ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

новое бициклическое гетероциклическое соединение

Классы МПК:C07D235/14 радикалы, замещенные атомами азота
C07D403/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода
C07D403/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
C07D405/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода
C07D405/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
C07D405/04 связанные непосредственно
C07D405/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
C07D471/04 орто-конденсированные системы
A61K31/4184  конденсированные с карбоциклическими кольцами, например бензимидазолы
A61K31/437  гетероциклическая система, содержащая пятичленное кольцо с азотом в качестве гетероатома, например индолизин, бета-карболин
A61K31/4439  содержащие пятичленное кольцо с азотом в качетве гетероатома, например омепразол
A61K31/454 содержащие пятичленное кольцо с атомом азота в качестве гетероатома, например пимозид, домперидон
A61K31/496  не конденсированные пиперазины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например рифампин, тиотиксен
A61K31/5377  не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например тимолол
A61P13/00 Лекарственные средства для лечения расстройств мочевой системы
A61P19/02 для лечения заболеваний суставов, например артритов, артрозов
A61P25/00 Лекарственные средства для лечения нервной системы
A61P25/04 анальгетики центрального действия, например опиоиды
A61P43/00 Лекарственные средства для специфических целей, не указанные в группах  1/00
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):ДАЙНИППОН СУМИТОМО ФАРМА КО., ЛТД. (JP)
Приоритеты:
подача заявки:
2009-12-25
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, обладающие ингибирующими SNS свойствами. Соединения могут быть использованы для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики таких заболеваний, как невропатическая боль, ноцицептивная боль, расстройство мочеиспускания, рассеянный склероз и др. В общей формуле (1) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

R1 представляет собой (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) C1-6алкильную группу или (4) C1-6галогеналкильную группу (где R 1 может присутствовать в любом замещаемом положении бензольного или пиридинового кольца); L представляет собой (1) простую связь, (2) -O- или (3) -CH2O- (где L может присутствовать в положении 5 или 6 конденсированного цикла); R2 представляет собой (1) C6-10арильную группу (C6-10арильная группа необязательно является конденсированной с C3-6 циклоалканом), необязательно замещенную заместителем(ями), X представляет собой атом углерода или атом азота. Другие значения радикалов указаны в формуле изобретения. 14 н. и 5 з.п. ф-лы, 47 табл., 237 пр.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к лекарственному средству для лечения или профилактики патологии в общем смысле, в которую вовлечен SNS (сенсорный нейрон-специфический натриевый канал), которое включает новое соединение с бензимидазольным или имидазопиридиновым скелетом в качестве бициклического гетероцикла или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента. В частности, настоящее изобретение относится к лекарственному средству для лечения или профилактики заболеваний, таких как невропатическая боль, ноцицептивная боль, дизурия, рассеянный склероз и подобные.

Предпосылки изобретения

В 1952 году Ходжкин и Гексли показали, что основным ядром нервной активности является Na канал, после чего были разработаны блокаторы Na каналов в качестве антиаритмических средств или местных анестетиков. В 1961 году было обнаружено, что лидокаин, который является одним из блокаторов Na каналов, обеспечивает анальгетический эффект, и началось его клиническое применение в качестве анальгетического средства. Однако, поскольку Na канал также присутствует в тканях, не относящихся к нервной системе, таких как мышцы, сердце и подобные, оставалась проблема побочных эффектов при системном введении.

С развитием молекулярной биологии один за другим были выявлены подтипы Na каналов, и в настоящее время известно, что новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 субъединица Na канала, которая образует пору, включают 10 типов. Сенсорный нейрон-специфический натриевый канал (сенсорный нерв-специфический Na канал), т.е. SNS, представляет собой одну из таких новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 субъединиц Na каналов, является тетродотоксин (TTX)-резистентным Na каналом, расположенным в имеющей небольшой диаметр полости (C волокно) дорсального корешкового ганглия, вовлеченного в нервную перцепцию и который также называют SCN10A, PN3 или NaV1.8 (непатентные документы 1, 2). Сообщалось о том, что мыши с SNS-новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 нокаутомновое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 нечувствительны к механическим стимуляциям, и введение антисмыслового к SNS моделям невропатической боли или воспалительной боли снижает гиперчувствительность и аномальную перцепцию.

Поэтому считают, что ингибитор SNS обеспечит терапевтическое или профилактическое лекарственное средство, демонстрирующее анальгетический эффект при заболеваниях, таких как невропатическая боль, ноцицептивная боль и подобные, которые сопровождают боль, онемение, ощущение жжения, ноющая боль и подобные, в каждом случае с вовлечением C волокна. Кроме того, поскольку SNS не экспрессируется в тканях, не относящихся к нервной системе и центральной нервной системе, лекарственное средство, которое селективно ингибирует SNS, рассматривают как лекарственное средство, не имеющее побочных эффектов, происходящих из тканей, не относящихся к нервной системе, и центральной нервной системы.

Кроме того, при расстройстве мочеиспускания, как было выяснено, частое мочеиспускание, что является основным симптомом этого расстройства, вызвано чрезмерной активностью C волокна; иными словами, дисфункция афферентного сенсорного нервного пути из нижних мочевых путей вовлечена в гиперактивный мочевой пузырь и цисталгию, и здесь супрессия C-волоконного сенсорного нерва из мочевого пузыря является эффективной (непатентный документ 3). Поэтому лекарственное средство, которое ингибирует SNS, преимущественно вызывающее нейтральную активность C волокна, как ожидают, будет представлять собой терапевтическое или профилактическое средство от расстройства мочеиспускания, которое имеет новую точку действия.

С другой стороны, в появившемся недавно сообщении документально подтверждается, что SNS, обнаруженный только в C волокне, эктопически экспрессируется в мозжечковых клетках Пуркинье у пациентов с рассеянным склерозом и вовлечен в возникновение аномальной картины воспаления в мозжечке (непатентный документ 4). Таким образом, ожидают, что ингибитор SNS будет первым терапевтическим или профилактическим средством, направленным против индукции симптомов, вызываемых аномальным воспалением, связанным с SNS экспрессией в мозжечковых нейронах, таких как атаксия и подобные, при рассеянном склерозе.

Далее показано действительное состояние лечения указанных выше заболеваний в клинической практике.

(1) невропатическая боль

Невропатическая боль относится к боли, включающей спонтанную боль и хроническую боль, развивающиеся в результате нервного поражения или нервной стимуляции, даже когда отсутствует травма и отсутствует воспаление ткани после полного выздоровления. Примеры включают невралгию после операции в области поясницы, диабетическую невропатию, невралгию после опоясывающего лишая, рефлекссимпатетическую дистрофию, фантомные боли в конечностях, повреждение позвоночника, карциноматозную боль на поздней стадии и продолжительную послеоперационную боль. НСПВЛС (нестероидные противовоспалительные лекарственные средства), такие как аспирин и подобные, совершенно неэффективны против невропатической боли, и опиоиды, такие как морфин и подобные, являются проблематичными в том, что касается резистентности к лекарственному средству и индукции физиологического симптома.

В настоящее время единственным присутствующим на рынке лекарственным средством, которое, как утверждают, является эффективным от невропатической боли, является мексилетин, применяемый при диабетической невропатии. Поскольку мексилетин не обладает селективностью в отношении Na канала, хотя он обеспечивает анальгетический эффект, есть опасения, что он имеет побочные эффекты и введение в более высоких дозах, как сообщалось, невозможно. Некоторые другие лекарственные средства клинически применяются в качестве вспомогательных средств. Их примеры включают антидепрессант (сульфирид, тразодон, флувоксатин, милнаципран), агонист адреналина (клонидин, дексмедетомидин), антагонисты NMDA рецептора (кетамин гидрохлорид, декстрометорфан), средство против беспокойства (диазепам, лоразепам, этизолам, гидроксизин гидрохлорид), противосудорожное средство (карбамазепин, фенитоин, натрий валпроат, зонисамид), антагонист кальция (нифедипин, верапамил гидрохлорид, ломеризин гидрохлорид) и подобные, которые все используются в качестве вспомогательных средств. Принимая во внимание вышесказанное, желательно получить терапевтическое средство, не имеющее побочных эффектов, происходящих из ткани, не относящейся к нервной системе, или центральной нервной системы, и особенно эффективное против боли.

(2) ноцицептивная боль

Ноцицептивная боль относится к боли, вызванной активацией ноцицептора (Aновое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 , C волокно) путем механической, гипертермической или химической вредной стимуляции в результате поражения ткани и т.п. Ноцицептор сенсибилизируется посредством эндогенной химической стимуляции (вызывающее боль вещество), такой как серотонин, вещество P, брадикинин, простагландин и гистамин. Примеры ноцицептивной боли включают люмбаго, абдоминальную боль и боль при ревматоидном артрите или остеоартрите. В клинической практике используют НСПВЛС (ацетилсалициловая кислота, ацетаминофен, диклофенак натрий, индометацин, мофезолак, флурбипрофен, локсопрофен натрий, ампироксикам), стероидные лекарственные средства (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, бетаметазон), PGE1 (простагландин E1) (алпростадил, липо алпростадил, лимапрост алпростадил) и PGI 2 (берапрост натрий).

(3) дизурия (расстройство мочеиспускания)

Дизурия представляет собой заболевание, в основном проявляющееся в виде таких основных симптомов, как частое мочеиспускание, недержание мочи, ощущение остаточной мочи и болезненное мочеиспускание. В настоящее время основной метод лекарственного лечения гиперактивного мочевого пузыря включает использование ингибитора мускаринового рецептора, который подавляет парасимпатетические нервные пути мочевого пузыря. Однако было также выявлено его ограничение. Было описано, что капсаицин и смолистый токсин, которые являются стимуляторами ваниллоидного рецептора, специфически действуют на C волокно, подавляя его функцию. Однако до сих пор не найдено лекарственное средство, которое действует на SNS, присутствующий в C волокне.

(4) рассеянный склероз

Рассеянный склероз представляет собой один тип демиелинизирующих заболеваний, который демонстрирует рассеянные фокусы демиелинизации в белом веществе центральной нервной системы с различными старыми и новыми поражениями. Поражения возникают более часто в белом веществе латеральной церебральной вентрикулярной периферии, глазном нерве, стволе головного мозга, спинном мозге и т.п. Гистологически миелиновая оболочка разрушается, а аксон и нервная клетка не повреждаются. В качестве клинических симптомов возникают такие симптомы, как глазной неврит, диплодия, нарушения движения глазного яблока, такие как нистагм, конвульсивный паралич, болевой тонизирующий конвульсивный приступ, синдром Лермитте, атаксия, логопатия, моче-ректальное расстройство и подобные, в различных комбинациях. Их этиология неизвестна, хотя были предположения, что это связано с аутоиммунным заболеванием, инфекцией и т.п. В настоящее время крайне желательно эффективное профилактическое или терапевтическое лекарственное средство от рассеянного склероза.

Патентный документ 1, указанный ниже, относится к селективному модулятору CRF1 рецептора и, в частности, описывает соединение, представленное следующей формулой (A) (Пример 5, k). Соединения, охватываемые в патентном документе, отличаются тем, что содержат амидную связь в метилене на имидазольном кольце, и отличаются от соединения по настоящему изобретению, содержащего аминогруппу в метилене на имидазольном кольце. Кроме того, патентный документ 1 не содержит никакого описания, предлагающего настоящее изобретение.

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Патентный документ 2, указанный ниже, относится к ингибитору Rho киназы и, в частности, описывает соединение, представленное следующей формулой (B) (Пример 321). Соединения, охватываемые в патентном документе, не содержат заместитель по атому азота имидазольного кольца и отличаются от соединения по настоящему изобретению, по существу, содержащего заместитель. Кроме того, патентный документ 2 не содержит никакого описания, предлагающего настоящее изобретение.

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Перечень документов

Патентные документы

Патентный документ 1: WO 02/28839

Патентный документ 2: WO 2009/79011

Непатентные документы

непатентный документ 1: Nature 379: 257, 1996

непатентный документ 2: Pain 78: 107, 1998

непатентный документ 3: Urology 57: 116, 2001

непатентный документ 4: Brain Research 959: 235, 2003

Краткое описание изобретения

Задачи, решаемые настоящим изобретением

Задачей настоящего изобретения является обеспечение лекарственного средства для профилактики или лечения патологии в общем смысле, в которую вовлечен SNS, в частности заболеваний, таких как невропатическая боль, ноцицептивная боль, расстройство мочеиспускания, рассеянный склероз и подобные.

Средства решения задач

Авторы настоящего изобретения провели глубокие исследования, пытаясь решить указанную выше задачу, и было обнаружено, что бициклическое соединение, содержащее имидазольное кольцо, или его фармацевтически приемлемая соль ингибирует TTX резистентный Na канал в клетках, экспрессирующих человеческий SNS ген, а именно обладает активностью ингибирования SNS и является полезным в качестве терапевтического или профилактического средства от заболеваний, таких как невропатическая боль, ноцицептивная боль, расстройство мочеиспускания, рассеянный склероз и подобные, что привело к созданию настоящего изобретения.

Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает следующее.

[1] соединение, представленное следующей формулой (1), или его фармацевтически приемлемая соль (далее в некоторых случаях указано как новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 соединение по настоящему изобретениюновое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 ):

соединение, представленное формулой

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

где

R1 представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, галогеналкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или галогеналкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода (R1 может присутствовать в качестве заместителя бензольного кольца или пиридинового кольца в любом замещаемом положении на этом кольце),

L представляет собой простую связь, -O- или -CH2O- (L может присутствовать в качестве заместителя бензольного кольца или пиридинового кольца в любом замещаемом положении на этом кольце),

R2 представляет собой замещенную или незамещенную 6-10-членную арильную группу или замещенную или незамещенную 5-10-членную ароматическую гетероциклическую группу,

X представляет собой атом углерода или атом азота,

R3 представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкинильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную 3-8-членную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную 4-8-членную циклоалкенильную группу, замещенную или незамещенную 4-8-членную насыщенную алифатическую гетероциклическую группу или замещенную или незамещенную 5-10-членную ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу,

R4 представляет собой атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или замещенную или незамещенную 3-8-членную циклоалкильную группу,

R5a и R 5b, каждый независимо, представляют собой атом водорода или замещенную или незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или R4 и R5a необязательно связаны с образованием, вместе с атомом азота, с которым связан R4, 4-8-членного насыщенного азотсодержащего алифатического гетероцикла (в этом случае R5b представляет собой атом водорода),

R6 и R7 , каждый независимо, представляют собой атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, галогеналкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкинильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную 3-8-членную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную 4-8-членную циклоалкенильную группу, замещенную или незамещенную 4-8-членную насыщенную алифатическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную 5-10-членную ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную 6-10-членную арильную группу или замещенную или незамещенную 5-10-членную ароматическую гетероциклическую группу, или R 6 и R7 необязательно связаны с образованием, вместе с атомом азота, с которым они связаны, замещенного или незамещенного 4-8-членного насыщенного азотсодержащего алифатического гетероцикла или замещенного или незамещенного 5-10-членного ненасыщенного азотсодержащего алифатического гетероцикла (насыщенный или ненасыщенный азотсодержащий алифатический гетероцикл содержит от 0 до 2 атомов кислорода, от 0 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота) (далее в некоторых случаях указано как новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 соединение (1)новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 ) или его фармацевтически приемлемая соль;

[2] соединение в соответствии с пунктом [1], которое представлено следующей формулой (2):

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

где R1, R2, R 3, R4, R5a, R5b, R 6, R7, L и X имеют значения, определенные в пункте [1] (далее в некоторых случаях указано как новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 соединение (2)новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 ), или его фармацевтически приемлемая соль;

[3] соединение в соответствии с пунктом [1], которое представлено следующей формулой (3):

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

где R1, R2, R 3, R4, R5a, R5b, R 6, R7, L и X имеют значения, определенные в [1] (далее в некоторых случаях указано как новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 соединение (3)новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 ), или его фармацевтически приемлемая соль;

[4] соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[3], где R2 представляет собой замещенную или незамещенную фенильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль;

[5] соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[4], где R3 представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную 3-8-членную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную 4-8-членную насыщенную алифатическую гетероциклическую группу или замещенную или незамещенную 5-10-членную ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу, или его фармацевтически приемлемая соль;

[6] соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[5], где R6 и R7, каждый независимо, представляют собой атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, галогеналкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную 3-8-членную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную 4-8-членную насыщенную алифатическую гетероциклическую группу или замещенную или незамещенную 5-10-членную ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу, или R6 и R7 необязательно связаны с образованием, вместе с атомом азота, с которым они связаны, замещенного или незамещенного 4-8-членного насыщенного азотсодержащего алифатического гетероцикла или замещенного или незамещенного 5-10-членного ненасыщенного азотсодержащего алифатического гетероцикла (насыщенный или ненасыщенный азотсодержащий алифатический гетероцикл содержит от 0 до 2 атомов кислорода, от 0 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота), или его фармацевтически приемлемая соль;

[7] соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[6], где R4 представляет собой атом водорода или замещенную или незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или его фармацевтически приемлемая соль;

[8] соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[7], где R5a и R5b, каждый независимо, представляют собой атом водорода или замещенную или незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или его фармацевтически приемлемая соль;

[9] соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[8], где X представляет собой атом углерода, или его фармацевтически приемлемая соль;

[10] соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[9], где R1 представляет собой атом водорода или атом галогена, или его фармацевтически приемлемая соль;

[11] соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[10], где L представляет собой простую связь, или его фармацевтически приемлемая соль;

[12] соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[10], где L представляет собой -O-, или его фармацевтически приемлемая соль;

[13] соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[10], где L представляет собой -CH 2O-, или его фармацевтически приемлемая соль;

[14] N2-{[1-(2-этоксиэтил)-6-(4-фторфенокси)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}глицинамид,

N2-{[1-(2-этоксиэтил)-6-(4-фторфенокси)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-2-метилаланинамид,

N2-{[1-циклопропил-6-(4-фторфенокси)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N2-{[1-циклобутил-6-(4-фторфенокси)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N2-{[6-(4-хлорфенокси)-1-(2-этоксиэтил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N2-{[6-(4-фторфенокси)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N2-{[1-(2-этоксиэтил)-6-(4-фторфенокси)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N2-{[6-(4-фторфенокси)-1-(3-метоксипропил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N2-{[6-(2-хлор-4-фторфенокси)-1-(2-этоксиэтил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N2-{[1-этил-6-(4-метилфенокси)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N2-{[6-(2,4-дифторфенокси)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N2-{[1-(2-этоксиэтил)-5-фтор-6-(4-фторфенил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N2-{[1-этил-5-фтор-6-(4-фторфенил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N2-{[1-(3-метоксипропил)-6-(4-метилфенокси)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N2-{[6-(4-метилфенокси)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N2-{[5-хлор-1-(2-этоксиэтил)-6-(4-фторфенил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид или

N2-{[5-хлор-6-(3,4-дифторфенил)-1-(2-этоксиэтил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

или фармацевтически приемлемая соль такого соединения;

[15] лекарственное средство, включающее соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[14] или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента;

[16] лекарственное средство в соответствии с пунктом [15], которое представляет собой средство для профилактики или лечения невропатической боли, ноцицептивной боли, расстройства мочеиспускания или рассеянного склероза;

[17] ингибитор SNS, включающий соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[14] или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента;

[18] фармацевтическая композиция, включающая соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[14] или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Эффект настоящего изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает ингибитор SNS, включающий новое бициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль. Ингибитор SNS по настоящему изобретению является полезным в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики патологии в общем смысле, в которую вовлечен SNS, и, в частности, применим для пациентов с невропатической болью, ноцицептивной болью, расстройством мочеиспускания, рассеянным склерозом и т.п.

Описание вариантов воплощения

В настоящем описании примеры новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 атома галогенановое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 включают атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода.

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 Алкильная группановое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 означает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и конкретные примеры включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу (1-пропильную группу), изопропильную группу (2-пропильную группу), бутильную группу (1-бутильную группу), втор-бутильную группу (2-бутильную группу), изобутильную группу (2-метил-1-пропильную группу), трет-бутильную группу (2-метил-2-пропильную группу), пентильную группу (1-пентильную группу), гексильную группу (1-гексильную группу) и подобные. Алкильная группа предпочтительно представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода.

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 Галогеналкильная группановое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 означает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, которая замещена одинаковыми или отличными друг от друга 1-5 атомами галогена, и конкретные примеры включают трифторметильную группу, 2,2-дифторэтильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу, 2-хлорэтильную группу, пентафторэтильную группу, 3,3,3-трифторпропильную группу и подобные. Галогеналкильная группа предпочтительно представляет собой галогеналкильную группу с алкильной группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода.

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 Алкенильная группановое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 означает линейную или разветвленную алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, и конкретные примеры включают винильную группу, 1-пропенильную группу, 2-пропенильную группу, 1-метилвинильную группу, 1-бутенильную группу, 1-этилвинильную группу, 1-метил-2-пропенильную группу, 2-бутенильную группу, 3-бутенильную группу, 2-метил-1-пропенильную группу, 2-метил-2-пропенильную группу, 1-пентенильную группу, 1-гексенильную группу и подобные. Алкенильная группа предпочтительно представляет собой алкенильную группу, содержащую от 2 до 4 атомов углерода.

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 Алкинильная группановое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 означает линейную или разветвленную алкинильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, и конкретные примеры включают этинильную группу, 1-пропинильную группу, 2-пропинильную группу, 1-бутинильную группу, 1-метил-2-пропинильную группу, 3-бутинильную группу, 1-пентинильную группу, 1-гексинильную группу и подобные. Алкинильная группа предпочтительно представляет собой алкинильную группу, содержащую от 2 до 4 атомов углерода.

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 Алкоксигруппановое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 означает линейную или разветвленную алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и конкретные примеры включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, 1-метилэтоксигруппу, бутоксигруппу, 1-метилпропоксигруппу, 2-метилпропоксигруппу, 1,1-диметилэтоксигруппу, пентилоксигруппу, гексилоксигруппу и подобные. Алкоксигруппа предпочтительно представляет собой алкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода.

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 Галогеналкоксигруппановое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 означает линейную или разветвленную алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, которая замещена одинаковыми или отличными друг от друга 1-5 атомами галогена, и конкретные примеры включают трифторметоксигруппу, 2,2-дифторэтоксигруппу, 2,2,2-трифторэтоксигруппу, 2-хлорэтоксигруппу, пентафторэтоксигруппу, 3,3,3-трифторпропоксигруппу и подобные. Галогеналкоксигруппа предпочтительно представляет собой галогеналкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода.

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 Циклоалкильная группановое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 означает 3-8-членную моноциклическую или бициклическую циклоалкильную группу, и конкретные примеры включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, циклооктильную группу и подобные. Циклоалкильная группа предпочтительно представляет собой 4-6-членную циклоалкильную группу.

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 Циклоалкенильная группановое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 означает 4-8-членную моноциклическую или бициклическую циклоалкенильную группу, и конкретные примеры включают циклобутенильную группу, циклопентенильную группу, циклогексенильную группу, циклогептенильную группу и циклооктенильную группу. Положение двойной связи на кольце конкретно не ограничено.

Циклоалкенильная группа предпочтительно представляет собой 5- или 6-членную циклоалкенильную группу.

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 Насыщенная алифатическая гетероциклическая группановое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 означает 4-8-членную моноциклическую или бициклическую насыщенную алифатическую гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы (при условии, что количество атомов кислорода и атомов серы, содержащихся в насыщенном алифатическом гетероцикле, составляет для каждого вида атомов до 2). Положение гетероатома конкретно не ограничено, при условии, что насыщенная алифатическая гетероциклическая группа является химически стабильной. Конкретные примеры включают азетидинильную группу, пирролидинильную группу, пиперидильную группу, пиперидиногруппу, пиперазинильную группу, азепанильную группу, азоканильную группу, тетрагидрофурильную группу, тетрагидротиенильную группу, тетрагидропиранильную группу, морфолинильную группу, морфолиногруппу, тиоморфолинильную группу, 1,4-диоксанильную группу, 1,2,5-тиадиазинильную группу, 1,4-оксазепанильную группу, 1,4-диазепанильную группу и подобные.

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 Ненасыщенная алифатическая гетероциклическая группановое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 означает 5-10-членную моноциклическую или бициклическую ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 двойных связей и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы (при условии, что количество атомов кислорода и атомов серы, содержащихся в ненасыщенном алифатическом гетероцикле, составляет для каждого вида атомов до 2). Положения гетероатома и двойной связи конкретно не ограничены, при условии, что ненасыщенная алифатическая гетероциклическая группа является химически стабильной. Конкретные примеры включают пирролинильную группу, имидазолинильную группу, тетрагидроизохинолильную группу и подобные, и предпочтительными являются 2-пирролинильная группа и 2-имидазолинильная группа.

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 Насыщенный азотсодержащий алифатический гетероциклновое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 означает 4-8-членный моноциклический или бициклический насыщенный алифатический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно дополнительно содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы (при условии, что количество атомов кислорода и атомов серы, содержащихся в насыщенном алифатическом гетероцикле, составляет для каждого вида атомов до 2). Положение гетероатома конкретно не ограничено, при условии, что насыщенный азотсодержащий алифатический гетероцикл является химически стабильным. Конкретные примеры включают азетидиновое кольцо, пирролидиновое кольцо, имидазолидиновое кольцо, пиразолидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, пиперазиновое кольцо, азепановое кольцо, азокановое кольцо, морфолиновое кольцо, тиоморфолиновое кольцо, оксазолидиновое кольцо, тиазолидиновое кольцо и подобные.

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 Ненасыщенный азотсодержащий алифатический гетероциклновое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 означает 4-8-членный моноциклический или бициклический ненасыщенный алифатический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно дополнительно содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы (при условии, что количество атомов кислорода и атомов серы, содержащихся в ненасыщенном алифатическом гетероцикле, составляет для каждого вида атомов до 2). Положение гетероатома конкретно не ограничено, при условии, что ненасыщенный азотсодержащий алифатический гетероцикл является химически стабильным. Конкретные примеры включают пирролиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, имидазолиновое кольцо, пиразолиновое кольцо, осазолиновое кольцо, тиазолиновое кольцо, тетрагидрохинолиновое кольцо, тетрагидроизохинолиновое кольцо и подобные.

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 Арильная группановое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 означает 6-10-членную моноциклическую или бициклическую арильную группу, и конкретные примеры включают фенильную группу, 1-нафтильную группу, 2-нафтильную группу и подобные.

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 Ароматическая гетероциклическая группановое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 означает 5-10-членную моноциклическую или бициклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы (при условии, что количество атомов кислорода и атомов серы, содержащихся в ароматической гетероциклической группе, составляет для каждого вида атомов до 2). Положение гетероатома конкретно не ограничено, при условии, что ароматическая гетероциклическая группа является химически стабильной. Конкретные примеры включают фурильную группу, тиенильную группу, пирролильную группу, осазолильную группу, изоксазолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, имидазолильную группу, пиразолильную группу, фуразанильную группу, оксадиазолильную группу, триазолильную группу, пиридильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу, индолильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, хиназолинильную группу, имидазо[2,1-b][1,3]тиазолильную группу и подобные.

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 Алкилтиогруппановое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 означает линейную или разветвленную алкилтиогруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и конкретные примеры включают метилтиогруппу, этилтиогруппу, пропилтиогруппу, 1-метилэтилтиогруппу, бутилтиогруппу, 1-метилпропилтиогруппу, 2-метилпропилтиогруппу, 1,1-диметилэтилтиогруппу, пентилтиогруппу, гексилтиогруппу и подобные. Алкилтиогруппа предпочтительно представляет собой алкилтиогруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода.

Примеры алкила в новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 алкилкарбонильной группеновое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 включают группы, аналогичные определенной выше алкильной группе. Предпочтительные примеры алкилкарбонильной группы включают ацетильную группу, пропионильную группу, бутирильную группу и подобные.

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 Алкилкарбонилоксигруппановое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 означает группу, где атом кислорода связан с углеродом карбонила указанной выше новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 алкилкарбонильной группыновое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 .

Примеры алкила в новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 алкилсульфонильной группеновое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 включают группы, аналогичные определенной выше новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 алкильной группеновое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 . Предпочтительные примеры алкилсульфонильной группы включают метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, пропилсульфонильную группу и подобные.

Примеры алкокси в новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 алкоксикарбонильной группеновое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 включают группы, аналогичные определенной выше новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 алкоксигруппеновое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 . Предпочтительные примеры алкоксикарбонильной группы включают метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, пропоксикарбонильную группу, бутоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу и подобные.

Примеры алкильной группы в новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 аминогруппе, необязательно замещенной одной алкильной группой или одинаковыми или отличными друг от друга двумя алкильными группаминовое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 , новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 карбамоильной группе, необязательно замещенной одной алкильной группой или одинаковыми или отличными друг от друга двумя алкильными группаминовое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 и новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 сульфамоильной группе, необязательно замещенной одной алкильной группой или одинаковыми или отличными друг от друга двумя алкильными группаминовое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 включают группы, аналогичные определенной выше новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 алкильной группеновое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 .

Предпочтительные примеры новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 аминогруппы, необязательно замещенной одной алкильной группой или одинаковыми или отличными друг от друга двумя алкильными группаминовое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 включают метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, метилэтиламиногруппу и подобные.

Предпочтительные примеры новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 карбамоильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или одинаковыми или отличными друг от друга двумя алкильными группаминовое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 включают метилкарбамоильную группу, этилкарбамоильную группу, пропилкарбамоильную группу, изопропилкарбамоильную группу, диметилкарбамоильную группу, диэтилкарбамоильную группу, метилэтилкарбамоильную группу и подобные.

Предпочтительные примеры новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 сульфамоильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или одинаковыми или отличными друг от друга двумя алкильными группаминовое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 включают метилсульфамоильную группу, этилсульфамоильную группу, пропилсульфамоильную группу, диметилсульфамоильную группу, диэтилсульфамоильную группу, метилэтилсульфамоильную группу и подобные.

Примеры новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 алкоксикарбонильной группыновое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 в новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 амидиногруппе, необязательно замещенной одной алкоксикарбонильной группой или одинаковыми или отличными друг от друга двумя алкоксикарбонильными группаминовое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 включают группы, аналогичные определенной выше новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 алкоксикарбонильной группеновое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 . Предпочтительные примеры новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 амидиногруппы, необязательно замещенной одной алкоксикарбонильной группой или одинаковыми или отличными друг от друга двумя алкоксикарбонильными группаминовое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 включают метоксикарбониламидиногруппу, этоксикарбониламидиногруппу, пропоксикарбониламидиногруппу и подобные.

Арильная группа в новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 арилоксигруппеновое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 , новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 арилкарбонильной группеновое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 и новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 арилсульфонильной группеновое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 имеет значение, определенное для указанной выше новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 арильной группыновое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 .

Ароматическая гетероциклическая группа в новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 ароматической гетероциклилоксигруппеновое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 , новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 ароматической гетероциклилкарбонильной группеновое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 и новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 ароматической гетероциклилсульфонильной группеновое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 имеет значение, определенное для указанной выше новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 ароматической гетероциклической группыновое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 .

