способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ

Классы МПК:A61K47/02 неорганические соединения
A61K9/14 в виде частиц, например порошки
B01J13/00 Коллоидная химия, например способы получения коллоидов или их растворов, не отнесенные к другим классам, изготовление полых пластмассовых шариков или микрокапсул
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):КАБУСИКИ КАЙСЯ САНГИ (JP)
Приоритеты:
подача заявки:
2010-09-10
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к способу повышения водорастворимости слаборастворимого вещества, используемого в фармацевтических продуктах, ветеринарных фармацевтических продуктах, космецевтических средствах, косметических продуктах, пищевых продуктах, сельскохозяйственных химикатах и т.п. Способ повышения водорастворимости содержит нанесение покрытия из микрочастиц слаборастворимого соединения кальция, например кальция фосфата или кальция карбоната, на поверхность частицы слаборастворимого вещества путем воздействия механической энергии для обеспечения проникания слаборастворимых микрочастиц соединения кальция в частицу слаборастворимого вещества, используемого в фармацевтических продуктах, ветеринарных фармацевтических продуктах, космецевтических средствах, косметических продуктах, пищевых продуктах, сельскохозяйственных химикатах и т.п. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 99 табл., 8 пр., 20 ил.

Рисунки к патенту РФ 2517111

способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111

Область техники

[0001]

Настоящее изобретение относится к способу повышения водорастворимости слаборастворимого вещества, используемого в фармацевтических продуктах, ветеринарных фармацевтических продуктах, космецевтических средствах (quasi-drugs), косметических продуктах, пищевых продуктах, сельскохозяйственных химикатах и т.п.

Предшествующий уровень техники

[0002]

Полезные вещества часто слаборастворимы в воде в области фармацевтических продуктов, ветеринарных фармацевтических продуктов, космецевтических средств (quasi-drugs), косметических продуктов, продовольственных продуктов, сельскохозяйственных химикатов и т.п. Это ограничивает использование полезных веществ. Как правило, в качестве способов повышения растворимости слаборастворимых препаратов или увеличения степени их растворения выбирают способ, включающий механическое разделение на микрочастицы; способ, в котором такое слаборастворимый препарат включен в циклодекстрин или подобное вещество; способ, в котором растворимость такого слаборастворимого препарата повышается за счет применения поверхностно-активного вещества или солюбилизатора, и т.п.

[0003]

Существуют различные способы введения фармацевтических продуктов, например, пероральное введение, внутривенное введение, внутримышечное введение, подкожное введение, трансдермальное введение, трансназальное введение и пульмональное введение. В случае перорального введения, например, чтобы перорально вводимый препарат эффективно действовал на живой организм, прежде всего, препарат должен быть размельчен, растворен и абсорбирован в организме. Когда используемый препарат имеет очень низкую растворимость в воде, концентрация препарата в крови снижается, и в результате не все количество препарата всасывается и часть препарата выводится из организма в нерастворенном виде. Таким образом, в некоторых случаях ожидаемое воздействие препарата не может быть получено. Кроме того, в случае кожного введения препарат не может всасываться в достаточной степени через кожу, если слаборастворимый порошок просто включают в мазь или основу пластыря, например, в припарку. Таким образом, такой слаборастворимый препарат в растворенном состоянии должен быть подмешен в основу. Во многих случаях такой слаборастворимый препарат необходимо подмешивать в спирты при высокой концентрации, и, следовательно, это небезвредно для кожи. Кроме того, в случае внутривенного введения, когда вводимый препарат имеет низкую растворимость, трудно вводить препарат внутривенно. Во всех этих способах введения растворимость вводимого препарата связана с задержкой времени, при котором достигается эффективная концентрация в крови, или со снижением биологической доступности. Следовательно, растворимость препарата оказывает большое влияние на воздействие препарата.

[0004]

Кроме того, в случае отбеливающего компонента, используемого в косметических продуктах, его воздействие выражается результатом проникания в кожу. Соответственно, важно повышать чрескожную впитывающую способность отбеливающего компонента. Таким образом, необходимо повышать растворимость слаборастворимого вещества и улучшать его чрескожную впитывающую способность.

[0005]

Далее, в случае сельскохозяйственного химиката, который слабо растворим в воде, он растворяется медленно и в некоторых случаях достаточное воздействие препарата не может быть достигнуто. Соответственно, в случае гранулированного сельскохозяйственного химиката, содержащего слаборастворимый в воде компонент в качестве активного компонента, важно ускорение растворения активного компонента. Что касается инсектицидных компонентов, то есть много слаборастворимых в воде препаратов. При производстве фармацевтического препарата, например жидкого препарата, часто используют растворитель типа керосина из-за практичности, например из-за запаха или возбуждающего действия, низкой токсичности, высокой безопасности из-за высокой температуры вспышки, а также совместимости с инсектицидными компонентами. Растворимость таких инсектицидных компонентов, как правило, низкая. С другой стороны, эти компоненты обладают высокой растворимостью в таких растворителях, как ацетон, толуол, ксилол и хлороформ. Однако эти растворители имеют низкую температуру вспышки, высокую токсичность и сильный запах. Таким образом, они вообще практически непригодны.

[0006]

Следовательно, повышение растворимости слаборастворимого препарата чрезвычайно важно для фармацевтических продуктов, ветеринарных фармацевтических продуктов, космецевтических средств, косметических продуктов, продовольственных продуктов, сельскохозяйственных химикатов и т.п.

[0007]

В соответствии с вышеупомянутыми обстоятельствами предлагается использование многих способов, например способ, в котором площадь поверхности слаборастворимого препарата увеличивается за счет размельчения на микрочастицы; способ, в котором такой слаборастворимый препарат включен в циклодекстрин или подобное вещество; способ, в котором слаборастворимый препарат преобразуется в аморфную форму; способ, в котором регулируется pH; и способ, в котором растворимость такого слаборастворимого препарата повышается за счет использования солюбилизатора или органического растворителя. Кроме того, в настоящее время привлекает внимание технология размельчения на микрочастицы наноуровня. Это технология мицеллизации или технология с использованием поверхностно-активных веществ. Технология с использованием поверхностно-активных веществ является наиболее широко распространенным методом.

[0008]

Например, раскрыты следующие способы: способ, который содержит смешивание слаборастворимого препарата с сахаром или сахарным спиртом, последующее высокоскоростное измельчение смеси с перемешиванием или измельчение ударным действием для получения сверхтонких частиц, чтобы увеличить площадь поверхности частиц препарата и повысить степень растворения препарата благодаря водорастворимости и дисперсности сахаров (см. патентный документ 1); метод, который содержит растворение или суспендирование слаборастворимого препарата и полимерного носителя, например гидроксилпропилметилцеллюлозы или поливинилпирролидона, в смешанном растворе воды и органического растворителя, например спирта, последующее измельчение и высушивание с помощью пульсационного горения для получения сферических высокодисперсных частиц слаборастворимого препарата и полимерного носителя с целью увеличения площади поверхности частиц препарата и, таким образом, повышения степени растворения препарата (см. патентный документ 2); способ, в котором слаборастворимый препарат включен в циклодекстрин, его производное или подобное вещество для повышения растворимости препарата (см. патентный документ 3); способ, в котором слаборастворимый препарат измельчают вместе с кристаллической целлюлозой до преобразования в аморфную форму с целью повышения растворимости препарата (см. патентный документ 4); способ, который содержит расплавление слаборастворимого кислотного препарата или его соли и последующее смешивание полученного продукта с основным магнийсодержащим соединением для преобразования кислотного препарата или его соли в аморфную форму с целью повышения растворимости препарата (см. патентный документ 5); способ, в котором сложный эфир жирной кислоты 2-этил-2-бутил-1,3-пропандиол используется в качестве солюбилизатора для слаборастворимого препарата (см. патентный документ 6); способ, который содержит растворение глицирризиновой кислоты и слаборастворимого препарата в органическом растворителе или подобном веществе и последующую отгонку растворителя с целью повышения растворимости препарата и степени его растворения (патентный документ 7); способ повышения растворимости фармацевтического препарата, который содержит растворение слаборастворимого препарата, обладающего способностью мицеллообразования, в воде для формирования мицеллы и последующую фиксацию мицеллярной структуры, образовавшейся в слаборастворимом препарате, с использованием химического соединения для фиксации этой мицеллярной структуры (патентный документ 8); и способ, который содержит растворение слаборастворимого в воде препарата и одного, или двух, или более типов неионных поверхностно-активных веществ в растворителе, последующее подмешивание неорганического носителя в получившийся продукт, чтобы слабо растворимый в воде препарат и неионное поверхностно-активное вещество (неионные поверхностно-активные вещества) адсорбировались на носителе, и последующее удаление растворителя (см. патентный документ 9).

[0009]

Способ, включающий измельчение препарата до микрочастиц, представляет собой наиболее распространенную технологию повышения растворимости препарата. На практике диапазон измельчения до микрочастиц составляет приблизительно несколько микрон, и таким образом, измельчение до микрочастиц не вносит очень большой вклад в повышение растворимости. Напротив, может быть ситуация, когда когезионная способность или адгезионная способность препарата повышается при измельчении до микрочастиц и препарат уплотняется или степень его растворения снижается. Кроме того, в способе, в котором препарат включен в циклодекстрин или подобное вещество, обычно применяют сублимационную сушку. Этот способ требует длительного времени производства и большого количества операций, и, таким образом, его нельзя говорить, что этот способ является преимущественным с точки зрения промышленного применения. Далее, чтобы включить препарат в циклодекстрин или подобное вещество, как правило, необходимо использовать циклодекстрин в том же количестве, что и препарат. Следовательно, поскольку количество такой добавки увеличивается, то увеличивается и количество препарата. Кроме того, в случае способа, в котором препарат преобразуется в аморфную форму, такая аморфная форма по своей природе находится в неустойчивом состоянии и легко преобразуется в кристаллическое состояние, то есть устойчивую форму, под внешним воздействием, например света, тепла или влажности или с течением времени. Следовательно, аморфную форму поддерживать трудно. Далее, в случае способа повышения растворимости слаборастворимого препарата с использованием солюбилизатора обычно используют органический растворитель. Таким образом, существует возможность, что такой органический растворитель останется в фармацевтическом препарате и возникнет проблема безопасности. Поскольку потребуется безопасная с точки зрения охраны окружающей среды утилизация большого количества органического растворителя, это приведет к увеличению затрат на производство, а также этот метод проблематичен с точки зрения сохранения здоровья рабочих и их безопасности. Далее, в случае способа с использованием поверхностно-активного вещества, количество поверхностно-активного вещества, которое можно использовать в фармацевтическом препарате, составляет, как правило, около нескольких сотен миллиграммов, учитывая токсичность поверхностно-активного вещества. Однако такого количества недостаточно для повышения растворимости. С другой стороны, если для повышения растворимости использовать достаточное количество поверхностно-активного вещества, такое большое количество поверхностно-активного вещества вызовет значительные повреждения слизистой оболочки кишечника (см. непатентный документ 1).

