,3°.

xi) В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме по одному из вариантов i)-iv), характеризующейся наличием пиков на рентгеновской порошковой дифрактограмме при следующих углах рефракции 2кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 : 7,0°, 11,2°, 12,6°, 16,6°, 18,8°, 21,3°, 23,6° и 26,0°.

xii) В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме по одному из вариантов i)-iii) и v), характеризующейся наличием пиков на рентгеновской порошковой дифрактограмме при следующих углах рефракции 2кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 : 10,5°, 11,1°, 11,4°, 13,6°, 13,9°, 16,3°, 20,8°, 22,2°, 23,4°, 24,1°, 25,7°, 27,7°, 27,9°, 28,7° и 29,3°.

xiii) В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме по одному из вариантов i)-iii) и vi), характеризующейся наличием пиков на рентгеновской порошковой дифрактограмме при следующих углах рефракции 2кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 : 8,5°, 19,7°, 14,7°, 15,2°, 18,9°, 22,4° и 23,4°.

xiv) В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме по одному из вариантов i)-iii) и v), характеризующейся наличием пиков на рентгеновской порошковой дифрактограмме при следующих углах рефракции 2кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 : 6,4°, 13,2°, 16,9°, 18,6°, 19,3°, 29,8° и 25,3°.

xv) В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме по одному из вариантов i)-iv), для которой по существу характерна порошковая рентгенограмма, как показана на фиг.2.

xvi) В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме по одному из вариантов i)-iii) и v), для которой по существу характерна порошковая рентгенограмма, как показана на фиг.3.

xvii) В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме по одному i)-iii) и vi), для которой по существу характерна порошковая рентгенограмма, как показана на фиг.4.

xviii) В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме по одному из вариантов i)-iii) и v), для которой по существу характерна порошковая рентгенограмма, как показана на фиг.5.

xix) В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме по одному из вариантов i)-iv), vii), xi) и xv), имеющей температуру плавления около 113°С, определенной дифференциальной сканирующей калориметрии, с использованием методики, раскрытой в настоящей заявке.

хх) В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме по одному из вариантов i)-iii), v), viii), xii) и xvi), имеющей температуру плавления около 133°С, определенной дифференциальной сканирующей калориметрии, с использованием методики, раскрытой в настоящей заявке.

xxi) В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме по одному из вариантов i)-iii), v), x), xiv) и xviii), имеющей температуру плавления около 101°С, определенной дифференциальной сканирующей калориметрии, с использованием методики, раскрытой в настоящей заявке.

xxii) В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме А по одному из вариантов i)-iv), vii), xi), xv) и xix), полученной путем:

i) растворения аморфного (R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([(Z)-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она (251,1 г) при нагревании в ацетонитриле (1,25 л);

ii) установления внутренней температуры на уровне 58°С при перемешивании лопастной мешалкой при 350 об/мин;

iii) добавления деонизированной воды (1 л) аликвотами по 250 мл (минимальная внутренняя температура = 45°С) с получением при перемешивании прозрачного раствора;

iv) доведения внутренней температуры до 55°С и добавления еще одной дополнительной аликвоты воды (250 мл) с получением при перемешивании прозрачного раствора;

v) установления температуры раствора на уровне 59,5-60°С;

vi) охлаждения раствора до 12°С около 2 ч (скорость охлаждения = 0,4°С/мин); и

vii) перемешивания суспензии при 12°С в течение 18 ч.

xxiii) В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме С по одному из вариантов i)-iii), v), viii), xii), xvi) и хх), полученной путем:

i) суспендирования кристаллической формы А (R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([(Z)-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она (20,0 г) в метил-трет-бутиловом эфире (100 мл);

ii) перемешивания механической мешалкой при комнатной температуре с получением высоковязкой пасты, которую превращают в жидкотекущую суспензию четко выраженного желтого цвета при перемешивании в течение 40 ч; и

iii) отфильтровывания твердого вещества и высушивания его в течение 4 ч под вакуумом при комнатной температуре.

xxiv) В еще одном варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме III по одному из вариантов i)-iii), vi), ix), xiii) и xvii), полученной путем:

i) добавления 1 мл пропионовой кислоты к кристаллической форме A (R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([(Z)-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она (0,5 г);

ii) встряхивания образца до полного растворения твердого вещества;

iii) выдерживания образца в течение ночи при комнатной температуре; и

iv) отфильтровывания твердого вещества.

xxv) В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической форме II по одному из вариантов i)-iii), v), x), xiv), xviii) и xxi), полученной путем:

i) выдерживания кристаллической формы III (R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([(Z)-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она в глубоком вакууме (<0,1 мбар) в течение одной недели; и

ii) выдерживания продукта на открытом воздухе при комнатной температуре и относительной влажности около 40% в течение ночи.

Термин «по существу чистый» в контексте настоящего изобретения означает, что по крайней мере 90, предпочтительно по крайней мере 95 и более предпочтительно по крайней мере 99% по массе кристаллов соединения присутствуют в кристаллической форме настоящего изобретения, в частности в отдельной кристаллической форме настоящего изобретения.