Заместитель для новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 алкильной группыновое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 , новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 алкенильной группыновое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 и новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 алкинильной группыновое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 выбран из группы, включающей указанные далее (i)-(v), и могут присутствовать одинаковые или отличные друг от друга заместители:

(i) атом галогена, гидроксильная группа, карбоксильная группа и цианогруппа;

(ii) замещенная или незамещенная аминогруппа, замещенная или незамещенная карбамоильная группа и замещенная или незамещенная сульфамоильная группа;

(iii) алкоксигруппа, галогеналкоксигруппа, алкилкарбонильная группа, алкилкарбонилоксигруппа, алкоксикарбонильная группа, алкилтиогруппа и алкилсульфонильная группа

[эти группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, карбоксильной группы, аминогруппы, необязательно замещенной одной алкильной группой или одинаковыми или отличными друг от друга двумя алкильными группами, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной арильной группы и необязательно замещенной ароматической гетероциклической группы. Примеры заместителя для арильной группы и ароматической гетероциклической группы включают атом галогена, гидроксильную группу, карбоксильную группу, алкильную группу, галогеналкильную группу, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу, алкоксикарбонильную группу, нитрогруппу, цианогруппу и карбамоильную группу];

(iv) циклоалкильная группа, циклоалкенильная группа и насыщенная или ненасыщенная алифатическая гетероциклическая группа

[эти группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, карбоксильной группы, оксогруппы, тиоксогруппы, аминогруппы, необязательно замещенной одной алкильной группой или одинаковыми или отличными друг от друга двумя алкильными группами, карбамоильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или одинаковыми или отличными друг от друга двумя алкильными группами, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, необязательно замещенной алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной алкилкарбонильной группы, необязательно замещенной алкилсульфонильной группы, необязательно замещенной алкильной группы, необязательно замещенной арильной группы и необязательно замещенной ароматической гетероциклической группы. Примеры заместителя для алкоксикарбонильной группы, алкилкарбонильной группы, алкилсульфонильной группы и алкильной группы включают атом галогена, гидроксильную группу, карбоксильную группу, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу и карбамоильную группу. Примеры заместителя для арильной группы и ароматической гетероциклической группы включают атом галогена, гидроксильную группу, карбоксильную группу, алкильную группу, галогеналкильную группу, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу, алкоксикарбонильную группу, нитрогруппу, цианогруппу и карбамоильную группу];

(v) арильная группа, ароматическая гетероциклическая группа, арилоксигруппа, ароматическая гетероциклилоксигруппа, арилкарбонильная группа, ароматическая гетероциклилкарбонильная группа, арилсульфонильная группа и ароматическая гетероциклилсульфонильная группа

[эти группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, карбоксильной группы, замещенной или незамещенной аминогруппы, замещенной или незамещенной карбамоильной группы, замещенной или незамещенной сульфамоильной группы, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной алкильной группы, необязательно замещенной арильной группы и необязательно замещенной ароматической гетероциклической группы. Примеры заместителя для алкильной группы включают атом галогена, гидроксильную группу, карбоксильную группу, алкоксигруппу и галогеналкоксигруппу. Примеры заместителя для арильной группы и ароматической гетероциклической группы включают атом галогена, гидроксильную группу, карбоксильную группу, алкильную группу, галогеналкильную группу, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу, алкоксикарбонильную группу, нитрогруппу, цианогруппу и карбамоильную группу].

Заместитель для новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 циклоалкильной группыновое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 , новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 циклоалкенильной группыновое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 , новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 насыщенной алифатической гетероциклической группыновое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 , новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 ненасыщенной алифатической гетероциклической группыновое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 , новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 насыщенного азотсодержащего алифатического гетероциклановое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 и новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 ненасыщенного азотсодержащего алифатического гетероциклановое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 представляет собой один заместитель или одинаковые или отличные друг от друга два или более заместителей, которые выбраны из группы, включающей указанные ниже (vi)-(x):

(vi) атом галогена, гидроксильная группа, карбоксильная группа, цианогруппа, оксогруппа, тиоксогруппа и амидиногруппа, необязательно замещенная одной алкоксикарбонильной группой или одинаковыми или отличными друг от друга двумя алкоксикарбонильными группами;

(vii) замещенная или незамещенная аминогруппа, замещенная или незамещенная карбамоильная группа и замещенная или незамещенная сульфамоильная группа;

(viii) алкильная группа, галогеналкильная группа, алкоксигруппа, галогеналкоксигруппа, алкилкарбонильная группа, алкилкарбонилоксигруппа, алкоксикарбонильная группа, алкилтиогруппа и алкилсульфонильная группа

[эти группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или одинаковыми или отличными друг от друга двумя алкильными группами, алкоксигруппы, необязательно замещенной алкоксигруппой(группами) и/или карбамоильной группой(группами), галогеналкоксигруппы, алкилтиогруппы, алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной арилоксигруппы, необязательно замещенной ароматической гетероциклилоксигруппы, необязательно замещенной арильной группы, необязательно замещенной ароматической гетероциклической группы и необязательно замещенной аминогруппы. Примеры заместителя для арилоксигруппы, ароматической гетероциклилоксигруппы, арильной группы и ароматической гетероциклической группы включают атом галогена, гидроксильную группу, карбоксильную группу, алкильную группу, галогеналкильную группу, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу, алкоксикарбонильную группу, нитрогруппу, цианогруппу и карбамоильную группу. Примеры заместителя для аминогруппы включают необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную алкилкарбонильную группу, необязательно замещенную алкилсульфонильную группу и карбамоильную группу, необязательно замещенную одной алкильной группой или одинаковыми или отличными друг от друга двумя алкильными группами. Примеры заместителя для алкильной группы в алкильной группе, алкилкарбонильной группе, алкилсульфонильной группе и карбамоильной группе включают атом галогена, гидроксильную группу, карбоксильную группу, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу и карбамоильную группу];

(ix) циклоалкильная группа, циклоалкенильная группа и насыщенная или ненасыщенная алифатическая гетероциклическая группа

[эти группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, карбоксильной группы, оксогруппы, тиоксогруппы, аминогруппы, необязательно замещенной одной алкильной группой или одинаковыми или отличными друг от друга двумя алкильными группами, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной алкильной группы, необязательно замещенной арильной группы и необязательно замещенной ароматической гетероциклической группы. Примеры заместителя для алкильной группы включают атом галогена, гидроксильную группу, карбоксильную группу, алкоксигруппу и галогеналкоксигруппу. Примеры заместителя для арильной группы и ароматической гетероциклической группы включают атом галогена, гидроксильную группу, карбоксильную группу, алкильную группу, галогеналкильную группу, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу, алкоксикарбонильную группу, нитрогруппу, цианогруппу и карбамоильную группу];

(x) арильная группа, ароматическая гетероциклическая группа, арилоксигруппа, ароматическая гетероциклилоксигруппа, арилкарбонильная группа, ароматическая гетероциклилкарбонильная группа, арилсульфонильная группа и ароматическая гетероциклилсульфонильная группа

[эти группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, карбоксильной группы, цианогруппы, замещенной или незамещенной аминогруппы, замещенной или незамещенной карбамоильной группы, замещенной или незамещенной сульфамоильной группы, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной алкильной группы, необязательно замещенной арильной группы и необязательно замещенной ароматической гетероциклической группы. Примеры заместителя для алкильной группы включают атом галогена, гидроксильную группу, карбоксильную группу, алкоксигруппу и галогеналкоксигруппу. Примеры заместителя для арильной группы и ароматической гетероциклической группы включают атом галогена, гидроксильную группу, карбоксильную группу, алкильную группу, галогеналкильную группу, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу, алкоксикарбонильную группу, нитрогруппу, цианогруппу и карбамоильную группу].

Заместитель для новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 фенильной группыновое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 , новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 арильной группыновое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 и новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 ароматической гетероциклической группыновое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 представляет собой 1-5 заместителей, выбранных из группы, включающей указанные ниже (xi)-(xv):

(xi) атом галогена, гидроксильная группа, карбоксильная группа, цианогруппа, нитрогруппа, метилендиоксигруппа, этилендиоксигруппа и -(CH 2)n- (n представляет собой целое число, имеющее значение от 3 до 5);

(xii) замещенная или незамещенная аминогруппа, замещенная или незамещенная карбамоильная группа и замещенная или незамещенная сульфамоильная группа;

(xiii) алкильная группа, галогеналкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, алкоксигруппа, галогеналкоксигруппа, алкилкарбонильная группа, алкилкарбонилоксигруппа, алкоксикарбонильная группа, алкилтиогруппа и алкилсульфонильная группа

[эти группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, карбоксильной группы, аминогруппы, необязательно замещенной одной алкильной группой или одинаковыми или отличными друг от друга двумя алкильными группами, необязательно замещенной алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной арильной группы и необязательно замещенной ароматической гетероциклической группы. Примеры заместителя для алкоксигруппы, арильной группы и ароматической гетероциклической группы включают атом галогена, гидроксильную группу, карбоксильную группу, алкильную группу, галогеналкильную группу, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу, алкоксикарбонильную группу, нитрогруппу, цианогруппу и карбамоильную группу];

(xiv) циклоалкильная группа, циклоалкенильная группа и насыщенная или ненасыщенная алифатическая гетероциклическая группа

[эти группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, карбоксильной группы, оксогруппы, тиоксогруппы, аминогруппы, необязательно замещенной одной алкильной группой или одинаковыми или отличными друг от друга двумя алкильными группами, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной алкильной группы, необязательно замещенной арильной группы и необязательно замещенной ароматической гетероциклической группы. Примеры заместителя для алкильной группы включают атом галогена, гидроксильную группу, карбоксильную группу, алкоксигруппу и галогеналкоксигруппу. Примеры заместителя для арильной группы и ароматической гетероциклической группы включают атом галогена, гидроксильную группу, карбоксильную группу, алкильную группу, галогеналкильную группу, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу, алкоксикарбонильную группу, нитрогруппу, цианогруппу и карбамоильную группу];

(xv) арильная группа, ароматическая гетероциклическая группа, арилоксигруппа, ароматическая гетероциклилоксигруппа, арилкарбонильная группа, ароматическая гетероциклилкарбонильная группа, арилсульфонильная группа и ароматическая гетероциклилсульфонильная группа

[эти группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, карбоксильной группы, замещенной или незамещенной аминогруппы, замещенной или незамещенной карбамоильной группы, замещенной или незамещенной сульфамоильной группы, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной алкильной группы, необязательно замещенной арильной группы и необязательно замещенной ароматической гетероциклической группы. Примеры заместителя для алкильной группы включают атом галогена, гидроксильную группу, карбоксильную группу, алкоксигруппу и галогеналкоксигруппу. Примеры заместителя для арильной группы и ароматической гетероциклической группы включают атом галогена, гидроксильную группу, карбоксильную группу, алкильную группу, галогеналкильную группу, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу, алкоксикарбонильную группу, нитрогруппу, цианогруппу и карбамоильную группу].

Заместитель для новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 аминогруппыновое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 , новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 карбамоильной группыновое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 и новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 сульфамоильной группыновое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 представляет собой один заместитель или одинаковые или отличные друг от друга два заместителя, которые выбраны из группы, включающей указанные ниже (xvi)-(xviii):

(xvi) алкильная группа, галогеналкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, алкилкарбонильная группа, алкилсульфонильная группа и алкоксикарбонильная группа

[эти группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, карбоксильной группы, аминогруппы, необязательно замещенной одной алкильной группой или одинаковыми или отличными друг от друга двумя алкильными группами, карбамоильной группы, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, алкоксикарбонильной группы, насыщенной или ненасыщенной алифатической гетероциклической группы, необязательно замещенной арильной группы и необязательно замещенной ароматической гетероциклической группы. Примеры заместителя для арильной группы и ароматической гетероциклической группы включают атом галогена, гидроксильную группу, карбоксильную группу, алкильную группу, галогеналкильную группу, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу, алкоксикарбонильную группу, нитрогруппу, цианогруппу и карбамоильную группу];

(xvii) циклоалкильная группа, циклоалкенильная группа, и насыщенная или ненасыщенная алифатическая гетероциклическая группа

[эти группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, карбоксильной группы, оксогруппы, тиоксогруппы, аминогруппы, необязательно замещенной одной алкильной группой или одинаковыми или отличными друг от друга двумя алкильными группами, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной алкильной группы, необязательно замещенной арильной группы и необязательно замещенной ароматической гетероциклической группы. Примеры заместителя для алкильной группы включают атом галогена, гидроксильную группу, карбоксильную группу, алкоксигруппу и галогеналкоксигруппу. Примеры заместителя для арильной группы и ароматической гетероциклической группы включают атом галогена, гидроксильную группу, карбоксильную группу, алкильную группу, галогеналкильную группу, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу, алкоксикарбонильную группу, нитрогруппу, цианогруппу и карбамоильную группу];

(xviii) арильная группа, ароматическая гетероциклическая группа, арилкарбонильная группа, ароматическая гетероциклилкарбонильная группа, арилсульфонильная группа и ароматическая гетероциклилсульфонильная группа

[эти группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, карбоксильной группы, аминогруппы, необязательно замещенной одной алкильной группой или одинаковыми или отличными друг от друга двумя алкильными группами, карбамоильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или одинаковыми или отличными друг от друга двумя алкильными группами, сульфамоильной группы, необязательно замещенной одной алкильной группой или одинаковыми или отличными друг от друга двумя алкильными группами, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной алкильной группы, необязательно замещенной арильной группы и необязательно замещенной ароматической гетероциклической группы. Примеры заместителя для алкильной группы включают атом галогена, гидроксильную группу, карбоксильную группу, алкоксигруппу и галогеналкоксигруппу. Примеры заместителя для арильной группы и ароматической гетероциклической группы включают атом галогена, гидроксильную группу, карбоксильную группу, алкильную группу, галогеналкильную группу, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу, алкоксикарбонильную группу, нитрогруппу, цианогруппу и карбамоильную группу].

Кроме того, два заместителя для новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 аминогруппыновое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 , новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 карбамоильной группыновое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 или новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 сульфамоильной группыновое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 необязательно связаны с образованием, вместе со смежным атомом азота, 5-10-членного азотсодержащего алифатического гетероцикла.

Примеры азотсодержащего алифатического гетероцикла включают пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, азепановое кольцо, азокановое кольцо, пиперазиновое кольцо, морфолиновое кольцо, тиоморфолиновое кольцо и тетрагидроизохинолиновое кольцо. Кроме того, азотсодержащий алифатический гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидроксильной группы, карбоксильной группы, необязательно замещенной алкильной группы, галогеналкильной группы, алкоксигруппы и галогеналкоксигруппы. Примеры заместителя для алкильной группы включают атом галогена, гидроксильную группу, карбоксильную группу, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу и карбамоильную группу.

В соединении по настоящему изобретению, представленном формулой (1), каждая из групп предпочтительно определена следующим образом.

R1 представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, галогеналкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или галогеналкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода или галогеналкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно атом водорода, атом галогена или алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно атом водорода или атом галогена, особенно предпочтительно атом водорода. R1 может присутствовать на бензольном кольце или пиридиновом кольце в любом замещаемом положении.

Конкретные примеры R1 включают атом водорода, атом фтора, атом хлора, метильную группу, этильную группу, пропильную группу, трифторметильную группу и подобные. Из них предпочтительными являются атом водорода, атом фтора и атом хлора и более предпочтительным является атом водорода.

L представляет собой простую связь, -O- или -CH 2O-, предпочтительно простую связь или -O-, более предпочтительно -O-. L может присутствовать на бензольном кольце или пиридиновом кольце в любом замещаемом положении. Когда L представляет собой -CH2O-, атом кислорода группы -CH2O- связан с бензольным кольцом или пиридиновым кольцом, и метиленовая цепь связана с R2.

R2 представляет собой замещенную или незамещенную 6-10-членную арильную группу или замещенную или незамещенную 5-10-членную ароматическую гетероциклическую группу, предпочтительно замещенную или незамещенную 6-10-членную арильную группу, более предпочтительно замещенную или незамещенную фенильную группу.

Предпочтительные примеры заместителя арильной группы или ароматической гетероциклической группы для R2 включают атом галогена, замещенную или незамещенную алкильную группу (предпочтительно незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода), галогеналкильную группу (предпочтительно галогеналкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода), алкоксигруппу (предпочтительно алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода), галогеналкоксигруппу (предпочтительно галогеналкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода), цианогруппу и подобные, в частности атом фтора, атом хлора, метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, трет-бутильную группу, трифторметильную группу, трифторметоксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, цианогруппу и подобные. Из них предпочтительными являются атом фтора, метильная группа и трифторметоксигруппа.

Конкретные примеры замещенной или незамещенной арильной группы для R2 включают фенильную группу и фенильную группу, замещенную предпочтительным заместителем(заместителями) для описанной выше арильной группы, и подобные.

Конкретные примеры ароматической гетероциклической группы для R2 включают пиридильную группу, фурильную группу, тиенильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу и подобные. Из них предпочтительными являются пиридильная группа и фурильная группа.

R3 представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкинильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную 3-8-членную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную 4-8-членную циклоалкенильную группу, замещенную или незамещенную 4-8-членную насыщенную алифатическую гетероциклическую группу или замещенную или незамещенную 5-10-членную ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу, предпочтительно замещенную или незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную 3-8-членную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную 4-8-членную насыщенную алифатическую гетероциклическую группу или замещенную или незамещенную 5-10-членную ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу, более предпочтительно замещенную или незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную 3-8-членную циклоалкильную группу или замещенную или незамещенную 4-8-членную насыщенную алифатическую гетероциклическую группу, еще более предпочтительно замещенную или незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или замещенную или незамещенную 3-8-членную циклоалкильную группу.

Предпочтительные примеры заместителя для алкильной группы для R3 включают гидроксильную группу, алкоксигруппу (предпочтительно алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода), 4-8-членную насыщенную алифатическую гетероциклическую группу и подобные, в частности гидроксильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, изопропоксигруппу, тетрагидрофурильную группу, тетрагидропиранильную группу и подобные.

Предпочтительные примеры заместителя для насыщенной алифатической гетероциклической группы для R 3 включают алкилкарбонильную группу, алкоксикарбонильную группу, алкилсульфонильную группу, моно-алкилкарбамоильную группу (алкильная группа предпочтительно содержит от 1 до 6 атомов углерода) и подобные, в частности ацетильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, метилсульфонильную группу, изопропилкарбамоильную группу и подобные.

Конкретные примеры R3 включают этильную группу, изопропильную группу, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, метоксиэтильную группу, этоксиэтильную группу, изопропоксиэтильную группу, гидроксиэтильную группу, метоксипропильную группу, этоксипропильную группу, гидроксипропильную группу, тетрагидропиранильную группу, тетрагидрофурильную группу, 2,2-диметил-2-гидроксиэтильную группу, тетрагидропиранилметильную группу, тетрагидрофурилметильную группу, 4-пиперидильную группу, 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ильную группу, 1-изопропилкарбамоилпиперидин-4-ильную группу, 1-ацетилпиперидин-4-ильную группу, 1-метилсульфонилпиперидин-4-ильную группу и подобные. Более предпочтительно R3 представляет собой циклобутильную группу, 2-этоксиэтильную группу или этильную группу.

R4 представляет собой атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или замещенную или незамещенную 3-8-членную циклоалкильную группу, предпочтительно атом водорода, или замещенную или незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно атом водорода.

Предпочтительные примеры заместителя для алкильной группы и циклоалкильной группы для R4 включают атом галогена, гидроксильную группу, алкоксигруппу (предпочтительно алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода), 4-8-членную насыщенную алифатическую гетероциклическую группу и подобные, в частности атом фтора, атом хлора, гидроксильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, тетрагидрофурильную группу, тетрагидропиранильную группу и подобные.

Конкретные примеры R4 включают атом водорода, метильную группу, циклопропильную группу и подобные. Из них предпочтительными являются атом водорода и метильная группа и более предпочтительным является атом водорода.

R5a и R 5b, каждый независимо, представляют собой атом водорода или замещенную или незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или R4 и R5a необязательно связаны с образованием, вместе с атомом азота, с которым связан R4, 4-8-членного насыщенного азотсодержащего алифатического гетероцикла (в этом случае R5b представляет собой атом водорода), предпочтительно каждый независимо представляет собой атом водорода, или замещенную или незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Предпочтительные примеры заместителя для алкильной группы для R5a или R5b включают атом галогена, гидроксильную группу, алкоксигруппу (предпочтительно алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода), 4-8-членную насыщенную алифатическую гетероциклическую группу и подобные, в частности атом фтора, атом хлора, гидроксильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, тетрагидрофурильную группу, тетрагидропиранильную группу и подобные.

Конкретные примеры R5a и R5b включают, каждый независимо, атом водорода, метильную группу, этильную группу и изопропильную группу (предпочтительно R5a представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу или изопропильную группу, и R5b представляет собой метильную группу, этильную группу или изопропильную группу). Из них предпочтительными являются атом водорода и метильная группа (предпочтительно R 5a представляет собой атом водорода, и R5b представляет собой метильную группу).

Когда R5a и R5b являются отличными друг от друга, атом углерода, с которым они связаны, представляет собой асимметрический атом углерода, и пространственная конфигурации предпочтительно представляет собой S-конфигурацию, принимая во внимание такие аспекты, как доступность исходных веществ.

Конкретные примеры 4-8-членного насыщенного азотсодержащего алифатического гетероцикла, образованного R4 и R5a, которые связаны друг с другом, вместе с атомом азота, с которым связан R 4, включают азетидиновое кольцо, пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо и подобные. Из них пирролидиновое кольцо является предпочтительным.

R6 и R 7, каждый независимо, представляют собой атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, галогеналкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкинильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную 3-8-членную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную 4-8-членную циклоалкенильную группу, замещенную или незамещенную 4-8-членную насыщенную алифатическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную 5-10-членную ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную 6-10-членную арильную группу или замещенную или незамещенную 5-10-членную ароматическую гетероциклическую группу, или R6 и R7 необязательно связаны с образованием, вместе с атомом азота, с которым они связаны, замещенного или незамещенного 4-8-членного насыщенного азотсодержащего алифатического гетероцикла или замещенного или незамещенного 5-10-членного ненасыщенного азотсодержащего алифатического гетероцикла (насыщенный или ненасыщенный азотсодержащий алифатический гетероцикл содержит от 0 до 2 атомов кислорода, от 0 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота), предпочтительно каждый независимо представляет собой атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, галогеналкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную 3-8-членную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную 4-8-членную насыщенную алифатическую гетероциклическую группу или замещенную или незамещенную 5-10-членную ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу, более предпочтительно каждый независимо представляет собой атом водорода или замещенную или незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно атом водорода.

Предпочтительные примеры заместителя для алкильной группы для R6 или R7 включают гидроксильную группу, алкоксигруппу (предпочтительно алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода), 4-8-членную насыщенную алифатическую гетероциклическую группу и подобные, в частности гидроксильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, тетрагидрофурильную группу, тетрагидропиранильную группу, пирролидинильную группу, пиперидильную группу, пиперидиногруппу, пиперазинильную группу, морфолиногруппу и подобные. Конкретные примеры замещенной алкильной группы для R6 или R7 включают метоксиэтильную группу, 2,2-диметил-2-гидроксиэтильную группу, морфолиноэтильную группу и подобные.

Предпочтительные конкретные примеры R6 или R7 включают атом водорода, метильную группу, этильную группу, изопропильную группу и подобные. Из них предпочтительными являются атом водорода и метильная группа, и более предпочтительным является атом водорода.

Конкретные примеры замещенного или незамещенного 4-8-членного насыщенного азотсодержащего алифатического гетероцикла и замещенного или незамещенного 5-10-членного ненасыщенного азотсодержащего алифатического гетероцикла, которые образованы R6 и R7, которые связаны друг с другом, вместе с атомом азота, с которым они связаны, включают морфолиновое кольцо, пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, пиперазиновое кольцо и подобные. Из них предпочтительными являются морфолиновое кольцо и пиперазиновое кольцо.

Предпочтительные примеры заместителя для указанных выше насыщенного азотсодержащего алифатического гетероцикла и ненасыщенного азотсодержащего алифатического гетероцикла включают оксогруппу, цианогруппу, галогеналкильную группу (предпочтительно галогеналкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода) и подобные. Из них предпочтительными являются оксогруппа, цианогруппа и трифторметильная группа.

Предпочтительные примеры соединения (1) включают следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительные варианты воплощения включают соединение, где

R1 представляет собой атом водорода или атом галогена,

L представляет собой простую связь или -O-,

R2 представляет собой замещенную или незамещенную фенильную группу,

X представляет собой атом углерода,

R3 представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную 3-8-членную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную 4-8-членную насыщенную алифатическую гетероциклическую группу или замещенную или незамещенную 5-10-членную ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу,

R4 представляет собой атом водорода или замещенную или незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода,

R5a и R5b, каждый независимо, представляют собой атом водорода или замещенную или незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и

R6 и R7, каждый независимо, представляют собой атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, галогеналкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную 3-8-членную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную 4-8-членную насыщенную алифатическую гетероциклическую группу или замещенную или незамещенную 5-10-членную ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу, или

R6 и R7 необязательно связаны с образованием, вместе с атомом азота, с которым они связаны, замещенного или незамещенного 4-8-членного насыщенного азотсодержащего алифатического гетероцикла или замещенного или незамещенного 5-10-членного ненасыщенного азотсодержащего алифатического гетероцикла (насыщенный или ненасыщенный азотсодержащий алифатический гетероцикл содержит от 0 до 2 атомов кислорода, от 0 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота).

Другие предпочтительные варианты воплощения включают соединение, где

R1 представляет собой атом водорода, атом галогена или алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода,

L представляет собой простую связь или -O-,

R2 представляет собой замещенную или незамещенную 6-10-членную арильную группу (заместитель предпочтительно представляет собой атом галогена, алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода или галогеналкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно атом фтора, метильную группу или трифторметоксигруппу),

X представляет собой атом углерода,

R3 представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода (заместитель предпочтительно представляет собой гидроксильную группу, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или 4-8-членную насыщенную алифатическую гетероциклическую группу, более предпочтительно гидроксильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, изопропоксигруппу, тетрагидрофурильную группу или тетрагидропиранильную группу), замещенную или незамещенную 3-8-членную циклоалкильную группу (предпочтительно незамещенную 3-8-членную циклоалкильную группу), замещенную или незамещенную 4-8-членную насыщенную алифатическую гетероциклическую группу (предпочтительно незамещенную 4-8-членную насыщенную алифатическую гетероциклическую группу) или замещенную или незамещенную 5-10-членную ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу (предпочтительно незамещенную 5-10-членную ненасыщенную алифатическую гетероциклическую группу),

R4 представляет собой атом водорода или замещенную или незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода (предпочтительно незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода),

R5a и R5b, каждый независимо, представляют собой атом водорода или замещенную или незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода (предпочтительно незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода), и

R6 и R7, каждый независимо, представляют собой атом водорода или замещенную или незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода (предпочтительно незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода).

Из них соединение, где

R1 представляет собой атом водорода или атом галогена,

L представляет собой простую связь или -O-,

R 2 представляет собой замещенную или незамещенную фенильную группу (заместитель предпочтительно представляет собой атом галогена, алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или галогеналкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно атом фтора, метильную группу или трифторметоксигруппу),

X представляет собой атом углерода,

R3 представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода (заместитель предпочтительно представляет собой гидроксильную группу, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или 4-8-членную насыщенную алифатическую гетероциклическую группу, более предпочтительно гидроксильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, изопропоксигруппу, тетрагидрофурильную группу или тетрагидропиранильную группу), или замещенную или незамещенную 3-8-членную циклоалкильную группу (предпочтительно незамещенную 3-8-членную циклоалкильную группу),

R4 представляет собой атом водорода или метильную группу,

R5a и R5b, каждый независимо, представляют собой атом водорода, метильную группу, этильную группу или изопропильную группу (предпочтительно R 5a представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу или изопропильную группу и R5b представляет собой метильную группу, этильную группу или изопропильную группу), и

R6 и R7 представляет собой атом водорода,

является предпочтительным, и

соединение, где

R1 представляет собой атом водорода,

L представляет собой -O-,

R2 представляет собой замещенную или незамещенную фенильную группу (заместитель предпочтительно представляет собой атом галогена, алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или галогеналкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно атом фтора, метильную группу или трифторметоксигруппу),

X представляет собой атом углерода,

R3 представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода (заместитель предпочтительно представляет собой гидроксильную группу, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или 4-8-членную насыщенную алифатическую гетероциклическую группу, более предпочтительно гидроксильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, изопропоксигруппу, тетрагидрофурильную группу или тетрагидропиранильную группу), или замещенную или незамещенную 3-8-членную циклоалкильную группу (предпочтительно незамещенную 3-8-членную циклоалкильную группу),

R4 представляет собой атом водорода или метильную группу,

R5a и R5b, каждый независимо, представляют собой атом водорода или метильную группу (предпочтительно R5a представляет собой атом водорода и R5b представляет собой метильную группу), и

R6 и R7 представляет собой атом водорода,

является более предпочтительным.

Соединение по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой соединение (2), или соединение (3), или его фармацевтически приемлемую соль, более предпочтительно соединение (2) или его фармацевтически приемлемую соль.

Предпочтительные конкретные примеры включают следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли.

Конкретные примеры включают соединение, где

R1 представляет собой

(1) атом водорода,

(2) атом галогена (предпочтительно атом фтора, атом хлора),

(3) C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил) или

(4) C1-6 галогеналкильную группу (предпочтительно трифторметил),

L представляет собой

(1) простую связь,

(2) -O- или

(3) -CH2O-,

R2 представляет собой

(1) C6-10 арильную группу (C 6-10 арильная группа необязательно является конденсированной с C3-6 циклопропаном) (предпочтительно фенил, инданил, более предпочтительно фенил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(a) атома галогена (предпочтительно атома фтора, атома хлора),

(b) C1-6 алкильной группы (предпочтительно метила, этила, изопропила, трет-бутила),

(c) C1-6 галогеналкильной группы (предпочтительно трифторметила),

(d) C 1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси, этокси),

(e) C1-6 галогеналкоксигруппы (предпочтительно трифторметокси) и

(f) цианогруппы или

(2) 5-10-членной ароматической гетероциклической группы (предпочтительно 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группы, более предпочтительно пиридила, фурила),

X представляет собой атом углерода или атом азота,

R3 представляет собой

(1) C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, изобутил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(a) C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси, этокси, изопропокси),

(b) 4-8-членной насыщенной алифатической гетероциклической группы (предпочтительно 5- или 6-членной насыщенной алифатической гетероциклической группы, более предпочтительно тетрагидропиранила, тетрагидрофурила), и

(c) гидроксильную группу,

(2) C3-8 циклоалкильную группу (предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил) или

(3) 4-8-членную насыщенную алифатическую гетероциклическую группу (предпочтительно 5- или 6-членную насыщенную алифатическую гетероциклическую группу, более предпочтительно тетрагидропиранил, пиперидил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(a) C1-6 алкил-карбонильной группы (предпочтительно ацетил),

(b) C1-6 алкокси-карбонильной группы (предпочтительно трет-бутоксикарбонил),

(c) C 1-6 алкилсульфонильной группы (предпочтительно метилсульфонил), и

(d) карбамоильной группы, необязательно моно- или ди-замещенной C1-6 алкильной группой(группами) (предпочтительно изопропил),

R4 представляет собой

(1) атом водорода или

(2) C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил),

R5a и R5b, каждый независимо, представляют собой

(1) атом водорода или

(2) C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил, этил, изопропил), или

R4 и R5a необязательно связаны с образованием, вместе с атомом азота, с которым связан R4, 4-8-членный насыщенный азотсодержащий алифатический гетероцикл (предпочтительно 5- или 6-членный насыщенный азотсодержащий алифатический гетероцикл, более предпочтительно пирролидин) (в этом случае R5b представляет собой атом водорода), и

R6 и R7 , каждый независимо, представляют собой

(1) атом водорода или

(2) C1-6 алкильную группу (предпочтительно этил, изобутил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(a) гидроксильной группы,

(b) C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси) и

(c) 4-8-членной насыщенной алифатической гетероциклической группы (предпочтительно 5- или 6-членной насыщенной алифатической гетероциклической группы, более предпочтительно морфолинила), или

R6 и R7 необязательно связаны с образованием, вместе с атомом азота, с которым они связаны, 4-8-членного насыщенного азотсодержащего алифатического гетероцикла (предпочтительно 5- или 6-членного насыщенного азотсодержащего алифатического гетероцикла, более предпочтительно морфолина, пиперазина), необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из

(a) оксогруппы,

(b) цианогруппы и

(c) C1-6 галогеналкильной группы (предпочтительно трифторметил).