Документы-аналоги

Патентные документы

[0010]

Патентный документ 1: Японский патент № 2642486

Патентный документ 2: Опубликованная японская патентная заявка № 2007-176869, экспертиза по которой не проведена

Патентный документ 3: Опубликованная японская патентная заявка № 5-178765, экспертиза по которой не проведена

Патентный документ 4: Опубликованная японская патентная заявка № 51-32719, экспертиза по которой не проведена

Патентный документ 5: Опубликованная японская патентная заявка № 5-271066, экспертиза по которой не проведена

Патентный документ 6: Опубликованная японская патентная заявка № 2003-104911, экспертиза по которой не проведена

Патентный документ 7: Опубликованная японская патентная заявка № 10-25255, экспертиза по которой не проведена

Патентный документ 8: WO 2005/018607

Патентный документ 9: Опубликованная японская патентная заявка № 8-301763, экспертиза по которой не проведена

Непатентные документы

[0011]

Непатентный документ 1: Colloid oyobi Kaimen Kagaku Bukai (Division of Colloid and Surface Chemistry), Dai 23-kai Gendai Colloid Kaimen Kagaku Kiso Koza Youshi (The 23rd Modern Colloid and Surface Chemistry Basic Course, Abstract), «Iyaku Kaihatsu ni okeru Kaimenkassei-zai no Jyuyousei (Importance of surfactants in development of pharmaceutical products)»

Краткое изложение сущности изобретения

Задачи, решаемые изобретением

[0012]

Как описано выше, слаборастворимое вещество нелегко растворить в воде. Если растворимость слаборастворимого вещества, которое ранее не растворялось, может быть повышена, то расширяются виды пригодных веществ, и диапазон их использования также расширяется. Целью настоящего изобретения обеспечение способа повышения растворимости слаборастворимого вещества, используемого в фармацевтических продуктах, ветеринарных фармацевтических продуктах, космецевтических средствах, косметических продуктах, продовольственных продуктах, сельскохозяйственных химикатах и т.п., без использования больших количеств добавок.

Средства решения задачи

[0013]

Для повышения растворимости слаборастворимого вещества авторами настоящего изобретения изучены различные добавки и проведены исследования, касающиеся модификации частиц такого слаборастворимого вещества, и т.д. В результате авторами настоящего изобретения установлено, что растворимость слаборастворимого вещества можно повысить путем покрытия поверхности частицы слаборастворимого вещества микрочастицами соединения кальция, например кальция фосфата или кальция карбоната, что привело к настоящему изобретению. Что касается механизма повышения растворимости слаборастворимого вещества путем покрытия поверхности частицы слаборастворимого вещества микрочастицами соединения кальция, то предполагается, что покрывающие микрочастицы соединения кальция дают слаборастворимому веществу эффект смачивания и что когда микрочастицы удаляются со слаборастворимого вещества и затем диспергируются, они удаляются в состоянии, в котором часть слаборастворимого вещества остается прикрепленной к ним, и что дисперсность слаборастворимого вещества таким образом повышается, повышается также и его растворимость. Далее поверхность частицы слаборастворимого вещества, покрытая микрочастицами соединения кальция, называется веществом с повышенной водорастворимостью.

[0014]

В частности, настоящее изобретение относится к: (1) способу получения вещества с повышенной водорастворимостью, который содержит нанесение покрытия из микрочастиц соединения кальция на поверхность частицы слаборастворимого вещества; (2) способу получения вещества с повышенной водорастворимостью в соответствии с вышеуказанным пунктом (1), в котором соединение кальция представляет собой кальция фосфат или кальция карбонат; (3) способу получения вещества с повышенной водорастворимостью в соответствии с вышеуказанным пунктом (2), в котором кальция фосфат представляет собой гидроксиапатит или трикальцийфосфат; и (4) способу получения вещества с повышенной водорастворимостью в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов (1)-(3), в котором по меньшей мере 5% поверхности частицы слаборастворимого вещества покрыто микрочастицами соединения кальция.

[0015]

Кроме того, настоящее изобретение относится к: (5) способу получения вещества с повышенной водорастворимостью в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов (1)-(4), в котором покрытие на поверхность частицы слаборастворимого вещества наносят путем воздействия механической энергии для обеспечения проникания микрочастиц соединения кальция в частицу слаборастворимого вещества; (6) способу получения вещества с повышенной водорастворимостью в соответствии с вышеуказанным пунктом (5), в котором способ воздействия механической энергии является способом, включающим механическое сплавление; (7) способу получения вещества с повышенной водорастворимостью в соответствии с вышеуказанным пунктом (5), в котором способ воздействия механической энергии является способом, включающим гибридизацию; (8) способу получения вещества с повышенной водорастворимостью в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов (1)-(7), в котором средний размер микрочастиц соединения кальция составляет 100 мкм или менее; (9) способу получения вещества с повышенной водорастворимостью в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов (1)-(8), в котором удельная площадь поверхности микрочастиц соединения кальция составляет 20 м2/г или более; (10) способу получения вещества с повышенной водорастворимостью в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов (1)-(9), в котором микрочастицы соединения кальция являются микрочастицами, покрытыми диспергатором; (11) способу получения вещества с повышенной водорастворимостью в соответствии с вышеуказанным пунктом (10), в котором диспергатор представляет собой по меньшей мере одно вещество, выбранное среди лимонной кислоты, цитрата, пирофосфорной кислоты и хондроитинсульфата; и (12) способу получения вещества с повышенной водорастворимостью в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов (1)-(11), в котором слаборастворимое вещество представляет собой вещество, действующее как активный компонент фармацевтического продукта, ветеринарного фармацевтического продукта, космецевтического средства, косметического продукта и сельскохозяйственного химиката или пищевой добавки.

[0016]

Кроме того, настоящее изобретение относится к: (13) веществу с повышенной водорастворимостью, полученному способом в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов (1)-(12); (14) фармацевтическому продукту, ветеринарному фармацевтическому продукту, космецевтическому продукту, косметическому продукту, сельскохозяйственному химикату или пищевому продукту, в состав которого входит вещество с повышенной водорастворимостью в соответствии с вышеуказанным пунктом (13); и (15) фармацевтическому продукту, ветеринарному фармацевтическому продукту, космецевтическому продукту, косметическому продукту, сельскохозяйственному химикату или пищевому продукту в соответствии с вышеуказанным пунктом (14), который является водным жидким составом.

Эффект изобретения

[0017]

Согласно настоящему изобретению слаборастворимое вещество, используемое в фармацевтических продуктах, ветеринарных фармацевтических продуктах, космецевтических продуктах, косметических продуктах, пищевых продуктах или сельскохозяйственных химикатах и т.п., может растворяться в воде при растворимости выше первоначальной растворимости слаборастворимого вещества без применения больших количеств добавок. Кроме того, настоящее изобретение выгодно с точки зрения производительности и эффективности затрат, изобретение также имеет преимущества с точки зрения безопасности для рабочих и очень полезно для промышленного применения.

Краткое описание чертежей

[0018]

[Фигура 1] На фигуре 1 показан электронномикроскопический снимок (10000-кратное увеличение) аспирина в примере 1-1 со 100% покрытием гидроксиапатитом.

[Фигура 2] На фигуре 2 показан электронномикроскопический снимок (10000-кратное увеличение) аспирина в примере 1-2 с 5% покрытием гидроксиапатитом.

[Фигура 3] На фигуре 3 показан электронномикроскопический снимок (10000-кратное увеличение) аспирина в примере 1-3 со 100% покрытием трикальцийфосфатом.

[Фигура 4] На фигуре 4 показан электронномикроскопический снимок (10000-кратное увеличение) аспирина в примере 1-4 со 100% покрытием карбонатом кальция.

[Фигура 5] На фигуре 5 показан электронномикроскопический снимок (3000-кратное увеличение) аспирина в сравнительном примере 1-3.

[Фигура 6] На фигуре 6 показан электронномикроскопический снимок (1000-кратное увеличение) безафибрата в примере 2-2 с 80% покрытием гидроксиапатитом.

[Фигура 7] На фигуре 7 показан электронномикроскопический снимок (1500-кратное увеличение) безафибрата в примере 2-3 с 60% покрытием гидроксиапатитом.

[Фигура 8] На фигуре 8 показан электронномикроскопический снимок (8000-кратное увеличение) безафибрата с 30% покрытием гидроксиапатитом.

[Фигура 9] На фигуре 9 показан электронномикроскопический снимок (8000-кратное увеличение) безафибрата в примере 2-4 с 10% покрытием гидроксиапатитом.

[Фигура 10] На фигуре 10 показан электронномикроскопический снимок (500-кратное увеличение) безафибрата в сравнительном примере 2-3.

[Фигура 11] На фигуре 11 показан электронномикроскопический снимок (10000-кратное увеличение) хлормадинонацетата в примере 3-1 со 100% покрытием гидроксиапатитом.

[Фигура 12] На фигуре 12 показан электронномикроскопический снимок (30000-кратное увеличение) хлормадинонацетата в примере 3-3 с 30% покрытием гидроксиапатитом.

[Фигура 13] На фигуре 13 показан электронномикроскопический снимок (20000-кратное увеличение) хлормадинонацетата в сравнительном примере 3-2.

[Фигура 14] На фигуре 14 показан электронномикроскопический снимок (1000-кратное увеличение) пробукола в примере 5-2 с 70% покрытием гидроксиапатитом.

[Фигура 15] На фигуре 15 показан электронномикроскопический снимок (1000-кратное увеличение) пробукола в примере 5-3 с 50% покрытием гидроксиапатитом.

[Фигура 16] На фигуре 16 показан электронномикроскопический снимок (5000-кратное увеличение) пробукола в сравнительном примере 5-3.

[Фигура 17] На фигуре 17 показан электронномикроскопический снимок (1000-кратное увеличение) толбутамида в примере 7-1 со 100% покрытием гидроксиапатитом.

[Фигура 18] На фигуре 18 показан электронномикроскопический снимок (1000-кратное увеличение) толбутамида со 100% покрытием трикальцийфосфатом.

[Фигура 19] На фигуре 19 показан электронномикроскопический снимок (1000-кратное увеличение) толбутамида со 100% покрытием карбонатом кальция.

[Фигура 20] На фигуре 20 показан электронномикроскопический снимок (500-кратное увеличение) толбутамида в сравнительном примере 7-5.

Осуществление изобретения

[0019]

Способ по настоящему изобретению для получения вещества с повышенной водорастворимостью особо не ограничивается, поскольку он является способом, в котором поверхность частицы слаборастворимого вещества покрыта микрочастицами соединения кальция. Термин «растворение» используется в настоящем изобретении не только в отношении состояния, в котором вещество полностью растворяется в воде, но также и в отношении состояния, в котором вещество равномерно диспергировано в водной среде, и при визуальном осмотре кажется прозрачной жидкостью, например солюбилизированное состояние в результате мицеллообразования или т.п. Это означает состояние, в котором количество растворенного вещества можно измерить с помощью метода испытаний, обычно используемого при измерении растворенного количества такого вещества.

[0020]

Соединение кальция представляет собой предпочтительно слаборастворимое соединение кальция, которое мало растворяется в воде. Примеры такого соединения включают фосфат кальция, карбонат кальция, сульфат кальция и гидроксид кальция. Из этих соединений предпочтительными являются фосфат кальция и карбонат кальция. Эти соединения кальция могут использоваться отдельно или в виде смеси двух или более типов.