При обозначении пиков, например на рентгеновской порошковой дифрактограмме, общим приближением является представление на основе соотношения S/N (S = сигнал, N = шум). Согласно этому определению, когда говорят о наличии пика на рентгенограмме, то под этим понимают, что данный пик на дифрактограмме определен соотношением S/N (где S = сигнал, N = шум), большим чем х (х представляет собой числовое значение более 1), обычно более 2, особенно более 3.

В данном контексте, если говорят, что кристаллическая форма по существу характеризуется на рентгеновской порошковой дифрактограмме, такой как показана на фиг.2, фиг.3, фиг.4 и фиг.5, соответственно, то под термином «по существу» подразумевают, что присутствуют, по меньшей мере, основные пики диаграммы, указанные на данных фигурах, то есть такие, которые имеют относительную интенсивность более 10%, в особенности более 20%, по сравнению с наиболее интенсивными пиками на дифрактограмме. Однако специалисту в области рентгеновского анализа должно быть понятно, что относительные интенсивности на рентгеновских порошковых дифрактограммах могут сильно изменяться из-за эффектов предпочтительной ориентации.

За исключением использования применительно к температурам, в рамках настоящей заявки термин «приблизительно», указанный перед числовым значением «X», соответствует интервалу от Х-10% от Х до Х+10% от X, предпочтительно интервалу от Х-5% от Х до Х+5% от X. В случае температур, в рамках настоящей заявки термин «приблизительно», указанный перед температурой Y, соответствует интервалу от Y-10°С до Y+10°С, предпочтительно интервалу от Y-5°С до Y+5°С.

Кристаллические формы настоящего изобретения могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических композиций для энтерального или парентерального введения, в частности, такого как оральное введение, и пригодны для снижения количества циркулирующих лимфоцитов и для предотвращения и/или лечения заболеваний или расстройств, обусловленных активацией иммунной системы.

Получение фармацевтических композиций может быть осуществлено методами, известными любому специалисту в данной области (см., например, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21 е издание (2005), часть 5, «Фармацевтическое производство» [опубликовано Lippincott Williams and Wilkins]), путем приведения кристаллических форм настоящего изобретения, необязательно в сочетании с другими терапевтически значимыми соединениями, в галенову форму введения вместе с подходящими нетоксичными, инертными, фармацевтически приемлемыми твердыми или жидкими носителями и, при желании, традиционными фармацевтическими вспомогательными средствами.

Кристаллические формы СОЕДИНЕНИЯ могут быть использованы как отдельные компоненты или как смеси с другими кристаллическими формами или аморфной формой СОЕДИНЕНИЯ.

Заболевания или расстройства, обусловленные активацией иммунной системы, которые могут подвергаться лечению и/или быть предотвращены кристаллическими формами настоящего изобретения, описаны, например в WO 2005/054215.

Предпочтительные заболевания или расстройства, подвергающиеся лечению и/или предотвращаемые кристаллическими формами настоящего изобретения, выбраны из отторжения трансплантированных органов, таких как почки, печень, сердце, легкие, поджелудочная железа, роговица и кожа; реакции «трансплантат против хозяина», обусловленной трансплантацией стволовых клеток; аутоиммунных синдромов, включая ревматоидный артрит, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника, такие как болезнь Крона и язвенный колит, псориаз, псориатический артрит, тиреоидит, такой как тиреоидит Хашимото, и увеоретинит; атопических заболеваний, такие как ринит, конъюнктивит и дерматит; астмы; диабета типа I; постинфекционных аутоиммунных заболеваний, включая ревматический полиартрит и постинфекционный гломерулонефрит; твердых опухолей и опухолевых метастаз.

Особенно предпочтительные заболевания или расстройства, подвергающиеся лечению и/или предотвращаемые кристаллическими формами настоящего изобретения, выбраны из отторжения трансплантированных органов, выбранных из почек, печени, сердца и легких; реакции «трансплантат против хозяина», обусловленной трансплантацией стволовых клеток; аутоиммунных синдромов, выбранных из ревматоидного артрита, рассеянного склероза, псориаза, псориатического артрита, болезни Крона и тиреоидита Хашимото; атопического дерматита. Самые предпочтительные заболевания или расстройства, подвергающиеся лечению и/или предотвращаемые кристаллическими формами настоящего изобретения, выбраны из рассеянного склероза и псориаза.

Также настоящее изобретение относится к способу предотвращения или лечения заболевания или расстройства, упомянутого в данном описании или в WO 2005/054215, включающему введение субъекту фармацевтически активного количества кристаллической формы настоящего изобретения.

Кроме того, кристаллические формы настоящего изобретения пригодны в комбинации с одним или несколькими иммуномодулирующими агентами для предотвращения и/или лечения заболеваний или расстройств, упомянутых в данной заявке. В соответствии с предпочтительным воплощением изобретения данные агенты выбраны из иммунодепрессантов, кортикостероидов, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, цитотоксичных лекарственных средств, ингибиторов адгезивных молекул, цитокинов, ингибиторов цитокина, антагонистов рецептора цитокина и рецепторов рекомбинантного цитокина.

Настоящее изобретение также относится к применению кристаллических форм настоящего изобретения для получения фармацевтической композиции, необязательно для применения в комбинации с одним или несколькими иммуномодулирующими агентами, для предотвращения или лечения заболеваний или расстройств, упомянутых в данной заявке или в WO 2005/054215.