Предпочтительные конкретные примеры включают соединение, где

R1 представляет собой

(1) атом водорода или

(2) атом галогена (предпочтительно атом фтора, атом хлора),

L представляет собой

(1) простую связь или

(2) -O-,

R2 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(a) атома галогена (предпочтительно атома фтора, атома хлора),

(b) C1-6 алкильной группы (предпочтительно метила, этила, изопропила, трет-бутила),

(c) C1-6 галогеналкильной группы (предпочтительно трифторметила),

(d) C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси, этокси),

(e) C 1-6 галогеналкоксигруппы (предпочтительно трифторметокси) и

(f) цианогруппы,

X представляет собой атом углерода,

R3 представляет собой

(1) C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, изобутил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(a) C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси, этокси, изопропокси),

(b) 4-8-членной насыщенной алифатической гетероциклической группы (предпочтительно 5- или 6-членной насыщенной алифатической гетероциклической группы, более предпочтительно тетрагидропиранила, тетрагидрофурила), и

(c) гидроксильной группы,

(2) C3-8 циклоалкильную группу (предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил) или

(3) 4-8-членную насыщенную алифатическую гетероциклическую группу (предпочтительно 5- или 6-членную насыщенную алифатическую гетероциклическую группу, более предпочтительно тетрагидропиранил, пиперидил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(a) C1-6 алкил-карбонильной группы (предпочтительно ацетила),

(b) C1-6 алкокси-карбонильной группы (предпочтительно трет-бутоксикарбонила),

(c) C1-6 алкилсульфонильной группы (предпочтительно метилсульфонила) и

(d) карбамоильной группы, необязательно моно- или ди-замещенной C1-6 алкильной группой(группами) (предпочтительно изопропила),

R4 представляет собой

(1) атом водорода или

(2) C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил),

R5a и R5b, каждый независимо, представляют собой

(1) атом водорода или

(2) C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил, этил, изопропил), и

R6 и R 7, каждый независимо, представляют собой

(1) атом водорода или

(2) C1-6 алкильную группу (предпочтительно этил, изобутил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(a) гидроксильной группы,

(b) C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси) и

(c) 4-8-членной насыщенной алифатической гетероциклической группы (предпочтительно 5- или 6-членной насыщенной алифатической гетероциклической группы, более предпочтительно морфолинила), или

R6 и R7 необязательно связаны с образованием, вместе с атомом азота, с которым они связаны, 4-8-членного насыщенного азотсодержащего алифатического гетероцикла (предпочтительно 5- или 6-членного насыщенного азотсодержащего алифатического гетероцикла, более предпочтительно морфолина, пиперазина), необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из

(a) оксогруппы,

(b) цианогруппы и

(c) C1-6 галогеналкильной группы (предпочтительно трифторметила).

Другие предпочтительные конкретные примеры включают соединение, где

R1 представляет собой

(1) атом водорода,

(2) атом галогена (предпочтительно атом фтора, атом хлора) или

(3) C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил),

L представляет собой

(1) простую связь или

(2) -O-,

R2 представляет собой C6-10 арильную группу (C6-10 арильная группа, необязательно является конденсированной с C 3-6 циклопропаном) (предпочтительно фенил, инданил, более предпочтительно фенил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(a) атома галогена (предпочтительно атома фтора, атома хлора),

(b) C1-6 алкильной группы (предпочтительно метила, этила, изопропила, трет-бутила),

(c) C1-6 галогеналкильной группы (предпочтительно трифторметила),

(d) C 1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси, этокси),

(e) C1-6 галогеналкоксигруппы (предпочтительно трифторметокси) и

(f) цианогруппы,

X представляет собой атом углерода,

R3 представляет собой

(1) C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, изобутил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(a) C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси, этокси, изопропокси),

(b) 4-8-членной насыщенной алифатической гетероциклической группы (предпочтительно 5- или 6-членной насыщенной алифатической гетероциклической группы, более предпочтительно тетрагидропиранила, тетрагидрофурила), и

(c) гидроксильной группы,

(2) C3-8 циклоалкильную группу (предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил) или

(3) 4-8-членную насыщенную алифатическую гетероциклическую группу (предпочтительно 5- или 6-членную насыщенную алифатическую гетероциклическую группу, более предпочтительно тетрагидропиранил, пиперидил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(a) C1-6 алкил-карбонильной группы (предпочтительно ацетила),

(b) C1-6 алкокси-карбонильной группы (предпочтительно трет-бутоксикарбонила),

(c) C1-6 алкилсульфонильной группы (предпочтительно метилсульфонила) и

(d) карбамоильной группы, необязательно моно- или ди-замещенной C1-6 алкильной группой(группами) (предпочтительно изопропила),

R4 представляет собой

(1) атом водорода или

(2) C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил),

R5a и R5b, каждый независимо, представляют собой

(1) атом водорода или

(2) C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил, этил, изопропил), и

R6 и R7 , каждый независимо, представляют собой

(1) атом водорода или

(2) C1-6 алкильную группу (предпочтительно этил, изобутил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(a) гидроксильной группы,

(b) C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси) и

(c) 4-8-членной насыщенной алифатической гетероциклической группы (предпочтительно 5- или 6-членной насыщенной алифатической гетероциклической группы, более предпочтительно морфолинила).

Из них соединение, где

R1 представляет собой

(1) атом водорода или

(2) атом галогена (предпочтительно атом фтора, атом хлора),

L представляет собой

(1) простую связь или

(2) -O-,

R2 представляет собой фенильную группу необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(a) атома галогена (предпочтительно атома фтора, атома хлора),

(b) C1-6 алкильной группы (предпочтительно метила, этила, изопропила, трет-бутила),

(c) C1-6 галогеналкильной группы (предпочтительно трифторметила),

(d) C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси, этокси),

(e) C1-6 галогеналкоксигруппы (предпочтительно трифторметокси) и

(f) цианогруппы,

X представляет собой атом углерода,

R3 представляет собой

(1) C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, изобутил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(a) C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси, этокси, изопропокси),

(b) 4-8-членной насыщенной алифатической гетероциклической группы (предпочтительно 5- или 6-членной насыщенной алифатической гетероциклической группы, более предпочтительно тетрагидропиранила, тетрагидрофурила) и

(c) гидроксильной группы, или

(2) C3-8 циклоалкильную группу (предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил),

R4 представляет собой атом водорода или метильную группу,

R 5a и R5b, каждый независимо, представляют собой атом водорода, метильную группу, этильную группу или изопропильную группу (предпочтительно R5a представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу или изопропильную группу и R5b представляет собой метильную группу, этильную группу или изопропильную группу), и

R6 и R7 представляет собой атом водорода,

является предпочтительным, и

соединение, где

R1 представляет собой атом водорода,

L представляет собой -O-,

R 2 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(a) атома галогена (предпочтительно атома фтора, атома хлора),

(b) C1-6 алкильной группы (предпочтительно метила, этила, изопропила, трет-бутила),

(c) C1-6 галогеналкильной группы (предпочтительно трифторметила),

(d) C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси, этокси),

(e) C1-6 галогеналкоксигруппы (предпочтительно трифторметокси) и

(f) цианогруппы,

X представляет собой атом углерода,

R3 представляет собой

(1) C1-6 алкильную группу (предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, изобутил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(a) C1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси, этокси, изопропокси),

(b) 4-8-членной насыщенной алифатической гетероциклической группы (предпочтительно 5- или 6-членной насыщенной алифатической гетероциклической группы, более предпочтительно тетрагидропиранила, тетрагидрофурила) и

(c) гидроксильной группы, или

(2) C3-8 циклоалкильную группу (предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил),

R4 представляет собой атом водорода или метильную группу, и

R 5a и R5b, каждый независимо, представляют собой атом водорода или метильную группу (предпочтительно R5a представляет собой атом водорода, и R5b представляет собой метильную группу), и

R6 и R 7 представляет собой атом водорода,

является более предпочтительным.

Другие предпочтительные конкретные примеры включают

N2-{[1-(2-этоксиэтил)-6-(4-фторфенокси)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}глицинамид,

N2-{[1-(2-этоксиэтил)-6-(4-фторфенокси)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-2-метилаланинамид,

N2-{[1-циклопропил-6-(4-фторфенокси)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N2-{[1-циклобутил-6-(4-фторфенокси)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N2-{[6-(4-хлорфенокси)-1-(2-этоксиэтил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N2-{[6-(4-фторфенокси)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N2-{[1-(2-этоксиэтил)-6-(4-фторфенокси)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид, N2-{[6-(4-фторфенокси)-1-(3-метоксипропил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N2-{[6-(2-хлор-4-фторфенокси)-1-(2-этоксиэтил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N2-{[1-этил-6-(4-метилфенокси)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N2-{[6-(2,4-дифторфенокси)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N2-{[1-(2-этоксиэтил)-5-фтор-6-(4-фторфенил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N2-{[1-этил-5-фтор-6-(4-фторфенил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N2-{[1-(3-метоксипропил)-6-(4-метилфенокси)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N2-{[6-(4-метилфенокси)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N2-{[5-хлор-1-(2-этоксиэтил)-6-(4-фторфенил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид, и

N2-{[5-хлор-6-(3,4-дифторфенил)-1-(2-этоксиэтил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид и

их фармацевтически приемлемые соли.

Соединение (1) можно получить, например, в соответствии со способом, представленным ниже.

Схема реакций 1

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

где R1, R2, R3, R4, R5a, R5b, R6, R7, L и X имеют значения, определенные выше.

Соединение (1) можно получить, подвергая соединение (1-1) восстановительному аминированию при помощи соответствующего соединения амина. В качестве растворителя можно использовать эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и подобные, галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и подобные, спиртовые растворители, такие как метанол, этанол и подобные, этилацетат, N,N-диметилформамид, ацетонитрил и подобные. Из них тетрагидрофуран, дихлорметан и метанол являются предпочтительными. В качестве восстановителя можно использовать борогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия, цианоборогидрид натрия и подобные. Температура реакции составляет от -20°C до температуры кипения используемого в реакции растворителя и особенно предпочтительно в пределах 0°C - около комнатной температуры. Молекулярные сита или сульфат натрия можно добавить в качестве агента дегидратации. Можно добавить уксусную кислоту или хлористоводородную кислоту в качестве добавки.

Соединение (1A), которое представляет собой соединение (1), где R4 и R5a не связаны, также можно получить из соединения (1-1) в соответствии со способом, представленным на Схеме реакций 2 ниже.

Схема реакций 2

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

где R1, R2, R3, R4, R5a, R5b, R6, R7, L и X имеют значения, определенные выше, за исключением того, что R4 и R5a не связаны, и Y представляет собой удаляемую группу, такую как атом галогена, мезилоксигруппа, тозилоксигруппа и подобные.

Соединение (1-1) подвергают восстановительному аминированию при помощи соединения (1-2) с получением соединения (1-3) и соединение (1-3) подвергают взаимодействию с соединением (1-4) в присутствии основания в растворителе, таком как эфирный растворитель (например, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и подобные), галогенированный растворитель (например, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и подобные), этилацетат, N,N-диметилформамид, ацетонитрил и подобные, при температуре от 0°C до температуры кипения используемого в реакции растворителя с получением соединения (1A). Хотя основание конкретно не ограничено, можно использовать неорганические основания, такие как карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидрид натрия, гидрид калия, трет-бутоксид калия и подобные, и органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин и подобные.

Кроме того, соединение (1) также можно получить в соответствии со способом, представленным на Схеме реакций 3 ниже.

Схема реакций 3

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

где R1, R2, R3, R4, R5a, R5b, R6, R7, L, Y и X имеют значения, определенные выше.

Соединение (1) можно получить путем взаимодействия соединения (1-5) с соответствующим соединением амина в присутствии основания в растворителе, таком как эфирный растворитель (например, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и подобные), галогенированный растворитель (например, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и подобные), этилацетат, N,N-диметилформамид, ацетонитрил и подобные, при температуре от 0°C до температуры кипения используемого в реакции растворителя. Хотя основание конкретно не ограничено, можно использовать неорганические основания, такие как карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидрид натрия, гидрид калия, трет-бутоксид калия и подобные, и органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин и подобные.

Соединение (1B), которое представляет собой соединение (1), где R4 представляет собой атом водорода, можно получить, например, способом, представленным на Схеме реакций 4 ниже.

Схема реакций 4

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

где R1, R2, R3, R5a, R5b, R6, R7, L, Y и X имеют значения, определенные выше.

Соединение (1B) можно получить путем взаимодействия соединения (1-7), которое получают из соединения (1-5) и соединения (1-6), таким же способом, как на Схеме реакций 3, в кислотном растворителе, таком как трифторуксусная кислота, трифторметансульфоновая кислота, хлористоводородная кислота, серная кислота и подобные, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения используемого в реакции растворителя. Более предпочтительно, когда реакцию осуществляют в трифторуксусной кислоте при температуре около 50°C.

Указанные выше соединения (1-1) и (1-5) можно получить способом, представленным ниже, и аналогичным ему способом.

Из указанных выше соединений (1-1) соединение (2-1) можно получить, например, способом, представленным на Схеме реакций 5 ниже.

Схема реакций 5

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

где R2 и R3 имеют значения, определенные выше.

Соединение (2-3) можно получить путем взаимодействия 2,4-дифторнитробензола с соединением (2-2) в присутствии основания в растворителе, таком как эфирный растворитель (например, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, 1,4-диоксан и подобные), N,N-диметилформамид, ацетонитрил и подобные, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения используемого в реакции растворителя. В качестве основания можно использовать карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидрид натрия, гидрид калия, трет-бутоксид калия и подобные, и предпочтительно используют карбонат калия. В качестве растворителя предпочтительным является 1,4-диоксан.

Соединение (2-5) можно получить путем взаимодействия соединения (2-3) с соединением (2-4) в присутствии основания, в растворителе, таком как эфирный растворитель (например, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, 1,4-диоксан и подобные), N,N-диметилформамид, ацетонитрил и подобные, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения используемого в реакции растворителя. В качестве основания можно использовать карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидрид натрия, гидрид калия, трет-бутоксид калия и подобные, и предпочтительно используют карбонат цезия. В качестве растворителя предпочтительным является 1,4-диоксан.

Соединение (2-6) можно получить путем восстановления нитрогруппы соединения (2-5) до аминогруппы. Восстановление, используемое в этой реакции, можно осуществить в обычных восстановительных условиях. Предпочтительными являются каталитическое восстановление при помощи палладия на углероде и т.п., восстановление с использованием металла, такого как железо и подобные, и т.п. Растворитель, используемый для восстановления, предпочтительно выбирают в соответствии с условиями восстановления. Например, для каталитического восстановления выбирают метанол, этанол, тетрагидрофуран, этилацетат и подобные, а для восстановления с использованием металла, такого как железо и подобные, выбирают тетрагидрофуран, уксусную кислоту, метанол, этанол, воду и подобные. Каталитическое восстановление предпочтительно осуществляют при комнатной температуре, а восстановление с использованием металла, такого как железо и подобные, предпочтительно осуществляют при температуре от 50°C до температуры кипения используемого в реакции растворителя.

Соединение (2-1) можно получить путем смешивания соединения (2-6) с гликолевой кислотой и нагревания их при температуре от 100°C до 150°C и путем окисления гидроксильной группы полученного соответствующего циклического соединения. Окисление, используемое для этой реакции, можно осуществить в обычных окислительных условиях. Их примеры включают окисление с использованием диоксида марганца, хрома и т.п. и окисление с использованием органического окислителя, представленного диметилсульфоксидом. Окисление с использованием диоксида марганца и окисление по методу Сверна являются предпочтительными. Из них окисление с использованием диоксида марганца является особенно предпочтительным. Растворитель, используемый для окисления, предпочтительно выбирают в соответствии с условиями окисления. Например, для окисления с использованием металла предпочтительно выбирают галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ и подобные, и эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран, диметоксиэтан, 1,4-диоксан и подобные. Для окисления с использованием органического окислителя галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ и подобные, являются предпочтительными. Окисление с использованием металла предпочтительно осуществляют при комнатной температуре, а окисление с использованием органического окислителя предпочтительно осуществляют при температуре от -78°C до комнатной температуры.

В указанных выше соединениях (1-1) соединение (3-1) также можно получить, например, способом, представленным на Схеме реакций 6 ниже.

Схема реакций 6

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

где R2 и R3 имеют значения, определенные выше.

Соединение (3-4) можно получить путем взаимодействия соединения (3-2) с соединением (3-3) в присутствии основания в растворителе, таком как эфирный растворитель (например, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, 1,4-диоксан и подобные), N,N-диметилформамид, ацетонитрил и подобные, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения используемого в реакции растворителя. В качестве основания можно использовать карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидрид натрия, гидрид калия, трет-бутоксид калия и подобные, и предпочтительно используют карбонат калия. В качестве растворителя предпочтительным является 1,4-диоксан.

Соединение (3-5) можно получить путем восстановления нитрогруппы соединения (3-4) до аминогруппы. Восстановление, используемое в этой реакции, предпочтительно представляет собой восстановление с использованием металла, такого как железо, олово и подобные, и т.п. Растворитель, используемый для восстановления, предпочтительно представляет собой тетрагидрофуран, уксусную кислоту, метанол, этанол, воду и подобные. Восстановление с использованием металла предпочтительно осуществляют при температуре от 50°C до температуры кипения используемого в реакции растворителя.

Соединение (3-6) можно получить путем смешивания соединения (3-5) с гликолевой кислотой и нагревания их при температуре от 100°C до 150°C. Соединение (3-7) можно получить путем окисления гидроксильной группы соединения (3-6). Окисление, используемое для этой реакции, можно осуществить в обычных окислительных условиях. Их примеры включают окисление с использованием диоксида марганца, хрома и подобных, и окисление с использованием органического окислителя, представленного диметилсульфоксидом. Окисление с использованием диоксида марганца и окисление по методу Сверна являются предпочтительными. Из них окисление с использованием диоксида марганца является особенно предпочтительным. Растворитель, используемый для окисления, предпочтительно выбирают в соответствии с условиями окисления. Например, для окисления с использованием металла предпочтительными являются галогенированный растворитель, такой как дихлорметан, хлороформ и подобные, эфирный растворитель, такой как тетрагидрофуран, диметоксиэтан, 1,4-диоксан и подобные, а для окисления с использованием органического окислителя предпочтительными являются галогенированный растворитель, такой как дихлорметан, хлороформ и подобные. Окисление с использованием металла предпочтительно осуществляют при комнатной температуре, а окисление с использованием органического окислителя предпочтительно осуществляют при температуре от -78°C до комнатной температуры.

Соединение (3-1) можно получить путем взаимодействия соединения (3-7) с соответствующим соединением борановой кислоты с использованием палладиевого катализатора, лиганда и основания в растворителе, таком как диметоксиэтан, 1,4-диоксан, толуол, этанол и подобные, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Примеры палладиевого катализатора включают, но не ограничиваются этим, ацетат палладия, тетракистрифенилфосфин палладий, трисбензилиденацетон дипалладий и подобные. Хотя лиганд конкретно не ограничен, его примеры включают трифенилфосфин, три-o-толилфосфин, три-трет-бутилфосфин и подобные. Хотя основание конкретно не ограничено, его примеры включают карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и подобные.

В указанных выше соединениях (1-1) соединение (4-1) можно получить, например, в соответствии со способом, представленным на Схеме реакций 7 ниже.

Схема реакций 7

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

где R2 и R3 имеют значения, определенные выше.

Соединение (4-3) можно получить путем взаимодействия соединения (3-6) с соединением (4-2) с использованием медного катализатора, лиганда и основания, в растворителе, таком как N-метилпирролидинон, 1,4-диоксан, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид и подобные, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Хотя медный катализатор конкретно не ограничен, его примеры включают иодид меди, бромид меди, хлорид меди и подобные. Хотя лиганд конкретно не ограничен, его примеры включают 2,2,6,6-тетраметилгептан-3,5-дион, N,N-диметилглицин и подобные. Хотя основание конкретно не ограничено, его примеры включают карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и подобные.

Соединение (4-1) можно получить путем окисления гидроксильной группы соединения (4-3). Окисление, используемое для этой реакции, можно осуществить в обычных окислительных условиях. Примеры включают окисление с использованием диоксида марганца, хрома и подобных, и окисление с использованием органического окислителя, представленного диметилсульфоксидом. Окисление с использованием диоксида марганца и окисление по методу Сверна являются предпочтительными. Из них окисление с использованием диоксида марганца является особенно предпочтительным. Растворитель, используемый для окисления, предпочтительно выбирают в соответствии с условиями окисления. Например, для окисления с использованием металла предпочтительно выбирают галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ и подобные, и эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран, диметоксиэтан, 1,4-диоксан и подобные. Для окисления с использованием органического окислителя предпочтительными являются галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ и подобные. Окисление с использованием металла предпочтительно осуществляют при комнатной температуре, а окисление с использованием органического окислителя предпочтительно осуществляют при температуре от -78°C до комнатной температуры.

В указанных выше соединениях (1-1) соединение (5-1) можно получить, например, способом, представленным на Схеме реакций 8 ниже.

Схема реакций 8

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

где R2, R3 и Y имеют значения, определенные выше.

Соединение (5-4) можно получить путем взаимодействия соединения (5-2) с соединением (5-3) в присутствии основания в растворителе, таком как эфирный растворитель (например, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, 1,4-диоксан и подобные), N,N-диметилформамид и подобные, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения используемого в реакции растворителя. В качестве основания можно использовать карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидрид натрия, гидрид калия, трет-бутоксид калия и подобные, и предпочтительно используют карбонат калия. В качестве растворителя предпочтительными являются N,N-диметилформамид.

Соединение (5-1) можно получить из соединения (5-4) таким же способом, как на Схеме реакций 5.

В указанных выше соединениях (1-1) соединение (6-1) можно получить, например, в соответствии со Схемой реакций 9, представленной ниже.

Схема реакций 9

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

где R2 и R3 имеют значения, определенные выше.

Соединение (6-3) можно получить путем взаимодействия 2,6-дихлор-3-нитропиридина с соединением (6-2) в присутствии основания в растворителе, таком как эфирный растворитель (например, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, 1,4-диоксан и подобные), N,N-диметилформамид, ацетонитрил и подобные, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения используемого в реакции растворителя. В качестве основания можно использовать карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидрид натрия, гидрид калия, трет-бутоксид калия и подобные можно использовать, и предпочтительно используют карбонат калия. В качестве растворителя предпочтительными являются 1,4-диоксан.

Соединение (6-5) можно получить путем взаимодействия соединения (6-3) с соединением (6-4) в присутствии основания, в растворителе, таком как эфирный растворитель (например, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, 1,4-диоксан и подобные), N,N-диметилформамид, ацетонитрил и подобные, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения используемого в реакции растворителя. В качестве основания можно использовать карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидрид натрия, гидрид калия, трет-бутоксид калия и подобные, и предпочтительно используют карбонат цезия. В качестве растворителя предпочтительными являются 1,4-диоксан.

Соединение (6-1) можно получить из соединения (6-5) таким же способом, как на Схеме реакций 5.

В указанных выше соединениях (1-1) соединение (7-1) можно получить, например, способом, представленным на Схеме реакций 10, представленной ниже.

Схема реакций 10

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

где R2 и R3 имеют значения, определенные выше.

Соединение (7-2) можно получить из соединения (6-3) таким же способом, как на Схеме реакций 6.

Соединение (7-1) можно получить путем взаимодействия соединения (7-2) с соответствующим соединением борановой кислоты с использованием палладиевого катализатора, лиганда и основания в растворителе, таком как диметоксиэтан, 1,4-диоксан, толуол, этанол и подобные, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Примеры палладиевого катализатора включают, но не ограничиваются этим, ацетат палладия, тетракистрифенилфосфин палладий, трисбензилиденацетон дипалладий и подобные. Хотя лиганд конкретно не ограничен, его примеры включают трифенилфосфин, три-o-толилфосфин, три-трет-бутилфосфин и подобные. Хотя основание конкретно не ограничено, его примеры включают карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и подобные.

Указанное выше соединение (1-5) можно получить из соединения (8-1), например, способом, представленным на Схеме реакций 11 ниже.

Схема реакций 11

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

где R1, R2, R3, L, X и Y имеют значения, определенные выше.

В качестве стадии преобразования в удаляемую группу, когда удаляемая группа Y представляет собой мезилоксигруппу или тозилоксигруппу, соответствующий хлорид (мезилхлорид, тозилхлорид) подвергают взаимодействию в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин и подобные, с получением соответствующей мезильной или тозильной формы. Когда удаляемая группа Y представляет собой атом галогена, можно использовать способы, описанные в Comprehensive Organic Transformation [R.C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989)], 4th Edition Jikken Kagaku Kouza (Maruzen), Shinjikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (Maruzen) и т.п. Например, соответствующий бромид можно получить путем добавления трибромида фосфора в тетрагидрофуране.

Каждую из указанных выше реакций можно осуществить в соответствии со способами, описанными в примерах настоящего описания, Comprehensive Organic Transformation [R.C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989)], 4th Edition Jikken Kagaku Kouza (Maruzen), Shinjikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (Maruzen).

Кроме того, соединения, используемые в качестве исходных веществ в указанных выше способах получения, можно подходящим образом получить с использованием коммерчески доступного продукта или в соответствии со способом, известным специалистам в данной области.

Кроме того, когда получают соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, можно осуществить защиту или удалить защиту функциональной группы, такой как гидроксильная группа, карбоксильная группа, аминогруппа и подобные, на любой стадии, где это необходимо. Тип защитной группы и способ введения и удаления защитной группы может представлять собой способ, известный специалистам в данной области. Например, можно сослаться на новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 Protective Groups in Organic Synthesis (T.W. Greene et al., John Wiley & Sons, Inc. published in 1991)новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 и подобные.

Когда соединение (1) содержит группу, способную к образованию соли, в своей структуре, можно осуществить преобразование, если это необходимо, в кислотно-аддитивную соль с неорганической кислотой или органической кислотой или основно-аддитивную соль, которая является приемлемой в качестве лекарственного средства. Примеры фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и подобные, соли с органической карбоновой кислотой, такие как формиат, ацетат, фумарат, малеат, оксалат, цитрат, малат, тартрат, аспартат, глутамат и подобные, соли с сульфоновой кислотой, такие как метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, гидроксибензолсульфонат, дигидроксибензолсульфонат и подобные, и примеры фармацевтически приемлемой основно-аддитивной соли включают аммониевую соль, литиевую соль, натриевую соль, калиевую соль, кальциевую соль, магниевую соль и подобные.

Кроме того, настоящее изобретение также охватывает гидрат и сольват, такие как этанолят и подобные, соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, настоящее изобретение охватывает любой таутомер и стереоизомер, такой как оптический изомер и подобные, и любую кристаллическую форму соединения (1). Их можно подходящим образом очистить с использованием способа, хорошо известного специалистам в данной области, такого как колоночная хроматография на силикагеле, ВЭХЖ, ионообменная хроматография, перекристаллизация и подобные.

Для получения указанного выше оптического изомера в чистой форме можно использовать способ оптического разделения, известный специалистам в данной области. В частности, когда соединение по настоящему изобретению или его промежуточное соединение содержит щелочную функциональную группу, оно может образовывать соль с оптически активной кислотой (например, монокарбоновыми кислотами, такими как миндальная кислота, N-бензилоксиаланин, молочная кислота и подобные, дикарбоновыми кислотами, такими как винная кислота, o-диизопропилиденвинная кислота, яблочная кислота и подобные, сульфоновыми кислотами, такими как камфорсульфоновая кислота, бромкамфорсульфоновая кислота и подобные) в инертном растворителе. Кроме того, когда соединение по настоящему изобретению или его промежуточное соединение содержит кислотную функциональную группу, оно также может образовывать соль с оптически активным амином (например, органическими аминами, такими как новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 -фенетиламин, кинин, хинидин, цинхонидин, цинхонин, стрихнин и подобные). Температура для образования соли находится в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

Новое соединение, содержащее бициклический гетероцикл, по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль обладают активностью ингибирования SNSy, и их можно использовать в качестве терапевтического или профилактического лекарственного средства от невропатической боли и ноцицептивной боли. Примеры невропатической боли включают невралгию после операции в области поясницы, диабетическую невропатию, невралгию после опоясывающего лишая, рефлекс симпатетическую дистрофию, фантомные боли в конечностях, повреждение спинного мозга, карциноматозную боль на поздней стадии и продолжительную послеоперационную боль. Примеры ноцицептивной боли включают люмбаго, абдоминальную боль, ревматоидный артрит, боль при остеоартрите и подобные. Кроме того, соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль также можно использовать в качестве терапевтического или профилактического лекарственного средства от расстройства мочеиспускания. Примеры расстройства мочеиспускания здесь включают частое мочеиспускание, цисталгию при доброкачественной гиперплазии простаты и подобные. Кроме того, его также можно использовать в качестве терапевтического или профилактического лекарственного средства для подавления аномального нервного воспаления в мозжечке при рассеянном склерозе. В качестве лекарственного средства, не имеющего побочных эффектов, происходящих из тканей, не относящихся к нервной системе, или центральной нервной системы, соединение, обладающее SNS-селективной ингибиторной активностью, является более предпочтительным.

Терапевтическое или профилактическое лекарственное средство по настоящему изобретению от невропатической боли, ноцицептивной боли, расстройства мочеиспускания или рассеянного склероза может содержать различные дополнительные компоненты для получения препарата, такие как традиционно используемые носитель, связующее, стабилизатор, эксципиент, разбавитель, pH-регулирующий буферный агент, разрыхлитель, солюбилизирующее вещество, вещество, способствующее растворению, изотонический агент и подобные, которые являются фармацевтически приемлемыми. Кроме того, эти терапевтические или профилактические лекарственные средства можно вводить перорально или парентерально. Например, для перорального введения лекарственное средство можно вводить перорально в форме, которую обычно используют, например, в лекарственных формах, таких как таблетка, пилюля, порошок, гранула, капсула, сироп, эмульсия, суспензия и подобные. Для парентерального введения лекарственное средство может быть сформулировано в виде препарата в форме, например, внутривенной инъекции (капельной инфузии), внутримышечной инъекции, подкожной инъекции, линимента, глазных капель, глазной мази и т.п.

Твердый препарат, такой как таблетка, получают путем смешивания активного ингредиента с традиционным фармакологически приемлемым носителем или эксципиентом, таким как лактоза, сахароза, кукурузный крахмал и подобные, связующим, таким как кристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза и подобные, разрыхлителем, таким как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, натрий крахмалгликолят и подобные, смазывающим веществом, таким как стеариновая кислота, стеарат магния и подобные, консервантом и т.п.

Для парентерального введения активный ингредиент может быть растворен или суспендирован в физиологически приемлемом носителе, таком как вода, физиологический солевой раствор, масло, водный раствор глюкозы и подобные, и можно добавить эмульгатор, стабилизатор, соль для регулирования осмотического давления или буферный агент в качестве вспомогательных добавок, если это необходимо.

Препарат соединения по настоящему изобретению можно получить в соответствии с традиционно используемым способом. Например, таблетку можно получить путем смешивания соединения Примера 1 (20 мг), лактозы (100 мг), кристаллической целлюлозы (25 мг) и стеарата магния (1 мг) и таблетирования полученной смеси.

Хотя доза и частота введения варьируются в зависимости от способа введения и возраста, массы тела, состояния заболевания пациентов и т.п., способ местного введения на участке поражения, вызванного заболеванием-травмой, является предпочтительным. Также предпочтительно введение лекарственного средства один раз или два или более раз в день. При введении два или более раз желательно последовательное введение или повторное введение с подходящими интервалами.

Доза составляет 10 мкг-2 г, предпочтительно 1 мг-1 г, более предпочтительно 10-100 мг количества активного ингредиента для взрослого пациента в расчете на одно введение, которое можно вводить в виде однократного введения или в виде нескольких введений в течение дня. Для парентерального введения доза может составлять 0,1-100 мг/день, более предпочтительно 0,3-50 мг/день, для взрослого пациента, и ее можно вводить в виде однократного введения или в виде нескольких введений в течение дня. Для снижения частоты введения можно также использовать препарат замедленного высвобождения.

Кроме того, терапевтическое или профилактическое лекарственное средство по настоящему изобретению от невропатической боли, ноцицептивной боли, расстройства мочеиспускания или рассеянного склероза также можно использовать в качестве лекарственного средства для животных.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение более подробно объясняется далее со ссылкой на Ссылочные примеры и Примеры; однако технический объем настоящего изобретения не ограничивается такими примерами и т.п. Соединения были идентифицированы при помощи абсорбционного спектра водорода ядерного магнитного резонанса (1H-ЯМР) и т.п.

Далее в некоторых случаях могут быть использованы аббревиатуры, указанные, ниже, чтобы упростить описание настоящего изобретения.

Me: метил, Et: этил, Pr: пропил, iPr: изопропил, Ph: фенил, Ac: ацетил, Boc: трет-бутоксикарбонил, Bn: бензил, TBDMS: трет-бутилдиметилсилил, PyBOP: гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окси-трис(пирролидино)фосфония, J: константа взаимодействия, с: синглет, д: дублет, дд: двойной дублет, ддд: 4 дублета, тд: 3 дублета, т: триплет, дт: двойной триплет, кв.: квартет, квинт.: квинтет, ушир.: уширенный, м: мультиплет.