[0021]

Примером фосфата кальция является фосфат кальция с соотношением Ca/P от 0,8 до 2,0; и предпочтительно с соотношением Ca/P от 1,0 до 2,0. Конкретные примеры такого фосфата кальция включают гидроксиапатит, трикальцийфосфат, тетракальцийфосфат, октакальцийфосфат, гидрофосфат кальция, пирофосфат кальция и метафосфат кальция. Из этих соединений предпочтительны гидроксиапатит и трикальцийфосфат. Кроме того, фосфат кальция можно получить из природных продуктов или можно синтезировать известным методом, например мокрым методом или сухим методом.

[0022]

Гидроксиапатит - это один из типов фосфата кальция, являющегося основным компонентом кости. В общем он представляется как стехиометрический состав формулы Ca10(PO4)6(OH)2 . Гидроксиапатит характеризуется тем, что он может проявлять свойства гидроксиапатита и может принимать структуру апатита, даже если это нестехиометрический состав, у которого молярное соотношение Ca/P не равно 1,67. В настоящем изобретении может использоваться и гидроксиапатит в виде стехиометрического состава, и гидроксиапатит в виде нестехиометрического состава. Предпочтительно используется гидроксиапатит с молярным соотношением Ca/P от 1,4 до 1,8.

[0023]

В общем, что касается способов синтеза гидроксиапатита, то существуют различные типы способов синтеза, например сухой синтез и мокрый синтез. В случае мокрого синтеза, например, гидроксиапатит можно получить путем осуществления реакции соли кальция с фосфатом в водном растворе. Молярное соотношение Ca/P в гидроксиапатите контролируется путем регулирования пропорции смешивания соли в качестве сырьевого материала или условий синтеза. При мокром способе синтеза, например, если водный раствор регулируется до основного путем использования аммиачной воды или т.п. в процессе синтеза, может быть задано высокое значение молярного соотношения Ca/P. С другой стороны, если водный раствор регулируется до нейтрального или слабокислого путем использования разбавленной кислоты, может быть задано низкое значение молярного соотношения Ca/P.

[0024]

Трикальцийфосфат может быть либо в виде способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 -Ca3(PO4)2, либо в виде способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 -Ca3(PO4)2. Из них соединений способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 -Ca3(PO4)2 предпочтителен, потому что является более биоактивным материалом. Что касается способа получения трикальцийфосфата, в общем случае источник кальция смешивают с источником фосфорной кислоты при молярном отношении 3:2, смесь затем нагревают при 1200°C или выше, чтобы получить трикальцийфосфат способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 -типа. С другой стороны, вышеупомянутую смесь нагревают при 1000°C или ниже, чтобы получить трикальцийфосфата способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 -типа. Конкретный пример трикальцийфосфата, который может использоваться здесь, представляет собой трикальцийфосфат, описанный в японских стандартах пищевых добавок, который после высушивания содержит 98,0%-103,0% трикальцийфосфата [Ca3(PO 4)2]. Этот описанный в японских стандартах пищевых добавок трикальцийфосфат используется как антислеживающий агент для быстрорастворимого кофе, продуктов из порошкового молока, приправ, порошкообразных препаратов и т.п., или в качестве источника кальция для различных типов пищевых продуктов.

[0025]

Карбонат кальция можно извлекать из природных продуктов, например из коралла, или можно получать из синтетических продуктов, например оксида кальция, хлорида кальция, пероксида кальция, ацетата кальция и т.д. Можно использовать осажденный карбонат кальция, описанный в японской фармакопее, например карбонат кальция, содержащий 98,5% или более карбоната кальция [CaCO 3] после высушивания, или карбонат кальция, описанный в японских стандартах пищевых добавок, например карбонат кальция, содержащий 98,0%-102,0% карбоната кальция [CaCO3] после высушивания. Эти карбонаты кальция используются в качестве агентов для улучшения антацидного действия при гастродуоденальной язве или гастрите, обогатителей кальция для различных типов пищевых продуктов и т.п.

[0026]

Размер микрочастицы соединения кальция, используемой в настоящем изобретении, предпочтительно меньше, чем размер частицы слаборастворимого вещества. Чем меньше размер микрочастицы кальция, тем больше удельная площадь поверхности, которую можно получить, и в результате степень покрытия слаборастворимого вещества может увеличиться. Таким образом, размер микрочастицы соединения кальция предпочтительно является таким малым, как это возможно. В частности, данные микрочастицы соединения кальция представляют собой, например, частицы со средним размером предпочтительно 100 мкм или менее, более предпочтительно 50 мкм или менее, еще более предпочтительно 10 мкм или менее, и особенно предпочтительно 1 мкм или менее. Более низкий предел размера частиц особо не ограничивается. По производственным причинам этот предел обычно составляет приблизительно 0,05 мкм. Средний размер частиц измеряется с помощью анализатора распределения частиц по размерам посредством лазерной дифракции/рассеяния. Кроме того, удельная площадь поверхности микрочастиц соединения кальция предпочтительно составляет 20 м2/г или более и более предпочтительно 30 м2/г или более. Верхний предел ее особо не ограничивается и составляет, например, приблизительно 200 м2/г или более. Следует отметить, что при нанесении покрытия из диспергатора на микрочастицы соединения кальция вышеупомянутый размер означает размер или удельную площадь поверхности частиц, покрытых диспергатором. Кроме того, микрочастицы соединения кальция могут быть любой формы - сферической, пластинчатой, игловидной и другой.

[0027]

В случае, когда вышеупомянутый способ воздействия механической энергии для микрочастиц соединения кальция для обеспечения их проникания в частицу слаборастворимого вещества используется как способ покрытия частицы слаборастворимого вещества микрочастицами соединения кальция, то с учетом того, что микрочастицы соединения кальция разрушаются при физическом столкновении, размер используемых частиц соединения кальция может быть больше размера частиц слаборастворимого вещества. Если принять во внимание степень столкновений для разрушения и степень столкновений для проникания, то предпочтителен вышеупомянутый средний размер частиц. Кроме того, более предпочтительно, чтобы размер микрочастицы соединения кальция, которая должна проникнуть в частицу слаборастворимого вещества, служащую ядром, составлял 1/5 или менее и еще более предпочтительно 1/10 или менее размера частицы слаборастворимого вещества, потому что положение проникшей микрочастицы соединения кальция может сохраняться более устойчиво, когда микрочастица имеет вышеупомянутый размер.

[0028]

Способ тонкого размола соединения кальция особо не ограничивается. Можно применять сухой метод, мокрый метод или т.п., и можно использовать, например, обычную мельницу для сухого измельчения или мельницу для мокрого измельчения и т.д. Например, можно использовать шаровую мельницу, песчаную мельницу, высокоскоростную ударную мельницу, мокрый распылитель высокого давления и т.п. Конкретные примеры шаровой мельницы и песчаной мельницы включают: мельницу Visco производства Aimex Co., Ltd.; гранулятор производства Asada Iron Works Co., Ltd.; мельницу Dyno производства Sinmaru Enterprises Corp.; мельницу Anealler производства Mitsui Kozan K.K.; песчаную мельницу производства Inoue Manufacturing Co., Ltd. и песчаную мельницу производства Kotobuki Engineering & Manufacturing Co., Ltd. Примером высокоскоростной ударной мельницы может служить гомогенизатор сверхвысокого давления производства MIZUHO Industrial CO., LTD. Примеры мокрого распылителя высокого давления включают: нанораспылитель производства Yoshida Kikai Co., Ltd.; распылительный аппарат производства Sugino Machine Ltd.; и распылительный аппарат производства Microfluidics.

[0029]

В настоящем изобретении микрочастицы соединения кальция предпочтительно покрыты диспергатором, потому что растворимость слаборастворимого вещества при этом повышается более эффективно. Такое покрытие диспергатором может осуществляться путем добавления диспергатора во время измельчения соединения кальция. Примеры такого диспергатора включают лимонную кислоту, цитрат и хондроитинсульфат. Количество микрочастиц соединения кальция, покрытых диспергатором, составляет предпочтительно 5% или более, более предпочтительно 60% или более, еще более предпочтительно 90% или более и особенно предпочтительно 100%.

[0030]

В качестве способов покрытия слаборастворимого вещества такими микрочастицами соединения кальция могут использоваться общеизвестные способы, например способ мокрой грануляции, способ сухой грануляции, способ распылительной грануляции, способ грануляции в псевдоожиженном слое, способ нанесения покрытий окунанием, способ нанесения покрытия распылением. Предпочтительным способом нанесения покрытия является способ, содержащий воздействие механической энергии на микрочастицы соединения кальция способом механического сплавления или способом гибридизации, чтобы обеспечить проникание микрочастиц соединения кальция в частицы слаборастворимого вещества под действием физического сжатия, усилия сдвига или силы удара. Конкретные примеры такого способа нанесения покрытия включают: систему механического сплавления - Mechanofusion System (Hosokawa Micron Group), систему гибридизации - Hybridization System (Nara Machinery Co., Ltd.), и тета-компоновщик - Theta Composer (Tokuju Corp.). Следует отметить, что по отношению к прониканию микрочастиц соединения кальция в частицы слаборастворимого вещества нет необходимости, чтобы микрочастицы соединения кальция достигали центра частицы слаборастворимого вещества, достаточно, если часть микрочастицы соединения кальция проникает в частицу слаборастворимого вещества.

[0031]

Кроме того, слаборастворимое вещество может быть покрыто одинарным слоем. Более того, даже если слаборастворимое вещество имеет совсем незначительное покрытие, оно проявляет эффект повышения растворимости. Однако предпочтительно, когда поверхность частиц слаборастворимого вещества покрыта в процентном отношении по меньшей мере на 5%, более предпочтительно на 60% или более, еще более предпочтительно на 90% или более и особенно предпочтительно на 100%. Покрытие одинарным слоем обеспечивает достаточные эффекты, хотя слаборастворимое вещество может также иметь покрытие в два или более слоев.

[0032]

Тип слаборастворимого вещества, используемого в настоящем изобретении, особо не ограничивается, поскольку оно является веществом, обладающим свойством мало растворяться в воде. Это вещество с растворимостью (25°C), например, 10000 пропромилле или менее, 5000 пропромилле или менее, 3000 пропромилле или менее, и 1000 пропромилле или менее. Примеры такого слаборастворимого вещества включают: вещество, действующее как активный компонент для фармацевтических продуктов, ветеринарных фармацевтических продуктов, космецевтических средств, косметических продуктов и сельскохозяйственных химикатов, а также пищевую добавку. Синтетические или природные полимерные вещества, которые обычно называются смоломи или резинами, не включены в настоящее слаборастворимое вещество. Размер частицы слаборастворимого вещества особо не ограничивается. Его средний размер частицы составляет предпочтительно 0,5-2000 мкм, более предпочтительно 1-200 мкм, и еще более предпочтительно 5-50 мкм. Средний размер частицы означает величину, измеренную с помощью анализатора распределения частиц по размерам посредством лазерной дифракции/рассеяния.