(R)-5-[3-Хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([(Z)-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-он может быть получен, например, так, как описано в опубликованной заявке WO 2005/054215 (в частности, см. пример 85), или при использовании методики, раскрытой в опубликованной заявке WO 2008/062376.

Экспериментальная часть

Следующие примеры более подробно иллюстрируют настоящее изобретение. Температуры даны в градусах Цельсия. Если не указано иное, комнатная температура находится в интервале 18-25°С, а проценты приведены по массе.

Используемые в данном описании сокращения:

ДСКдифференциальная сканирующая калориметрия
Фиг. фигура
1Н-ЯМР протонный магнитный резонанс
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
ПТФЭполитетрафторэтилен
q.s.по необходимости, сколько нужно
OB относительная влажность
кт комнатная температура
об/минобороты в минуту
RRTотносительное время удерживания, указывающее на отношение времени удерживания примесей к времени удерживания активного компонента
МТБЭ метил-тирет-бутиловый эфир
ТФУК трифторуксусная кислота
ТГАтермогравиметрический анализ
XRPDрентгеновская порошковая дифракция

Порошковая рентгеновская дифракция

Рентгеновские порошковые дифрактограммы для аморфного СОЕДИНЕНИЯ и СОЕДИНЕНИЯ в кристаллических формах А, С и II (фиг.1-3 и 5) получают на дифрактометре Bruker ASX/Siemens D500, с использованием СuKкристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 -излучения (40 кВ, 40 мА), 6-9 гониометра, автоматических входной и выходной щелей, графитного вторичного монохроматора и сцинтилляционного детектора. Функционирование прибора проверяют по сертифицированному корундовому стандарту (NIST 1976). Для съемки в условиях окружающей среды готовят образцы порошка в виде плоских пластин. Примерно 35 мг образца аккуратно помещают в выемку полированной, имеющей нулевой фон (510), кремниевой пластинки. Во время съемки образец вращают в его плоскости. Снимают данные в диапазоне углов 2кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 от 2° до 42° в непрерывном режиме с шагом 0,02° 2кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 и экспозицией 1 с. Дифракционные данные получают с использованием Cu-Kкристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 1 (кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 =1,5404 Å) после того, как Kкристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 2-компонент излучения был отсечен при помощи инструментального программного обеспечения (EVA). Точность полученных в настоящей заявке значений 2кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 находится в интервале ±0,1-0,2°, что в целом соответствует рентгенограммам, записанным в обычных условиях.

Способ 2 рентгеновского порошкового анализа используют для получения дифрактограмм СОЕДИНЕНИЯ в кристаллической форме III (фиг.4). Рентгенограммы получают на дифрактометре Broker D8 HTS, снабженном детектором GADDS HiStar, в отраженном CuK кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 -излучении. Обычно рентгеновская лампа работает в режиме 40 кВ/40 мА. Функционирование прибора проверяют по сертифицированному корундовому стандарту (NIST 1976). Для съемки в условиях окружающей среды готовят образцы порошка в виде плоских пластин. Примерно 3 мг образца аккуратно спрессовывают на микроскопном предметном стекле. Снимают данные в интервале углов 2кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 от 6° до 32° в 2 автоматически объединяемых и интегрируемых окнах программы Broker PILOT со временем накопления 180 с на каждое окно. Дифракционные данные представлены без вычета Kкристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 2-компонента излучения и без удаления фонового сигнала. Точность полученных в настоящей заявке значений 2кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 находится в интервале ±0,1-0,2°.

Дифференциальная сканирующая калориметрия

Данные дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) получают на ТА Instruments Q1000, снабженном 50-позиционным автоматическим держателем образцов. Инструмент калибруют по температуре и энергии по сертифицированному индиевому стандарту. Обычно 0,5-3 мг каждого образца в микроканальной алюминиевой чашке нагревают со скоростью 10°С в минуту, если не указано иное, от 25 до 250°С. Над образцом продувают азот со скоростью 30 мл в минуту. Температуры начала пика определяют как тангенциальные температуры пика, тогда как температуры плавления являются пиковыми температурами.

Термогравиметрический анализ

Данные термогравиметрического анализа (ТГА) получают при помощи ТА Instruments Q500 TGA, снабженного 16-позиционным автоматическим держателем образцов. Инструмент калибруют по температуре по сертифицированному алюмелю. Обычно по 3-10 мг каждого образца загружают в предварительно взвешенный платиновый тигель и алюминиевую чашку для ДСК и нагревают со скоростью 10°С в минуту от комнатной температуры до 350°С. Над образцом продувают азот со скоростью 60 мл в минуту.

Определение чистоты. ВЭЖХ

Чистоту образцов определяют при помощи системы серии Agilent HP 1100, снабженной диодным матричным детектором, используя 9 версию программного обеспечения ChemStation. Образцы защищают фольгой от света. Поддон автоматического держателя выдерживают при 4°С.