Если не указано иное, используемые в качестве исходных веществ соединения, используемые в реакциях реагенты и растворители являются коммерчески доступными продуктами.

Ссылочный пример 1:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

К раствору 2,4-дифторнитробензола (15 г, 94 ммоль) в диоксане (300 мл) добавляли карбонат калия (14,4 г, 104 ммоль) и 2-этоксиэтиламин (8,4 г, 104 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (21 г, 98%).

1H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,25 (т, J=7,1 Гц, 3H), 3,43 (кв., J=5,2 Гц, 2H), 3,58 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 3,72 (т, J=5,2 Гц, 2H), 6,37 (ддд, J=9,5, 7,3, 2,5 Гц, 1H), 6,51 (дд, J=11,5, 2,5 Гц, 1H), 8,22 (дд, J=9,5, 6,1 Гц, 1H), 8,38 (ушир., 1H).

Ссылочный пример 2:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

К раствору (60 мл) соединения (3,0 г, 13,2 ммоль), полученного в Ссылочном примере 1, в диоксане добавляли карбонат цезия (6,4 г, 19,7 ммоль) и фенол (1,5 г, 15,8 ммоль) и смесь нагревали до 80°C. После перемешивания в течение 7 часов к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (4,1 г, 100%).

1H-ЯМР (CDCl 3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,23 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,34 (кв., J=5,2 Гц, 2H), 3,55 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,67 (т, J=5,2 Гц, 2H), 6,22 (дд, J=9,4, 2,5 Гц, 1H), 6,29 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,07-7,12 (м, 2H), 7,23 (м, 1H), 7,35-7,45 (м, 2H), 8,16 (д, J=9,4 Гц, 1H), 8,39 (ушир., 1H).

Ссылочный пример 3-1:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

К раствору (50 мл) соединения (1,8 г, 6,0 ммоль), полученного в Ссылочном примере 2, в этаноле добавляли 10% палладий на углероде (1 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали и сушили при пониженном давлении с получением целевого продукта (1,4 г, 86%).

1H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,22 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,21 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,23 (ушир., 2H), 3,53 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,67 (т, J=5,2 Гц, 2H), 6,34 (дд, J=8,3, 2,6 Гц, 1H), 6,40 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,67 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,92-7,04 (м, 3H), 7,24-7,30 (м, 2H).

Ссылочный пример 3-2:

Указанный выше целевой продукт также можно получить следующим способом.

К суспензии (3:2:1, 120 мл) железа (13,9 г, 0,25 моль) и хлорида аммония (6,6 г, 0,12 моль) в смеси тетрагидрофуран-метанол-вода добавляли по каплям раствор (60 мл) соединения (9,8 г, 32 ммоль), полученного в Ссылочном примере 2, в смешанном растворителе (3:2:1) тетрагидрофуран-метанол-вода при нагревании до температуры кипения с обратным холодильником. После перемешивания в течение 2 часов реакционной смеси давали охладиться и фильтровали через целит. К фильтрату добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (8,7 г, 100%).

Ссылочный пример 4:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

К соединению (5,0 г, 18,4 ммоль), полученному в Ссылочном примере 3, добавляли гликолевую кислоту (8 г) и смесь перемешивали при 120°C в течение 30 минут. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и хлороформ и смесь нейтрализовали при помощи 30% водного раствора гидроксида натрия при охлаждении льдом. Органический слой экстрагировали, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=50:1-30:1) с получением целевого неочищенного продукта (4,1 г).

Ссылочный пример 5:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

К раствору соединения (4,1 г), полученного в Ссылочном примере 4, в дихлорметане (100 мл) добавляли диоксид марганца (8 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 часов реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:2) с получением целевого продукта (3,5 г, 61%, 2 стадии).

1H-ЯМР (CDCl 3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,03 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,37 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,73 (т, J=5,3 Гц, 2H), 4,66 (т, J=5,3 Гц, 2H), 7,04-7,20 (м, 5H), 7,34-7,41 (м, 2H), 7,86 (д, J=8,8 Гц, 1H), 10,05 (с, 1H).

Ссылочный пример 6:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой неочищенный продукт, полученный из 2,4-дифторнитробензола (20,0 г, 126 ммоль) и 4-фторфенола таким же способом, как в Ссылочном примере 1-4, перекристаллизовывали из хлороформа/гексана и затем перекристаллизовывали из ацетонитрила с получением целевого продукта (23,3 г, 56%, 4 стадии).

1H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,05 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,37 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,70 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,34 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,89 (с, 2H), 6,89-7,03 (м, 6H), 7,58 (м, 1H).

Ссылочный пример 7:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Ссылочном примере 5, из соединения, полученного в Ссылочном примере 6.

1H-ЯМР (CDCl 3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 0,99 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,33 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,69 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,62 (т, J=5,1 Гц, 2H), 6,92-7,09 (м, 6H), 7,81 (м, 1H), 10,00 (с, 1H).

Пример 1: N 2-{[1-(2-этоксиэтил)-6-фенокси-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

К раствору соединения (2,0 г, 6,5 ммоль), полученного в Ссылочном примере 5, в дихлорметане (50 мл) добавляли гидрохлорид (L)-аланинамида (0,96 г, 7,7 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 часа к смеси добавляли триацетоксиборогидрид натрия (1,6 г, 7,7 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой экстрагировали, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=50:1-10:1) с получением целевого продукта (0,59 г, 24%).

1 H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,08 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,41 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,33 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 3,38 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 3,68 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,04 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,12 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,17-4,32 (м, 2H), 5,50 (ушир.с, 1H), 6,98-7,02 (м, 4H), 7,09 (м, 1H), 7,28-7,36 (м, 3H), 7,68 (м, 1H).

Указанное выше соединение также можно получить следующим способом.

К раствору соединения (0,15 г, 0,48 ммоль), полученного в Ссылочном примере 5, в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли гидрохлорид (L)-аланинамида (0,18 г, 1,45 ммоль), сульфат натрия (3 г) и триэтиламин (0,20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 минут к смеси добавляли цианоборогидрид натрия (45 мг, 0,72 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой экстрагировали, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=50:1-10:1) с получением целевого продукта (0,09 г, 49%).

Пример 2: N 2-{[1-(2-этоксиэтил)-6-фенокси-1H-бензимидазол-2-ил]метил}глицинамид

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

К раствору соединения (44 мг, 0,14 ммоль), полученного в Ссылочном примере 5, в метаноле (3 мл) добавляли гидрохлорид глицинамида (31 мг, 0,28 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 часа к смеси добавляли цианоборогидрид натрия (18 мг, 0,28 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой экстрагировали, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=50:1-10:1) с получением целевого продукта (23 мг, 43%).

1H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,08 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,38 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,42 (с, 2H), 3,68 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,10 (с, 2H), 4,26 (т, J=5,1 Гц, 2H), 5,72 (ушир.с, 1H), 6,96-7,02 (м, 4H), 7,08 (м, 1H), 7,21 (ушир.с, 1H), 7,28-7,36 (м, 2H), 7,68 (м, 1H).

Пример 3: N2-{[1-(2-этоксиэтил)-6-(4-фторфенокси)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}глицинамид

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Примере 2, из соединения, полученного в Ссылочном примере 7.

1H-ЯМР (CDCl3 ) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,09 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,39 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,42 (с, 2H), 3,69 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,10 (с, 2H), 4,26 (т, J=5,0 Гц, 2H), 5,54 (ушир.с, 1H), 6,93-7,05 (м, 6H), 7,18 (ушир.с, 1H), 7,67 (м, 1H).

Пример 4: N2-{[1-(2-этоксиэтил)-6-(4-фторфенокси)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-валинамид

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Примере 1, из соединения, полученного в Ссылочном примере 7, и гидрохлорида (L)-валинамида.

1H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 0,99 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,02 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,08 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,08 (м, 1H), 2,97 (д, J=5,5 Гц, 1H), 3,38 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,68 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,98 (д, J=14,5 Гц, 1H), 4,15 (д, J=14,5 Гц, 1H), 4,17-4,40 (м, 2H), 5,56 (ушир.с, 1H), 6,93-7,01 (м, 7H), 7,67 (м, 1H).

Пример 5: N 2-{[1-(2-этоксиэтил)-6-(4-фторфенокси)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-2-метилаланинамид

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Примере 1, из соединения, полученного в Ссылочном примере 7, и 2-метилаланинамида, который представляет собой известное соединение.

1H-ЯМР (CDCl3 ) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,09 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,46 (с, 6H), 3,38 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,69 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,02 (с, 2H), 4,24 (т, J=5,1 Гц, 2H), 5,43 (ушир.с, 1H), 6,93-7,05 (м, 6H), 7,48 (ушир.с, 1H), 7,68 (м, 1H).

Примеры 6-58:

Соединения Примеров 6-58, представленные в Таблицах 1-9, были получены таким же способом, как в Ссылочных примерах 1-7, Примере 1 или Примере 2, из 2,4-дифторнитробензола и с использованием коммерчески доступных или известных соединений.

Таблица 1-1
ПримерСтруктурная формула 1Н-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073
6 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,40 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,79-1,88 (м, 2H), 2,42-2,58 (м, 2H), 3,28 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 3,51-3,58 (м, 2H), 4,03 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,11 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,13-4,19 (м, 2H), 4,48 (м, 1H), 5,45 (ушир.с, 1H), 6,91-7,05 (м, 6H), 7,26 (ушир.с, 1H), 7,67 (д, J=8,8 Гц, 1H).
7 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 0,98-1,05 (м, 2H), 1,15-1,27 (м, 2H), 1,44 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,18 (м, 1H), 3,35 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 4,09 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,17 (д, J=15,6 Гц, 1H), 5,35 (ушир.с, 1H), 6,91-7,05 (м, 5H), 7,14 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,25 (ушир.с, 1H), 7,63 (д, J=8,8 Гц, 1H).
8 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,47 (с, 6H), 1,80-1,86 (м, 2H), 2,44-2,58 (м, 2H), 3,50-3,59 (м, 2H), 4,01 (с, 2H), 4,14-4,19 (м, 2H), 4,43 (м, 1H), 5,84 (ушир.с, 1H), 6,90-7,04 (м, 5H), 7,16 (ушир.с, 1H), 7,26 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,8 Гц, 1H).
9 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,40 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,58 (д, J=7,0 Гц, 6H), 3,30 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 4,01 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,08 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,69 (м, 1H), 6,10 (ушир.с, 1H), 6,92-7,02 (м, 3H), 7,07 (м, 1H), 7,15 (ушир.с, 1H), 7,21 (м, 1H), 7,27-7,37 (м, 2H), 7,65 (д, J=8,6 Гц, 1H).

Таблица 1-2
10 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,58 (д, J=7,0 Гц, 6H), 3,43 (с, 2H), 4,07 (с, 2H), 4,69 (м, 1H), 6,15 (ушир.с, 1H), 6,91-7,01 (м, 4H), 7,04 (м, 1H), 7,11 (ушир.с, 1H), 7,20 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,29-7,36 (м, 2H), 7,64 (д, J=8,8 Гц, 1H).
11 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,42 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,82-2,04 (м, 2H), 2,44-2,58 (м, 2H), 2,76-2,91 (м, 2H), 3,30 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 3,99 (д, J=14,1 Гц, 1H), 4,06 (д, J=14,1 Гц, 1H), 4,87 (м, 1H), 5,52 (ушир.с, 1H), 6,94-7,11 (м, 4H), 7,13 (ушир.с, 1H), 7,30-7,37 (м, 3H), 7,66 (д, J=8,8 Гц, 1H).

Таблица 2-1
ПримерСтруктурная формула 1Н-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073
12 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,88-2,04 (м, 2H), 2,46-2,59 (м, 2H), 2,76-2,92 (м, 2H), 3,44 (с, 2H), 4,05 (с, 2H), 4,88 (м, 1H), 5,50 (ушир.с, 1H), 6,95-7,12 (м, 5H), 7,30-7,36 (м, 3H), 7,66 (д, J=8,8 Гц, 1H).
13 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,30-1,54 (м, 4H), 1,43 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,06 (м, 1H), 3,22-3,37 (м, 3H), 3,86-4,10 (м, 6H), 5,51 (ушир.с, 1H), 6,96-7,13 (м, 6H), 7,29-7,35 (м, 2H), 7,67 (м, 1H).
14 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,32-1,54 (м, 4H), 2,06 (м, 1H), 3,30 (td, J=11,5, 2,6 Гц, 2H), 3,45 (с, 2H), 3,92-4,00 (м, 4H), 4,06 (с, 2H), 5,57 (ушир.с, 1H), 6,96-7,12 (м, 6H), 7,30-7,37 (м, 2H), 7,67 (м, 1H).
15 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,08 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,78-2,05 (м, 3H), 2,29 (м, 1H), 2,60 (м, 1H), 3,16 (м, 1H), 3,28-3,42 (м, 3H), 3,70 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,94 (д, J=14,3 Гц, 1H), 4,21 (д, J=14,3 Гц, 1H), 4,27-4,38 (м, 2H), 5,39 (ушир.с, 1H), 6,93-7,06 (м, 6H), 7,64 (ушир.с, 1H), 7,68 (д, J=9,4 Гц, 1H).
16 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,32-1,52 (м, 4H), 1,80-2,35 (м, 5H), 2,59 (кв., J=8,4 Гц, 1H), 3,20-3,36 (м, 4H), 3,88-4,18 (м, 6H), 5,50 (ушир.с, 1H), 6,96-7,12 (м, 5H), 7,28-7,38 (м, 2H), 7,44 (ушир.с, 1H), 7,68 (м, 1H).

Таблица 2-2
17 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,42 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,86-2,04 (м, 2H), 2,47-2,57 (м, 2H), 2,78-2,88 (м, 2H), 3,30 (кв., J=6,8 Гц, 1H), 3,99 (д, J=15,0 Гц, 1H), 4,06 (д, J=15,0 Гц, 1H), 4,87 (м, 1H), 5,45 (ушир.с, 1H), 6,90-7,06 (м, 5H), 7,12 (ушир.с, 1H), 7,27 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,8 Гц, 1H).

Таблица 3-1
ПримерСтруктурная формула 1Н-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073
18 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,86-2,06 (м, 2H), 2,30-2,58 (м, 2H), 2,75-2,90 (м, 2H), 3,43 (с, 2H), 4,05 (с, 2H), 4,87 (м, 1H), 5,59 (ушир.с, 1H), 6,90-7,10 (м, 6H), 7,27 (м, 1H), 7,65 (д, J=8,8 Гц, 1H).
19 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,56 (м, 1H), 1,80-2,06 (м, 6H), 2,29 (м, 1H), 2,58 (кв., J=8,5 Гц, 1H), 3,18 (м, 1H), 3,32 (дд, J=9,8, 5,4 Гц, 1H), 3,67-3,82 (м, 2H), 3,95 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,11-4,34 (м, 4H), 5,28 (ушир.с, 1H), 6,96-7,10 (м, 5H), 7,29-7,35 (м, 2H), 7,67 (ушир.с, 1H), 7,68 (д, J=8,5 Гц, 1H).
20 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,41 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,55 (м, 1H), 1,80-1,93 (м, 2H), 2,10 (м, 1H), 3,35 (кв., J=7,1 Гц, 1H), 3,67-3,83 (м, 2H), 4,00-4,30 (м, 5H), 5,41 (ушир.с, 1H), 6,85-7,10 (м, 5H), 7,25-7,35 (м, 3H), 7,67 (д, J=8,5 Гц, 1H).
21 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,55 (м, 1H), 1,80-2,08 (м, 6H), 2,28 (м, 1H), 2,61 (кв., J=8,6 Гц, 1H), 3,22 (м, 1H), 3,33 (дд, J=9,7, 5,4 Гц, 1H), 3,67-3,81 (м, 2H), 3,98 (д, J=14,6 Гц, 1H), 4,15-4,24 (м, 4H), 5,33 (ушир.с, 1H), 6,96-7,10 (м, 5H), 7,29-7,35 (м, 2H), 7,55 (ушир.с, 1H), 7,68 (д, J=8,5 Гц, 1H).

Таблица 3-2
22 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,41 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,56 (м, 1H), 1,85-1,95 (м, 2H), 2,05 (м, 1H), 3,32 (кв., J=6,8 Гц, 1H), 3,67-3,84 (м, 2H), 4,03-4,22 (м, 5H), 5,36 (ушир.с, 1H), 6,80-7,10 (м, 5H), 7,24-7,34 (м, 3H), 7,67 (д, J=8,5 Гц, 1H).
23 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 2,02 (м, 2H), 3,27-3,34 (м, 5H), 3,45 (с, 2H), 4,07 (с, 2H), 4,21 (т, J=6,8 Гц, 2H), 5,78 (ушир.с, 1H), 6,98-7,10 (м, 5H), 7,21 (ушир.с, 1H), 7,30-7,35 (м, 2H), 7,67 (м, 1H).

Таблица 4-1
ПримерСтруктурная формула 1Н-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073
24 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,42 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,00-2,26 (м, 2H), 3,28 (с, 3H), 3,28-3,36 (м, 3H), 4,01 (д, J=14,5 Гц, 1H), 4,07 (д, J=14,5 Гц, 1H), 4,28 (т, J=6,8 Гц, 2H), 5,47 (ушир.с, 1H), 6,97-7,10 (м, 5H), 7,23 (ушир.с, 1H), 7,29-7,34 (м, 2H), 7,67 (м, 1H).
25 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,74-2,38 (м, 8H), 3,44 (с, 2H), 4,09 (с, 2H), 4,78 (м, 1H), 5,93 (ушир.с, 1H), 6,93-7,68 (м, 9H).
26 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,40-1,42 (м, 3H), 1,74-2,21 (м, 8H), 3,30 (кв., J=6,8 Гц, 1H), 4,00-4,11 (м, 2H), 4,72-4,77 (м, 1H), 5,76 (ушир.с, 1H), 6,94-7,68 (м, 9H).
27 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,09 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,41 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,34 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 3,38 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,68 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,04 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,12 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,19-4,26 (м, 2H), 5,40 (ушир.с, 1H), 6,90-7,00 (м, 4H), 7,23 (ушир.с, 1H), 7,24-7,30 (м, 2H), 7,69 (м, 1H).
28 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,09 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,39 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 3,42 (с, 2H), 3,69 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,10 (с, 2H), 4,27 (т, J=5,0 Гц, 2H), 6,90-7,00 (м, 4H), 7,18 (ушир.с, 1H), 7,24-7,30 (м, 3H), 7,68 (м, 1H).

Таблица 4-2
29 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,08 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,41 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,30-3,42 (м, 3H), 3,68-3,70 (м, 2H), 4,04 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,13 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,21-4,32 (м, 2H), 5,73 (ушир.с, 1H), 6,86-7,05 (м, 5H), 7,20-7,27 (м, 2H), 7,71 (м, 1H).

Таблица 5-1
ПримерСтруктурная формула 1Н-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073
30 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,09 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,47 (с, 6H), 3,39 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,70 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,04 (с, 2H), 4,27 (т, J=5,0 Гц, 2H), 5,49 (ушир.с, 1H), 6,85-7,06 (м, 5H), 7,23 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,48 (ушир.с, 1H), 7,71 (д, J=8,4 Гц, 1H).
31 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,10 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,41 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,33 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 3,38 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,68 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,03 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,12 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,22 (дт, J=15,1, 5,0 Гц, 1H), 4,28 (дт, J=15,1, 5,0 Гц, 1H), 5,63 (ушир.с, 1H), 6,89-7,19 (м, 5H), 7,26 (ушир.с, 1H), 7,47 (дд, J=7,9, 1,6 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=8,4, 0,7 Гц, 1H).
32 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,09 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,46 (с, 6H), 3,38 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,69 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,03 (с, 2H), 4,25 (т, J=5,1 Гц, 2H), 5,55 (ушир.с, 1H), 6,89-7,18 (м, 5H), 7,45-7,48 (м, 2H), 7,68 (д, J=8,4 Гц, 1H).
33 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,47 (с, 6H), 1,86-2,04 (м, 2H), 2,45-2,57 (м, 2H), 2,77-2,92 (м, 2H), 3,96 (с, 2H), 4,85 (м, 1H), 5,46 (ушир.с, 1H), 6,94-7,11 (м, 4H), 7,29-7,37 (м, 4H), 7,67 (д, J=8,8 Гц, 1H).

Таблица 5-2
34 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,42 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,82-2,04 (м, 2H), 2,44-2,58 (м, 2H), 2,76-2,91 (м, 2H), 3,30 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 3,99 (д, J=14,1 Гц, 1H), 4,06 (д, J=14,1 Гц, 1H), 4,87 (м, 1H), 5,52 (ушир.с, 1H), 6,94-7,11 (м, 4H), 7,13 (ушир.с, 1H), 7,30-7,37 (м, 3H), 7,66 (д, J=8,8 Гц, 1H).
35 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,46 (с, 6H), 1,57 (м, 1H), 1,82-2,10 (м, 3H), 3,67-3,84 (м, 2H), 3,96-4,25 (м, 5H), 5,36 (ушир.с, 1H), 6,96-7,11 (м, 5H), 7,28-7,35 (м, 2H), 7,48 (ушир.с, 1H), 7,68 (д, J=8,6 Гц, 1H).

Таблица 6-1
ПримерСтруктурная формула 1Н-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073
36 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,08 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,40 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,33 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 3,38 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,68 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,03 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,12 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,17-4,32 (м, 2H), 5,95 (ушир.с, 1H), 6,98-7,10 (м, 5H), 7,29-7,35 (м, 3H), 7,68 (м, 1H).
37 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,01 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,08 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,70-1,84 (м, 2H), 3,15 (т, J=6,3 Гц, 1H), 3,37 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 3,68 (т, J=5,2 Гц, 2H), 4,01 (д, J=14,6 Гц, 1H), 4,13 (д, J=14,6 Гц, 1H), 4,21 (дт, J=15,2, 5,2 Гц, 1H), 4,30 (дт, J=15,2, 5,2 Гц, 1H), 5,56 (ушир.с, 1H), 6,98-7,11 (м, 5H), 7,18 (ушир.с, 1H), 7,27-7,35 (м, 2H), 7,68 (м, 1H).
38 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 0,99 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,02 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,08 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,08 (м, 1H), 2,97 (д, J=5,3 Гц, 1H), 3,37 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,68 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,99 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,14 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,22 (дт, J=15,2, 5,2 Гц, 1H), 4,35 (дт, J=15,2, 5,2 Гц, 1H), 5,80 (ушир.с, 1H), 6,97-7,11 (м, 6H), 7,27-7,35 (м, 2H), 7,68 (м, 1H).

39 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,09 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,46 (с, 6H), 3,39 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,68 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,03 (с, 2H), 4,24 (т, J=5,0 Гц, 2H), 5,76 (ушир.с, 1H), 6,97-7,10 (м, 5H), 7,27-7,35 (м, 2H), 7,51 (ушир.с, 1H), 7,69 (м, 1H).

Таблица 6-2
40 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,08 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,43 (с, 3H), 3,20 (с, 2H), 3,38 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,71 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,96 (с, 2H), 4,37 (т, J=5,2 Гц, 2H), 5,84 (ушир.с, 1H), 6,98-7,11 (м, 5H), 7,27-7,35 (м, 2H), 7,38 (ушир.с, 1H), 7,69 (м, 1H).
41 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,01 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,08 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,69-1,86 (м, 2H), 3,15 (т, J=6,3 Гц, 1H), 3,37 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,68 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,00 (д, J=14,6 Гц, 1H), 4,12 (д, J=14,6 Гц, 1H), 4,19-4,33 (м, 2H), 5,79 (ушир.с, 1H), 6,94-7,05 (м, 6H), 7,18 (ушир.с, 1H), 7,67 (м, 1H).

Таблица 7-1
ПримерСтруктурная формула 1Н-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073
42 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,08 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,41 (д, J=6,9 Гц, 3H), 2,33 (с, 3H), 3,33 (кв., J=6,9 Гц, 1H), 3,37 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,67 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,03 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,11 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,18-4,32 (м, 2H), 5,62 (ушир.с, 1H), 6,87-7,00 (м, 4H), 7,09-7,16 (м, 2H), 7,26 (ушир.с, 1H), 7,65 (д, J=9,4 Гц, 1H).
43 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,08 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,41 (д, J=6,9 Гц, 3H), 3,34 (кв., J=6,9 Гц, 1H), 3,38 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,69 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,04 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,13 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,19-4,36 (м, 2H), 5,75 (ушир.с, 1H), 6,94-7,04 (м, 4H), 7,13-7,20 (м, 2H), 7,25 (ушир.с, 1H), 7,69 (д, J=8,6 Гц, 1H).
44 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,09 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,41 (д, J=7,0 Гц, 3H), 2,27 (ушир.с, 1H), 3,34 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 3,39 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,70 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,05 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,14 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,23-4,35 (м, 2H), 5,80 (ушир.с, 1H), 6,51-6,64 (м, 2H), 6,92-7,08 (м, 2H), 7,21 (ушир.с, 1H), 7,72 (д, J=8,6 Гц, 1H).
45 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,08 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,42 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,94 (ушир.с, 1H), 3,34 (кв., J=6,9 Гц, 1H), 3,39 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,70 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,05 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,14 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,20-4,37 (м, 2H), 5,63 (ушир.с, 1H), 6,95-7,03 (м, 3H), 7,08 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,19 (ушир.с, 1H), 7,55-7,63 (м, 2H), 7,74 (д, J=8,8 Гц, 1H).

Таблица 7-2
46 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,08 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,42 (д, J=7,0 Гц, 3H), 2,32 (ушир.с, 1H), 3,34 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 3,39 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,70 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,05 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,14 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,20-4,37 (м, 2H), 5,64 (ушир.с, 1H), 6,97-7,08 (м, 4H), 7,22 (ушир.с, 1H), 7,56 (ушир.д, J=8,4 Гц, 2H), 7,72 (д, J=8,6 Гц, 1H).
47 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,14 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,39 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,99 (м, 2H), 3,28-3,41 (м, 5H), 3,99 (д, J=14,6 Гц, 1H), 4,05 (д, J=14,6 Гц, 1H), 4,18 (т, J=7,0 Гц, 2H), 5,41 (ушир.с, 1H), 6,71-7,02 (м, 6H), 7,16 (ушир.с, 1H), 7,63 (д, J=8,6 Гц, 1H).

Таблица 8-1
ПримерСтруктурная формула 1Н-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073
48 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,09 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,41 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,33 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 3,39 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,69 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,04 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,12 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,20-4,33 (м, 2H), 5,43 (ушир., 1H), 6,71 (м, 1H), 6,80 (м, 1H), 6,95-7,00 (м, 2H), 7,10 (кв., J=9,0 Гц, 1H), 7,22 (ушир., 1H), 7,69 (д, J=8,3 Гц, 1H).
49 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,08 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,41 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,33 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 3,38 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,68 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,03 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,11 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,18-4,32 (м, 2H), 5,41 (ушир., 1H), 6,83 (м, 1H), 6,91-7,05 (м, 4H), 7,22 (ушир., 1H), 7,65 (м, 1H).
50 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,21 (с, 3H), 1,29 (с, 3H), 1,33 (д, J=6,9 Гц, 3H), 3,35 (кв., J=6,9 Гц, 1H), 4,04 (д, J=13,9 Гц, 1H), 4,10 (с, 2H), 4,11 (д, J=13,9 Гц, 1H), 5,87 (ушир.с, 1H), 6,91-7,05 (м, 6H), 7,09 (ушир.с, 1H), 7,63 (д, J=9,3 Гц, 1H).
51 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,40 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,55 (м, 1H), 1,77-1,94 (м, 2H), 1,97-2,12 (м, 2H), 3,34 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 3,65-3,83 (м, 2H), 3,96-4,27 (м, 5H), 5,67 (ушир.с, 1H), 6,91-7,06 (м, 6H), 7,24 (ушир.с, 1H), 7,66 (дд, J=8,4, 0,6 Гц, 1H).

Таблица 8-2
52 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,07 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,41 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,33 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 3,38 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,68 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,03 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,12 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,18-4,32 (м, 2H), 5,43 (ушир., 1H), 6,95-7,23 (м, 6H), 7,25 (ушир., 1H), 7,66 (м, 1H).
53 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,09 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,42 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,34 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 3,39 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,69 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,05 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,13 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,19-4,35 (м, 2H), 5,44 (ушир., 1H), 6,64-6,81 (м, 3H), 6,98-7,06 (м, 2H), 7,20-7,30 (м, 2H), 7,71 (д, J=8,4 Гц, 1H).

Таблица 9-1
ПримерСтруктурная формула 1Н-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073
54 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,09 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,41 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,33 (кв., J=6,8 Гц, 1H), 3,38 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,68 (т, J=5,2 Гц, 2H), 4,03 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,12 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,16-4,32 (м, 2H), 5,41 (ушир.с, 1H), 6,93-7,05 (м, 6H), 7,23 (ушир.с, 1H), 7,67 (м, 1H).
55 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,09 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,41 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,33 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 3,39 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,69 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,04 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,12 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,19-4,34 (м, 2H), 5,35 (ушир., 1H), 6,79-7,13 (м, 4H), 7,20 (ушир., 1H), 7,69 (д, J=8,6 Гц, 1H).
56 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,41 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,50-2,10 (м, 4H), 3,32 (кв., J=6,8 Гц, 1H), 3,66-3,84 (м, 2H), 4,01-4,23 (м, 5H), 5,44 (ушир., 1H), 6,93-7,05 (м, 6H), 7,25 (м, 1H), 7,66 (д, J=6,4 Гц, 1H).
57 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,08 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,42 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,34 (кв., J=6,8 Гц, 1H), 3,39 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,70 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,05 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,13 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,20-4,35 (м, 2H), 5,47 (ушир., 1H), 6,39 (м, 1H), 6,65 (м, 1H), 7,01 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,08 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,20 (ушир., 1H), 7,72 (д, J=8,8 Гц, 1H).

Таблица 9-2
58 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,08 (т, J =7,0 Гц, 3H), 1,41 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,33 (кв., J=6,8 Гц, 1H), 3,38 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,69 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,03 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,12 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,19-4,34 (м, 2H), 5,52 (ушир., 1H), 6,72 (м, 1H), 6,87-7,04 (м, 4H), 7,23 (ушир., 1H), 7,68 (д, J=8,6 Гц, 1H).

Ссылочный пример 8:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

К раствору соединения (0,22 г, 0,66 ммоль), полученного в Ссылочном примере 6, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли трибромид фосфора (0,18 г, 0,66 ммоль) при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 1 часа к смеси добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат непосредственно использовали для следующей реакции.

1H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,08 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,39 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,70 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,37 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,81 (с, 2H), 6,95-7,05 (м, 6H), 7,69 (м, 1H).

Пример 59: N2 -{[1-(2-этоксиэтил)-6-(4-фторфенокси)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

К раствору соединения (107 мг, 0,27 ммоль), полученного в Ссылочном примере 8, в ацетонитриле (3 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,10 мл, 0,55 ммоль) и N-(2,4-диметоксибензил)аланинамид (97,7 мг, 0,41 ммоль). После перемешивания при 50°C в течение 5 часов к смеси добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. К смеси добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл) и смесь снова перемешивали при 50°C в течение 2 часов, нейтрализовали при помощи водного раствора гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывали из хлороформа/2-пропанола с получением целевого продукта (75 мг, 70%).

1H-ЯМР (CDCl3 ) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,08 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,41 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,33-3,41 (м, 3H), 3,68 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,03 (д, J=14,6 Гц, 1H), 4,12 (д, J=14,6 Гц, 1H), 4,23-4,27 (м, 2H), 5,58 (ушир.с, 1H), 6,94-7,05 (м, 6H), 7,24 (ушир.с, 1H), 7,67 (м, 1H).

Примеры 60-65:

Соединения Примеров 60-65, представленные в Таблице 10, были получены таким же способом, как в Ссылочных примерах 1-4, 8 и Примере 59, из 2,4-дифторнитробензола и с использованием коммерчески доступных или известных соединений.