[0033]

Слаборастворимое лекарственное средство, используемое в настоящем изобретении, представляет собой лекарственное средство, которое «умеренно растворимо», «мало растворимо», «очень мало растворимо» и «практически нерастворимо» согласно определению в японской фармакопее. Настоящее слаборастворимое лекарственное средство может иметь любую дозированную форму перорального препарата для употребления внутрь, инъекции, препарата для местного применения и т.д. Примеры такого слаборастворимого лекарственного средства включают противоопухолевое средство, антибиотик, жаропонижающий анальгетик, антигиперлипидемическое средство, антибактериальное средство, успокоительное снотворное средство, транквилизатор, антиэпилептическое средство, антидепрессант, желудочно-кишечное средство, терапевтическое средство против аллергических болезней, антигипертензивное средство, лекарственное средство при артериосклерозе, средство стимулирования кровообращения, антидиабетическое средство, гормональное средство, жирорастворимый витамин, антиандрогенное средство, кардиотоническое средство, лекарственное средство при аритмии, лекарственное средство при диурезе, местный анестетик, противоглистное средство, антиаритмическое средство, противокоагулирующее средство, антигистаминное средство, мускариновый холиноблокатор, антимикобактериальное средство, иммунодепрессант, антитиреоидное средство, противовирусное средство, анксиолитическое средство, вяжущее средство, способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 -адреноблокатор, средство, оказывающее инотропное действие на сердечную мышцу, контрастное вещество, кортикостероид, средство от кашля, диагностическое средство, средство для диагностической интроскопии, диуретик, агонист дофамина, гемостатическое средство, липидный регулятор, мышечный релаксант, парасимпатическое лекарственное средство, тирокальцитонин и дифосфонат, простагландин, радиофармацевтическое средство, половой гормон, стимулятор, подавляющее аппетит средство, симпатическое средство, тиреоидное лекарственное средство, сосудорасширяющее средство и ксантен.

[0034]

Конкретные примеры противоопухолевого средства включают ингибиторы HER2 (гетероциклические соединения, описанные в WO 01/77107 и т.п.), мелфалан, таксол, дакарбазин, доксорубицина гидрохлорид, блеомицина гидрохлорид, кармофур, метотрексат, эноцитабин, этопозид, 5-фторурацил, митоксантрон, месну, димесну, аминоглутетимид, тамоксифен, акролеин, цисплатин, карбоплатин, циклофосфамид, ломустин, кармустин, бусульфан, парааминосалициловую кислоту, меркаптопурин, тегафур, азатиоприн, винбластина сульфат, митомицин C, циклоспорин, L-аспарагиназу и убенимекс.

Примеры антибиотика включают амикацин, дибекацин, гентамицин, бацитрацин, пенициллин, цефалексин, тетрациклин, стрептомицин, нистатин, эритромицин, фрадиомицина сульфат, хлорамфеникол, цефметазол и толнафтат.

[0035]

Примеры жаропонижающего анальгетика включают аспирин, алюминиевую соль аспирина, аминопирин, фенацетин, мефенамовую кислоту, флуфенамовую кислоту, алюминиевую соль флуфенамовой кислоты, толфенамовую кислоту, ацеметацин, индометацин, алклофенак, диклофенак, ибупрофен, ибупрофенпиконол, оксифенбутазон, фенилбутазон, кетофенилбутазон, клофезон, тиарамида гидрохлорид, кетопрофен, натриевая соль диклофенака, сулиндак, напроксен, фенбуфен, флурбипрофен, фенпрофен, буфексамак, мепиризол, перисоксала цитрат, глафенин, буколом, пентазоцин, метиазиновую кислоту, протизиновую кислоту, пранопрофен, кальциевую соль фенопрофена, пироксикам, фепразон, фентиазак, бендазак, диметилизопропилазулен, глицирретовую кислоту, буфексамак, салициловую кислоту, ацетаминофен, метилсалицилат, гликольсалицилат, бензидамин, тиаламид, тиноридин, этензамид, теноксикам, хлортеноксикам, клиданак, напроксен, глицирризин, глицирретовую кислоту, азулен, камфору, тимол, l-ментол, сасапирин, алклофенак, диклофенак, супрофен, локсопрофен, дифлунисал, тиапрофеновую кислоту, оксапрозин и фелбинак.

[0036]

Примеры антигиперлипидемического средства включают клинофибрат, клофибрат, фенофибрат, безафибрат, холестирамин, соистирол, токоферола никотинат, никомол, ницеритрол, пробукол, симвастатин, колестимид и эластазу.

Примеры антибактериального средства включают офлоксацин, ципрофлоксацина гидрохлорид, тосуфлоксацина тосилат, норфлоксацин, ломефлоксацина гидрохлорид, пазуфлоксацин, рокитамицин, цефподоксима проксетил, рокситромицин, мидекамицина ацетат, цефатризин, джозамицина пропионат и фосфомицин или его соль.

[0037]

Примеры успокоительного снотворного средства включают барбитал, амобарбитал, натриевую соль амобарбитала, фенобарбитал, натриевая соль фенобарбитала, натриевая соль секобарбитала, кальциевая соль пентобарбитала, гексобарбитал, триклофос, бромвалерилмочевину, глютетимид, метаквалон, перлапин, нитразепам, эстазолам, флуразепама гидрохлорид, флунитразепам.

Примеры транквилизатора включают диазепам, лоразепам и оксазолам.

Примеры антиэпилептического средства включают фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, примидон, фенацемид, этилфенацемид, этотоин, фенсуксимид, нитразепам и клоназепам.

Примеры антидепрессанта включают имипрамин, ноксиптилин и фенелзин.

[0038]

Примеры желудочно-кишечного средства включают алдиоксу, ирсогладина малеат, метоклопрамид, циметидин, фамотидин, омепразол, лансопразол, энпростил, гефарнат, тепренон, сулпирид, трепибутон, оксетазаин и сукралфат.

Примеры терапевтического средства против аллергических болезней включают клемастина фумарат, ципрогептадина гидрохлорид, фексофенадина гидрохлорид, эбастин, меквитазин, дифенилгидрамин, метдилазин, клемизол и метоксифенамин.

Примеры антигипертензивного средства включают алацеприл, никардипина гидрохлорид, делаприла гидрохлорид, каптоприл, цилнидипин, фелодипин, барнидипина гидрохлорид, эфонидипина гидрохлорид, амлодипина бесилат, бенидипина гидрохлорид, нисолдипин, манидипина гидрохлорид, нитрендипин, нилвадипин, трандолаприл, валсартан, кандесартана цилексетил, урапидил, карведилол, празозина гидрохлорид, буназозина гидрохлорид, доксазозина мезилат, резерпин, метилдофу, гуанабенца ацетат, десерпидин, мептам и мептамат.

[0039]

Примеры лекарственного средства при артериосклерозе включают клофибрат, симфибрат, эластазу, соистерол и никомол.

Примеры средства для стимулирования кровообращения включают токоферола ацетат, бензилникотинат, толазолин, верапамил, кофеин, цикланделат, ацетилхолин и токоферола никотинат.

Примеры антидиабетического средства включают толбутамид, глибенкламид, гликлазид, троглитазон, эпалрестат, буформин и метформин.

Примеры гормонального препарата включают дексаметазон, дексаметазона ацетат, бетаметазон, бетаметазона валерат, бетаметазона дипропионат, беклометазона дипропионат, преднизолон, преднизолона валерат, преднизолона ацетат, метилпреднизолон, метилпреднизолона ацетат, гидрокортизон, гидрокортизона ацетат, гидрокортизона ацетата пропионат, амцинонид, триамцинолон, триамцинолона ацетонид, флуоцинолона ацетонид, гексэстрол, метимазол, эстриол, эстриола трипропионат, клобетазона ацетат, клобетазола пропионат, флуоцинонид, тестостерона пропионат, тестостерона энантат, флуоксиместерон, дростанолона пропионат, эстрадиола бензоат, эстрадиола пропионат, эстрадиола валерат, этинилэстрадиол, местранол, эстриола бензоата диацетат, флуорметолон, флудроксикортид, дифлукортолона валерат, галцинонид, прогестерон, гидроксипрогестерона капроат, прегнандиол, медроксипрогестерона ацетат, диметистерон, норэтистерон, аллилэстренол, гестонорона капроат и оксендолон.

[0040]

Примеры антиандрогенного средства включают оксендолон, аллилэстренол, хлормадинона ацетат, гестонорона капроат, озатерона ацетат, флутамид и бикалутамид.

Примеры кардиотонического лекарственного средства включают дигоксин, диготоксин и убидекаренон.

Примеры лекарственного средства при аритмии включают пиндолол, надолол, бопиндолола малонат, аротинолола гидрохлорид, атенолол, лидокаин, пропафенона гидрохлорид, амиодарона гидрохлорид, дизопирамид и картеолола гидрохлорид.

Примеры лекарственного средства при диурезе включают политиазид, спиронолактон, хлорталидон, триамтерен, гидрохлортиазид и фуросемид.

Примеры местного анестетика включают дибукаина гидрохлорид, этиламинобензоат, прокаина гидрохлорид, лидокаин, тетракаина гидрохлорид, лидокаина гидрохлорид, T-каин, бензокаин, бензиловый спирт, прамоксина гидрохлорид, кватакаина гидрохлорид, бутаникаина гидрохлорид, пиперокаина гидрохлорид и хлорбутанол.

[0041]

Примеры вещества, используемого в косметических продуктах или космецевтических средствах, включают метилциннамат, этилциннамат, dl-способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 -токоферола ацетат, способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 -токоферол (витамин E), трихлоркарбанилид, эвгенол, изоэвгенол, этилметилфенилглицидат, геранилацетат, пиперонал, гексиллаурат, ионон, циннамилацетат, децилолеат, терпинилацетат, триазин, анилид, бензофенон, триазол, циннамид, сульфированный бензимидазол, каротин, пироктоноламин, миноксидил, фитостезид, токоферола никотинат, этинилэстрадиол, полипорустерон, экдистероиды и отдушки различных типов.

[0042]

Примеры вещества, используемого в пищевых продуктах и напитках, включают L-аскорбилстеарат, бензойную кислоту, ионон, изоэвгенол, эргокальциферол (витамин D2), эвгенол, бутилпарагидроксибензоат, изопропилпарагидроксибензоат, способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 -каротин, цитронеллилформиат, холекальциферол (витамин D3), циннамилацетат, фенитилацетат, этилциннамат, дибутилгидрокситолуол, аллилгексаноат, пропилгаллат, метил-способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 -метилкетон, фолиевую кислоту, рибофлавина тетрабутират, лецитин и dl-способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 -токоферол.

[0043]

Примеры сельскохозяйственного химиката включают активные компоненты слаборастворимых сельскохозяйственных химикатов, обладающие инсектицидным действием, гермицидным действием, гербицидным действием, регуляторным действием на рост растений и другими действиями, например вещество, имеющее растворимость в воде (25°C) 1000 пропромилле или менее.

[0044]

В частности, примеры слаборастворимого инсектицидного вещества включают абамектин, акринатрин, амитраз, азадирахтин, азаметифос, азинфосметил, азоциклотин, этофенпрокс, этилтиометон, хлорпирифосметил, бенсултап, бифентрин, бромпропилат, бупрофезин, карбарил, хлорфенапир, хлорфенсон, хлорфлуазурон, клофентезин, кумафос, диазинон, цикропротрин, цифлутрин, способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 -цифлутрин, циперметрин, способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 -циперметрин, способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 -циперметрин, дельтаметрин, диафентиурон, дикофол, дифлубензурон, карбосульфан, эндосульфан, эсфенвалерат, этоксазол, феназаквин, фенбутадина оксид, феноксикарб, фенпироксимат, фипронил, флуазурон, флуциклоксурон, флуфеноксурон, флубендиамид, фентион, галофенозид, гексафлумурон, гекситиазокс, гидраметилнон, метафлумизон, луфенурон, метиокарб, метоксихлор, милбемицин, новалурон, пентахлорфенол, пиридабен, ротенон, сульфлурамид, тебуфенозид, тебуфенпирад, тебупиримфос, тефлубензурон, тетрахлорвинфос, тетрадифон, тиодикарб, бенфуракарб, тралометрин, толфенпирад, трифлумурон, триметакарб, фуратиокарб и бендиокарб.