Вид метода Обращенная фаза, градиентный
Колонка Phenomenex Luna c18 (2), 5 мкм 150×4,6 мм
Температура колонки (°С) 35
Инъекция (мкл)10
Детектируемая длина волны (нм) 250
Скорость элюирования (мл/мин) 1,0
Фаза АВода: ацетонитрил: ТФУК, 950:50:1 об/об/об
Фаза В Вода: ацетонитрил: ТФУК, 50:950:1 об/об/об
Распределение по времениВремя (мин) % фазы А% фазы В
080 20
2550 50
40 2575
45 1010
45,28020
5080 20

Пример 1: Получение формы А

Аморфное соединение (251,1 г) растворяют в ацетонитриле (1,25 л) при нагревании и внутреннюю температуру поддерживают на уровне около 58°С при перемешивании лопастной мешалкой при 350 об/мин. После этого аликвотами по 250 мл добавляют деионизированную воду (1,0 л) (минимальная внутренняя температура = 45°С), получая при перемешивании прозрачный раствор. Внутреннюю температуру увеличивают до 55°С и добавляют одну дополнительную аликвоту воды (250 мл): раствор при перемешивании становится прозрачным. Температуру раствора доводят до равновесной на уровне 59,5-60°С и затем раствор охлаждают до 12°С в течение примерно 2 ч (скорость охлаждения = 0,4°С/мин). Полученную суспензию перемешивают при 12°С в течение 18 ч и образец анализируют XRPD. Продукт представляет собой форму А.

Таблица 1.
Характеристические данные формы А
МетодСводные данные Примечания
XRPD Кристаллическое вещество: проявляется предпочтительная ориентация благодаря наличию крупных кристалловсм. фиг.2
1Н-ЯМР Согласуется со структурой. Значительного количества остаточного растворителя не обнаруженокристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548
ДСК Широкий эндотермичный пик с началом около 33,6°С (около 51 Дж/г), остроконечный эндотермичный пик с началом около 108°С (около 65 Дж/г), соответствующий плавлению. Температура плавления около 113°Ссм. пояснение 1) к Таблице
ТГАПотеря 1,9% массы между температурой окружающей среды и примерно 60°С (эквивалентно 0,5 молям воды на моль СОЕДИНЕНИЯ), и потеря 19,6% массы между 225 и 340°С из-за разложения см. пояснение 1) к Таблице
Микроскопия Двоякопреломляющие столбчатые кристаллы длиной вплоть до са. 70 мкм и иррегулярные двоякопреломляющие частицы. Также наблюдается некоторое количество агломератов и/или конденсированных частицг
Высокотемператур-

ная микроскопия
Плавление наблюдается между 104-119°Скристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548
Чистота, ВЭЖХ Чистота 98,7% по площади поверхности с примесями при RRT 0,73 (0,17%), 0,96 (0,36%), 1,02 (0,35%) и 1,19 (0,22%) кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548

Пояснения к Таблице 1

I) ТГА термограмма формы А демонстрирует потерю 1,9% массы между температурой окружающей среды и около 60°С (эквивалентно 0,5 молям воды на моль соединения) и потерю 19,6% массы между 225 и 340°С из-за разложения. Первая потеря массы соответствует широкому эндотермическому пику на ДСК с началом около 33,6°С. Вторая - остроконечному эндотермическому пику с началом около 108°С, соответствующему плавлению.

Аморфное соединение

Аморфное соединение получают способом, описанным в примере 85 опубликованной заявки WO 2005/054215. Как вариант, СОЕДИНЕНИЕ в кристаллической форме А (501 мг) растворяют в дихлорметане (5 мл). Полученный раствор фильтруют через 0,45 мкм ПТФЭ-фильтр и растворитель удаляют на роторном испарителе, получая бледно-желтую пену. Образовавшееся твердое вещество сушат при 40°С в глубоком вакууме в течение одного дня, получая продукт: NB-174-6-1 (в данном описании также как «Аморфное СОЕДИНЕНИЕ»).

Таблица 2.
Характеристические данные NB-174-6-1
МетодСводные данные Примечания
XRPD Аморфное веществосм. фиг.1
1Н-ЯМРСогласуется со структурой. Содержит около 0,5% масс./масс. дихлорметана -

Пример 2: Получение формы С

Соединение в кристаллической форме А (20,0 г) суспендируют в МТБЭ (100 мл) и перемешивают механической мешалкой при КТ. Получают высоковязкую пасту, которую превращают в жидкотекущую суспензию ярко выраженного желтого цвета после перемешивания в течение 40 ч. Твердое вещество отфильтровывают и сушат в течение 4 ч под вакуумом при КТ. Продукт идентифицируют XRPD как форму С.

Таблица 3.
Характеристические данные формы С
МетодСводные данные Примечания
XRPD Кристаллическое вещество: проявляется предпочтительная ориентация благодаря наличию больших кристалловсм. фиг.3
1Н-ЯМР Согласуется со структурой. Содержит следы МТБЭ кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548
ДСК Эндотермический пик (плавление): начало около 128°С (около 92 Дж/г). Температура плавления около 133°С кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548
ТГА Потери массы: температура окружающей среды - 250°С (0,4%), 250-340°С (15,0% - разложение)кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548

МетодСводные данные Примечания
Микроскопия Двоякопреломляющие столбчатые/призмовидные кристаллы длиной вплоть до са. 200 мкм и небольшие иррегулярные двоякопреломляющие частицыкристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548
Высокотемператур-

ная микроскопия
Плавление наблюдается в интервале 127-138°Скристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548
Чистота, ВЭЖХ Чистота 98,3% по площади поверхности с примесями при RRT 0,73 (0,21%), 0,96 (0,39%), 1,02 (0,37%) и 1,19 (0,52%) кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548

Пример 3: Получение формы III

Соединение в кристаллической форме А (0,5 г) растворяют в пропионовой кислоте (1 мл). При кт в течение нескольких часов образуется твердый продукт. Твердое вещество выделяют фильтрованием, и полученное соединение представляет собой кристаллическую форму III.