Таблица 10-1
ПримерСтруктурная формула 1Н-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073
60 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,41 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,26 (с, 3H), 3,33 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 3,65 (т, J=4,9 Гц, 2H), 4,02 (д, J=14,6 Гц, 1H), 4,10 (д, J=14,6 Гц, 1H), 4,22-4,28 (м, 2H), 5,34 (ушир.с, 1H), 6,94-7,05 (м, 6H), 7,25 (ушир.с, 1H), 7,67 (м, 1H),
61 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,02 (д, J=6,2 Гц, 6H), 3,40-3,48 (м, 3H), 3,68 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,10 (с, 2H), 4,24 (т, J=5,1 Гц, 2H), 5,45 (ушир.с, 1H), 6,94-7,05 (м, 6H), 7,21 (ушир.с, 1H), 7,67 (м, 1H),
62 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,01 (д, J=6,0 Гц, 6H), 1,41 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,33 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 3,43 (м, 1H), 3,67 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,04 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,12 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,22 (м, 2H), 5,33 (ушир.с, 1H), 6,93-7,05 (м, 6H), 7,26 (ушир.с, 1H), 7,67 (м, 1H),
63 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 3,25 (с, 3H), 3,40 (с, 2H), 3,64 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,08 (с, 2H), 4,26 (т, J=5,0 Гц, 2H), 6,34 (ушир.с, 1H), 6,93-7,04 (м, 6H), 7,21 (ушир.с, 1H), 7,65 (м, 1H),
64 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,42 (д, J=7,0 Гц, 3H), 2,02 (квинт., J=6,7 Гц, 2H), 3,28 (с, 3H), 3,27-3,37 (м, 3H), 4,01 (д, J=14,6 Гц, 1H), 4,07 (д, J=14,6 Гц, 1H), 4,19 (т, J=6,7 Гц, 2H), 5,36 (ушир.с, 1H), 6,93-7,05 (м, 6H), 7,21 (ушир.с, 1H), 7,66 (д, J=8,8 Гц, 1H).

Таблица 10-2
65 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,82-1,87 (м, 2H), 2,43-2,57 (м, 2H), 3,43 (с, 2H), 3,51-3,59 (м, 2H), 4,11 (с, 2H), 4,14-4,19 (м, 2H), 4,49 (м, 1H), 5,46 (ушир.с, 1H), 6,80 (ушир.с, 1H), 6,91-7,05 (м, 5H), 7,25 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,8 Гц, 1H).

Ссылочный пример 9:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Ссылочных примерах 1, 3 и 4, из 2-фтор-4-бромнитробензола.

1H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,12 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,43 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,75 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,37 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,88 (с, 2H), 7,36 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,49 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,59 (д, J=8,6 Гц, 1H).

Ссылочный пример 10:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Ссылочном примере 5, из соединения, полученного в Ссылочном примере 9.

1H-ЯМР (CDCl 3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,02 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,35 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,71 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,64 (т, J=5,1 Гц, 2H), 7,41 (м, 1H), 7,68-7,73 (м, 2H), 10,05 (с, 1H).

Ссылочный пример 11:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

К раствору (4:1, 15 мл) соединения (200 мг, 0,67 ммоль), полученного в Ссылочном примере 10, в смешанном растворителе диоксан-вода добавляли карбонат калия (280 мг, 2,02 ммоль), фенилбороновую кислоту (123 мг, 1,01 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (154 мг, 0,13 ммоль) и смесь нагревали до 110°C. После кипячения с обратным холодильником в течение 2 часов к смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=90:10-75:25-50:50) с получением целевого продукта (115 мг, 58%).

1 H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,07 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,42 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,81 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,81 (т, J=5,1 Гц, 2H), 7,39 (м, 1H), 7,48 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,63-7,67 (м, 3H), 7,76 (м, 1H), 7,96 (д, J=8,6 Гц, 1H), 10,11 (с, 1H).

Пример 66: N2-{[1-(2-этоксиэтил)-6-фенил-1H-бензимидазол-2-ил]метил}глицинамид

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт (31 мг, 38%) получали таким же способом, как в Примере 2, из соединения, полученного в Ссылочном примере 11 (68 мг, 0,23 ммоль).

1H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,08 (т, J=7,1 Гц, 3H), 3,38 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 3,41 (с, 2H), 3,75 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,11 (с, 2H), 4,35 (т, J=5,1 Гц, 2H), 5,68 (ушир.с, 1H), 7,22 (ушир.с, 1H), 7,33 (м, 1H), 7,42-7,51 (м, 4H), 7,61-7,63 (м, 2H), 7,76 (м, 1H).

Примеры 67-73:

Соединения Примеров 67-73, представленные в Таблице 11 и Таблице 12, были получены таким же способом, как в Ссылочных примерах 9-11 и Примере 66.

Таблица 11
ПримерСтруктурная формула 1Н-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073
67 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,03 (т, J=7,1 Гц, 3H), 3,29 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 3,36 (с, 2H), 3,70 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,06 (с, 2H), 4,30 (т, J=5,1 Гц, 2H), 5,68 (ушир.с, 1H), 7,05-7,09 (м, 2H), 7,16 (ушир.с, 1H), 7,37-7,39 (м, 2H), 7,49-7,53 (м, 2H), 7,70 (м, 1H).
68 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,08 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,39 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,32 (кв., J=6,8 Гц, 1H), 3,37 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 3,73 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,04 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,13 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,31 (дт, J=15,9, 5,0 Гц, 1H), 4,36 (дт, J=15,9, 5,0 Гц, 1H), 5,61 (ушир.с, 1H), 7,10-7,14 (м, 2H), 7,25 (ушир.с, 1H), 7,41-7,43 (м, 2H), 7,54-7,57 (м, 2H), 7,74 (м, 1H).
69 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,08 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,39 (д, J=6,9 Гц, 3H), 3,30 (кв., J=6,9 Гц, 1H), 3,37 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,73 (т, J=4,8 Гц, 2H), 4,04 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,13 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,28-4,38 (м, 2H), 5,73 (ушир.с, 1H), 7,28 (ушир.с, 1H), 7,33 (м, 1H), 7,41-7,50 (м, 4H), 7,60-7,63 (м, 2H), 7,75 (м, 1H).
70 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,10 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,40 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,44 (с, 2H), 3,75 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,14 (с, 2H), 4,36 (т, J=5,0 Гц, 2H), 5,60 (ушир.с, 1H), 7,27-7,36 (м, 4H), 7,40-7,43 (м, 2H), 7,50 (м, 1H), 7,78 (м, 1H).

Таблица 12
71 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,10 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,42 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,35 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 3,39 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,74 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,07 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,16 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,30 (дт, J=15,0, 5,0 Гц, 1H), 4,37 (дт, J=15,0, 5,0 Гц, 1H), 5,81 (ушир.с, 1H), 7,26-7,36 (м, 4H), 7,39-7,42 (м, 2H), 7,50 (м, 1H), 7,78 (м, 1H).
72 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,10 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,40 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,43 (с, 2H), 3,77 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,13 (с, 2H), 4,38 (т, J=5,1 Гц, 2H), 5,65 (ушир.с, 1H), 7,21 (ушир.с, 1H), 7,41-7,49 (м, 4H), 7,54-7,58 (м, 2H), 7,78 (м, 1H).
73 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,10 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,41 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,35 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 3,40 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,76 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,06 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,16 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,31-4,44 (м, 2H), 5,81 (ушир.с, 1H), 7,28 (ушир.с, 1H), 7,40-7,47 (м, 4H), 7,53-7,57 (м, 2H), 7,78 (м, 1H).

Ссылочный пример 12:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

В атмосфере азота, к раствору соединения (150 мг, 0,5 ммоль), полученного в Ссылочном примере 9, в N-метилпирролидиноне (5 мл) добавляли карбонат цезия (489 мг, 1,5 ммоль), 4-трет-бутилфенол (225 мг, 1,5 ммоль), 2,2,6,6-тетраметилгептан-3,5-дион (52 мкл, 0,25 ммоль) и хлорид меди(I) (50 мг, 0,5 ммоль) и смесь нагревали до 120°C. После перемешивания в течение 6 часов реакционную смесь добавляли к 2 моль/л хлористоводородной кислоты при охлаждении льдом и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали при помощи 0,5 моль/л хлористоводородной кислоты, 2 моль/л водного раствора гидроксида натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=100:0-0:100) с получением целевого продукта (56 мг, 30%).

1H-ЯМР (CDCl 3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,09 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,32 (с, 9H), 3,41 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,72 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,35 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,89 (с, 2H), 6,89-7,02 (м, 4H), 7,31-7,36 (м, 2H), 7,64 (д, J=8,5 Гц, 1H).

Пример 74: N2-{[6-(4-трет-бутилфенокси)-1-(2-этоксиэтил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Ссылочном примере 5 и Примере 1, из соединения, полученного в Ссылочном примере 12.

1 H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,09 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,32 (с, 9H), 1,41 (д, J=6,9 Гц, 3H), 3,34 (кв., J=6,9 Гц, 1H), 3,38 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,68 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,04 (д, J=14,9 Гц, 1H), 4,12 (д, J=14,9 Гц, 1H), 4,18-4,34 (м, 2H), 5,47 (ушир.с, 1H), 6,89-6,95 (м, 2H), 6,97-7,02 (м, 2H), 7,29 (ушир.с, 1H), 7,31-7,36 (м, 2H), 7,67 (д, J=8,5 Гц, 1H).

Ссылочный пример 13:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

К раствору соединения (1,20 г, 4 ммоль), полученного в Ссылочном примере 9, в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавляли имидазол (1,36 г, 20 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (904 мг, 6 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов к смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=100:0-85:15) с получением целевого продукта (1,65 г, 100%).

1H-ЯМР (CDCl 3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 0,11 (с, 6H), 0,91 (с, 9H), 1,12 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,41 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,74 (т, J=5,5 Гц, 2H), 4,44 (т, J=5,5 Гц, 2H), 4,99 (с, 2H), 7,34 (дд, J=1,9, 8,5 Гц, 1H), 7,56-7,62 (м, 2H).

Ссылочный пример 14:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

В атмосфере азота к раствору соединения (207 мг, 0,5 ммоль), полученного в Ссылочном примере 13, в N-метилпирролидиноне (5 мл) добавляли карбонат цезия (489 мг, 1,5 ммоль), 4-метоксифенол (186 мг, 1,5 ммоль), 2,2,6,6-тетраметилгептан-3,5-дион (52 мкл, 0,25 ммоль) и хлорид меди(I) (50 мг, 0,5 ммоль) и смесь нагревали до 120°C. После перемешивания в течение 4 часов реакционную смесь добавляли к 2 моль/л хлористоводородной кислоты при охлаждении льдом и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали при помощи 0,5 моль/л хлористоводородной кислоты, 2 моль/л водного раствора гидроксида натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=100:0-0:100) с получением целевого продукта (36 мг, 21%).

1H-ЯМР (CDCl 3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,10 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,41 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,70 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,81 (с, 3H), 4,32 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,88 (с, 2H), 6,84-7,01 (м, 6H), 7,63 (д, J=8,8 Гц, 1H).

Пример 75: N2-{[1-(2-этоксиэтил)-6-(4-метоксифенокси)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Ссылочном примере 5 и Примере 1, из соединения, полученного в Ссылочном примере 14.

1 H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,09 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,41 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,33 (кв., J=6,8 Гц, 1H), 3,37 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,67 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,81 (с, 3H), 4,03 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,10 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,17-4,30 (м, 2H), 5,32 (ушир.с, 1H), 6,85-7,00 (м, 6H), 7,27 (ушир.с, 1H), 7,64 (д, J=8,8 Гц, 1H).

Ссылочный пример 15:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

К раствору 3-фтор-4-нитрофенола (2,5 г, 16,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) добавляли карбонат калия (3,3 г, 24,0 ммоль) и бензилбромид (2,1 мл, 17,6 ммоль) и смесь нагревали при 70°C. После перемешивания в течение 1 часа к смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток непосредственно использовали для следующей реакции.

1H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 5,14 (с, 2H), 6,79-6,86 (м, 2H), 7,38-7,43 (м, 5H), 8,10 (м, 1H).

Ссылочный пример 16:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Ссылочных примерах 1 и 3-5, из соединения, полученного в Ссылочном примере 15.

1H-ЯМР (CDCl 3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,08 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,40 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,77 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,71 (т, J=5,1 Гц, 2H), 5,15 (с, 2H), 7,04 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=9,0, 2,4 Гц, 1H), 7,35-7,49 (м, 5H), 7,79 (д, J=9,0 Гц, 1H), 10,01 (с, 1H).

Пример 76: N2-{[6-(бензилокси)-1-(2-этоксиэтил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Примере 2, из соединения, полученного в Ссылочном примере 16, и гидрохлорида (L)-аланинамида.

1H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,09 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,39 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,32 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 3,37 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,68 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,00 (д, J=14,6 Гц, 1H), 4,09 (д, J=14,6 Гц, 1H), 4,16-4,32 (м, 2H), 5,11 (с, 2H), 5,75 (ушир.с, 1H), 6,87 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,27-7,53 (м, 6H), 7,61 (д, J=8,8 Гц, 1H).

Пример 77: N2-{[6-(бензилокси)-1-(2-этоксиэтил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-2-метилаланинамид

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Примере 2, из соединения, полученного в Ссылочном примере 16, и 2-метилаланинамида.

1 H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,10 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,45 (с, 6H), 3,37 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,69 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,00 (с, 2H), 4,24 (т, J=5,1 Гц, 2H), 5,12 (с, 2H), 5,47 (ушир.с, 1H), 6,86 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,31-7,48 (м, 5H), 7,51 (ушир.с, 1H), 7,62 (д, J=8,8 Гц, 1H).

Ссылочный пример 17:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Ссылочных примерах 15, 1 и 3-5, из 3-фтор-4-нитрофенола.

1H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,07 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,40 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,78 (т, J=5,3 Гц, 2H), 4,71 (т, J=5,3 Гц, 2H), 5,10 (с, 2H), 7,03 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,07-7,13 (м, 3H), 7,42-7,47 (м, 2H), 7,79 (д, J=9,0 Гц, 1H), 10,01 (с, 1H).

Пример 78: N2-({1-(2-этоксиэтил)-6-[(4-фторбензил)окси]-1H-бензимидазол-2-ил}метил)-L-аланинамид

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Примере 2, из соединения, полученного в Ссылочном примере 17, и гидрохлорида (L)-аланинамида.

1H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,10 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,40 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,32 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 3,38 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,70 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,01 (д, J=14,6 Гц, 1H), 4,09 (д, J=14,6 Гц, 1H), 4,20-4,32 (м, 2H), 5,08 (с, 2H), 5,39 (ушир.с, 1H), 6,86 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,06-7,10 (м, 2H), 7,25 (ушир.с, 1H), 7,42-7,45 (м, 2H), 7,62 (д, J=8,8 Гц, 1H).

Ссылочный пример 18:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

К раствору 2,6-дихлор-3-нитропиридина (3,0 г, 15,5 ммоль) в диоксане (50 мл) добавляли карбонат калия (2,4 г, 17,0 ммоль) и 2-этоксиэтиламин (1,4 г, 17,0 ммоль) и смесь перемешивали при 50°C. После перемешивания в течение 3 часов к смеси добавляли карбонат калия (1,8 г, 13,0 ммоль) и 2-этоксиэтиламин (0,9 г, 10,0 ммоль) и смесь перемешивали при 50°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:5) с получением целевого продукта (3,4 г, 89%).

1H-ЯМР (CDCl 3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,24 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,57 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,67 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,82 (кв., J=5,2 Гц, 2H), 6,61 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,35 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,59 (ушир., 1H).

Ссылочный пример 19:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Ссылочном примере 2, из соединения, полученного в Ссылочном примере 18.

1H-ЯМР (CDCl 3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,18 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,39-3,50 (м, 6H), 6,20 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,12-7,17 (м, 2H), 7,25 (м, 1H), 7,37-7,44 (м, 2H), 8,42 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,66 (ушир., 1H).

Ссылочный пример 20:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Ссылочных примерах 3-5, из соединения, полученного в Ссылочном примере 19.

1H-ЯМР (CDCl 3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,01 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,38 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,72 (т, J=5,6 Гц, 2H), 4,70 (т, J=5,6 Гц, 2H), 6,98 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,17-7,28 (м, 3H), 7,37-7,46 (м, 2H), 8,16 (д, J=8,8 Гц, 1H), 10,00 (с, 1H).

Пример 79: N2 -{[3-(2-этоксиэтил)-5-фенокси-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил]метил}-L-аланинамид

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Примере 1, из соединения, полученного в Ссылочном примере 20.

1H-ЯМР (CDCl3 ) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,09 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,41 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,35 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 3,38 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,71 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,06 (д, J=15,0 Гц, 1H), 4,14 (д, J=15,0 Гц, 1H), 4,32 (т, J=5,1 Гц, 2H), 5,56 (ушир.с, 1H), 6,67 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,11-7,21 (м, 3H), 7,26 (ушир.с, 1H), 7,35-7,42 (м, 2H), 7,95 (д, J=8,6 Гц, 1H).

Пример 80: N2-{[3-(2-этоксиэтил)-5-фенокси-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил]метил}глицинамид

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Примере 2, из соединения, полученного в Ссылочном примере 20.

1H-ЯМР (CDCl3 ) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,08 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,38 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,42 (с, 2H), 3,72 (т, J=4,9 Гц, 2H), 4,12 (с, 2H), 4,33 (т, J=4,9 Гц, 2H), 5,73 (ушир.с, 1H), 6,76 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,11-7,22 (м, 3H), 7,26 (ушир.с, 1H), 7,35-7,42 (м, 2H), 7,95 (д, J=8,4 Гц, 1H).

Ссылочный пример 21:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Ссылочном примере 1, из 2,4,5-трифторнитробензола.

1H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,25 (т, J=7,1 Гц, 3H), 3,43 (кв., J=5,1 Гц, 2H), 3,57 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 3,72 (т, J=5,1 Гц, 2H), 6,66 (дд, J=12,4, 6,6 Гц, 1H), 8,05 (дд, J=10,2, 8,6 Гц, 1H), 8,29 (ушир., 1H).

Ссылочный пример 22:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Ссылочных примерах 2-5, из соединения, полученного в Ссылочном примере 21.

1H-ЯМР (CDCl 3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 0,99 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,33 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,71 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,64 (т, J=5,1 Гц, 2H), 7,00-7,10 (м, 4H), 7,13 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,66 (д, J=10,3 Гц, 1H), 10,04 (с, 1H).

Пример 81: N2-{[1-(2-этоксиэтил)-5-фтор-6-(4-фторфенокси)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Примере 1, из соединения, полученного в Ссылочном примере 22.

1H-ЯМР (CDCl3 ) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,07 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,41 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,32 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 3,37 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,66 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,02 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,11 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,17-4,32 (м, 2H), 5,38 (ушир.с, 1H), 6,90-7,05 (м, 5H), 7,16 (ушир.с, 1H), 7,52 (д, J=12,1 Гц, 1H).

Ссылочный пример 23:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Ссылочных примерах 1-4, из 2,4-дифторнитробензола, 4-амино-(1-трет-бутоксикарбонил)пиперидина и 4-фторфенола.

1H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,48 (с, 9H), 1,91-1,95 (м, 2H), 2,22-2,37 (м, 2H), 2,76-2,93 (м, 2H), 4,30 (ушир., 2H), 4,60 (м, 1H), 4,86 (с, 2H), 6,86-7,05 (м, 5H), 7,14 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,8 Гц, 1H).

Ссылочный пример 24:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Ссылочном примере 5, из соединения, полученного в Ссылочном примере 23.

1H-ЯМР (CDCl 3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,48 (с, 9H), 1,89-1,93 (м, 2H), 2,23-2,38 (м, 2H), 2,85-2,94 (м, 2H), 4,33 (ушир., 2H), 5,63 (м, 1H), 6,99-7,10 (м, 5H), 7,18 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,8 Гц, 1H), 10,04 (с, 1H).

Пример 82: трет-бутил 4-[2-({[(2S)-1-амино-1-оксопропан-2-ил]амино}метил)-6-(4-фторфенокси)-1H-бензимидазол-1-ил]пиперидин-1-карбоксилат

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Примере 1, из соединения, полученного в Ссылочном примере 24.

1H-ЯМР (CDCl3 ) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,38 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,48 (с, 9H), 1,86-1,89 (м, 2H), 2,30-2,34 (м, 2H), 2,81-2,89 (м, 2H), 3,28 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 4,02 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,10 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,31-4,42 (м, 3H), 6,02 (ушир.с, 1H), 6,87-7,04 (м, 6H), 7,15 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,8 Гц, 1H).

Пример 83: N2-{[6-(4-фторфенокси)-1-(пиперидин-4-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

К раствору соединения (68 мг, 0,13 ммоль), полученного в Примере 82, в дихлорметане (1,3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (260 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли водный раствор гидроксида натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (этилацетат:метанол=99:1-80:20) с получением целевого продукта (38 мг, 71%).

1H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,41 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,86-1,89 (м, 2H), 2,26-2,40 (м, 2H), 2,72-2,81 (м, 2H), 3,26-3,33 (м, 3H), 4,02 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,10 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,30 (м, 1H), 5,89 (ушир.с, 1H), 6,89-7,07 (м, 6H), 7,33 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,8 Гц, 1H).

Ссылочный пример 25:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

К раствору соединения (300 мг, 0,68 ммоль), полученного в Ссылочном примере 24, в дихлорметане (6,8 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли водный раствор гидроксида натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в дихлорметане (6,8 мл), к смеси добавляли триэтиламин (142 мкл, 1,02 ммоль) и изопропилизоцианат (100 мкл, 1,02 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=99:1-85:15) с получением целевого продукта (280 мг, 97%).

1H-ЯМР (CDCl3 ) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,18 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,92-1,97 (м, 2H), 2,28-2,42 (м, 2H), 2,91-3,01 (м, 2H), 4,01 (м, 1H), 4,12-4,17 (м, 2H), 4,33 (м, 1H), 5,65 (м, 1H), 6,97-7,10 (м, 5H), 7,20 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,8 Гц, 1H), 10,04 (с, 1H).

Пример 84: 4-[2-({[(2S)-1-амино-1-оксопропан-2-ил]амино}метил)-6-(4-фторфенокси)-1H-бензимидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)пиперидин-1-карбоксамид

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Примере 1, из соединения, полученного в Ссылочном примере 25.

1H-ЯМР (CDCl3 ) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,17 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,38 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,90-1,92 (м, 2H), 2,30-2,40 (м, 2H), 2,87-2,94 (м, 2H), 3,27 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 3,93-4,18 (м, 5H), 4,36-4,45 (м, 2H), 5,73 (ушир.с, 1H), 6,89-7,03 (м, 6H), 7,16 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,8 Гц, 1H).

Пример 85: N2-{[1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-6-(4-фторфенокси)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Ссылочном примере 25 и Примере 1, из соединения, полученного в Ссылочном примере 24, и ацетилхлорида.

1H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,38 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,89-2,46 (м, 3H), 2,16 (с, 3H), 2,67 (м, 1H), 3,18-3,32 (м, 2H), 3,65 (м, 1H), 3,99-4,13 (м, 3H), 4,52 (м, 1H), 4,89 (м, 1H), 5,85 (ушир.с, 1H), 6,88-7,05 (м, 6H), 7,11 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,8 Гц, 1H).

Пример 86: N2-({6-(4-фторфенокси)-1-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]-1H-бензимидазол-2-ил}метил)-L-аланинамид

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Ссылочном примере 25 и Примере 1, из соединения, полученного в Ссылочном примере 24, и метансульфонилхлорида.

1H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,37 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,00-2,16 (м, 3H), 2,48-2,61 (м, 2H), 2,88 (м, 1H), 2,86 (с, 3H), 3,25 (кв., J=6,8 Гц, 1H), 3,99-4,16 (м, 4H), 4,46 (м, 1H), 5,87 (ушир.с, 1H), 6,81 (ушир.с, 1H), 6,89-7,05 (м, 5H), 7,21 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,8 Гц, 1H).

Ссылочный пример 26:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

К раствору соединения (2,28 г, 6,9 ммоль), полученного в Ссылочном примере 7, в тетрагидрофуране (70 мл) добавляли этиловый эфир (L)-аланина гидрохлорид (2,15 г, 14 ммоль), триэтиламин (1,95 мл, 14 ммоль) и сульфат натрия (10 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 часа к смеси добавляли цианоборогидрид натрия (503 мг, 8 ммоль) и смесь перемешивали в течение 4 часов. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой экстрагировали, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=100:0-95:5) с получением целевого продукта (1,78 г, 60%).

1H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,08 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,28 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,35 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,38 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,48 (кв., J=7,1 Гц, 1H), 3,70 (т, J=5,3 Гц, 2H), 4,02 (д, J=13,9 Гц, 1H), 4,10-4,23 (м, 3H), 4,31-4,42 (м, 2H), 6,90-7,05 (м, 6H), 7,66 (д, J=8,6 Гц, 1H).

Ссылочный пример 27:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

К раствору соединения (2,79 г, 6,5 ммоль), полученного в Ссылочном примере 26, в ацетонитриле (65 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,64 г, 7,5 ммоль) и смесь перемешивали при нагревании при 60°C в течение 3 часов и при 100°C в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=100:0-70:30) с получением целевого продукта (2,24 г, 65%).

1H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,00-1,18 (м, 6H), 1,40 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,44 (с, 9H), 3,38 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,68 (т, J=5,9 Гц, 2H), 3,86-4,12 (м, 2H), 4,19-4,55 (м, 3H), 4,75 (д, J=15,4 Гц, 1H), 4,98 (д, J=15,4 Гц, 1H), 6,90-7,08 (м, 6H), 7,64 (д, J=8,8 Гц, 1H).

Ссылочный пример 28:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

К раствору соединения (2,24 г, 4,2 ммоль), полученного в Ссылочном примере 27, в этаноле (40 мл) добавляли 2 моль/л водный раствор гидроксида натрия (4,2 мл, 8,4 ммоль) на ледяной бане. После перемешивания в течение 30 минут в указанных условиях к реакционной смеси добавляли воду и водный слой промывали простым эфиром. Водный слой доводили до pH 4 при помощи 2 моль/л хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой экстрагировали, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия с получением целевого продукта (2,02 г, 96%).

1H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,11 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,49 (с, 9H), 1,55 (д, J=7,2 Гц, 3H), 3,30-3,50 (м, 2H), 3,63-3,75 (м, 2H), 3,90 (ушир.с, 1H), 4,13-4,29 (м, 2H), 4,54 (ушир.с, 1H), 5,27 (ушир.с, 1H), 6,91-7,08 (м, 6H), 7,63 (д, J=8,6 Гц, 1H).

Пример 87: N2-{[1-(2-этоксиэтил)-6-(4-фторфенокси)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-L-аланинамид

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

К раствору соединения (53 мг, 0,1 ммоль), полученного в Ссылочном примере 28, в дихлорметане (2 мл) добавляли 1-амино-2-метилпропан-2-ол (18 мг, 0,2 ммоль) и PyBOP [зарегистрированная торговая марка, гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окси-трис(пирролидино)фосфония (гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окси-трис(пирролидино)фосфония)] (52 мг, 0,1 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 16 часов к реакционной смеси добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой экстрагировали, промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. После концентрирования при пониженном давлении остаток очищали на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=100:0-98:2) с получением целевого продукта (51 мг, 89%). Продукт растворяли в этилацетате (1 мл), к смеси добавляли 4 моль/л раствор хлористого водорода в этилацетате (1 мл, 4 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 14 часов смесь концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 2 моль/л водный раствор гидроксида натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой экстрагировали, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. После концентрирования при пониженном давлении остаток очищали на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=100:0-95:5) с получением целевого продукта (32 мг, 76%).

1H-ЯМР (CDCl3 ) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,10 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,29 (с, 6H), 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,21 (дд, J= 5,3, 3,6 Гц, 1H), 3,29-3,51 (м, 4H), 3,61-3,73 (м, 2H), 3,97 (д, J=14,3 Гц, 1H), 4,11 (д, J=14,3 Гц, 1H), 4,21 (дт, J=15,3, 4,2 Гц, 1H), 4,33 (м, 1H), 6,90-7,07 (м, 6H), 7,68 (дд, J=8,3, 0,9 Гц, 1H), 7,83 (ушир.т, J=6,0 Гц, 1H).

Примеры 88-90:

Соединения Примеров 88-90, представленные в Таблице 13, были получены в соответствии со способами, описанными в представленных выше Ссылочных примерах и Примерах, или аналогичными способами.

Таблица 13
ПримерСтруктурная формула 1Н-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073
88 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,08 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,37 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,32 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 3,35 (с, 3H), 3,38 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,43-3,52 (м, 4H), 3,67 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,99 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,08 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,26 (т, J=5,2 Гц, 2H), 6,91-7,07 (м, 6H), 7,53 (ушир.с, 1H), 7,64-7,69 (м, 1H).
89 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,08 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,37 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,41-2,53 (м, 6H), 3,25-3,45 (м, 5H), 3,62-3,72 (м, 6H), 4,00 (д, J=14,9 Гц, 1H), 4,08 (д, J=14,9 Гц, 1H), 4,17-4,33 (м, 2H), 6,94-7,05 (м, 6H), 7,48 (ушир.т, J=5,2 Гц, 1H), 7,66 (м, 1H).
90 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,08 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,19 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,31-3,43 (м, 3H), 3,44-3,80 (м, 10H), 3,96 (д, J=14,1 Гц, 1H), 4,11 (д, J=14,1 Гц, 1H), 4,32 (м, 1H), 4,46 (м, 1H), 6,90-7,06 (м, 6H), 7,63 (д, J=8,6 Гц, 1H).

Ссылочный пример 29:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

К раствору спирта (500 мг, 1,58 ммоль), полученного таким же способом, как в Ссылочных примерах 1-4, в дихлорметане (16 мл) добавляли тионилхлорид (342 мкл, 4,74 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток растворяли в хлороформе, к смеси добавляли водный раствор гидроксида натрия. Смесь экстрагировали хлороформом и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (508 мг, 96%).

1 H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 3,27 (с, 3H), 3,67 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,38 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,92 (с, 2H), 6,96-7,06 (м, 6H), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 1H).

Пример 91: N2-{[6-(4-фторфенокси)-1-(2-метоксиэтил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-2-метилаланинамид

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

К раствору соединения (300 мг, 0,90 ммоль), полученного в Ссылочном примере 29, в ацетонитриле (4,5 мл) добавляли 2,2-диметилглицин (138 мг, 1,35 ммоль), диизопропилэтиламин (321 мкл, 1,80 ммоль) и иодид натрия (135 мг, 0,90 ммоль) и смесь нагревали до 50°C и перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, смесь экстрагировали хлороформом и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (этилацетат:метанол=99:1-80:20) с получением целевого продукта (169 мг, 47%).

1 H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,45 (с, 6H), 3,26 (с, 3H), 3,66 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,00 (с, 2H), 4,25 (т, J=5,0 Гц, 2H), 5,57 (ушир.с, 1H), 6,94-7,05 (м, 6H), 7,46 (ушир.с, 1H), 7,67 (м, 1H).

Ссылочный пример 30:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

К раствору соединения (0,84 г, 2,8 ммоль), полученного в Ссылочном примере 10, в N,N-диметилформамиде (30 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (0,95 г, 7,1 ммоль) и смесь нагревали до 40°C. После перемешивания в течение ночи к смеси добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и непосредственно использовали для следующей реакции.

1 H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,07 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,39 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,76 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,72 (т, J=5,1 Гц, 2H), 8,01-8,02 (м, 2H), 10,09 (с, 1H).

Ссылочный пример 31:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Ссылочном примере 11, из соединения, полученного в Ссылочном примере 30.

1H-ЯМР (CDCl 3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,05 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,38 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,77 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,76 (т, J=5,1 Гц, 2H), 7,12-7,20 (м, 3H), 7,40-7,46 (м, 2H), 8,02 (с, 1H), 10,12 (с, 1H).

Пример 92: N2-{[5-хлор-1-(2-этоксиэтил)-6-(4-фторфенил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Примере 1, из соединения, полученного в Ссылочном примере 31.

1H-ЯМР (CDCl3 ) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,09 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,41 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,32-3,42 (м, 3H), 3,71 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,05 (д, J=14,6 Гц, 1H), 4,14 (д, J=14,6 Гц, 1H), 4,23-4,38 (м, 2H), 5,39 (ушир.с, 1H), 7,11-7,17 (м, 3H), 7,21 (ушир.с, 1H), 7,41-7,45 (м, 2H), 7,83 (с, 1H).

Примеры 93-108:

Соединения Примеров 93-108, представленные в Таблицах 14-16, были получены в соответствии со способами, описанными в представленных выше Ссылочных примерах и Примерах, или анологичными способами.