[0045]

Примеры слаборастворимого гермицидного вещества включают азоксистробин, изопротиолан, беналаксил, беномил, битертанол, бромуконазол, каптафол, каптан, карпропамид, карбендазим, хинометионат, хлорталопил, хлозолинат, ципродинил, дихлофлуанид, диклофен, дикломезин, диклоран, диклоцимет, диэтофенкарб, диметоморф, диниконазол, дитианон, тиадинил, эпоксиконазол, фамоксадон, фенаримол, фенбуконазол, фенфурам, фенпиклонил, фентин, флуазинам, флудиоксонил, фторимид, флуквинконазол, флусульфамид, флутоланил, фолпет, гексахлорбензол, гексаконазол, имибенконазол, ипконазол, ипродион, кресоксимметил, манзеб, манеб, мепанипирим, мепронил, метконазол, метирам, никеля бис(диметилдитиокарбамат), нуаримол, медную соль оксина, оксолиновую кислоту, пенцикурон, фталид, процимидон, пропинеб, квиптозен, серу, тебуконазол, теклофталам, текназен, тифлузамид, тиофанетметил, тирам, толклофосметил, толилфлуанид, триадимефон, триадименол, триазоксид, трифорин, тритиконазол, винклозолин, зинеб и зирам.

[0046]

Примеры слаборастворимого гербицидного вещества включают азафенидин, тенилхлор, бифенокс, сульфентразон, пирафлуфенэтил, флумиклоракпентил, флумиоксазин, аклонифен, атразин, инданофан, бенсульфуронметил, бензофенап, бромбутид, бромфеноксим, хлометоксифен, хлорбромурон, хлоримуронэтил, хлорнитрофен, хлортолурон, хлорталдиметил, кломепроп, димрон, десмедифам, дихлобенил, дифлуфеникан, димефурон, динитрамин, диурон, этаметсульфуронметил, траизифлам, феноксапропэтил, флампропметил, флазасульфурон, флуметсулам, флутиацетметил, флупоксам, флуридон, флуртамон, оксазикломефон, изопротурон, изоксабен, изоксапирифоп, лактофен, ленацил, линурон, мефенацет, метабензтиазурон, метобензурон, напроанилид, небурон, нофлуразон, оризалин, оксадиазон, оксифлуорфен, феимедифам, продиамин, прометрин, пропазин, пропизамид, пиразолипат, пиразосульфуронэтил, пирибутикарб, квинклорак, квизалофопэтил, римсульфурон, сидурон, симазин, тербутилазин, тербутрин, тиазопир, тралкоксидим и триэтазин.

Примеры слаборастворимого вещества, регулирующего рост растений, включают 6-бензиламинопурин, цикланилид, флуметралин, форхлорфенурон, инабенфид, 2-(1-нафтил)ацетамид, паклобутразол, н-фенилфталамидную кислоту, тидиазурон и униконазол.

[0047]

Вещество с повышенной водорастворимостью, полученное способом производства в соответствии с настоящим изобретением, можно использовать в смеси с фармацевтическими продуктами, ветеринарными фармацевтическими продуктами, космецевтическими средствами, косметическими продуктами, сельскохозяйственными химикатами, пищевыми продуктами и т.п. Формы фармацевтических продуктов, ветеринарных фармацевтических продуктов, космецевтических средств, косметических продуктов, сельскохозяйственных химикатов и пищевых продуктов особо не ограничиваются. Формы могут быть либо твердыми составами, например таблеткой, гранулой или порошком, либо водными жидкими составами, содержащими воду. В результате повышения растворимости в соответствии с настоящим изобретением вещество, эффекты которого не проявлялись в достаточной степени из-за его слабой растворимости, может проявлять эти эффекты.

Примеры

[0048]

1. [Получение покровного вещества]

A. [Получение гидроксиапатита]

Водный раствор фосфорной кислоты в концентрации 30 мас.% добавили, перемешивая, по каплям к суспензии гидроксида кальция до получения соотношения Ca/P, равного 1,67. Полученное таким образом гелеобразное вещество оставили при комнатной температуре на один день для старения. После этого гелеобразное вещество профильтровали с помощью стеклянного фильтра, а оставшееся вещество затем высушили на воздухе при 100°C. Получившийся в результате продукт измельчили с помощью смесителя и получили гидроксиапатит.

[0049]

B. [Получение микрочастиц гидроксиапатита сухим способом]

Полученный в вышеприведенном разделе гидроксиапатит [Получение гидроксиапатита] (далее называемый просто «гидроксиапатит») подвергли тонкому размолу в струйной мельнице (Co-Jet System способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 -mkII производства Seishin Enterprise Co., Ltd.), чтобы получить микрочастицы гидроксиапатита согласно сухому способу.

[0050]

C. [Получение микрочастиц мокрым способом]

Гидроксиапатит, трикальцийфосфат и кальция карбонат суспендировали в воде для получения 20% суспензии. Затем полученный продукт измельчили с помощью мельницы Dyno-Mill (ECM-PILOT производства Willy A. Baechofen AG Machinenfabrik Basel), используя 0,3 мм шарики из диоксида циркония. Каждые 30 минут измеряли распределение частиц по размерам, и измельчение прекратили в тот момент, когда не было обнаружено почти никакого изменения размера частиц, чтобы получить мокрым способом (1) микрочастицы гидроксиапатита, (2) микрочастицы трикальцийфосфата и (3) микрочастицы кальция карбоната. Следует отметить, что пищевая добавка (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) использовалась в виде трикальцийфосфата, и что гарантируемый реактив (Wako Pure Chemical Industries, Ltd) использовался в виде кальция карбоната (то же применяется ниже).

[0051]

D. [Получение микрочастиц с поверхностью, покрытой диспергатором (натрия цитратом)]

Гидроксиапатит, трикальцийфосфат и кальция карбонат добавили к 200-мМ раствору натрия цитрата, так чтобы для каждого из них получилась 20% суспензия. Полученную суспензию измельчили с помощью Dyno-Mill, используя 0,3 мм шарики из диоксида циркония. Каждые 30 минут измеряли распределение частиц по размерам, и измельчение прекратили в тот момент, когда не было обнаружено почти никакого изменения размера частиц. После этого натрия цитрат и подобные вещества, содержавшиеся в растворе, удалили, а остаток затем высушили, чтобы получить (1) микрочастицы гидроксиапатита, (2) микрочастицы трикальцийфосфата и (3) микрочастицы кальция карбоната, поверхность каждой из которых была покрыта диспергатором (натрия цитратом).

[0052]

E. [Получение среднеизмельченных микрочастиц гидроксиапатита с поверхностью, покрытой диспергатором (натрия цитратом)]

Гидроксиапатит добавили к 200 мМ раствору натрия цитрата для получения 20% суспензии. Полученную суспензию измельчали в течение 30 минут с помощью Dyno-Mill, используя 1,0 мм шарики из диоксида циркония. После этого натрия цитрат и подобные вещества, содержавшиеся в растворе, удалили, а остаток затем высушили, чтобы получить среднеизмельченные микрочастицы гидроксиапатита, поверхность каждой из которых была покрыта диспергатором (натрия цитратом).

[0053]

F. [Получение частиц гидроксиапатита с поверхностью, покрытой диспергатором (натрия цитратом)]

Гидроксиапатит добавили к 200-мМ раствору натрия цитрата для получения 20% суспензии. Полученную суспензию умеренно перемешивали в течение 60 минут. После этого натрия цитрат и подобные вещества, содержавшиеся в растворе, удалили, а остаток затем высушили, чтобы получить частицы гидроксиапатита, поверхность каждой из которых была покрыта диспергатором (натрия цитратом).

[0054]

G. [Получение микрочастиц гидроксиапатита с поверхностью, покрытой диспергатором (пирофосфорной кислотой)]

Гидроксиапатит добавили к 200-мМ раствору натрия цитрата для получения 20% суспензии. Полученную суспензию измельчали в течение 60 минут с помощью Dyno-Mill, используя 0,3 мм шарики из диоксида циркония. После этого пирофосфорную кислоту и подобные вещества, содержавшиеся в растворе, удалили, а остаток затем высушили, чтобы получить микрочастицы гидроксиапатита, поверхность каждой из которых была покрыта диспергатором (пирофосфорной кислотой).

[0055]

2. [Измерение размеров частиц покровных веществ]

Различные типоразмеры покровных частиц, полученных в вышеописанных способах получения измеряли с помощью анализатора распределения частиц по размерам посредством лазерной дифракции/рассеяния (производства Horiba, Ltd). Результаты приведены в Таблице 1.

[0056]

[Таблица 1]

Таблица 1
Диаметры частиц покровных веществ
СоставДиаметр частицы (мкм)
A. Частицы гидроксиапатита 9,499
B. Микрочастицы гидроксиапатита, полученные сухим способом0,839
C. (1) Микрочастицы гидроксиапатита, полученные мокрым способом0,516
C. (2) Микрочастицы трикальцийфосфата, полученные мокрым способом11,565
C. (3) Микрочастицы кальций карбоната, полученные мокрым способом13,426
D. (1) Микрочастицы гидроксиапатита с поверхностью, покрытой диспергатором 0,102
Диспергатор: натрия цитрат
D. (2) Микрочастицы трикальцийфосфата с поверхностью, покрытой диспергатором 1,631
Диспергатор: натрия цитрат
D. (3) Микрочастицы кальция карбоната с поверхностью, покрытой диспергатором 0,426
Диспергатор: натрия цитрат
E. Среднеизмельченные частицы гидроксиапатита с поверхностью, покрытой диспергатором 1,13
Диспергатор: натрия цитрат
F. Частицы гидроксиапатита с поверхностью, покрытой диспергатором3,62
Диспергатор: натрия цитрат
G. Микрочастицы гидроксиапатита с поверхностью, покрытой диспергатором2,36
Диспергатор: пирофосфорная кислота

[0057]

3. [Измерение удельной площади поверхности покровных веществ]

Измерили удельную площадь поверхности различных типов покровных частиц, полученных в вышеописанных способах (Specific Surface Area Measurement Device SA3100 (устройство измерения удельной площади поверхности SA3100) производства COULTER). Измерение осуществляли методом адсорбции азотного газа в условиях дегазации при 150°C в течение 20 минут. Результаты приведены в Таблице 2.