Таблица 4.
Характеристические данные формы III
МетодСводные данные Примечания
XRPD Кристаллическое веществосм. фиг.4

Пример 4: Получение формы II

Соединение в кристаллической форме III выдерживают в глубоком вакууме (<0,1 мбар) в течение 1 недели, а затем выдерживают на открытом воздухе при 0 В около 40% и КТ в течение ночи, получая СОЕДИНЕНИЕ в кристаллической форме II.

Таблица 5.
Характеристические данные формы II
МетодСводные данные Примечания
XRPD Кристаллическое веществосм. фиг.5
1Н-ЯМРСогласуется со структурой. Содержит 0,04 моля пропионовой кислоты на моль СОЕДИНЕНИЯкристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548
ДСК Эндотермические пики: начало около 82°С (около 4,5 Дж/г) и около 96°С (около 58 Дж/г). Температура плавления около 101°Скристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548
ТГА Потери массы: температура окружающей среды - 75°С (0,3%), 75-90°С (0,3%), 90-250°С (0,6%) и 250-340°С (27,2% - разложение)кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548

МетодСводные данные Примечания
Микроскопия Двоякопреломляющие столбчатые/игольчатые кристаллы длиной вплоть до са. 40 мкм и агломераты длиной вплоть до са. 300 мкмкристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548
Высокотемператур-

ная микроскопия
Плавление наблюдается в интервале 96-106°Скристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548
Чистота, ВЭЖХ Чистота 98,4% по площади поверхности с примесями при RRT 0,73 (0,27%), 0,96 (0,30%), 1,02 (0,36%), 1,19 (0,17%) и 1,37 (0,16%) кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548

Пример 5: Гигроскопичность соединения в кристаллических формах А. С и II по сравнению с аморфным соединением

Метод: Гравиметрическая сорбция пара (ГСП)

Изотермы сорбции получают с использованием анализатора поглощения влаги, контролируемого программным обеспечением CFRSorp. Температуру образца поддерживают на уровне 25°С на водяной бане Huber с рециркуляцией. Контролирование влажности осуществляют путем смешения потоков сухого и влажного азота, при общей скорости потока 250 мл/мин. Относительную влажность измеряют градуированным датчиком OB Vaisala (динамический интервал OB 0-95%), расположенным ниже образца. Изменение массы образца как функцию % OB постоянно контролируют при помощи микровесов (точность ±0,001 мг).

Как правило, 10-20 мг образца при температуре окружающей среды помещают в тарированную корзину с ячейками из нержавеющей стали. Образец загружают и выгружают при OB 40% и 25°С (обычные комнатные условия).

Изотермы поглощения влаги получают так, как показано ниже (2 прогона дают 1 полный цикл). Стандартную изотерму снимают при 25°С, OB 10% в интервале ОВ 0-90%.

ПараметрыЗначения
Адсорбция - 1 прогон 40-90
Десорбция/Адсорбция - 2 прогон 85 - сухой, сухой - 40
Интервалы (% OB)10
Число прогонов2
Скорость потока (мл/мин)250
Температура (°С)25

ПараметрыЗначения
Стабильность (°С/мин-1 )0,05
Минимальное время сорбции (часы)1
Максимальное время сорбции (часы)6
РежимAF2
Точность (%)98

При программной обработке для предварительного определения асимптотического значения используют минимизацию по методу наименьших квадратов наряду с моделью масс-релаксаций. Измеренное значение масс-релаксаций должно находиться в пределах 5% от значения, предварительно определенного программой, перед тем, как будет выбрано следующее значение % ОВ. Минимальное время установления равновесия принимают равным 1 ч, а максимальное 4 ч.

Гигроскопичность твердых форм

Классификация дана в соответствии с European Pharmacopea Technical Guide (издание 1999) (например, слабо гигроскопичное соединение: увеличение массы менее чем на 2% - равна или более 0,2% масс./масс.; гигроскопичное соединение: увеличение массы менее чем на 15% - равна или более 2% масс./масс.). Учитывают изменение массы между OB 40% и OB 80% при первом адсорбционном прогоне.

Аморфное соединение: прирост массы 2,1%: Гигроскопично

Форма А: прирост массы <0,2%: Негигроскопична

Форма С: прирост массы <0,2%: Негигроскопична

Форма II: прирост массы 2%: Слабо гигроскопична

Пример 6: Капсулы, содержащие 10 мг, 20 мг или 40 мг СОЕДИНЕНИЯ в кристаллической форме А или С

Ингредиенты Количество на капсулу [мг]
Интрагранулярные компоненты
СОЕДИНЕНИЕ в кристаллической форме А или С10,00 мг 20,00 мг40 мг
Прежелатинизированный крахмал 168,00 мг158,00 мг 138,00 мг
Поливипилпирролидон 6,25 мг (2,5% масс./масс.)
Микрокристаллическая целлюлоза 50,00 мг (20% масс./масс.)