Таблица 14-1
ПримерСтруктурная формула 1Н-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073
93 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,11 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,43 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,32-3,45 (м, 3H), 3,82 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,07 (д, J=14,9 Гц, 1H), 4,17 (д, J=14,9 Гц, 1H), 4,65-4,68 (м, 2H), 5,35 (ушир.с, 1H), 6,87-7,04 (м, 6H), 7,58 (д, J=8,8 Гц, 1H).
94 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,09 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,24 (д, J=7,0 Гц, 6H), 1,41 (д, J=7,0 Гц, 3H), 2,90 (м, 1H), 3,31-3,40 (м, 3H), 3,68 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,04 (д, J=14,9 Гц, 1H), 4,11 (д, J=14,9 Гц, 1H), 4,20-4,29 (м, 2H), 5,33 (ушир.с, 1H), 6,90-6,99 (м, 4H), 7,16-7,19 (м, 2H), 7,26 (ушир.с, 1H), 7,66 (м, 1H).
95 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,09 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,41 (д, J=7,0 Гц, 3H), 2,06-2,13 (м, 2H), 2,85-2,90 (м, 4H), 3,31-3,40 (м, 3H), 3,68 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,03 (д, J=14,6 Гц, 1H), 4,11 (д, J=14,6 Гц, 1H), 4,18-4,30 (м, 2H), 5,33 (ушир.с, 1H), 6,79 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,86 (м, 1H), 6,97-6,99 (м, 3H), 7,15 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,65 (д, J=9,3 Гц, 1H).
96 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,38 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,42 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,32 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 3,99 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,06 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,06-4,16 (м, 2H), 5,50 (ушир., 1H), 6,88-7,00 (м, 4H), 7,09-7,16 (м, 3H), 7,65 (м, 1H).

Таблица 14-2
97 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,40 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,42 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,32 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 4,00 (д, J=15,0 Гц, 1H), 4,08 (д, J=15,0 Гц, 1H), 4,09-4,20 (м, 2H), 5,52 (ушир., 1H), 6,71 (м, 1H), 6,80 (м, 1H), 6,87-7,15 (м, 4H), 7,69 (д, J=8,6 Гц, 1H).

Таблица 15
ПримерСтруктурная формула 1Н-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073
98 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,39 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,42 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,31 (кв., J=6,8 Гц, 1H), 3,99 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,06 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,07-4,17 (м, 2H), 5,48 (ушир., 1H), 6,80-7,12 (м, 6H), 7,65 (м, 1H),
99 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 0,95-1,05 (м, 2H), 1,13-1,23 (м, 2H), 1,43 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,18 (м, 1H), 3,30 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 4,08 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,17 (д, J=14,4 Гц, 1H), 5,52 (ушир., 1H), 6,80-7,06 (м, 4H), 7,13 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,23 (ушир., 1H), 7,61 (д, J=8,6 Гц, 1H).
100 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 0,98-1,08 (м, 2H), 1,15-1,25 (м, 2H), 1,44 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,19 (м, 1H), 3,36 (кв., J=6,8 Гц, 1H), 4,10 (д, J=15,4 Гц, 1H), 4,18 (д, J=15,4 Гц, 1H), 5,44 (ушир., 1H), 6,93-7,00 (м, 3H), 7,14-7,26 (м, 4H), 7,66 (д, J=8,6 Гц, 1H).
101 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,20 (с, 3H), 1,29 (с, 3H), 1,32 (д, J=6,9 Гц, 3H), 2,33 (с, 3H), 3,34 (кв., J=6,9 Гц, 1H), 4,03 (д, J=13,9 Гц, 1H), 4,07-4,14 (м, 3H), 5,91 (ушир.с, 1H), 6,84-6,91 (м, 2H), 6,94-6,99 (м, 2H), 7,08-7,15 (м, 3H), 7,61 (м, 1H).
102 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,06 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,22 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,38 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,61 (кв., J=7,6 Гц, 2H), 3,30-3,38 (м, 3H), 3,65 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,03 (д, J=14,6 Гц, 1H), 4,09 (д, J=14,6 Гц, 1H), 4,16-4,28 (м, 2H), 5,41 (ушир.с, 1H), 6,89-6,96 (м, 4H), 7,11-7,13 (м, 2H), 7,21 (ушир.с, 1H), 7,62 (м, 1H).

Таблица 16-1
ПримерСтруктурная формула 1Н-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073
103 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 (CD3OD) 1,24 (с, 3H), 1,25 (с, 3H), 1,61 (д, J=7,1 Гц, 3H), 4,14 (кв., J=7,1 Гц, 1H), 4,27 (д, J=15,3 Гц, 1H), 4,32 (д, J=15,3 Гц, 1H), 4,62 (д, J=15,1 Гц, 1H), 4,67 (д, J=15,1 Гц, 1H), 7,00-7,10 (м, 3H), 7,22-7,28 (м, 2H), 7,37 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,8 Гц, 1H).
104 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,39 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,43 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,33 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 4,00 (д, J=14,9 Гц, 1H), 4,03 (д, J=14,9 Гц, 1H), 4,14 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 5,63 (ушир.с, 1H), 6,94-7,03 (м, 4H), 7,09 (ушир.с, 1H), 7,12-7,21 (м, 2H), 7,69 (д, J=8,6 Гц, 1H).
105 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 (CD3OD) 1,20 (с, 3H), 1,22 (с, 3H), 1,30 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,25-3,36 (м, 1H), 4,03 (д, J=14,3 Гц, 1H), 4,11 (д, J=14,3 Гц, 1H), 4,18 (д, J=15,0 Гц, 1H), 4,25 (д, J=15,0 Гц, 1H), 6,87-6,96 (м, 2H), 7,03-7,18 (м, 3H), 7,57 (д, J=8,8 Гц, 1H).
106 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,08 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,21 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,17-3,84 (м, 9H), 3,91-4,35 (м, 5H), 4,45 (м, 1H), 6,73-7,07 (м, 7H), 7,61 (т, J=8,6 Гц, 1H).

Таблица 16-2
107 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,08 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,23-1,32 (м, 3H), 2,82-4,54 (м, 16H), 6,88-7,08 (м, 6H), 7,63 (м, 1H).
108 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,08 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,13-1,23 (м, 3H), 2,28 (м, 1H), 2,57-3,46 (м, 6H), 3,58-4,61 (м, 9H), 6,90-7,06 (м, 6H), 7,61 (м, 1H).

Ссылочный пример 32:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Ссылочном примере 1, из 4-бром-2,5-дифторнитробензола.

1H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,23 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,43 (кв., J=5,2 Гц, 2H), 3,56 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,70 (т, J=5,2 Гц, 2H), 7,11 (д, J=5,9 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,6 Гц, 1H).

Ссылочный пример 33:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Ссылочном примере 3-2, из соединения, полученного в Ссылочном примере 32.

1H-ЯМР (CDCl 3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,21 (т, J=7,3 Гц, 3H), 3,51-3,58 (м, 4H), 3,65 (т, J=5,1 Гц, 2H), 6,49 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,72 (д, J=6,6 Гц, 1H).

Ссылочный пример 34:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Ссылочном примере 4, из соединения, полученного в Ссылочном примере 33.

1H-ЯМР (CDCl 3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,12 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,43 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,75 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,38 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,88 (с, 2H), 7,45 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,53 (д, J=5,9 Гц, 1H).

Ссылочный пример 35:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Ссылочном примере 5, из соединения, полученного в Ссылочном примере 34.

1H-ЯМР (CDCl 3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,07 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,40 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,76 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,73 (т, J=5,0 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,87 (д, J=6,1 Гц, 1H), 10,09 (с, 1H).

Ссылочный пример 36:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Ссылочном примере 11, из соединения, полученного в Ссылочном примере 35.

1H-ЯМР (CDCl 3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,06 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,40 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,78 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,78 (т, J=5,1 Гц, 2H), 7,15-7,27 (м, 2H), 7,54-7,66 (м, 4H), 10,11 (с, 1H).

Пример 109: N2-{[1-(2-этоксиэтил)-5-фтор-6-(4-фторфенил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Примере 2, из соединения, полученного в Ссылочном примере 36, и гидрохлорида (L)-аланинамида.

1H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,09 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,40 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,31-3,41 (м, 3H), 3,72 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,04 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,12 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,26-4,38 (м, 2H), 5,82 (ушир.с, 1H), 7,11-7,15 (м, 2H), 7,22 (ушир.с, 1H), 7,27 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,47 (д, J=10,7 Гц, 1H), 7,49-7,53 (м, 2H).

Ссылочный пример 37:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Ссылочных примерах 9-11, из 4-бром-2-фторнитробензола, этиламина и 4-фторфенилбороновой кислоты.

1H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,49 (т, J=7,2 Гц, 3H), 4,71 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 7,18 (т, J=8,5 Гц, 2H), 7,58-7,64 (м, 4H), 7,98 (д, J=9,3 Гц, 1H), 10,12 (с, 1H).

Пример 110: N2 -{[1-этил-6-(4-фторфенил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Примере 2, из соединения, полученного в Ссылочном примере 37, и гидрохлорида (L)-аланинамида.

1H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,42-1,48 (м, 6H), 3,32 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 4,03 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,11 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,24 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 5,60 (ушир.с, 1H), 7,12-7,18 (м, 3H), 7,43-7,46 (м, 2H), 7,57-7,62 (м, 2H), 7,77 (м, 1H).

Ссылочный пример 38:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Ссылочном примере 37, из 4-бром-2,5-дифторнитробензола.

1H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,48 (т, J=7,2 Гц, 3H), 4,68 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 7,14-7,20 (м, 2H), 7,46 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,53-7,59 (м, 2H), 7,67 (д, J=10,5 Гц, 1H), 10,11 (с, 1H).

Пример 111: N2-{[1-этил-5-фтор-6-(4-фторфенил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Примере 2, из соединения, полученного в Ссылочном примере 38, и гидрохлорида (L)-аланинамида.

1H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,42-1,46 (м, 6H), 3,31 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 4,01 (д, J=14,6 Гц, 1H), 4,08 (д, J=14,6 Гц, 1H), 4,20 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 5,41 (ушир.с, 1H), 7,04 (ушир.с, 1H), 7,13-7,18 (м, 2H), 7,28 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,49 (д, J=11,0 Гц, 1H), 7,52-7,55 (м, 2H).

Ссылочный пример 39:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

К раствору 2-хлор-6-фторанилина (2,5 г, 17,2 ммоль) в хлороформе (40 мл) добавляли бром (2,75 г, 17,2 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в водный раствор тиосульфата натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=9:1-3:1) с получением целевого продукта (3,21 г, 83%).

1 H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 7,07 (дд, J=10,0, 2,0 Гц, 1H), 7,19 (т, J=2,0 Гц, 1H).

Ссылочный пример 40:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Раствор пероксобората натрия тетрагидрата (11,0 г, 71,5 ммоль) в уксусной кислоте (50 мл) нагревали до 55°C и добавляли по каплям раствор соединения (3,21 г, 14,3 ммоль), полученного в Ссылочном примере 39, в уксусной кислоте (30 мл) в течение 1 часа. После перемешивания в течение 3 часов смеси давали охладиться до комнатной температуры и нерастворимое вещество отфильтровывали. Фильтрат выливали в воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=90:10-5:1) с получением целевого продукта (1,30 г, 36%).

1H-ЯМР (CDCl3 ) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 7,39 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1H), 7,50 (т, J=2,0 Гц, 1H).

Ссылочный пример 41:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Ссылочных примерах 9-11, из соединения, полученного в Ссылочном примере 40, и 4-фторфенилбороновой кислоты.

1H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,04 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,38 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,79 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,79 (т, J=5,1 Гц, 2H), 7,12-7,18 (м, 2H), 7,51-7,62 (м, 4H), 10,12 (с, 1H).

Пример 112: N2-{[4-хлор-1-(2-этоксиэтил)-6-(4-фторфенил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Примере 2, из соединения, полученного в Ссылочном примере 41, и гидрохлорида (L)-аланинамида.

1H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,09 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,40 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,30-3,41 (м, 3H), 3,74 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,07 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,15 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,30-4,44 (м, 2H), 5,65 (ушир.с, 1H), 7,11-7,16 (м, 2H), 7,27 (ушир.с, 1H), 7,35 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,46 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,53-7,57 (м, 2H).

Ссылочный пример 42:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Ссылочном примере 40, из 4-бром-2-фтор-5-метиланилина.

1H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 2,43 (с, 3H), 7,48 (д, J=10,0 Гц, 1H), 7,93 (д, J=7,8 Гц, 1H).

Ссылочный пример 43:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Ссылочном примере 41, из соединения, полученного в Ссылочном примере 42.

1H-ЯМР (CDCl 3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,05 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,34 (с, 3H), 3,40 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,77 (т, J=5,4 Гц, 2H), 4,75 (т, J=5,4 Гц, 2H), 7,11-7,16 (м, 2H), 7,29-7,33 (м, 2H), 7,40 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 10,10 (с, 1H).

Пример 113: N2-{[1-(2-этоксиэтил)-6-(4-фторфенил)-5-метил-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Примере 2, из соединения, полученного в Ссылочном примере 43, и гидрохлорида (L)-аланинамида.

1H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,09 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,41 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,33 (с, 3H), 3,30-3,42 (м, 3H), 3,71 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,05 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,13 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,22-4,38 (м, 2H), 5,43 (ушир.с, 1H), 7,09-7,14 (м, 3H), 7,29-7,34 (м, 3H), 7,61 (с, 1H).

Ссылочный пример 44:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Ссылочном примере 40, из 4-бром-2,6-дифторанилина.

1H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 7,28-7,32 (м, 2H).

Ссылочный пример 45:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Ссылочном примере 41, из соединения, полученного в Ссылочном примере 44.

1H-ЯМР (CDCl 3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,06 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,41 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,81 (т, J=5,3 Гц, 2H), 4,81 (т, J=5,3 Гц, 2H), 7,15-7,19 (м, 2H), 7,27 (дд, J=11,0, 1,6 Гц, 1H), 7,51 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,57-7,61 (м, 2H), 10,16 (с, 1H).

Пример 114: N 2-{[1-(2-этоксиэтил)-4-фтор-6-(4-фторфенил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Примере 2, из соединения, полученного в Ссылочном примере 45, и гидрохлорида (L)-аланинамида.

1H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,11 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,42 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,32-3,45 (м, 3H), 3,77 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,08 (д, J=14,6 Гц, 1H), 4,18 (д, J=14,6 Гц, 1H), 4,31-4,46 (м, 2H), 6,00 (ушир.с, 1H), 7,12-7,29 (м, 5H), 7,52-7,59 (м, 2H).

Ссылочный пример 46:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Ссылочном примере 40, из 4-бром-6-фтор-3-трифторметиланилина.

Ссылочный пример 47:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Ссылочном примере 41, из соединения, полученного в Ссылочном примере 46.

1H-ЯМР (CDCl 3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,03 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,38 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,77 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,78 (т, J=5,1 Гц, 2H), 7,09-7,13 (м, 2H), 7,31-7,35 (м, 2H), 7,53 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 10,16 (с, 1H).

Пример 115: N2-{[1-(2-этоксиэтил)-6-(4-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Примере 2, из соединения, полученного в Ссылочном примере 47, и гидрохлорида (L)-аланинамида.

1H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,09 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,43 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,31-3,42 (м, 3H), 3,71 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,09 (д, J=15,0 Гц, 1H), 4,18 (д, J=15,0 Гц, 1H), 4,27-4,38 (м, 2H), 5,34 (ушир.с, 1H), 7,10 (т, J=8,7 Гц, 2H), 7,13 (ушир.с, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,31-7,36 (м, 2H), 8,13 (с, 1H).

Ссылочный пример 48:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Ссылочных примерах 1, 3, 4 и 11, из 2,5-дифтор-4-бромнитробензола, гидрохлорида 4-аминотетрагидропирана и 4-фторфенилбороновой кислоты.

1H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,94 (м, 2H), 2,58 (м, 2H), 3,62 (м, 2H), 4,20 (м, 2H), 4,69 (м, 1H), 4,92 (с, 2H), 7,12-7,21 (м, 2H), 7,45 (д, 1H, J=10,6 Гц), 7,48-7,57 (м, 3H).

Ссылочный пример 49:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

К раствору соединения (0,82 г, 2,38 ммоль), полученного в Ссылочном примере 48, в дихлорметане (20 мл) добавляли диизопропилэтиламин (2,12 мл, 11,9 ммоль) и тионилхлорид (1 моль/л раствор в дихлорметане, 11,9 мл, 11,9 ммоль). После нагревания при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа смесь охлаждали до 0°C и к смеси добавляли воду. Смесь нейтрализовали при помощи 2 моль/л водного раствора гидроксида натрия и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток непосредственно использовали для следующей реакции.

1H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,96-2,05 (м, 2H), 2,55-2,70 (м, 2H), 3,58-3,66 (м, 2H), 4,19-4,24 (м, 2H), 4,61 (м, 1H), 4,88 (с, 2H), 7,15-7,22 (м, 2H), 7,50-7,57 (м, 4H).

Пример 116: N 2-{[5-фтор-6-(4-фторфенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

К раствору соединения (0,16 г, 0,44 ммоль), полученного в Ссылочном примере 49, в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли N-(2,4-диметоксибензил)аланинамид (0,12 г, 0,49 ммоль), диизопропилэтиламин (0,12 мл, 0,66 ммоль) и иодид натрия (0,07 г, 0,44 ммоль). После нагревания при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов смеси давали охладиться до комнатной температуры и добавляли воду. Смесь экстрагировали хлороформом и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и смесь нагревали до 50°C. После перемешивания в течение 1 часа смесь охлаждали до 0°C, добавляли хлороформ и смесь нейтрализовали при помощи 2 моль/л водного раствора гидроксида натрия и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=99:1-85:15) и перекристаллизовывали из этилацетата-гексана с получением целевого продукта (0,09 мг, 50%).

1H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,40 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,86-1,89 (м, 2H), 2,49-2,64 (м, 2H), 3,32 (м, 1H), 3,53-3,61 (м, 2H), 4,11-4,20 (м, 4H), 4,53 (м, 1H), 5,43 (ушир.с, 1H), 7,08 (ушир.с, 1H), 7,12-7,18 (м, 2H), 7,43-7,52 (м, 4H).

Ссылочный пример 50:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Ссылочных примерах 1-3, из 2,4-дифторнитробензола, 2-аминоэтанола и 4-фторфенола.

1H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 3,23 (т, J=4,8 Гц, 2H), 3,84 (т, J=4,8 Гц, 2H), 6,28 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,37 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,66 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,27-6,98 (м, 4H).

Ссылочный пример 51:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

К раствору соединения (2,7 г, 10,5 ммоль), полученного в Ссылочном примере 50, в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли трет-бутил-дифенилсилилхлорид (3,6 мл, 12,6 ммоль) и имидазол (1,1 г, 15,8 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 часа к смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток непосредственно использовали для следующей реакции.

1H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,05 (с, 9H), 3,16 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,87 (т, J=5,1 Гц, 2H), 6,24-6,28 (м, 2H), 6,65 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,82-6,94 (м, 4H), 7,31-7,43 (м, 6H), 7,62-7,72 (м, 4H).

Ссылочный пример 52:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Ссылочных примерах 4 и 5 и Примере 2, из соединения, полученного в Ссылочном примере 51, и гидрохлорида (L)-аланинамида.

1H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,02 (с, 9H), 1,45 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,34 (кв., J=6,8 Гц, 1H), 3,95 (т, J=5,4 Гц, 2H), 4,09 (д, J=14,9 Гц, 1H), 4,14 (д, J=14,9 Гц, 1H), 4,23-4,36 (м, 2H), 6,08 (ушир.с, 1H), 6,87-6,93 (м, 3H), 7,00-7,05 (м, 3H), 7,18 (ушир.с, 1H), 7,30-7,36 (м, 4H), 7,41-7,47 (м, 6H), 7,79 (д, J=8,8 Гц, 1H).

Пример 117: N2-{[6-(4-фторфенокси)-1-(2-гидроксиэтил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

К раствору (4 мл) соединения (1,2 г, 2,0 ммоль), полученного в Ссылочном примере 52, в ТГФ добавляли тетрабутиламмонийфторид (1 моль/л раствор в тетрагидрофуране, 3,0 мл, 3,0 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 часа к смеси добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол=99:1-85:15) и перекристаллизовывали из хлороформа-гексана с получением целевого продукта (300 мг, 40%).

1H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,32 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,33 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 3,92-3,98 (м, 2H), 4,03 (д, J=13,6 Гц, 1H), 4,08 (д, J=13,6 Гц, 1H), 4,30 (т, J=4,6 Гц, 2H), 5,50 (ушир.с, 1H), 6,78 (ушир.с, 1H), 6,92-7,03 (м, 6H), 7,64 (д, J=8,8 Гц, 1H).

Ссылочный пример 53:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

К раствору соединения (1,0 г, 4,4 ммоль), полученного в Ссылочном примере 1, в N,N-диметилформамиде (44 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (0,64 г, 4,8 ммоль) и смесь нагревали до 40°C. После перемешивания в течение ночи смеси давали охладиться до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=95:5-90:10-75:25-50:50) с получением целевого продукта (0,82 г, 72%).

1H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,22 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,41 (кв., J=5,2 Гц, 2H), 3,55 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,69 (т, J=5,2 Гц, 2H), 6,62 (д, J=11,5 Гц, 1H), 8,27 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,31 (ушир.с, 1H).

Ссылочный пример 54:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Ссылочных примерах 2-5, из соединения, полученного в Ссылочном примере 53.

1H-ЯМР (CDCl 3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 0,95 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,29 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,67 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,59 (т, J=5,0 Гц, 2H), 6,96-7,10 (м, 5H), 7,98 (с, 1H), 10,02 (с, 1H).

Пример 118: N2-{[5-хлор-1-(2-этоксиэтил)-6-(4-фторфенокси)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Примере 2, из соединения, полученного в Ссылочном примере 54, и гидрохлорида (L)-аланинамида.

1H-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,05 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,40 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,29-3,38 (м, 3H), 3,63 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,01 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,10 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,15-4,28 (м, 2H), 5,68 (ушир.с, 1H), 6,87-6,91 (м, 2H), 6,97-7,02 (м, 3H), 7,16 (ушир.с, 1H), 7,80 (с, 1H).

Примеры 119-190:

Соединения Примеров 119-190, представленные в Таблицах 17-31, были получены в соответствии со способами, описанными в представленных выше Ссылочных примерах и Примерах, или анологичными способами.

Таблица 17-1
ПримерСтруктурная формула 1Н-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073
119 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,40 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,55 (м, 1H), 1,80-1,95 (м, 2H), 2,03 (м, 1H), 2,33 (с, 3H), 3,32 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 3,70 (м, 1H), 3,80 (м, 1H), 4,01-4,21 (м, 5H), 5,57 (ушир.с, 1H), 6,87-7,01 (м, 4H), 7,12 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,27 (ушир.с, 1H), 7,65 (д, J=8,3 Гц, 1H).
120 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,41 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,57 (м, 1H), 1,84-1,95 (м, 2H), 2,05 (м, 1H), 3,32 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 3,71 (м, 1H), 3,80 (м, 1H), 4,03-4,25 (м, 5H), 5,61 (ушир.с, 1H), 6,94-7,00 (м, 3H), 7,03 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,23 (ушир.с, 1H), 7,69 (д, J=8,4 Гц, 1H).

121 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,41 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,57 (м, 1H), 1,80-2,10 (м, 3H), 3,31 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 3,66-3,84 (м, 2H), 4,00-4,24 (м, 5H), 5,40 (ушир., 1H), 6,78-7,05 (м, 5H), 7,24 (ушир., 1H), 7,65 (д, J=8,6 Гц, 1H).
122 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,43 (д, J=7,0 Гц, 3H), 2,03 (м, 2H), 3,28-3,38 (м, 6H), 4,02 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,08 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,21 (т, J=6,8 Гц, 2H), 5,47 (ушир., 1H), 6,66-6,84 (м, 2H), 6,96 (дд, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 7,04 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,10 (м, 1H), 7,20 (ушир., 1H), 7,69 (д, J=8,8 Гц, 1H).

Таблица 17-2
123 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,42 (д, J=7,0 Гц, 3H), 2,02 (м, 2H), 3,25-3,36 (м, 6H), 4,00 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,06 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,19 (т, J=6,8 Гц, 2H), 5,55 (ушир., 1H), 6,79-7,06 (м, 5H), 7,21 (ушир., 1H), 7,64 (д, J=8,6 Гц, 1H).

Таблица 18-1
ПримерСтруктурная формула 1Н-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073
124 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,41 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,55 (м, 1H), 1,75-2,10 (м, 3H), 3,35 (кв., J=6,8 Гц, 1H), 3,66-3,84 (м, 2H), 4,00-4,30 (м, 5H), 5,45 (ушир., 1H), 6,70 (м, 1H), 6,80 (м, 1H), 6,95 (дд, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 7,01 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,09 (м, 1H), 7,21 (ушир., 1H), 7,68 (д, J=8,6 Гц, 1H).
125 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,40 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,55 (м, 1H), 1,80-2,10 (м, 3H), 3,34 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 3,66-3,83 (м, 2H), 3,98-4,28 (м, 5H), 5,44 (ушир., 1H), 6,79-7,05 (м, 5H), 7,22 (ушир., 1H), 7,64 (д, J=8,6 Гц, 1H).
126 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,42 (д, J=7,0 Гц, 3H), 2,01 (м, 2H), 2,33 (с, 3H), 3,28 (с, 3H), 3,28 (м, 2H), 3,33 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 4,00 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,07 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,18 (т, J=6,8 Гц, 2H), 5,50 (ушир., 1H), 6,87-7,02 (м, 4H), 7,12 (м, 2H), 7,23 (ушир., 1H), 7,64 (д, J=8,6 Гц, 1H).

127 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,42 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,03 (м, 2H), 3,28 (с, 3H), 3,28-3,38 (м, 3H), 4,02 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,08 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,21 (т, J=6,9 Гц, 2H), 5,56 (ушир., 1H), 6,95-7,00 (м, 3H), 7,05 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,14-7,25 (м, 3H), 7,69 (д, J=8,8 Гц, 1H).

Таблица 18-2
128 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,40 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,80-1,95 (м, 2H), 2,50 (м, 2H), 3,28 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 3,56 (м, 2H), 4,00-4,22 (м, 4H), 4,50 (м, 1H), 5,59 (ушир., 1H), 6,65-6,83 (м, 2H), 6,90 (ушир., 1H), 6,95 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,10 (м, 1H), 7,28 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,8 Гц, 1H).

Таблица 19-1
ПримерСтруктурная формула 1Н-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073
129 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,40 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,78-1,86 (м, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,43-2,58 (м, 2H), 3,28 (кв., J=6,9 Гц, 1H), 3,50-3,59 (м, 2H), 4,00-4,19 (м, 4H), 4,47 (м, 1H), 5,72 (ушир.с, 1H), 6,87-7,00 (м, 4H), 7,10-7,14 (м, 2H), 7,27 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,8 Гц, 1H).
130 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,40 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,80-1,91 (м, 2H), 2,44-2,59 (м, 2H), 3,29 (кв., J=6,9 Гц, 1H), 3,50-3,60 (м, 2H), 4,01-4,21 (м, 4H), 4,50 (м, 1H), 5,86 (ушир.с, 1H), 6,92-7,00 (м, 4H), 7,14-7,20 (м, 2H), 7,31 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,8 Гц, 1H).
131 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,40 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,55 (м, 1H), 1,78-1,89 (м, 2H), 2,01 (м, 1H), 2,33 (с, 3H), 3,34 (кв., J=6,9 Гц, 1H), 3,71 (м, 1H), 3,79 (м, 1H), 3,98-4,27 (м, 5H), 5,57 (ушир.с, 1H), 6,86-6,91 (м, 2H), 6,93-7,01 (м, 2H), 7,12 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,27 (ушир.с, 1H), 7,65 (д, J=8,3 Гц, 1H).
132 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,41 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,56 (м, 1H), 1,79-1,95 (м, 2H), 2,05 (м, 1H), 3,35 (кв., J=6,9 Гц, 1H), 3,70 (м, 1H), 3,80 (м, 1H), 3,99-4,21 (м, 4H), 4,25 (дд, J=14,8, 2,8 Гц, 1H), 5,68 (ушир.с, 1H), 6,94-7,00 (м, 3H), 7,03 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,13-7,19 (м, 2H), 7,22 (ушир.с, 1H), 7,69 (д, J=8,5 Гц, 1H).

Таблица 19-2
133 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,38 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,03-2,09 (м, 2H), 3,36-3,55 (м, 3H), 4,06 (д, J=14,3 Гц, 1H), 4,13 (д, J=14,3 Гц, 1H), 4,22-4,41 (м, 2H), 5,72 (ушир.с, 1H), 6,95-7,18 (м, 7H), 7,68 (д, J=8,6 Гц, 1H).

Таблица 20
ПримерСтруктурная формула 1Н-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073
134 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,32 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,35 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 3,96 (т, J=4,8 Гц, 2H), 4,04 (д, J=14,0 Гц, 1H), 4,10 (д, J=14,0 Гц, 1H), 4,32 (т, J=4,8 Гц, 2H), 5,65 (ушир.с, 1H), 6,85 (ушир.с, 1H), 6,95-7,00 (м, 4H), 7,15-7,18 (м, 2H), 7,65 (д, J=9,4 Гц, 1H).
135 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,38 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,47 (с, 6H), 2,34 (с, 3H), 3,97 (с, 2H), 4,10 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 5,45 (ушир., 1H), 6,85-7,00 (м, 4H), 7,13 (м, 2H), 7,32 (ушир., 1H), 7,65 (д, J=8,8 Гц, 1H).
136 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,00-1,28 (м, 4H), 1,48 (с, 6H), 3,18 (м, 1H), 4,08 (с, 2H), 5,58 (ушир., 1H), 6,90-7,05 (м, 5H), 7,15 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,42 (ушир., 1H), 7,64 (д, J=8,8 Гц, 1H).
137 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,46 (с, 6H), 1,57 (м, 1H), 1,80-2,10 (м, 3H), 3,67-3,84 (м, 2H), 3,96-4,25 (м, 5H), 5,33 (ушир., 1H), 6,82 (м, 1H), 6,89-7,04 (м, 4H), 7,45 (ушир., 1H), 7,65 (д, J=8,6 Гц, 1H).

138 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,31 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,47 (с, 6H), 3,97 (с, 2H), 4,11 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 5,59 (ушир., 1H), 6,92-7,06 (м, 6H), 7,30 (ушир., 1H), 7,67 (м, 1H).

Таблица 21
ПримерСтруктурная формула 1Н-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073
139 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,39 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,42 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,32 (кв., J=6,8 Гц, 1H), 3,39 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,06 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,12 (м, 2H), 5,50 (ушир., 1H), 6,92-7,14 (м, 7H), 7,67 (м, 1H).
140 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,47 (с, 6H), 1,78-1,86 (м, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,44-2,58 (м, 2H), 3,48-3,58 (м, 2H), 4,00 (с, 2H), 4,12-4,20 (м, 2H), 4,41 (м, 1H), 5,65 (ушир.с, 1H), 6,86-6,91 (м, 2H), 6,94 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,10-7,14 (м, 2H), 7,17 (ушир.с, 1H), 7,26 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,8 Гц, 1H).
141 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,09 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,47 (с, 6H), 3,39 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,70 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,03 (с, 2H), 4,26 (т, J=5,0 Гц, 2H), 5,41 (ушир., 1H), 6,70 (м, 1H), 6,80 (м, 1H), 6,94-7,15 (м, 3H), 7,46 (ушир., 1H), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 1H).
142 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,47 (с, 6H), 2,02 (м, 2H), 2,33 (с, 3H), 3,28 (с, 3H), 3,28 (м, 2H), 3,98 (с, 2H), 4,18 (т, J=6,9 Гц, 2H), 5,48 (ушир., 1H), 6,87-7,02 (м, 4H), 7,10 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,44 (ушир., 1H), 7,65 (д, J=8,6 Гц, 1H).
143 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,45 (с, 6H), 3,96 (т, J=4,8 Гц, 2H), 4,01 (с, 2H), 4,30 (т, J=4,8 Гц, 2H), 5,39 (ушир.с, 1H), 6,92-7,05 (м, 7H), 7,65 (д, J=8,6 Гц, 1H).