[0058]

[Таблица 2]

Таблица 2
Удельная площадь поверхности покровных веществ
СоставУдельная площадь поверхности (м 2/г)
A. Частицы гидроксиапатита 33,0
B. Микрочастицы гидроксиапатита, полученные сухим способом 34,0
C. (1) Микрочастицы гидроксиапатита, полученные мокрым способом62,8
C. (2) Микрочастицы трикальцийфосфата, полученные мокрым способом35,2
C. (3) Микрочастицы кальций карбоната, полученные мокрым способом20,4
D. (1) Микрочастицы гидроксиапатита с поверхностью, покрытой диспергатором 122,9
Диспергатор: натрия цитрат
D. (2) Микрочастицы трикальцийфосфата с поверхностью, покрытой диспергатором 68,1
Диспергатор: натрия цитрат
D. (3) Микрочастицы кальция карбоната с поверхностью, покрытой диспергатором 33,4
Диспергатор: натрия цитрат
E. Среднеизмельченные частицы гидроксиапатита с поверхностью, покрытой диспергатором 31,8
Диспергатор: натрия цитрат
F. Частицы гидроксиапатита с поверхностью, покрытой диспергатором24,8
Диспергатор: натрия цитрат
G. Микрочастицы гидроксиапатита с поверхностью, покрытой диспергатором80,7
Диспергатор: пирофосфорная кислота

[0059]

4. [Получение гидроксиапатита для использования в сравнительных испытаниях]

[Гидроксиапатит, используемый в качестве исходного ядра]

Водный раствор фосфорной кислоты в концентрации 30 мас.% добавили по каплям к суспензии гидроксида кальция при перемешивании до получения соотношения Ca/P, равного 1,67. Полученное таким образом гелеобразное вещество оставили при комнатной температуре на один день для старения. После этого гелеобразное вещество профильтровали с помощью стеклянного фильтра, оставшееся вещество затем высушили на воздухе при 100°C, чтобы получить гидроксиапатит, используемый в качестве исходного ядра. Средний размер частиц был от 20 до 30 мкм.

[0060]

[Пористый гидроксиапатит]

Гидроксиапатит и порошок метилцеллюлозы 4000 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd) приблизительно в таком же количестве, что и гидроксиапатит, поместили в химический стакан и полностью перемешали. Затем к смеси постепенно добавили ионообменную воду, чтобы превратить гидроксиапатит и метилцеллюлозу в шарики. После этого к перемешанным порошкам в виде шариков добавили ионообменную воду так, чтобы шарики были полностью в нее погружены, и затем их подвергли обработке ультразвуковым очистителем в течение 5 часов. Во время обработки метилцеллюлоза постепенно разбухла, и за счет этого увеличился весь объем. Соответственно добавили ионообменную воду. После окончания ультразвуковой обработки смесь медленно высушили с помощью сушилки с постоянной температурой, в которой поддерживалась температура 70°C. После этого смесь измельчили до подходящего размера, а затем подвергли спеканию при 1200°C в течение 5 часов, чтобы получить пористый гидроксиапатит. У этого пористого гидроксиапатита размер частиц был 9,242 мкм, а удельная площадь поверхности была 56,1 м2/г.

[0061]

5. [Измерение размеров частиц слаборастворимых веществ]

Размеры частиц слаборастворимых веществ измеряли с помощью анализатора распределения частиц по размерам посредством лазерной дифракции/рассеяния (производства Horiba, Ltd). Результаты приведены в Таблице 3.

[0062]

[Таблица 3]

Таблица 3
Диаметр частиц слаборастворимых веществ
способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 Слаборастворимые вещества Диаметр частиц (мкм)
1 Аспирин1987,653
2Безафибрат114,319
3Хлормадинона ацетат4,775
4Омепразол9,896
5Пробукол 12,544
6 Триамтерен19,937
7Толбутамид 125,714
8 Амоксициллин5,591
9Цисплатин 45,732
10 Трихлоркарбанилид 8,410
11 Глибенкламид27,129
12Атенолол30,746
13Триметоприм 154,208
14 Примидон15,182

[0063]

6. [Получение веществ с повышенной водорастворимостью]

6-1. Для использования в примерах

[Нанесение покрытия из микрочастиц соединения кальция на слаборастворимые вещества в соответствии с системой механосплавления]

С помощью системы механосплавления AMS-MINI-GMP (Hosokawa Micron Group) на слаборастворимое вещество нанесли покрытие из микрочастиц соединения кальция.

Слаборастворимое вещество и микрочастицы соединения кальция поместили в устройство системы механосплавления при изменении соотношения между слаборастворимым веществом и микрочастицами соединения кальция. Они были помещены в устройство в общем количестве 90 г/за один раз, и после этого было осуществлено нанесение покрытия. Во время нанесения покрытия зону кожуха устройства охлаждали спиртом, так что температура зоны стала 20°C или ниже. Кроме того, чтобы нагрузка при вращении не превышала 2,0 A, нанесение покрытия осуществляли при 1250-4000 об/мин в течение 15-60 минут. В случае продуктов, которые можно было подвергать нанесению покрытия при скорости вращения 4000 об/мин, нанесение покрытия осуществляли в течение 15 минут. С другой стороны, в случае продуктов, у которых нагрузка при вращении превышала 2,0 A и, следовательно, скорость вращения была 4000 об/мин или меньше, время нанесения покрытия увеличили в зависимости от скорости вращения. Таким образом, нанесение покрытия при самой низкой скорости вращения (1250 об/мин) осуществляли в течение 60 минут, что было самым продолжительным временем нанесения покрытия.

[0064]

[Нанесение покрытия из микрочастиц соединения кальция на слаборастворимые вещества с помощью системы гибридизации]

С помощью системы гибридизации NHS-1 (Nara Machinery Co., Ltd.) на слаборастворимое вещество нанесли покрытие из микрочастиц соединения кальция.

Смесь, ранее полученную смешиванием слаборастворимого вещества с микрочастицами соединения кальция, поместили в систему гибридизации при изменении соотношения между слаборастворимым веществом и микрочастицами соединения кальция. Смесь поместили в систему в общем количестве 100 г/за один раз, и после этого осуществили нанесение покрытия при 3000 об/мин в течение 5 минут.

[0065]

[Нанесение покрытия из микрочастиц соединения кальция на слаборастворимые вещества с помощью ванны для нанесения покрытия - Coating Pan]

Покрытие слаборастворимого вещества из микрочастиц соединения кальция было осуществлено с помощью ванны для нанесения покрытия № 16D (Kikusui Seisakusho Ltd.). В качестве связующего использовали этилцеллюлозу (приблизительно 49% этокси) 10 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).

Этилцеллюлозу растворили в концентрации 1% в ацетоне, а затем в растворе суспендировали микрочастицы соединения кальция. При перемешивании со средней скоростью частиц слаборастворимого вещества в ванне для нанесения покрытия суспензию из микрочастиц соединения кальция распылили на частицы слаборастворимого вещества. Сушку и распыление осуществили многократно, и в результате частицы слаборастворимого вещества были покрыты заданным количеством микрочастиц соединения кальция.

[0066]

6-2. Для использования в сравнительных испытаниях

[Нанесение покрытия из слаборастворимых веществ на разные типы частиц-исходных ядер с помощью системы гибридизации]

С помощью системы гибридизации NHS-1 (Nara Machinery Co., Ltd.) на разные типы частиц-исходных ядер нанесли покрытие из слаборастворимых веществ.

Слаборастворимое вещество предварительно смешали с гидроксиапатитом, который был получен в вышеупомянутом разделе [Гидроксиапатит, используемый в качестве исходного ядра] в равных массовых долях. Полученную таким образом смесь поместили в общем количестве 100 г/за один раз в систему гибридизации, и затем осуществили нанесение покрытия при 3000 об/мин в течение 5 минут.

Одновременно с этим вместо гидроксиапатита, который был получен в вышеупомянутом разделе [Гидроксиапатит, используемый в качестве исходного ядра], использовали кристаллическую целлюлозу и осуществили такое же нанесение покрытия, что описано выше.

[0067]

[Пропитка пористого гидроксиапатита слаборастворимыми веществами]

Пористый гидроксиапатит, полученный в вышеупомянутом разделе [Пористый гидроксиапатит], добавили в количестве, в 20 раз превышающем массу слаборастворимых веществ, к раствору, полученному путем растворения слаборастворимых веществ в растворителе, и смешанный раствор после этого оставили при обычной температуре при отрицательным давлении, пока растворитель полностью не исчез, так что частицы пористого гидроксиапатита пропитались слаборастворимыми веществами.

[0068]

На Фигурах 1-19 показаны электронномикроскопические снимки полученных выше веществ с повышенной водорастворимостью и слаборастворимых веществ из примеров. Наблюдение посредством электронного микроскопа проводилось с использованием полеэмиссионного сканирующего электронного микроскопа S-4500 (производства Hitachi, Ltd). Увеличение, использовавшееся при наблюдении, регулировали по обстановке таким образом, чтобы состояние покрытия становилось ясным.

[0069]

7. [Испытание на растворимость слаборастворимых веществ]

Слаборастворимое вещество, покрытое микрочастицами соединения кальция (вещество с повышенной водорастворимостью), и испытательный раствор (50 мл) поместили в 50-мл центрифужную пробирку с завинчивающейся крышкой, выполненную из стекла. С начала испытания смешанный раствор перемешивали с помощью мешалки длиной 15 мм. Скорость вращения мешалки составила 120 об/мин, а все испытания проводились в термостате при 37±0,5°C. Использовали два типа испытательных растворов, а именно, дистиллированную воду и вторую жидкость для испытания на распадаемость (pH=6,8) согласно японской фармакопее. В качестве такой второй жидкости для испытания на распадаемость согласно японской фармакопее использовали раствор, который получили разбавлением раствора 10-кратной концентрации, выпускаемого Kanto Kagaku Co., Ltd., дистиллированной водой. Что касается количества вещества с повышенной водорастворимостью, использованного в испытании на растворимость, то осуществили предварительное испытание на каждом веществе с повышенной водорастворимостью несколько раз в соответствии с вышеописанным методом, и количество вещества с повышенной водорастворимостью, использованного в испытании на растворимость, определили как количество приблизительно в два раза превышающее количество вещества с повышенной водорастворимостью, растворившегося в течение 360 минут.

[0070]

Было осуществлено сравнительное испытание тем же образом, что и описано выше, за исключением того, что слаборастворимое вещество или подобное вещество использовали в количестве, равном количеству вещества с повышенной водорастворимостью, вместо вещества с повышенной водорастворимостью.

[0071]

1 мл раствора отобрали в качестве образца в центрифужную пробирку Эппендорфа через 1, 3, 10, 30, 60, 180 и 360 минут после начала испытания. Образцы раствора центрифугировали при 12000 об/мин в течение 5 минут. После этого вещество с повышенной водорастворимостью и микрочастицы соединения кальция, которые не растворились в растворе, удалили. В случае сравнительного испытания слаборастворимое вещество или подобное вещество, которое не растворилось в растворе, удалили. Аликвоту этой надосадочной жидкости сразу же заморозили. Замороженный образец лиофилизировали, и затем его использовали как образец при измерении количества вещества с повышенной водорастворимостью, которое растворилось в испытательном растворе. Растворенное слаборастворимое вещество измеряли в основном двухволновым абсорбционным фотометром.

[0072]

Поскольку растворенное количество амоксициллина трудно было измерить методом экстинкции, его измерили с помощью метода высокоэффективной жидкофазной хроматографии (ВЭЖХ), в основном по методу Abreu и др. (L.R.P. de Abreu, R.A.M. Ortiz, S.С. de Castro and J. Pedrazzoli Jr., HPLC determination of amoxicillin comparative bioavailability in healthy volunteers after a single administration, J. Pharm. Pharmaceut. Sci. (www.ualberta.ca/ ~csps): 6(2): 223-230, 2003). В случае с цисплатином количество платины измерили с помощью индуктивно-связанной плазмы (ICP), а затем на основании полученного значения рассчитали количество цисплатина.