ИнгредиентыКоличество на капсулу [мг]
Натрия крахмалгликолят 5,00 мг (2% масс./масс.)
Лаурилсульфат натрия2,50 мг (1% масс./масс.)
Гранулирующая жидкость
Очищенная вода q.s.
Экстрагранулярные компоненты
Натрия крахмалгликолят 5,00 мг (2% масс./масс.)
Безводный коллоидный диоксид кремния0,75 мг (0,3% масс./масс.)
Стеарат магния 2,50 (1% масс./масс.)
Итого250 мг

Интрагранулярные компоненты просеивают в смесителе с большими сдвиговыми усилиями, например Diosna, в котором они смешиваются друг с другом на стадии сухого смешивания. Затем к сухой смеси интрагранулярных компонентов добавляют воду, продолжая перемешивание до образования на стадии мокрого гранулирования подходящих гранул соответствующего размера. После этого гранулы сушат в сушильном аппарате с псевдоожиженным слоем и размалывают с использованием сита подходящей пористости. Все экстрагранулярные компоненты, кроме стеарата магния, пропускают через 1000 мкм сито и смешивают с гранулами. Стеарат магния просеивают с определенным количеством полученной смеси и добавляют к оставшейся части порошкообразной смеси. Полученную смесь еще раз перемешивают. Образовавшейся порошкообразной смесью наполняют матово-белые желатиновые капсулы размера "0".

Пример 7: Таблетки, содержащие соединение в кристаллической форме С

ЭксципиентыСостав (% масс./масс.)
Интрагранулярные компоненты
Соединение в кристаллической форме С16,0
Лактоза35,0
Микрокристаллическая целлюлоза17,5
Поливинилпирролидинон 3,0
Лаурилсульфат натрия 1,0
Кроскармеллоза натрия (Ac-di-sol) 4,0
Гранулирующая жидкостькристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548
Лаурилсульфат натрия 1,0
Очищенная водаq.s.

ЭксципиентыСостав (% масс./масс.)
Экстрагранулярные компоненты
Микрокристаллическая целлюлоза 17,5
Кроскармеллоза натрия (Ac-di-sol)4,0
Стеарат магния0,5
Коллоидный диоксид кремния0,5
Итого100,0

Интрагранулярные компоненты просеивают в смесителе с большими сдвиговыми усилиями, например Diosna, в котором они смешиваются друг с другом на стадии сухого смешивания. Затем к сухой смеси интрагранулярных компонентов добавляют воду, продолжая перемешивание до тех пор, пока на стадии мокрого гранулирования не образуются подходящие гранулы соответствующего размера. После этого гранулы сушат в сушильном аппарате с псевдоожиженным слоем и размалывают с использованием сита подходящей пористости. Все экстрагранулярные компоненты, кроме стеарата магния, пропускают через 1000 мкм сито и смешивают с гранулами. Затем стеарат магния просеивают с определенным количеством полученной смеси и добавляют к оставшейся части порошкообразной смеси. Полученную смесь еще раз перемешивают. Затем порошкообразную смесь переносят для прессования в подходящее таблетировочное устройство. После этого полученные таблетки покрывают красителем Opadry II коричневый (прирост 4% масс./масс.в ходе покрытия).

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Кристаллическая форма (R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([(Z)-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, содержащая от 0 до 0,5 эквивалентов Н2O на эквивалент (R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([(Z)-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, характеризующаяся наличием пиков на рентгеновской порошковой дифрактограмме при следующих углах рефракции 2кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 : 7,0°, 11,2° и 12,6°, при этом порошковую рентгенограмму получают с использованием CuKкристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 1-излучения (кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 =1,5406 кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 ).

2. Кристаллическая форма по п.1, характеризующаяся наличием пиков на рентгеновской порошковой дифрактограмме при следующих углах рефракции 2кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 : 7,0°, 11,2°, 12,6°, 16,6°, 18,8°, 21,3°, 23,6° и 26,0°, при этом порошковую рентгенограмму получают с использованием CuKкристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 1-излучения (кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 =1,5406 кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 ).

3. Кристаллическая форма по п.1, имеющая температуру плавления около 113°C по данным дифференциальной сканирующей калориметрии.

4. Кристаллическая форма по п.2, имеющая температуру плавления около 113°C по данным дифференциальной сканирующей калориметрии.

5. Кристаллическая форма по одному из пп.1-4, полученная путем:

i) растворения аморфного (R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([(Z)-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она (251,1 г) при нагревании в ацетонитриле (1,25 л);

ii) установления внутренней температуры на уровне 58°C с перемешиванием лопастной мешалкой при 350 об/мин;

iii) добавления деонизированной воды (1,0 л) аликвотами по 250 мл (минимальная внутренняя температура = 45°C) с получением при перемешивании прозрачного раствора;

iv) доведения внутренней температуры до 55°C и добавления еще одной дополнительной аликвоты воды (250 мл) с получением при перемешивании прозрачного раствора;

v) установления температуры раствора на уровне 59,5-60°C;

vi) охлаждения раствора до 12°C около 2 ч (скорость охлаждения = 0,4°C/мин); и

vii) перемешивания суспензии при 12°C в течение 18 ч.