Таблица 22-1
ПримерСтруктурная формула 1Н-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073
144 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,10 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,41 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,38 (с, 3H), 3,33-3,43 (м, 3H), 3,74 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,05 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,15 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,31-4,43 (м, 2H), 5,89 (ушир.с, 1H), 7,26-7,32 (м, 4H), 7,48-7,55 (м, 3H), 7,76 (д, J=8,3 Гц, 1H).
145 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,10 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,41 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,32-3,42 (м, 3H), 3,76 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,07 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,15 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,30-4,41 (м, 2H), 5,75 (ушир.с, 1H), 7,25-7,32 (м, 3H), 7,45-7,47 (м, 2H), 7,63-7,65 (м, 2H), 7,78 (д, J=9,0 Гц, 1H).
146 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,10 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,41 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,32-3,42 (м, 3H), 3,76 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,07 (д, J=14,6 Гц, 1H), 4,16 (д, J=14,6 Гц, 1H), 4,31-4,43 (м, 2H), 5,70 (ушир.с, 1H), 7,25 (ушир.с, 1H), 7,49-7,52 (м, 2H), 7,68-7,74 (м, 4H), 7,80 (д, J=8,3 Гц, 1H).
147 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,10 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,41 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,31-3,43 (м, 3H), 3,75 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,08 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,17 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,30-4,43 (м, 2H), 5,73 (ушир.с, 1H), 6,90-7,00 (м, 2H), 7,28-7,50 (м, 4H), 7,79 (д, J=8,4 Гц, 1H).

Таблица 22-2
148 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,10 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,41 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,34-3,43 (м, 3H), 3,76 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,08 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,15 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,29-4,43 (м, 2H), 5,98 (ушир.с, 1H), 7,18-7,44 (м, 6H), 7,77 (д, J=8,4 Гц, 1H).

Таблица 23-1
ПримерСтруктурная формула 1Н-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073
149 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,11 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,47 (с, 6H), 3,40 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,77 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,06 (с, 2H), 4,36 (т, J=5,0 Гц, 2H), 5,47 (ушир.с, 1H), 7,12-7,17 (м, 2H), 7,44-7,46 (м, 2H), 7,51 (ушир.с, 1H), 7,57-7,60 (м, 2H), 7,78 (м, 1H).

150 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,01 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,10 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,69-1,87 (м, 2H), 3,16 (т, J=6,3 Гц, 1H), 3,39 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,76 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,04 (д, J=14,6 Гц, 1H), 4,16 (д, J=14,6 Гц, 1H), 4,30-4,45 (м, 2H), 5,96 (ушир.с, 1H), 7,11-7,16 (м, 2H), 7,21 (ушир.с, 1H), 7,43-7,46 (м, 2H), 7,56-7,60 (м, 2H), 7,77 (м, 1H).
151 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,00 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,02 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,10 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,08 (м, 1H), 2,98 (д, J=5,6 Гц, 1H), 3,40 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,76 (кв., J=5,2 Гц, 2H), 4,02 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,18 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,31-4,49 (м, 2H), 5,66 (ушир.с, 1H), 7,09 (ушир.с, 1H), 7,12-7,17 (м, 2H), 7,44-7,46 (м, 2H), 7,57-7,60 (м, 2H), 7,76 (м, 1H).

152 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,10 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,41 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,45 (с, 3H), 3,32-3,42 (м, 3H), 3,76 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,06 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,15 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,30-4,42 (м, 2H), 5,68 (ушир.с, 1H), 7,16-7,52 (м, 7H), 7,77 (м, 1H).

Таблица 23-2
153 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,10 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,42 (д, J=7,0 Гц, 3H), 2,29 (с, 3H), 3,33-3,42 (м, 3H), 3,73 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,08 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,16 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,26-4,38 (м, 2H), 5,66 (ушир.с, 1H), 7,22-7,30 (м, 7H), 7,75 (м, 1H).

Таблица 24
ПримерСтруктурная формула 1Н-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073
154 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,45 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,48 (с, 6H), 4,01 (с, 2H), 4,22 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 5,82 (ушир.с, 1H), 7,11-7,17 (м, 2H), 7,34 (ушир.с, 1H), 7,42-7,45 (м, 2H), 7,56-7,61 (м, 2H), 7,77 (м, 1H).
155 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,10 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,42 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,32-3,42 (м, 3H), 3,74 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,08 (д, J=14,6 Гц, 1H), 4,16 (д, J=14,6 Гц, 1H), 4,29-4,41 (м, 2H), 5,41 (ушир.с, 1H), 7,06 (м, 1H), 7,24-7,30 (м, 3H), 7,35-7,39 (м, 2H), 7,77 (д, J=8,3 Гц, 1H).
156 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,10 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,47 (с, 6H), 3,40 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,75 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,07 (с, 2H), 4,34 (т, J=5,1 Гц, 2H), 5,37 (ушир.с, 1H), 7,06 (м, 1H), 7,24-7,39 (м, 5H), 7,77 (д, J=8,3 Гц, 1H).
157 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,10 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,42 (д, J=7,0 Гц, 3H), 2,27 (с, 3H), 3,33-3,42 (м, 3H), 3,73 (т, J=5,4 Гц, 2H), 4,08 (д, J=15,4 Гц, 1H), 4,15 (д, J=15,4 Гц, 1H), 4,27-4,40 (м, 2H), 5,35 (ушир.с, 1H), 6,92-7,01 (м, 2H), 7,17-7,25 (м, 3H), 7,29 (ушир.с, 1H), 7,34 (д, J=8,3 Гц, 1H).

158 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,11 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,47 (с, 6H), 2,26 (с, 3H), 3,40 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,74 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,07 (с, 2H), 4,33 (т, J=5,0 Гц, 2H), 5,47 (ушир.с, 1H), 6,92-7,01 (м, 2H), 7,17-7,27 (м, 3H), 7,54 (ушир.с, 1H), 7,75 (д, J=8,3 Гц, 1H).

Таблица 25-1
ПримерСтруктурная формула 1Н-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073
159 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,10 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,41 (д, J=7,0 Гц, 3H), 2,26 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 3,32-3,42 (м, 3H), 3,72 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,07 (д, J=14,6 Гц, 1H), 4,15 (д, J=14,6 Гц, 1H), 4,26-4,38 (м, 2H), 5,81 (ушир.с, 1H), 7,07-7,27 (м, 5H), 7,33 (ушир.с, 1H), 7,73 (д, J=8,3 Гц, 1H).
160 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,10 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,47 (с, 6H), 2,26 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 3,39 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,73 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,06 (с, 2H), 4,32 (т, J=5,1 Гц, 2H), 5,49 (ушир.с, 1H), 7,06-7,26 (м, 5H), 7,55 (ушир.с, 1H), 7,75 (д, J=8,3 Гц, 1H).
161 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,11 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,42 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 3,31-3,43 (м, 3H), 3,76 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,07 (д, J=14,9 Гц, 1H), 4,16 (д, J=14,9 Гц, 1H), 4,29-4,44 (м, 2H), 5,36 (ушир.с, 1H), 7,23 (м, 1H), 7,36 (ушир.с, 1H), 7,30-7,51 (м, 4H), 7,76 (д, J=9,0 Гц, 1H).
162 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,10 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,47 (с, 6H), 2,32 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 3,39 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,77 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,06 (с, 2H), 4,36 (т, J=5,0 Гц, 2H), 5,28 (ушир.с, 1H), 7,22 (м, 1H), 7,37-7,51 (м, 4H), 7,55 (ушир.с, 1H), 7,77 (д, J=8,6 Гц, 1H).

Таблица 25-2
163 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,01 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,10 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,65-1,85 (м, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 3,16 (т, J=6,3 Гц, 1H), 3,39 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,76 (т, J=5,2 Гц, 2H), 4,05 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,16 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,29-4,46 (м, 2H), 5,42 (ушир.с, 1H), 7,22 (м, 2H), 7,36-7,52 (м, 4H), 7,76 (д, J=9,0 Гц, 1H).

Таблица 26-1
ПримерСтруктурная формула 1Н-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073
164 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,09 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,43 (д, J=7,1 Гц, 3H), 2,01 (с, 6H), 2,35 (с, 3H), 3,33-3,41 (м, 3H), 3,76 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,07 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,14 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,24-4,36 (м, 2H), 5,37 (ушир.с, 1H), 6,97 (с, 2H), 7,04 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,10 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,32 (ушир.с, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H).
165 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,10 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,42 (д, J=7,0 Гц, 3H), 2,41 (с, 3H), 3,31-3,43 (м, 3H), 3,75 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,07 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,16 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,28-4,42 (м, 2H), 5,33 (ушир.с, 1H), 6,98-7,06 (м, 2H), 7,27 (ушир.с, 1H), 7,35-7,49 (м, 3H), 7,78 (д, J=8,4 Гц, 1H).
166 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,10 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,47 (с, 6H), 2,41 (с, 3H), 3,39 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,76 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,07 (с, 2H), 4,35 (т, J=5,1 Гц, 2H), 5,31 (ушир.с, 1H), 6,96-7,05 (м, 2H), 7,35-7,49 (м, 3H), 7,52 (ушир.с, 1H), 7,78 (д, J=8,4 Гц, 1H).
167 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,11 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,42 (д, J=7,0 Гц, 3H), 2,36 (с, 3H), 3,31-3,44 (м, 3H), 3,76 (т, J=5,2 Гц, 2H), 4,07 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,16 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,28-4,44 (м, 2H), 5,37 (ушир.с, 1H), 7,08 (т, J=8,9 Гц, 1H), 7,37-7,46 (м, 5H), 7,77 (д, J=9,0 Гц, 1H).

Таблица 26-2
168 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,11 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,47 (с, 6H), 2,36 (с, 3H), 3,40 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,77 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,06 (с, 2H), 4,36 (т, J=5,0 Гц, 2H), 5,30 (ушир.с, 1H), 7,08 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,36-7,46 (м, 4H), 7,51 (ушир.с, 1H), 7,77 (д, J=8,1 Гц, 1H).

Таблица 27-1
ПримерСтруктурная формула 1Н-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073
169 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,11 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,42 (д, J=7,0 Гц, 3H), 2,33 (с, 3H), 3,31-3,44 (м, 3H), 3,76 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,07 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,16 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,29-4,44 (м, 2H), 5,42 (ушир.с, 1H), 7,23-7,33 (м, 4H), 7,42-7,49 (м, 2H), 7,77 (д, J=8,8 Гц, 1H).
170 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,11 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,47 (с, 6H), 2,33 (с, 3H), 3,40 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,77 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,07 (с, 2H), 4,36 (т, J=5,0 Гц, 2H), 5,35 (ушир.с, 1H), 7,22-7,33 (м, 4H), 7,46-7,49 (м, 2H), 7,78 (д, J=9,0 Гц, 1H).
171 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,09 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,42 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,34-3,42 (м, 3H), 3,75 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,09 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,16 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,29-4,41 (м, 2H), 5,67 (ушир.с, 1H), 7,14-7,16 (м, 2H), 7,23-7,30 (м, 2H), 7,41-7,52 (м, 2H), 7,80 (д, J=8,5 Гц, 1H).
172 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,10 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,41 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,31-3,42 (м, 3H), 3,74 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,81 (с, 3H), 4,07 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,15 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,28-4,40 (м, 2H), 5,37 (ушир.с, 1H), 6,73-6,78 (м, 2H), 7,28-7,41 (м, 4H), 7,75 (д, J=8,3 Гц, 1H).

Таблица 27-2
173 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,11 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,42 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,32-3,43 (м, 3H), 3,76 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,98 (с, 3H), 4,08 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,16 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,31-4,43 (м, 2H), 5,40 (ушир.с, 1H), 7,13-7,20 (м, 4H), 7,44-7,46 (м, 2H), 7,78 (д, J=9,0 Гц, 1H).

Таблица 28
ПримерСтруктурная формула 1Н-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073
174 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,11 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,47 (с, 6H), 3,39 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,75 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,81 (с, 3H), 4,06 (с, 2H), 4,33 (т, J=5,1 Гц, 2H), 5,36 (ушир.с, 1H), 6,72-6,78 (м, 2H), 7,28-7,40 (м, 3H), 7,53 (ушир.с, 1H), 7,75 (д, J=8,3 Гц, 1H).
175 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,11 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,48 (с, 6H), 3,39 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,77 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,98 (с, 3H), 4,07 (с, 2H), 4,37 (т, J=5,1 Гц, 2H), 5,29 (ушир.с, 1H), 7,14-7,20 (м, 4H), 7,44-7,51 (м, 2H), 7,78 (д, J=8,0 Гц, 1H).
176 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,09 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,41 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,32-3,42 (м, 3H), 3,71 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,05 (д, J=14,6 Гц, 1H), 4,14 (д, J=14,6 Гц, 1H), 4,23-4,38 (м, 2H), 5,39 (ушир.с, 1H), 7,11-7,17 (м, 3H), 7,21 (ушир.с, 1H), 7,41-7,45 (м, 2H), 7,83 (с, 1H).
177 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,10 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,42 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,31-3,43 (м, 3H), 3,71 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,07 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,17 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,24-4,39 (м, 2H), 5,60 (ушир.с, 1H), 7,24-7,47 (м, 7H), 7,84 (с, 1H).
178 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,10 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,43 (д, J=7,0 Гц, 3H), 2,44 (с, 3H), 3,32-3,42 (м, 3H), 3,71 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,07 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,15 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,25-4,38 (м, 2H), 5,61 (ушир.с, 1H), 7,26-7,39 (м, 6H), 7,83 (с, 1H).

Таблица 29
ПримерСтруктурная формула 1Н-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073
179 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,08 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,41 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,30-3,41 (м, 3H), 3,70 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,05 (д, J=15,1 Гц, 1H), 4,13 (д, J=15,1 Гц, 1H), 4,24-4,36 (м, 2H), 5,67 (ушир.с, 1H), 6,90-6,98 (м, 2H), 7,21 (ушир.с, 1H), 7,28-7,34 (м, 2H), 7,84 (с, 1H).
180 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,09 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,41 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,30-3,41 (м, 3H), 3,71 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,05 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,13 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,25-4,37 (м, 2H), 5,68 (ушир.с, 1H), 7,15-7,30 (м, 5H), 7,81 (с, 1H).
181 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,09 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,41 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,30-3,42 (м, 3H), 3,70 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,05 (д, J=15,0 Гц, 1H), 4,14 (д, J=15,0 Гц, 1H), 4,23-4,38 (м, 2H), 5,63 (ушир.с, 1H), 7,20 (ушир.с, 1H), 7,26-7,30 (м, 3H), 7,47-7,50 (м, 2H), 7,83 (с, 1H).
182 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,10 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,42 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,37-3,44 (м, 3H), 3,72 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,05 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,14 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,25-4,35 (м, 2H), 7,31 (м, 1H), 7,56-7,59 (м, 2H), 7,70-7,73 (м, 2H), 7,84 (с, 1H).

183 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,10 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,42 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,31-3,43 (м, 3H), 3,74 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,05 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,14 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,28-4,40 (м, 2H), 5,54 (ушир.с, 1H), 7,18 (ушир.с, 1H), 7,21-7,29 (м, 3H), 7,39 (м, 1H), 7,49 (с, 1H).

Таблица 30-1
ПримерСтруктурная формула 1Н-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073
184 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,10 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,42 (д, J=7,0 Гц, 3H), 2,42 (с, 3H), 3,31-3,42 (м, 3H), 3,73 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,05 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,13 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,26-4,38 (м, 2H), 5,56 (ушир.с, 1H), 7,24 (ушир.с, 1H), 7,26-7,30 (м, 3H), 7,46-7,50 (м, 3H).
185 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,10 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,42 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,31-3,42 (м, 3H), 3,73 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,05 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,13 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,27-4,39 (м, 2H), 5,58 (ушир.с, 1H), 7,23 (ушир.с, 1H), 7,32 (д, J=6,3 Гц, 1H), 7,39 (м, 1H), 7,45-7,51 (м, 3H), 7,57-7,59 (м, 2H).
186 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,10 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,42 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,31-3,42 (м, 3H), 3,73 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,05 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,13 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,27-4,39 (м, 2H), 5,36 (ушир.с, 1H), 7,20 (ушир.с, 1H), 7,29 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,42-7,44 (м, 3H), 7,48-7,52 (м, 2H).
187 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,45 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,48 (с, 6H), 3,99 (с, 2H), 4,20 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 5,50 (ушир.с, 1H), 7,13-7,18 (м, 2H), 7,28 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,49 (д, J=11,0 Гц, 1H), 7,52-7,56 (м, 2H),

Таблица 30-2
188 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,11 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,42 (д, J=7,0 Гц, 3H), 2,35 (с, 3H), 3,30-3,43 (м, 3H), 3,73 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,05 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,14 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,27-4,39 (м, 2H), 5,35 (ушир.с, 1H), 7,09 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,23 (ушир.с, 1H), 7,34-7,39 (м, 3H), 7,48 (д, J=10,8 Гц, 1H).

Таблица 31
ПримерСтруктурная формула 1Н-ЯМР (CDCl3) новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073
189 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,10 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,42 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,34 (с, 3H), 3,31-3,42 (м, 3H), 3,73 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,05 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,13 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,28-4,40 (м, 2H), 5,42 (ушир.с, 1H), 7,22-7,31 (м, 5H), 7,49 (д, J=10,7 Гц, 1H).
190 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 1,09 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,41 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,33 (с, 3H), 3,31-3,41 (м, 3H), 3,71 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,05 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,13 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,24-4,36 (м, 2H), 5,41 (ушир.с, 1H), 7,07-7,26 (м, 5H), 7,60 (с, 1H).

Ссылочный пример 55:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

К раствору соединения (1,4 г, 5,0 ммоль), полученного таким же способом, как в Ссылочных примерах 9 и 10, из 2-фтор-5-бром-нитробензола, в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли безводный сульфат натрия (3,8 г, 26,8 ммоль), триэтиламин (2,1 мл, 15,4 ммоль) и гидрохлорид (L)-аланинамида (1,9 г, 15,2 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли цианоборогидрид натрия (0,33 г, 5,2 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (дихлорметан:метанол=99:1-95:5) с получением целевого продукта (0,89 г, 51%).

Ссылочный пример 56:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

К раствору соединения (0,48 г, 1,3 ммоль), полученного в Ссылочном примере 55, в дихлорэтане (10 мл) добавляли ди-трет-бутилбикарбонат (1,4 г, 6,5 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,33 мл, 1,95 ммоль) и смесь перемешивали при 80°C в течение 14 часов. К реакционной смеси добавляли дихлорметан и смесь промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (дихлорметан:метанол=99:1-97:3) с получением целевого продукта (500 мг, 82%).

Ссылочный пример 57:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

К раствору (3:1, 4 мл) соединения (50 мг, 0,11 ммоль), полученного в Ссылочном примере 56, в водном растворе ацетонитрила добавляли 4-хлорфенилборановую кислоту (34 мг, 0,22 ммоль), 3 моль/л водный раствор гидрокарбоната натрия (90 мкл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (13 мг, 0,00112 ммоль) и смесь перемешивали при 85°C в течение 5 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали. Добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для разделения остатка. Органический слой промывали водой, сушили и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (только этилацетат) с получением целевого продукта (48 мг, 90%).

Пример 191: гидрохлорид N2-{[5-(4-хлорфенил)-1-(2-этоксиэтил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамида

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Раствор (3 мл) соединения (48 мг, 0,10 ммоль), полученного в Ссылочном примере 57, в хлористоводородной кислоте-диоксане перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и полученный порошок промывали диэтиловым эфиром с получением целевого продукта (25 мг, 76%).

Пример 192: трифторацетат N 2-{[1-(2-этоксиэтил)-5-(4-метоксифенил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамида

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

К раствору (3 мл) соединения (62 мг, 0,13 ммоль), полученного в описанном выше Ссылочном примере, в дихлорметане добавляли трифторуксусную кислоту (0,3 мл) при охлаждении льдом. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и кристаллизовали из диэтилового эфира с получением целевого продукта (48 мг, 76%).

Пример 193-208:

Соединения, представленные в Таблице 32, были получены в соответствии со способами, описанными в представленных выше Ссылочных примерах и Примерах, или анологичными способами.

Соединения были идентифицированы в соответствии со LC/MS спектром и временем удерживания любым из указанных ниже способов.

условия 1 анализа

детектор: LCMS/MS API2000 (изготовитель Applied Biosystems)

колонка: Phenomenex Gemini C18 4,6×50 мм, 5 мкм

длина волны детекции: 220 нм, 260 нм

скорость потока: 1,2 мл/мин

композиция растворителя для элюирования: РАСТВОР A: 0,05% водного раствора TFA, 0,05% водного раствора HCOOH или 10 мМ водного раствора ацетата аммония, РАСТВОР B: ацетонитрил

градиент: 0-0,01 мин. B 10%, 0,01-1,50 мин. B 10% до 30%, 1,50-3,00 мин. B 30% до 90%, 3,00-4,00 мин. B 90%, 4,00-5,00 мин. B 90% до 10%

условия 2 анализа

детектор: LCMS/MS API2000 (изготовитель Applied Biosystems)

колонка: Phenomenex Gemini C18 4,6×50 мм, 5 мкм

длина волны детекции: 220 нм, 260 нм

скорость потока: 1 мл/мин

композиция растворителя для элюирования: РАСТВОР A: 0,05% водного раствора TFA, 0,05% водного раствора HCOOH или 10 мМ водного раствора ацетата аммония, РАСТВОР B: ацетонитрил

градиент: 0-0,01 мин. B 5%, 0,01-1,00 мин. B 5%, 1,00-7,00 мин. B 5% до 50%, 7,00-10,00 мин. B 50% до 90%, 10,00-11,00 мин. B 90%, 11,00-12,00 мин. B 90% до 5%

Таблица 32-1новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073
новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Таблица 32-2новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073
новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Ссылочный пример 58:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

К раствору (25 мл) железа (3,7 г, 66 ммоль) и хлорида аммония (1,04 г, 19 ммоль) в смешанном растворителе (3:2:1) тетрагидрофуран-метанол-вода добавляли по каплям раствор (25 мл) соединения (1,7 г, 6,9 ммоль), полученного в Ссылочном примере 18, в смешанном растворителе (3:2:1) тетрагидрофуран-метанол-вода при 70°C. Через 1,5 часа смеси давали охладиться до комнатной температуры и реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили и концентрировали с получением целевого продукта (1,32 г, 89%). Продукт использовали для следующей реакции без очистки.

Ссылочный пример 59:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Целевой продукт получали таким же способом, как в Ссылочных примерах 4, 5, 55 и 56.

Ссылочный пример 60:

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

К раствору соединения (60 мг, 0,14 ммоль), полученного в Ссылочном примере 59, и 4-метилфенилбороновой кислоты (38 мг, 0,28 ммоль) в н-бутаноле (2 мл) добавляли фосфат калия (60 мг, 0,28 ммоль), ацетат палладия (3,2 мг, 0,014 ммоль) и S-phos (11,6 мг, 0,0038 ммоль) и смесь перемешивали при 100°C в течение 14 часов в атмосфере аргона. После охлаждения реакционную смесь фильтровали через целит и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали, к смеси добавляли этилацетат и смесь промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=65:35) с получением целевого продукта (43 мг, 52%).

Пример 209: гидрохлорид N2-{[3-(2-этоксиэтил)-5-(4-метилфенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил]метил}-L-аланинамида

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

К раствору соединения (34 мг), полученного в Ссылочном примере 60, в диоксане (1 мл) добавляли раствор 4 моль/л хлористоводородная кислота-диоксан (2 мл) при охлаждении льдом. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 10 часов. Реакционную смесь концентрировали и полученный порошок промывали диэтиловым эфиром с получением целевого продукта (28 мг, 95%).

Примеры 210-226:

Соединения, представленные в Таблице 33, были получены в соответствии со способами, описанными в представленных выше Ссылочных примерах и Примерах, или анологичными способами.

Соединения были идентифицированы в соответствии со LC/MS спектром и временем удерживания в условиях, аналогичных описанным выше.

Таблица 33-1новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073
новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Таблица 33-2новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073
новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Таблица 33-3новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073
новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Пример 227-237:

Соединения Примеров 227-237, представленные в Таблице 34 и Таблице 35, были получены таким же способом, как в Ссылочных примерах 18-20 и Примере 79.

Соединения были идентифицированы в соответствии со LC/MS спектром и временем удерживания в условиях, аналогичных описанным выше.

Таблица 34новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073
новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Таблица 35новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073
новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Соединения, представленные в Таблицах 36-38, можно получить в соответствии со способами, описанными в представленных выше Ссылочных примерах и Примерах, или анологичными способами.

Таблица 36новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073
новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Таблица 37новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073
новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Таблица 38новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073
новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

Экспериментальный Пример 1

Эксперимент по ингибированию TTX резистентного Na канала на экспрессирующей человеческий SNS ген клетке

Экспрессирующую человеческий SNS ген клетку получали путем включения человеческого SNS гена в клетку яичника китайского хомячка (CHO-K1) и давали стабильно экспрессироваться. Поскольку CHO-K1 клетка изначально не содержит такой компонент, как TTX резистентный Na канал, компонентом TTX резистентного Na канала экспрессирующей человеческий SNS ген клетки является SNS и соединение по настоящему изобретению считается ингибитором SNS.

1) конструкция экспрессирующей человеческий SNS ген клетки и подтверждение экспрессии SNS функции

Полноразмерный человеческий ген новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073 субъединицы SNS включали в экспрессирующую плазмиду (pcDNA3,1Zeo(+)), содержащую ген резистентности к Зеоцину, и полноразмерный ген легкой цепи Аннексина II вводили в экспрессирующую плазмиду (pcDNA3,1 (+)), содержащую ген резистентности к Неомицину. Эти два гена одновременно вводили в CHO-K1 клетку с использованием липофектамина 2000, культивировали в F-12 среде, содержащей Неомицин и Зеоцин, и выбирали клетку, резистентную к обоим лекарственным средствам, а именно клетку, содержащую оба гена. Штамм с резистентностью к двум лекарственным средствам подвергали ограничительному разведению два раза и клонировали включающую SNS ген клетку. Трансгенный SNS подтверждали при помощи RT-PCR, TTX резистентный компонент, реагирующий на стимуляцию Na канала, определяли с использованием чувствительного к мембранному потенциалу флуоресцентного индикатора и подтверждали функциональную экспрессию SNS.

2) фармакологический эффект на TTX резистентный Na канал экспрессирующей человеческий SNS ген клетки

С использованием экспрессирующей человеческий SNS клетки, полученной, как указано выше в 1, оценивали SNS-ингибирующее действие соединения по настоящему изобретению. Более конкретно, испытываемое соединение добавляли заранее к экспрессирующей человеческий SNS клетке, примерно через 30 минут добавляли вератридин (50 мкМ), стимулятор Na канала, в присутствии TTX (1 мкМ), мембранный потенциал повышали через TTX резистентный Na канал и оценивали супрессивное действие испытываемого соединения на повышение мембранного потенциала.

3) фармакологическая оценка

Степень ингибирования SNS испытываемым соединением определяли при помощи следующей расчетной формулы.

Степень ингибирования SNS (%)=100×[(максимальное значение при стимуляции только вератридином без испытываемого соединения)-(максимальное значение при стимуляции вератридином с испытываемым соединением)]/[(максимальное значение при стимуляции только вератридином без испытываемого соединения)-(стандартное значение без стимуляции)]

4) результаты испытаний

Соединения, полученные в примерах, оценивали на их действие по ингибированию (Степень ингибирования SNS) TTX резистентного Na канала в экспрессирующей человеческий SNS клетке. Как результат, было обнаружено, что соединение по настоящему изобретению демонстрирует ингибирующее SNS действие. Степень ингибирования SNS (%) при концентрации соединения 12,5 мкМ представлена в Таблицах 39-47.