[0073]

8-1. [Растворенные количества слаборастворимых веществ после испытания на растворимость в течение 360 минут]

1. Аспирин

[0074]

[Таблица 4]
способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 Способ нанесения покрытия Покровное вещество Степень покрытияСреда для испытания на растворимость Растворенное количество (мкг/мл)
КомпонентИзмельчение Диспергатор
Пример 1-1Система механосплавления D. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчениеНатрия цитрат100% Дистиллированная вода36488,6
Вторая среда для испытания на распадаемость 45565,4
Пример 1-2Система механосплавления D. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчениеНатрия цитрат5% Дистиллированная вода5810,8
Вторая среда для испытания на распадаемость 9665,3
Пример 1-3Система механосплавления D. (2) Трикальцийфосфат Мокрое/тонкое измельчениеНатрия цитрат100% Дистиллированная вода26048,6
Вторая среда для испытания на распадаемость 21768,2
Пример 1-4Система механосплавления D. (3) Кальция карбонат Мокрое/тонкое измельчениеНатрия цитрат100% Дистиллированная вода23302,3
Вторая среда для испытания на распадаемость 16890,2
Пример 1-5Система механосплавления C. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчениеНе используется100% Дистиллированная вода33584,4
Вторая среда для испытания на распадаемость 39907,0
Пример 1-6Система механосплавления C. (2) Трикальцийфосфат Мокрое/тонкое измельчениеНе используется100% Дистиллированная вода20844,6
Вторая среда для испытания на распадаемость 17861,2
Пример 1-7Система механосплавления C. (3) Кальция карбонат Мокрое/тонкое измельчениеНе используется100% Дистиллированная вода21644,1
Вторая среда для испытания на распадаемость 14771,7
Пример 1-8Система гибридизации D. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчениеНатрия цитрат100% Дистиллированная вода34073,1
Вторая среда для испытания на распадаемость 45870,5
Пример 1-9Система гибридизации G. Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчениеПирофосфорная кислота100% Дистиллированная вода22474,2
Вторая среда для испытания на распадаемость 20368,2
Пример 1-10Система гибридизации E. Гидроксиапатит Мокрое/среднее измельчениеНатрия цитрат100% Дистиллированная вода18995,5
Вторая среда для испытания на распадаемость 19554,0
Пример 1-11Система гибридизации F. Гидроксиапатит Мокрое/без измельченияНатрия цитрат100% Дистиллированная вода18045,0
Вторая среда для испытания на распадаемость 19886,6
Пример 1-12Система гибридизации D. (2) Трикальцийфосфат Мокрое/тонкое измельчениеНатрия цитрат100% Дистиллированная вода25185,0
Вторая среда для испытания на распадаемость 20251,9
Пример 1-13Система гибридизации D. (3) Кальция карбонат Мокрое/тонкое измельчениеНатрия цитрат100% Дистиллированная вода22045,4
Вторая среда для испытания на распадаемость 16752,7
Пример 1-14Система гибридизации C. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчениеНе используется100% Дистиллированная вода32428,2
Вторая среда для испытания на распадаемость 42584,6

способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 Способ нанесения покрытия Покровное вещество Степень покрытияСреда для испытания на растворимость Растворенное количество (мкг/мл)
КомпонентИзмельчение Диспергатор
Пример 1-15Система гибридизации A. Гидроксиапатит Без измельченияНе используется 100%Дистиллированная вода16853,5
Вторая среда для испытания на распадаемость 18346,8
Пример 1-16 Система гибридизации C. (2) ТрикальцийфосфатМокрое/тонкое измельчениеНе используется 100%Дистиллированная вода22795,7
Вторая среда для испытания на распадаемость 17183,8
Пример 1-17 Система гибридизации C. (3) ТрикальцийфосфатМокрое/тонкое измельчениеНе используется 100%Дистиллированная вода21865,5
Вторая среда для испытания на распадаемость 14658,7
Пример 1-18 Ванна для нанесения покрытия D. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчениеНатрия цитрат100% Дистиллированная вода19747,2
Вторая среда для испытания на распадаемость 20517,4
Пример 1-19Ванна для нанесения покрытияD. (2) Трикальцийфосфат Мокрое/тонкое измельчение Натрия цитрат100% Дистиллированная вода13520,8
Вторая среда для испытания на распадаемость 16674,0
Пример 1-20Ванна для нанесения покрытияD. (3) Карбонат кальция Мокрое/тонкое измельчение Натрия цитрат100% Дистиллированная вода11481,0
Вторая среда для испытания на распадаемость 12269,0
Пример 1-21Ванна для нанесения покрытияC. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Не используется100% Дистиллированная вода16189,5
Вторая среда для испытания на распадаемость 16712,0
Пример 1-22Ванна для нанесения покрытияC. (2) Трикальцийфосфат Мокрое/тонкое измельчение Не используется100% Дистиллированная вода10611,5
Вторая среда для испытания на распадаемость 13472,3
Пример 1-23Ванна для нанесения покрытияC. (3) Кальция карбонат Мокрое/тонкое измельчение Не используется100% Дистиллированная вода9429,7
Вторая среда для испытания на распадаемость 11697,1
Сравнительный пример 1-1Система гибридизацииИсходное ядро из гидроксиапатита, покрытое аспирином Не используется100% Дистиллированная вода7159,6
Вторая среда для испытания на распадаемость 7707,0
Сравнительный пример 1-2Система гибридизацииИсходное ядро из кристаллической целлюлозы, покрытое аспирином Не используется100% Дистиллированная вода9571,1
Вторая среда для испытания на распадаемость 9827,7
Сравнительный пример 1-3 АспиринДистиллированная вода 3110,4
Вторая среда для испытания на распадаемость6552,7
Сравнительный пример 1-4 Смешивание аспирина с «C. (1) Частицы гидроксиапатита, полученные мокрым методом» весом в 2 раза больше, чем вес аспирина Дистиллированная вода2512,9
Вторая среда для испытания на распадаемость 1059,5

[0075]

2. Безафибрат

[0076]

[Таблица 5]
способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 Способ нанесения покрытия Покровное вещество Степень покрытияСреда для испытания на растворимость Растворенное количество (мкг/мл)
КомпонентИзмельчение Диспергатор
Пример 2-1Система механосплавления D. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчениеНатрия цитрат100% Дистиллированная вода4126,7
Вторая среда для испытания на распадаемость 7288,8
Пример 2-2Система механосплавления D. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчениеНатрия цитрат80% Дистиллированная вода3440,3
Вторая среда для испытания на распадаемость 6538,0
Пример 2-3Система механосплавления D. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчениеНатрия цитрат60% Дистиллированная вода1796,6
Вторая среда для испытания на распадаемость 6001,1
Пример 2-4Система механосплавления D. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчениеНатрия цитрат10% Дистиллированная вода1215,3
Вторая среда для испытания на распадаемость 4080,2
Пример 2-5Система механосплавления С.(1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчениеНе используется100% Дистиллированная вода4071,8
Вторая среда для испытания на распадаемость 7177,9
Пример 2-6Система гибридизации D. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчениеНатрия цитрат100% Дистиллированная вода4276,9
Вторая среда для испытания на распадаемость 7243,5
Пример 2-7Система гибридизации В. Гидроксиапатит Сухое/тонкое измельчениеНе используется100% Дистиллированная вода3904,9
Вторая среда для испытания на распадаемость 6667,1
Пример 2-8Ванна для нанесения покрытияD. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Натрия цитрат100% Дистиллированная вода1045,8
Вторая среда для испытания на распадаемость 5015,7
Пример 2-9Ванна для нанесения покрытияС. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Не используется100% Дистиллированная вода904,9
Вторая среда для испытания на распадаемость 4267,1
Сравнительный пример 2-1 Пропитка пористого гидроксиапатита безафибратом Не используетсяспособ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 Дистиллированная вода 9,2
Вторая среда для испытания на распадаемость972,5
Сравнительный пример 2-2 Коммерчески доступный агент-безафибратДистиллированная вода287,7
Вторая среда для испытания на распадаемость 981,3
Сравнительный пример 2-3Безафибрат Дистиллированная вода13,2
Вторая среда для испытания на распадаемость 3096,6

[0077]

3. Хлормадинона ацетат

[Таблица 6]
способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 Способ нанесения покрытия Покровное вещество Степень покрытияСреда для испытания на растворимость Растворенное количество (мкг/мл)
КомпонентИзмельчение Диспергатор
Пример 3-1Система механосплавления D. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Натрия цитрат100% Дистиллированная вода14,6
Вторая среда для испытания на распадаемость 70,7
Пример 3-2Система механосплавления D. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Натрия цитрат90% Дистиллированная вода13,7
Вторая среда для испытания на распадаемость 64,1
Пример 3-3Система механосплавления D. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Натрия цитрат30% Дистиллированная вода10,2
Вторая среда для испытания на распадаемость 31,6
Пример 3-4Система механосплавления C. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Не используется100% Дистиллированная вода10,5
Вторая среда для испытания на распадаемость 59,4
Пример 3-5Система механосплавления C. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Не используется30% Дистиллированная вода5,6
Вторая среда для испытания на распадаемость 21,0
Пример 3-6Система гибридизации D. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Натрия цитрат100% Дистиллированная вода14,2
Вторая среда для испытания на распадаемость 73,0
Пример 3-7Система гибридизации B. Гидроксиапатит Сухое/тонкое измельчение Не используется100% Дистиллированная вода10,3
Вторая среда для испытания на распадаемость 72,7
Пример 3-8Ванна для нанесения покрытияD. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Натрия цитрат 100%Дистиллированная вода 6,2
Вторая среда для испытания на распадаемость6,0
Пример 3-9Ванна для нанесения покрытияC. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Не используется 100%Дистиллированная вода 5,8
Вторая среда для испытания на распадаемость4,1
Сравнительный Пример 3-1 Пропитка пористого гидроксиапатита хлормадинона ацетатом. Не используется способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 Дистиллированная вода 0,8
Вторая среда для испытания на распадаемость0,6
Сравнительный пример 3-2 Хлормадинона ацетатДистиллированная вода1,2
Вторая среда для испытания на распадаемость 2,8

[0078]

4. Омепразол

[0079]

[Таблица 7]
способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 Способ нанесения покрытия Покровное вещество Степень покрытияСреда для испытания на растворимость Растворенное количество (мкг/мл)
КомпонентИзмельчение Диспергатор
Пример 4-1Система механосплавления D. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Натрия цитрат100% Дистиллированная вода402,3
Вторая среда для испытания на распадаемость 355,7
Пример 4-2Система механосплавления C. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Не используется100% Дистиллированная вода375,0
Вторая среда для испытания на распадаемость 320,8
Пример 4-3Система гибридизации D. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Натрия цитрат100% Дистиллированная вода395,0
Вторая среда для испытания на распадаемость 353,2
Пример 4-4Система гибридизации C. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Не используется100% Дистиллированная вода351,7
Вторая среда для испытания на распадаемость 330,9
Пример 4-5Ванна для нанесения покрытияD. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Натрия цитрат 100%Дистиллированная вода 303,5
Вторая среда для испытания на распадаемость294,4
Пример 4-6Ванна для нанесения покрытияC. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Не используется 100%Дистиллированная вода 297,5
Вторая среда для испытания на распадаемость267,9
Сравнительный пример 4-1 ОмепразолДистиллированная вода 141,6
Вторая среда для испытания на распадаемость169,9