6. Кристаллическая форма по одному из пп.1-4, содержащая 0,5 эквивалента Н2O на эквивалент (R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([(Z)-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она.

7. Кристаллическая форма (R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([(Z)-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, содержащая от 0 до 0,5 эквивалентов Н2О на эквивалент (R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([(Z)-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, характеризующаяся наличием пиков на рентгеновской порошковой дифрактограмме при следующих углах рефракции 2кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 : 10,5°, 22,2° и 23,4°, при этом порошковую рентгенограмму получают с использованием CuKкристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 1-излучения (кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 =1,5406 кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 ).

8. Кристаллическая форма по п.7, характеризующаяся наличием пиков на рентгеновской порошковой дифрактограмме при следующих углах рефракции 2кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 : 10,5°, 11,1°, 11,4°, 13,6°, 13,9°, 16,3°, 20,8°, 22,2°, 23,4°, 24,1°, 25,7°, 27,7°, 27,9°, 28,7° и 29,3°, при этом порошковую рентгенограмму получают с использованием CuKкристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 1-излучения (кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 =1,5406 кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 ).

9. Кристаллическая форма по п.7, имеющая температуру плавления около 133°C по данным дифференциальной сканирующей калориметрии.

10. Кристаллическая форма по п.8, имеющая температуру плавления около 133°C по данным дифференциальной сканирующей калориметрии.

11. Кристаллическая форма по одному из пп.7-10, полученная путем:

i) суспендирования кристаллической формы (20,0 г) по одному из пп.1-6 в метил-трет-бутиловом эфире (100 мл);

ii) перемешивания механической мешалкой при комнатной температуре с получением высоковязкой пасты, с последующим превращением в жидкотекущую суспензию четко выраженного желтого цвета после перемешивания в течение 40 ч; и

iii) отфильтровывания твердого вещества и его высушивания в течение 4 ч под вакуумом при комнатной температуре.

12. Кристаллическая форма по одному из пп.7-10, в которой (R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([(Z)-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-он находится в безводной форме.

13. Кристаллическая форма (R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([(Z)-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, содержащая от 0 до 0,5 эквивалентов Н2О на эквивалент (R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([(Z)-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, характеризующаяся наличием пиков на рентгеновской порошковой дифрактограмме при следующих углах рефракции 2кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 : 6,4°, 13,2° и 25,3°, при этом порошковую рентгенограмму получают с использованием CuKкристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 1-излучения (кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 =1,5406 кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 ).

14. Кристаллическая форма по п.13, характеризующаяся наличием пиков на рентгеновской порошковой дифрактограмме при следующих углах рефракции 2кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 : 6,4°, 13,2°, 16,9°, 18,6°, 19,3°, 20,8° и 25,3°, при этом порошковую рентгенограмму получают с использованием CuKкристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 1-излучения (кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 =1,5406 кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она, патент № 2519548 ).

15. Кристаллическая форма по п.13, имеющая температуру плавления около 101°C по данным дифференциальной сканирующей калориметрии.

16. Кристаллическая форма по п.14, имеющая температуру плавления около 101°C по данным дифференциальной сканирующей калориметрии.

17. Кристаллическая форма по одному из пп.13-16, полученная путем:

i) добавления 1 мл пропионовой кислоты к кристаллической форме (0,5 г) по одному из пп.1-6;

ii) встряхивания образца до полного растворения твердого вещества;

iii) выдерживания образца в течение ночи при комнатной температуре;

iv) отфильтровывания полученного твердого вещества;

v) выдерживания полученного твердого вещества в глубоком вакууме (<0,1 мбар) в течение одной недели; и

vi) выдерживания продукта на открытом воздухе при комнатной температуре и относительной влажности около 40% в течение ночи.

18. Кристаллическая форма по одному из пп.13-16, в которой (R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([(Z)-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-он находится в безводной форме.

19. Фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения заболеваний или расстройств, обусловленных активацией иммунной системы, содержащая кристаллическую форму по одному из пп.1-18 и фармацевтически приемлемый носитель.

20. Кристаллическая форма по одному из пп.1-4, 7-10 и 13-16 для применения в качестве лекарственного средства для предотвращения или лечения заболеваний или расстройств, обусловленных активацией иммунной системы.

21. Применение кристаллической формы по одному из пп.1-18 для получения фармацевтической композиции для предотвращения или лечения заболеваний или расстройств, обусловленных активацией иммунной системы.