Таблица 39
СоединениеСтепень ингибирования SNS (%) СоединениеСтепень ингибирования SNS (%)
Пример 145,8Пример 1696,2
Пример 28,4Пример 1789,3
Пример 312,9 Пример 1814,2
Пример 466,8 Пример 19100
Пример 559,3 Пример 207,2
Пример 677,8 Пример 21100
Пример 783,1 Пример 2216,4
Пример 890,4 Пример 230,8
Пример 928,9 Пример 245,8
Пример 1016,3 Пример 250,0
Пример 1163,0 Пример 2626,6
Пример 1217,0 Пример 2778,2
Пример 1329,8 Пример 2827,4
Пример 1416,4 Пример 2927,0
Пример 1595,7 Пример 3031,5

Таблица 40
СоединениеСтепень ингибирования SNS (%) СоединениеСтепень ингибирования SNS (%)
Пример 3192,1Пример 4695,5
Пример 3291,2 Пример 4786,6
Пример 3332,9 Пример 4896,7
Пример 346,7 Пример 4994,8
Пример 3510,8 Пример 5086,8
Пример 360,4 Пример 5190,5
Пример 3742,3 Пример 5289,7
Пример 3848,8 Пример 5394,0
Пример 3948,8 Пример 5495,7
Пример 4095,8 Пример 5589,4
Пример 4199,7 Пример 5682,2
Пример 4276,7 Пример 5787,6
Пример 4361,0 Пример 5871,2
Пример 4484,9 Пример 5954,8
Пример 4540,6 Пример 6075,7

Таблица 41
СоединениеСтепень ингибирования SNS (%) СоединениеСтепень ингибирования SNS (%)
Пример 6126,1Пример 7618,8
Пример 6293,8 Пример 7716,0
Пример 639,2 Пример 7822,2
Пример 6482,7 Пример 793,5
Пример 6547,8 Пример 802,5
Пример 6616,8 Пример 8169,1
Пример 6730,8 Пример 8230,7
Пример 6816,0 Пример 830,0
Пример 6922,3 Пример 8476,8
Пример 7011,2 Пример 8524,9
Пример 7173,7 Пример 868,3
Пример 727,3 Пример 8790,1
Пример 738,0 Пример 8883,5
Пример 7458,2 Пример 8983,0
Пример 750,0 Пример 9096,1

Таблица 42
СоединениеСтепень ингибирования SNS (%) СоединениеСтепень ингибирования SNS (%)
Пример 9176,4Пример 10072,1
Пример 9266,7 Пример 10185,2
Пример 9382,1 Пример 10296,3
Пример 9463,9 Пример 10387,9
Пример 9526,8 Пример 10483,6
Пример 9684,8 Пример 10575,1
Пример 9782,4 Пример 10686,4
Пример 9869,8 Пример 10783,7
Пример 9965,4 Пример 10885,3

Таблица 43
СоединениеСтепень ингибирования SNS (%) СоединениеСтепень ингибирования SNS (%)
Пример 10989,3Пример 12487,8
Пример 1109,8 Пример 12595,9
Пример 11188,4 Пример 12656,9
Пример 1120Пример 12793,9
Пример 11364,7 Пример 12885
Пример 1146,5 Пример 12990,3
Пример 1153,5 Пример 13042,1
Пример 11633,2 Пример 13155,9
Пример 11778,8 Пример 13286,4
Пример 11864,5 Пример 13391,7
Пример 11987,2 Пример 13495,7
Пример 12092,4 Пример 13557,8
Пример 12194,3 Пример 13628,7
Пример 122100 Пример 13790,7
Пример 12396,8 Пример 13893,1

Таблица 44
СоединениеСтепень ингибирования SNS (%) СоединениеСтепень ингибирования SNS (%)
Пример 13996Пример 15411,2
Пример 14097,5 Пример 15586,1
Пример 14190,3 Пример 15671,2
Пример 14247,9 Пример 15789,9
Пример 14327,7 Пример 15886,1
Пример 1446,1 Пример 15996,1
Пример 1451,3 Пример 16097
Пример 14619,7 Пример 16176,2
Пример 14723,5 Пример 16267,3
Пример 14817 Пример 16336,5
Пример 14930,6 Пример 1643,7
Пример 15045,6 Пример 165100
Пример 15126,6 Пример 16662,7
Пример 1528,9 Пример 16782,8
Пример 15328,5 Пример 16820,2

Таблица 45
СоединениеСтепень ингибирования SNS (%) СоединениеСтепень ингибирования SNS (%)
Пример 16968,1Пример 18487,9
Пример 17014,2 Пример 18564,6
Пример 17138,3 Пример 18655,6
Пример 17250,9 Пример 18753,3
Пример 17327,1 Пример 18887
Пример 17433,4 Пример 18997,7
Пример 1755,9 Пример 19034,3
Пример 17668,8 Пример 19123,3
Пример 17722,5 Пример 19211,9
Пример 17816 Пример 19322,3
Пример 17967,4 Пример 19419,7
Пример 1804,5 Пример 19520,1
Пример 1810Пример 19623
Пример 1820Пример 1979,3
Пример 18372,3 Пример 19810,2

Таблица 46
СоединениеСтепень ингибирования SNS (%) СоединениеСтепень ингибирования SNS (%)
Пример 19914,7Пример 2140,2
Пример 20022,4 Пример 21512,4
Пример 20111,1 Пример 2160,7
Пример 20226 Пример 2173,2
Пример 20318,4 Пример 21812,5
Пример 2040Пример 2199,7
Пример 20524,2 Пример 22012,2
Пример 20614,5 Пример 22122
Пример 2077Пример 22210,1
Пример 2080Пример 2230
Пример 2096,5 Пример 2240
Пример 2102,1 Пример 22525,1
Пример 2119,5 Пример 22614
Пример 21220,6 Пример 22720,4
Пример 2138,1 Пример 22831

Таблица 47
СоединениеСтепень ингибирования SNS (%)
Пример 229 10,1
Пример 230 33,2
Пример 231 17,9
Пример 232 16,1
Пример 233 49,9
Пример 234 94,3
Пример 235 100
Пример 236 71
Пример 237 100

Промышленная применимость

Новое бициклическое гетероциклическое соединение по настоящему изобретению можно использовать в качестве превосходного лекарственного средства для лечения или профилактики патологии, в которую вовлечен SNS, в частности заболеваний, таких как невропатическая боль, ноцицептивная боль, расстройство мочеиспускания, рассеянный склероз и подобные.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение, представленное следующей формулой (1):

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

где

R1 представляет собой

(1) атом водорода,

(2) атом галогена,

(3) C1-6алкильную группу или

(4) C1-6 галогеналкильную группу

(где R1 может присутствовать в качестве заместителя бензольного или пиридинового кольца в любом замещаемом положении на этом кольце);

L представляет собой

(1) простую связь,

(2) -O- или

(3) -CH2O-

(где L может присутствовать в качестве заместителя в положении 5 или 6 конденсированного цикла);

R2 представляет собой

(1) C6-10 арильную группу (C6-10арильная группа необязательно является конденсированной с C3-6циклоалканом), необязательно замещенную заместителем(ями), выбранными из:

(a) атома галогена,

(b) C1-6алкильной группы,

(c) C1-6галогеналкильной группы,

(d) C 1-6алкоксигруппы,

(e) C1-6галогеналкоксигруппы и

(f) цианогруппы, или

(2) 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую атом азота или атом кислорода,

X представляет собой атом углерода или атом азота,

R3 представляет собой

(1) C1-6алкильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранными из

(a) C1-6алкоксигруппы,

(b) 5-6-членной насыщенной алифатической гетероциклической группы, содержащей атом кислорода, и

(c) гидроксильную группу,

(2) C3-8циклоалкильную группу или

(3) 5-6-членную насыщенную алифатическую гетероциклическую группу, содержащую атом азота или атом кислорода, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранными из

(a) C1-6алкил-карбонильной группы,

(b) C1-6алкокси-карбонильной группы,

(c) C1-6алкилсульфонильной группы и

(d) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной C1-6алкильной группой (группами),

R4 представляет собой

(1) атом водорода или

(2) C1-6 алкильную группу,

R5a и R5b, каждый независимо, представляют собой

(1) атом водорода или

(2) C1-6алкильную группу, или

R4 и R5a необязательно связаны с образованием, вместе с атомом азота, с которым связан R4, 5-6-членного насыщенного азотсодержащего алифатического гетероцикла (в этом случае R 5b представляет собой атом водорода), и

R6 и R7, каждый независимо, представляют собой

(1) атом водорода или

(2) C1-6алкильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранными из

(a) гидроксильной группы,

(b) C1-6алкоксигруппы и

(c) 5-6-членной насыщенной алифатической гетероциклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из атома азота и атома кислорода, или

R6 и R7 необязательно связаны с образованием, вместе с атомом азота, с которым они связаны, 5-6-членного насыщенного алифатического гетероцикла, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из атома азота или атома кислорода, необязательно замещенного заместителем(ями), выбранными из

(a) оксогруппы,

(b) цианогруппы и

(c) C1-6галогеналкильной группы;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, которое представлено следующей формулой (2):

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

где R1, R2, R3 , R4, R5a, R5b, R6 , R7, L и X имеют значения, определенные в п.1, или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, где R2 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранными из:

(a) атома галогена,

(b) C1-6алкильной группы,

(c) C1-6галогеналкильной группы,

(d) C 1-6алкоксигруппы,

(e) C1-6галогеналкоксигруппы и

(f) цианогруппы,

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.1, где X представляет собой атом углерода, или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.1, где R1 представляет собой атом водорода или атом галогена, или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п.1, где L представляет собой -O-, или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение, представленное следующей формулой (1):

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

где

R1 представляет собой

(1) атом водорода или

(2) атом галогена

(где R1 может присутствовать в качестве заместителя бензольного или пиридинового кольца в любом замещаемом положении на этом кольце);

L представляет собой

(1) простую связь или

(2) -O-

(где L может присутствовать в качестве заместителя в положении 5 или 6 конденсированного цикла);

R2 представляет собой фенильную группу необязательно замещенную заместителем(ями), выбранными из

(a) атома галогена,

(b) C1-6алкильной группы,

(c) C1-6галогеналкильной группы,

(d) C1-6алкоксигруппы

(e) C1-6 галогеналкоксигруппы и

(f) цианогруппы,

X представляет собой атом углерода,

R3 представляет собой

(1) C1-6алкильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранными из

(a) C1-6алкоксигруппы,

(b) 5-6-членной насыщенной алифатической гетероциклической группы, содержащей атом кислорода, и

(c) гидроксильной группы,

(2) C3-8циклоалкильную группу или

(3) 5-6-членную насыщенную алифатическую гетероциклическую группу, содержащую атом азота или атом кислорода, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранными из

(a) C 1-6алкил-карбонильной группы,

(b) C1-6 алкокси-карбонильной группы,

(c) C1-6алкилсульфонильной группы и

(d) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной C1-6алкильной группой (группами),

R4 представляет собой

(1) атом водорода или

(2) C1-6 алкильную группу,

R 5a и R5b, каждый независимо, представляют собой

(1) атом водорода или

(2) C1-6 алкильную группу, и

R6 и R7, каждый независимо, представляют собой

(1) атом водорода или

(2) C1-6алкильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранными из

(a) гидроксильной группы,

(b) C 1-6алкоксигруппы и

(c) 5-6-членной насыщенной алифатической гетероциклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из атома азота и атома кислорода, или

R6 и R7 необязательно связаны с образованием, вместе с атомом азота, с которым они связаны, 5-6-членного насыщенного алифатического гетероцикла, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из атома азота и атома кислорода, необязательно замещенного заместителем(ями), выбранными из

(a) оксогруппы,

(b) цианогруппы и

(c) C1-6галогеналкильной группы,

или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение, представленное следующей формулой (1)

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

где

R1 представляет собой

(1) атом водорода,

(2) атом галогена или

(3) C1-6алкильную группу

(где R1 может присутствовать в качестве заместителя бензольного или пиридинового кольца в любом замещаемом положении на этом кольце);

L представляет собой

(1) простую связь или

(2) -O-

(где L может присутствовать в качестве заместителя в положении 5 или 6 конденсированного цикла);

R2 представляет собой C6-10арильную группу (C6-10 арильная группа необязательно является конденсированной с C 3-6циклоалканом), необязательно замещенную заместителем(ями), выбранными из

(a) атома галогена,

(b) C1-6 алкильной группы,

(c) C1-6галогеналкильной группы,

(d) C1-6алкоксигруппы,

(e) C1-6галогеналкоксигруппы и

(f) цианогруппы,

X представляет собой атом углерода,

R3 представляет собой

(1) C1-6алкильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранными из

(a) C1-6алкоксигруппы,

(b) 5-6-членной насыщенной алифатической гетероциклической группы, содержащей атом кислорода, и

(c) гидроксильной группы,

(2) C3-8циклоалкильную группу или

(3) 5-6-членную насыщенную алифатическую гетероциклическую группу, содержащую атом азота или атом кислорода, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранными из

(a) C1-6алкил-карбонильной группы,

(b) C1-6алкокси-карбонильной группы,

(c) C1-6алкилсульфонильной группы и

(d) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной C1-6алкильной группой (группами),

R4 представляет собой

(1) атом водорода или

(2) C1-6алкильную группу,

R5a и R5b, каждый независимо, представляют собой

(1) атом водорода или

(2) C1-6алкильную группу, и

R6 и R 7, каждый независимо, представляют собой

(1) атом водорода или

(2) C1-6алкильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранными из

(a) гидроксильной группы,

(b) C1-6алкоксигруппы и

(c) 5-6-членной насыщенной алифатической гетероциклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из атома азота и атома кислорода,

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение, представленное следующей формулой (1)

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

где

R1 представляет собой

(1) атом водорода или

(2) атом галогена

(где R1 может присутствовать в качестве заместителя бензольного или пиридинового кольца в любом замещаемом положении на этом кольце);

L представляет собой

(1) простую связь или

(2) -O-

(где L может присутствовать в качестве заместителя в положении 5 или 6 конденсированного цикла);

R2 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранными из

(a) атома галогена,

(b) C1-6алкильной группы,

(c) C1-6галогеналкильной группы,

(d) C1-6алкоксигруппы,

(e) C1-6 галогеналкоксигруппы и

(f) цианогруппы,

X представляет собой атом углерода,

R3 представляет собой

(1) C1-6алкильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранными из

(a) C1-6алкоксигруппы,

(b) 5-6-членной насыщенной алифатической гетероциклической группы, содержащей атом кислорода, и

(c) гидроксильной группы, или

(2) C3-8циклоалкильную группу,

R4 представляет собой атом водорода или метильную группу,

R5a и R5b, каждый независимо, представляют собой атом водорода, метильную группу, этильную группу или изопропильную группу, и

R6 и R 7 представляет собой атом водорода,

или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение, представленное следующей формулой (1)

новое бициклическое гетероциклическое соединение, патент № 2518073

где

R1 представляет собой атом водорода,

L представляет собой -O-

(где L может присутствовать в качестве заместителя в положении 5 или 6 конденсированного цикла);

R2 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранными из

(a) атома галогена,

(b) C1-6 алкильной группы,

(c) C1-6галогеналкильной группы,

(d) C1-6алкоксигруппы,

(e) C1-6галогеналкоксигруппы и

(f) цианогруппы,

X представляет собой атом углерода,

R3 представляет собой

(1) C1-6алкильную группу, необязательно замещенную заместителем(ями), выбранными из

(a) C1-6алкоксигруппы,

(b) 5-6-членной насыщенной алифатической гетероциклической группы, содержащей атом кислорода, и

(c) гидроксильной группы, или

(2) C3-8циклоалкильную группу,

R4 представляет собой атом водорода или метильную группу, и

R5a и R5b, каждый независимо, представляют собой атом водорода или метильную группу, и

R6 и R7 представляет собой атом водорода,

или его фармацевтически приемлемая соль.

11. N2-{[1-(2-этоксиэтил)-6-(4-фторфенокси)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}глицинамид,

N2-{[1-(2-этоксиэтил)-6-(4-фторфенокси)-1Н-бензимидазол-2-ил]метил}-2-метилаланинамид,

N2-{[1-циклопропил-6-(4-фторфенокси)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N2-{[1-циклобутил-6-(4-фторфенокси)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N2-{[6-(4-хлорфенокси)-1-(2-этоксиэтил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N2-{[6-(4-фторфенокси)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N2-{[1-(2-этоксиэтил)-6-(4-фторфенокси)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N2-{[6-(4-фторфенокси)-1-(3-метоксипропил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N2-{[6-(2-хлор-4-фторфенокси)-1-(2-этоксиэтил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N2-{[1-этил-6-(4-метилфенокси)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N2-{[6-(2,4-дифторфенокси)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N2-{[1-(2-этоксиэтил)-5-фтор-6-(4-фторфенил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N2-{[1-этил-5-фтор-6-(4-фторфенил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N2-{[1-(3-метоксипропил)-6-(4-метилфенокси)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N2-{[6-(4-метилфенокси)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид,

N2-{[5-хлор-1-(2-этоксиэтил)-6-(4-фторфенил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид или

N2-{[5-хлор-6-(3,4-дифторфенил)-1-(2-этоксиэтил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид

или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

12. N2-{[1-(2-этоксиэтил)-6-(4-фторфенокси)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-2-метилаланинамид

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. N 2-{[6-(2-хлор-4-фторфенокси)-1-(2-этоксиэтил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид или его фармацевтически приемлемая соль.

14. N2 -{[1-этил-6-(4-метилфенокси)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид или его фармацевтически приемлемая соль.

15. N2 -{[1-(3-метоксипропил)-6-(4-метилфенокси)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид или его фармацевтически приемлемая соль.

16. N2 -{[6-(4-метилфенокси)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]метил}-L-аланинамид или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Лекарственное средство, обладающее ингибирующими SNS свойствами, пригодное для лечения или профилактики невропатической боли, ноцицептивной боли, расстройства мочеиспускания или рассеянного склероза, которое включает соединение по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

18. Ингибитор SNS, который представляет собой соединение по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемую соль.

19. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующими SNS свойствами, включающая соединение по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2518073

patent-2518073.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D235/14 радикалы, замещенные атомами азота

Патенты РФ в классе C07D235/14:
соли (1r*,2r*,4r*)-2-(2-{[3(4,7-диметокси-1н-бензоимидазол-2-ил)пропил]метиламино}этил)-5-фенилбицикло[2.2.2]окт-5-ен-2-иловой изомасляной кислоты -  патент 2516247 (20.05.2014)
1-омега-арилоксиалкил- и 1-бензилзамещенные 2-иминобензимидазолины и их фармакологически приемлемые соли, обладающие протистоцидной и антимикробной активностью -  патент 2514196 (27.04.2014)
производные 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина, обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью -  патент 2513993 (27.04.2014)
способ получения 4-{4-амино-2-хлоро-5-[(5-хлоро-2-метил-1н-бензимидазол-6-ил)амино]фенокси}бензойной кислоты -  патент 2506259 (10.02.2014)
мостиковые шестичленные циклические соединения -  патент 2503663 (10.01.2014)
производные бензимидазола, полезные в качестве блокаторов t/l каналов -  патент 2478095 (27.03.2013)
способ получения 2-(3-феноксифенилзамещенных)бензимидазолов -  патент 2453539 (20.06.2012)
улучшенный способ получения солей 4-(бензимидазолилметиламино)-бензамидов -  патент 2425827 (10.08.2011)
1,3-дизамещенные 2-иминобензимидазолина, обладающие антибактериальным действием -  патент 2423355 (10.07.2011)
противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний -  патент 2407738 (27.12.2010)

Класс C07D403/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода

Патенты РФ в классе C07D403/06:
замещенные циклогексилдиамины -  патент 2526251 (20.08.2014)
3-замещенный-1,4-диазепан-2-оновые антагонисты меланокортин 5-рецептора -  патент 2524245 (27.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
кристаллические противогрибковые соединения -  патент 2500679 (10.12.2013)
карбазольные соединения и терапевтические применения соединений -  патент 2497807 (10.11.2013)
производные имидазолонов, способ получения и биологические применения -  патент 2491283 (27.08.2013)
пергидрохиноксалиновые производные -  патент 2482113 (20.05.2013)
средство для инактивации днк-вирусов -  патент 2480478 (27.04.2013)
производные гетероарилпирролидинил- и пиперидинилкетона -  патент 2479575 (20.04.2013)
ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2477723 (20.03.2013)

Класс C07D403/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы

Патенты РФ в классе C07D403/12:
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
замещенные пиридазин-карбоксамидные соединения в качестве соединений, ингибирующих киназы -  патент 2526618 (27.08.2014)
диаминогетероциклическое карбоксамидное соединение -  патент 2526253 (20.08.2014)
способ получения производного индолинона -  патент 2525114 (10.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
5-фторпиримидиновые производные в качестве фунгицидов -  патент 2522430 (10.07.2014)
хиназолинон, хинолон и родственные аналоги в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2519779 (20.06.2014)
новые противобактериальные средства для лечения грамположительных инфекций -  патент 2512396 (10.04.2014)

Класс C07D405/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода

Патенты РФ в классе C07D405/06:
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей -  патент 2515968 (20.05.2014)
новое производное простагландина i2 -  патент 2509768 (20.03.2014)
производное аминокислоты -  патент 2499790 (27.11.2013)
производные 6-замещенного-тио (или -оксо-)-2-амино-хинолина, применяемые в качестве ингибиторов -секретазы (bace) -  патент 2497821 (10.11.2013)
производные аминотриазола в качестве агонистов alх -  патент 2492167 (10.09.2013)
производные имидазолонов, способ получения и биологические применения -  патент 2491283 (27.08.2013)
соединение 2н-хромена и его производное -  патент 2490266 (20.08.2013)
производные аминопиразола -  патент 2489426 (10.08.2013)
производное тетрагидроизохинолин-1-она или его фармацевтически приемлемая соль, полезные в качестве антагониста вв2 -  патент 2479578 (20.04.2013)
производные гетероарилпирролидинил- и пиперидинилкетона -  патент 2479575 (20.04.2013)

Класс C07D405/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы

Патенты РФ в классе C07D405/12:
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
аналоги хроменона в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2527269 (27.08.2014)
диаминогетероциклическое карбоксамидное соединение -  патент 2526253 (20.08.2014)
способ модуляции транспортеров атф-связывающей кассеты -  патент 2525115 (10.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
производные пиридина в качестве ингибиторов рецепторов фактора роста эндотелия сосудов 2 подтипа (vegfr-2) и протеинтирозинкиназы -  патент 2522444 (10.07.2014)
5-фторпиримидиновые производные в качестве фунгицидов -  патент 2522430 (10.07.2014)
хиназолинон, хинолон и родственные аналоги в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2519779 (20.06.2014)
производные 4-изопропилфенилглюцита в качестве ингибиторов sglt1 -  патент 2518896 (10.06.2014)

Класс C07D405/04 связанные непосредственно

Патенты РФ в классе C07D405/04:
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
ароиламино- и гетероароиламино-замещенные пиперидины в качестве ингибиторов glyt-1 -  патент 2517701 (27.05.2014)
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей -  патент 2515968 (20.05.2014)
меченные радиоактивной меткой ингибиторы переносчика глицина 1 -  патент 2512529 (10.04.2014)
1н-хиназолин-2,4-дионы -  патент 2509764 (20.03.2014)
способ получения [1s-[1 ,2 ,3 (1s*,2r*),5 ]]-3-[7-[2-(3,4-дифторфенил)-циклопропиламино]-5-(пропилтио)-3h-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-5-(2-гидроксиэтокси)-циклопентан-1,2-диола и его промежуточных соединений -  патент 2509082 (10.03.2014)
низкомолекулярные модуляторы активности trp-p8 -  патент 2509079 (10.03.2014)
положительные аллостерические модуляторы м1-рецепторов на основе пираниларилметилбензохиназолинона -  патент 2507204 (20.02.2014)
производные 1,3-дигидроимидазол-2-тиона в качестве ингибиторов дофамин-бета-гидроксилазы -  патент 2501796 (20.12.2013)
производное триазола или его соль -  патент 2501791 (20.12.2013)

Класс C07D405/14 содержащие три или более гетероциклических кольца

Патенты РФ в классе C07D405/14:
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
изоиндолиновые соединения для применения при лечении рака -  патент 2527952 (10.09.2014)
аналоги хроменона в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2527269 (27.08.2014)
замещенные пиридазин-карбоксамидные соединения в качестве соединений, ингибирующих киназы -  патент 2526618 (27.08.2014)
диаминогетероциклическое карбоксамидное соединение -  патент 2526253 (20.08.2014)
соединения азаазулена -  патент 2524202 (27.07.2014)
алкил [2-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-метоксикарбониламино-ацетил)-пирролидин-2-ил]-3н-имидазол-4-ил}-фенил)-бута-1,3-диинил]-1н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-ил)-2-оксо-этил]-карбамат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний -  патент 2518369 (10.06.2014)
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей -  патент 2515968 (20.05.2014)
производные 8-оксихинолина в качестве модуляторов рецептора в2 брадикинина -  патент 2512541 (10.04.2014)

Класс C07D471/04 орто-конденсированные системы

Патенты РФ в классе C07D471/04:
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соли метил(r)-7-[3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)-бутирил]-3-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,5-a]пиразин-1-карбоксилата -  патент 2528233 (10.09.2014)
индолил-замещенные пиразино-хинолины и их применение для лечения рака -  патент 2527526 (10.09.2014)
гетероциклические соединения и способы применения -  патент 2525116 (10.08.2014)
соединения азаазулена -  патент 2524202 (27.07.2014)
замещенные пиразоло[1,5-a]пиримидиновые соединения как ингибиторы трк киназы -  патент 2523544 (20.07.2014)
способ получения 7-r-пиридо[1,2-а]бензимидазолов -  патент 2522549 (20.07.2014)
способы получения производных хиназолинона -  патент 2520098 (20.06.2014)
лиганды для агрегированных молекул тау-белка -  патент 2518892 (10.06.2014)
производные имидазопиридина в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ -  патент 2518089 (10.06.2014)

Класс A61K31/4184  конденсированные с карбоциклическими кольцами, например бензимидазолы

Патенты РФ в классе A61K31/4184:
способ увеличения скорости психомоторных реакций анксиолитиком афобазол -  патент 2528110 (10.09.2014)
композиции телмисартана в форме наночастиц и способ их получения -  патент 2526914 (27.08.2014)
средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия -  патент 2526902 (27.08.2014)
антибактериальные соединения -  патент 2525915 (20.08.2014)
способ инкапсуляции фенбендазола -  патент 2522267 (10.07.2014)
способ инкапсуляции фенбендазола -  патент 2522229 (10.07.2014)
способ инкапсуляции фенбендазола -  патент 2522222 (10.07.2014)
средство, обладающее кардиотонической активностью -  патент 2521213 (27.06.2014)
средство, обладающее анксиолитической активностью -  патент 2519191 (10.06.2014)
соли (1r*,2r*,4r*)-2-(2-{[3(4,7-диметокси-1н-бензоимидазол-2-ил)пропил]метиламино}этил)-5-фенилбицикло[2.2.2]окт-5-ен-2-иловой изомасляной кислоты -  патент 2516247 (20.05.2014)

Класс A61K31/437  гетероциклическая система, содержащая пятичленное кольцо с азотом в качестве гетероатома, например индолизин, бета-карболин

Патенты РФ в классе A61K31/437:
синтез карбамоилпиридоновых ингибиторов интегразы вич и промежуточных соединений -  патент 2527451 (27.08.2014)
липосомы иринотекана или его солей, способ их получения -  патент 2526114 (20.08.2014)
производные имидазопиридина в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ -  патент 2518089 (10.06.2014)
2-пиридилзамещенные имидазолы в качесиве терапевтических ингибиторов alk5 и/или alk4 -  патент 2518069 (10.06.2014)
пирролопиридины как ингибиторы киназы -  патент 2517194 (27.05.2014)
производные спиро(5.5)ундекана -  патент 2515895 (20.05.2014)
производные индола и бензоксазина в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов -  патент 2512283 (10.04.2014)
производные имидазопиридина, ингибирующие секрецию кислоты желудочного сока -  патент 2509771 (20.03.2014)
бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов киназы мек -  патент 2509078 (10.03.2014)
комбинация (а) ингибитора фосфоинозит-3-киназы и (б) модулятора пути ras/raf/mek -  патент 2508110 (27.02.2014)

Класс A61K31/4439  содержащие пятичленное кольцо с азотом в качетве гетероатома, например омепразол

Патенты РФ в классе A61K31/4439:
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
производные имидазола в качестве антагонистов mglur5 -  патент 2527106 (27.08.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
тозилатная соль производного 5-пиразолил-2-пиридона, полезная в лечении copd -  патент 2526038 (20.08.2014)
композиции для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (гэрб) -  патент 2524639 (27.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
кристаллические формы 6-[2-(метилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]индазола, пригодные для лечения аномального роста клеток у млекопитаюших -  патент 2518898 (10.06.2014)

Класс A61K31/454 содержащие пятичленное кольцо с атомом азота в качестве гетероатома, например пимозид, домперидон

Патенты РФ в классе A61K31/454:
изоиндолиновые соединения для применения при лечении рака -  патент 2527952 (10.09.2014)
композиции для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (гэрб) -  патент 2524639 (27.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
лечение дерматологических аллергических состояний -  патент 2521357 (27.06.2014)
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей -  патент 2515968 (20.05.2014)
применение антагонистов периферических дофаминовых рецепторов для приготовления средств, увеличивающих физическую работоспособность -  патент 2508108 (27.02.2014)
ингибиторы гистондеацетилазы -  патент 2501787 (20.12.2013)
производные замещенного индола -  патент 2500677 (10.12.2013)
фармацевтически приемлемые соли 2-{4-[(3s)-пиперидин-3-ил]фенил}-2н-индазол-7-карбоксамида -  патент 2495035 (10.10.2013)
тиа(диа)золы как быстро диссоциирующие антагонисты рецептора допамина 2 -  патент 2489431 (10.08.2013)

Класс A61K31/496  не конденсированные пиперазины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например рифампин, тиотиксен

Патенты РФ в классе A61K31/496:
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
изоиндолиновые соединения для применения при лечении рака -  патент 2527952 (10.09.2014)
способ получения реагента для приготовления радиофармпрепарата на основе меченного технецием-99м ципрофлоксацина -  патент 2527771 (10.09.2014)
способ лечения артрита -  патент 2526201 (20.08.2014)
гетероциклические соединения и способы применения -  патент 2525116 (10.08.2014)
способ получения производного индолинона -  патент 2525114 (10.08.2014)
производные тиено[3,2-d]пиримидина, обладающие ингибирующей активностью в отношении протеинкиназы -  патент 2524210 (27.07.2014)
комбинации ингибиторов фосфоинозитид 3-киназы и химиотерапевтических агентов и способы применения -  патент 2523890 (27.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)

Класс A61K31/5377  не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например тимолол

Патенты РФ в классе A61K31/5377:
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
изоиндолиновые соединения для применения при лечении рака -  патент 2527952 (10.09.2014)
средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия -  патент 2526902 (27.08.2014)
замещенные пиридазин-карбоксамидные соединения в качестве соединений, ингибирующих киназы -  патент 2526618 (27.08.2014)
гетероциклические соединения и способы применения -  патент 2525116 (10.08.2014)
производные тиено[3,2-d]пиримидина, обладающие ингибирующей активностью в отношении протеинкиназы -  патент 2524210 (27.07.2014)
комбинации ингибиторов фосфоинозитид 3-киназы и химиотерапевтических агентов и способы применения -  патент 2523890 (27.07.2014)
замещенные пиразоло[1,5-a]пиримидиновые соединения как ингибиторы трк киназы -  патент 2523544 (20.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)

Класс A61P13/00 Лекарственные средства для лечения расстройств мочевой системы

Патенты РФ в классе A61P13/00:
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
фосфатный адсорбент -  патент 2527682 (10.09.2014)
терапевтическое средство для лечения заболевания нижних мочевых путей и средство для улучшения симптома нижних мочевых путей -  патент 2527679 (10.09.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
тетразольные соединения для снижения концентрации мочевой кислоты -  патент 2522458 (10.07.2014)
способ экстракорпорального непрямого электрохимического окисления крови 0,06 % раствором гипохлорита натрия у больных с инфекционно-воспалительными заболеваниями органов мочевой системы и уровнем эндотоксикоза 1 степени -  патент 2522221 (10.07.2014)
антипролиферативное средство -  патент 2519727 (20.06.2014)
способ комплексной реабилитации детей с хроническим микробно-воспалительным поражением мочевого тракта со сниженным имунным статусом -  патент 2519634 (20.06.2014)
жирные кислоты и глицериды со средней длиной цепи в качестве нефропротективных средств -  патент 2519215 (10.06.2014)
композиции и способы лечения расстройств почки -  патент 2519124 (10.06.2014)

Класс A61P19/02 для лечения заболеваний суставов, например артритов, артрозов

Патенты РФ в классе A61P19/02:
биологический материал, подходящий для терапии остеоартроза, повреждения связок и для лечения патологических состояний суставов -  патент 2529803 (27.09.2014)
способ восстановительного лечения нервно-мышечного аппарата у больных с ложным суставом шейки бедренной кости после эндопротезирования тазобедренного сустава -  патент 2528637 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
способ приготовления средства, обладающего свойством стимуляции регенерации хрящевой, костной, мышечной тканей и способ стимуляции регенерации хрящевой, костной, мышечной тканей с использованием приготовленного средства -  патент 2527701 (10.09.2014)
ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила -  патент 2527457 (27.08.2014)
способ сопроводительного лечения при эндопротезировании крупных суставов -  патент 2527159 (27.08.2014)
способ лечения артрита -  патент 2526201 (20.08.2014)
комбинированные препараты с антагонистом цитокина и кортикостероидом -  патент 2526161 (20.08.2014)
новый пептид и его применение -  патент 2525913 (20.08.2014)
способы контроля и профилактики воспаления и ослабления воспалительных состояний у животных компаньонов -  патент 2525579 (20.08.2014)

Класс A61P25/00 Лекарственные средства для лечения нервной системы

Патенты РФ в классе A61P25/00:
внутрижелудочковая доставка ферментов при лизосомных болезнях накопления -  патент 2529830 (27.09.2014)
9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденин, обладающий антидепрессантным и противострессорным действием -  патент 2529817 (27.09.2014)
улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса -  патент 2529815 (27.09.2014)
нейропротекторное фармакологическое средство -  патент 2528914 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
способ увеличения скорости психомоторных реакций анксиолитиком афобазол -  патент 2528110 (10.09.2014)
жировая эмульсия для искусственного питания тяжелобольных, нуждающихся в интенсивной терапии -  патент 2528108 (10.09.2014)

Класс A61P25/04 анальгетики центрального действия, например опиоиды

Патенты РФ в классе A61P25/04:
фармацевтические лекарственные формы, содержащие поли-(эпсилон-капролактон) -  патент 2523896 (27.07.2014)
замещенные пиразоло[1,5-a]пиримидиновые соединения как ингибиторы трк киназы -  патент 2523544 (20.07.2014)
фармацевтические композиции с мгновенным высвобождением, содержащие оксикодон и налоксон -  патент 2522212 (10.07.2014)
аналоги бупренорфина -  патент 2520222 (20.06.2014)
лиофилизированный препарат на основе тетродотоксина и способ его производства -  патент 2519654 (20.06.2014)
1-арил-3-аминоалкоксипиразолы как сигма-лиганды, усиливающие обезболивающее действие опиоидов и ослабляющие зависимость от них -  патент 2519060 (10.06.2014)
производные спиро(5.5)ундекана -  патент 2515895 (20.05.2014)
модуляторы нмда-рецептора и их применения -  патент 2515615 (20.05.2014)
синтетические пептидные амиды и их димеры -  патент 2510399 (27.03.2014)
новые терапевтические комбинации миртазапина для применения при болевых расстройствах -  патент 2509560 (20.03.2014)

Класс A61P43/00 Лекарственные средства для специфических целей, не указанные в группах  1/00

Патенты РФ в классе A61P43/00:
улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса -  патент 2529815 (27.09.2014)
способ лечения больных с синдромом внутрипеченочной портальной гипертензии -  патент 2529414 (27.09.2014)
способ лечения ран мягких тканей различной этиологии -  патент 2528905 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
стабильная жидкая фармацевтическая композиция комплекса 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцината, обладающая антигипоксическим, антиоксидантным и адаптогенным действием -  патент 2527347 (27.08.2014)
четырехзамещенные бензолы -  патент 2527177 (27.08.2014)
способ коррекции негативных эффектов низких температур на предстательную железу крыс -  патент 2527172 (27.08.2014)
способ модулирования биологических функций, ассоциированных с процессом старения пожилого или старого животного-компаньона. -  патент 2525617 (20.08.2014)
гомографт сердечно-сосудистой системы (варианты), способ получения гомографта, среда для воздействия на ткани гомографта (варианты) -  патент 2525197 (10.08.2014)


Наверх