22. Применение по п.21 для предотвращения или лечения заболеваний или расстройств, выбранных из отторжения трансплантированных органов, таких как почки, печень, сердце, легкие, поджелудочная железа, роговица и кожа; реакции «трансплантат против хозяина», обусловленной трансплантацией стволовых клеток; аутоиммунных синдромов, включая ревматоидный артрит, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника, такие как болезнь Крона и язвенный колит, псориаз, псориатический артрит, тиреоидит, такой как тиреоидит Хашимото, и увеоретинит; атопических заболеваний, таких как ринит, конъюнктивит и дерматит; астмы; диабета типа I; постинфекционных аутоиммунных заболеваний, включая ревматический полиартрит и постинфекционный гломерулонефрит; твердых опухолей и опухолевых метастаз.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2519548

patent-2519548.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D277/54 атомы азота и атомы кислорода или серы

Класс A61K31/426  1,3-тиазолы

Патенты РФ в классе A61K31/426:
способ получения комплексного иммунометаболического препарата с антиинфекционной активностью -  патент 2527329 (27.08.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
соединения, которые являются ингибиторами erk -  патент 2525389 (10.08.2014)
средство, обладающее антипролиферативным и антиметастатическим действием, для лечения опухолевых заболеваний -  патент 2522449 (10.07.2014)
производное роданина и средство для профилактики опухолевых заболеваний -  патент 2521390 (27.06.2014)
режим дозировки селективного агониста рецептора s1p1 -  патент 2519660 (20.06.2014)
соединения, композиции и способы предупреждения метастазов раковых клеток -  патент 2519123 (10.06.2014)
соединения для лечения рака -  патент 2514427 (27.04.2014)
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине -  патент 2512547 (10.04.2014)
2-гидрокси-4-метилфенил-4-оксо-2-бутеноат тиазониламмония, обладающий гипогликемической и ноотропной активностью -  патент 2512291 (10.04.2014)

Класс A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Патенты РФ в классе A61P29/00:
ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2529484 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
способ повышения адаптационных возможностей предстательной железы крыс при действии низких сезонных температур -  патент 2528906 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
средство пептидной структуры, обладающее анальгетическим, противовоспалительным действием, и лекарственные формы на его основе -  патент 2528094 (10.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2-(1н)-хиноксалинилиден]-1-этанон, обладающий анальгетической активностью -  патент 2525397 (10.08.2014)
средство для лечения ревматоидного артрита -  патент 2524152 (27.07.2014)

Класс A61P37/06 иммунодепрессанты, например средства против отторжения трансплантата

Патенты РФ в классе A61P37/06:
режим дозировки селективного агониста рецептора s1p1 -  патент 2519660 (20.06.2014)
способ профилактики и лечения отторжения почечного трансплантата -  патент 2508924 (10.03.2014)
средства поддержания индуцированной ремиссии -  патент 2505288 (27.01.2014)
новые замещенные пиридин-2-оны и пиридазин-3-оны -  патент 2500680 (10.12.2013)
соединения фениламинопиримидина и их применения -  патент 2498983 (20.11.2013)
способ лечения иммунной дисфункции, такой как реакция "трансплантат против хозяина" или "хозяин против трансплантата" -  патент 2497530 (10.11.2013)
гуманизированные антитела к cd19 и их применение для лечения онкологического, связанного с трансплантацией и аутоиммунного заболевания -  патент 2495882 (20.10.2013)
композиции для лечения воспалительного состояния кишечника -  патент 2495121 (10.10.2013)
производные пиридина в качестве модуляторов s1p1/edg1 рецептора -  патент 2492168 (10.09.2013)
фармацевтические композиции, включающие модулятор s1р -  патент 2487703 (20.07.2013)

Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства

Патенты РФ в классе A61P35/00:
способ лечения рака толстой кишки -  патент 2529831 (27.09.2014)
способ оценки эффекта электромагнитных волн миллиметрового диапазона (квч) в эксперименте -  патент 2529694 (27.09.2014)
новые (поли)аминоалкиламиноалкиламидные, алкил-мочевинные или алкил-сульфонамидные производные эпиподофиллотоксина, способ их получения и их применение в терапии в качестве противораковых средств -  патент 2529676 (27.09.2014)
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
фармацевтическое средство, содержащее эпитопные пептиды hig2 и urlc10, для лечения рака, способы и средства для индукции антигенпрезентирующей клетки и цитотоксического т-лимфоцита (цтл), антигенпрезентирующая клетка и цтл, полученные таким способом, способ и средство индукции иммунного противоопухолевого ответа -  патент 2529373 (27.09.2014)
модульный молекулярный конъюгат для направленной доставки генетических конструкций и способ его получения -  патент 2529034 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
лечение опухолей с помощью антитела к vegf -  патент 2528884 (20.09.2014)
способ лечения местнораспространенного неоперабельного рака поджелудочной железы -  патент 2528881 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)

Класс A61P37/00 Лекарственные средства против иммунологических или аллергических заболеваний

Патенты РФ в классе A61P37/00:
способ лечения больных с синдромом внутрипеченочной портальной гипертензии -  патент 2529414 (27.09.2014)
способ лечения больных с онкологическими заболеваниями и/или иммунодепрессиями -  патент 2528877 (20.09.2014)
лейколектины и их применение -  патент 2528860 (20.09.2014)
средство для лечения аутоиммунных заболеваний -  патент 2528337 (10.09.2014)
способ получения комплексного иммунометаболического препарата с антиинфекционной активностью -  патент 2527329 (27.08.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа -  патент 2527068 (27.08.2014)
профилактическая вакцина от туберкулеза -  патент 2526910 (27.08.2014)
гипоаллергенная дерматологическая композиция -  патент 2526833 (27.08.2014)
композиция для парентерального введения, способ получения и применение композиции -  патент 2526826 (27.08.2014)


Наверх