[0080]

5. Пробукол

[0081]

[Таблица 8]
способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 Способ нанесения покрытия Покровное вещество Степень покрытияСреда для испытания на растворимость Растворенное количество (мкг/мл)
КомпонентИзмельчение Диспергатор
Пример 5-1Система механического сплавленияD. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Натрия цитрат 100%Дистиллированная вода 339,6
Вторая среда для испытания на распадаемость160,2
Пример 5-2Система механосплавления D. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Натрия цитрат70% Дистиллированная вода238,0
Вторая среда для испытания на распадаемость 129,5
Пример 5-3Система механосплавления D. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Натрия цитрат50% Дистиллированная вода116,1
Вторая среда для испытания на распадаемость 108,6
Пример 5-4Система механосплавления D. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Натрия цитрат10% Дистиллированная вода52,3
Вторая среда для испытания на распадаемость 67,4
Пример 5-5Система механосплавления C. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Не используется100% Дистиллированная вода260,5
Вторая среда для испытания на распадаемость 138,5
Пример 5-6Система механосплавления C. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Не используется10% Дистиллированная вода51,5
Вторая среда для испытания на распадаемость 42,6
Пример 5-7Система гибридизации D. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Натрия цитрат100% Дистиллированная вода351,4
Вторая среда для испытания на распадаемость 147,7
Пример 5-8Система гибридизации D. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Натрия цитрат50% Дистиллированная вода115,0
Вторая среда для испытания на распадаемость 94,8
Пример 5-9Система гибридизации D. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Натрия цитрат10% Дистиллированная вода51,6
Вторая среда для испытания на распадаемость 61,1
Пример 5-10Система гибридизации C. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Не используется100% Дистиллированная вода342,9
Вторая среда для испытания на распадаемость 114,8
Пример 5-11Система гибридизации C. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Не используется50% Дистиллированная вода100,6
Вторая среда для испытания на распадаемость 88,6
Пример 5-12Система гибридизации C. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Не используется10% Дистиллированная вода45,5
Вторая среда для испытания на распадаемость 59,9
Пример 5-13Ванна для нанесения покрытияD. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Натрия цитрат 100%Дистиллированная вода 207,0
Вторая среда для испытания на распадаемость112,1
Пример 5-14Ванна для нанесения покрытияC. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Не используется 100%Дистиллированная вода 184,6
Вторая среда для испытания на распадаемость104,5
Сравнительный пример 5-1 Пропитка пористого гидроксиапатита пробуколом Не используетсяспособ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 Дистиллированная вода 0,6
Вторая среда для испытания на распадаемость0,3
Сравнительный пример 5-2 Коммерчески доступный агент-пробукол Дистиллированная вода13,6
Вторая среда для испытания на распадаемость 37,8
Сравнительный пример 5-3 ПробуколДистиллированная вода 9,7
Вторая среда для испытания на распадаемость28,0

[0082]

6. Триамтерен

[0083]

[Таблица 9]
способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 Способ нанесения покрытия Покровное вещество Степень покрытияСреда для испытания на растворимость Растворенное количество (мкг/мл)
КомпонентИзмельчение Диспергатор
Пример 6-1Система механосплавления D. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Натрия цитрат100% Дистиллированная вода56,6
Вторая среда для испытания на распадаемость 104,5
Пример 6-2Система механосплавления C. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Не используется100% Дистиллированная вода52,8
Вторая среда для испытания на распадаемость 74,7
Пример 6-3Система гибридизации D. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Натрия цитрат100% Дистиллированная вода60,3
Вторая среда для испытания на распадаемость 97,6
Пример 6-4Система гибридизации C. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Не используется100% Дистиллированная вода56,3
Вторая среда для испытания на распадаемость 85,9
Пример 6-5Ванна для нанесения покрытияD. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Натрия цитрат 100%Дистиллированная вода 46,5
Вторая среда для испытания на распадаемость63,3
Пример 6-6Ванна для нанесения покрытияC. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Не используется 100%Дистиллированная вода 42,7
Вторая среда для испытания на распадаемость58,0
Сравнительный пример 6-1 ТриамтеренДистиллированная вода 21,3
Вторая среда для испытания на распадаемость18,4

[0084]

7. Толбутамид

[0085]

[Таблица 10]
способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 Способ нанесения покрытия Покровное вещество Степень покрытияСреда для испытания на растворимость Растворенное количество (мкг/мл)
КомпонентИзмельчение Диспергатор
Пример 7-1Система механосплавления D. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Натрия цитрат100% Дистиллированная вода2592,4
Вторая среда для испытания на распадаемость 6913,4
Пример 7-2Система механосплавления C. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Не используется100% Дистиллированная вода1822,0
Вторая среда для испытания на распадаемость 6432,3
Пример 7-3Система гибридизации D. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Натрия цитрат100% Дистиллированная вода2278,3
Вторая среда для испытания на распадаемость 6781,5
Пример 7-4Система гибридизации C. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Не используется100% Дистиллированная вода1985,2
Вторая среда для испытания на распадаемость 6569,1
Пример 7-5Ванна для нанесения покрытияD. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Натрия цитрат 100%Дистиллированная вода 1472,3
Вторая среда для испытания на распадаемость4989,2
Пример 7-6Ванна для нанесения покрытияC. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Не используется 100%Дистиллированная вода 1158,9
Вторая среда для испытания на распадаемость4933,1
Сравнительный пример 7-1 Система гибридизации Исходное ядро гидроксиапатита, покрытое слаборастворимым компонентом Не используется 100%Дистиллированная вода 243,4
Вторая среда для испытания на распадаемость2079,3
Сравнительный пример 7-2 Система гибридизации Исходное ядро из кристаллической целлюлозы со слаборастворимым компонентомНе используется 100%Дистиллированная вода139,3
Вторая среда для испытания на распадаемость 1457,0
Сравнительный пример 7-3Пропитка пористого гидроксиапатита толбутамидом Не используетсяспособ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 Дистиллированная вода 48,0
Вторая среда для испытания на распадаемость993,3
Сравнительный пример 7-4 Коммерчески доступный агент-толбутамид Дистиллированная вода73,3
Вторая среда для испытания на распадаемость 2164,8
Сравнительный пример 7-5 ТолбутамидДистиллированная вода 68,6
Вторая среда для испытания на распадаемость2449,4

[0086]

8. Амоксициллин

[0087]

[Таблица 11]
способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 Способ нанесения покрытия Покровное вещество Степень покрытияСреда для испытания на растворимость Растворенное количество (мкг/мл)
КомпонентИзмельчение Диспергатор
Пример 8-1Система механосплавления D. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Натрия цитрат100% Дистиллированная вода6752,0
Вторая среда для испытания на распадаемость 15624,3
Пример 8-2Система механосплавления C. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Не используется100% Дистиллированная вода5659,8
Вторая среда для испытания на распадаемость 13691,3
Пример 8-3Система гибридизации D. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Натрия цитрат100% Дистиллированная вода6992,7
Вторая среда для испытания на распадаемость 16069,0
Пример 8-4Система гибридизации C. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Не используется100% Дистиллированная вода6757,2
Вторая среда для испытания на распадаемость 14655,8
Пример 8-5Ванна для нанесения покрытияD. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Натрия цитрат 100%Дистиллированная вода 5719,4
Вторая среда для испытания на распадаемость11294,5
Пример 8-6 Ванна для нанесения покрытия C. (1) ГидроксиапатитМокрое/тонкое измельчениеНе используется 100%Дистиллированная вода5016,3
Вторая среда для испытания на распадаемость 10490,7
Сравнительный пример 8-1Амоксициллин Дистиллированная вода 2851,1
Вторая среда для испытания на распадаемость6570,8

[0088]

9. Цисплатин

[0089]

[Таблица 12]
способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 Способ нанесения покрытия Покровное вещество Степень покрытияСреда для испытания на растворимость Растворенное количество (мкг/мл)
КомпонентИзмельчение Диспергатор
Пример 9-1Система механосплавления D. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Натрия цитрат100% Дистиллированная вода9254,4
Вторая среда для испытания на распадаемость 14801,3
Пример 9-2Система механосплавления C. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Не используется100% Дистиллированная вода8529,7
Вторая среда для испытания на распадаемость 13757,2
Пример 9-3Система гибридизации D. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Натрия цитрат100% Дистиллированная вода9651,9
Вторая среда для испытания на распадаемость 14656,2
Пример 9-4Система гибридизации C. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Не используется100% Дистиллированная вода9472,1
Вторая среда для испытания на распадаемость 13754,6
Пример 9-5Ванна для нанесения покрытияD. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Натрия цитрат 100%Дистиллированная вода 6378,5
Вторая среда для испытания на распадаемость10145,2
Пример 9-6 Ванна для нанесения покрытия C. (1) ГидроксиапатитМокрое/тонкое измельчениеНе используется 100%Дистиллированная вода5847,6
Вторая среда для испытания на распадаемость 9382,1
Сравнительный пример 9-1Цисплатин Дистиллированная вода 3722,3
Вторая среда для испытания на распадаемость4072,4

[0090]

10. Трихлоркарбанилид

[0091]

[Таблица 13]
способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 Способ нанесения покрытия Покровное вещество Степень покрытияСреда для испытания на растворимость Растворенное количество (мкг/мл)
КомпонентИзмельчение Диспергатор
Пример 10-1Система механосплавления D. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Натрия цитрат100% Дистиллированная вода8,0
Вторая среда для испытания на распадаемость 15,2
Пример 10-2Система механосплавления D. (2) Трикальцийфосфат Мокрое/тонкое измельчение Натрия цитрат100% Дистиллированная вода2,8
Вторая среда для испытания на распадаемость 9,6
Пример 10-3Система механосплавления D. (3) Кальция карбонат Мокрое/тонкое измельчение Натрия цитрат100% Дистиллированная вода3,7
Вторая среда для испытания на распадаемость 9,1
Пример 10-4Система механосплавления С. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Не используется100% Дистиллированная вода7,0
Вторая среда для испытания на распадаемость 9,8
Пример 10-5Система механосплавления С. (2) Трикальцийфосфат Мокрое/тонкое измельчение Не используется100% Дистиллированная вода2,4
Вторая среда для испытания на распадаемость 7,5
Пример 10-6Система механосплавления С. (3) Кальция карбонат Мокрый/тонкий размолНе используется 100%Дистиллированная вода2,5
Вторая среда для испытания на распадаемость 8,4
Пример 10-7 Система гибридизации D. (1) ГидроксиапатитМокрое/тонкое измельчениеНатрия цитрат 100%Дистиллированная вода8,1
Вторая среда для испытания на распадаемость 14,5
Пример 10-8 Система гибридизации С. (1) ГидроксиапатитМокрое/тонкое измельчениеНе используется 100%Дистиллированная вода6,7
Вторая среда для испытания на распадаемость 12,9
Пример 10-9 Ванна для нанесения покрытия D. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Натрия цитрат100% Дистиллированная вода5,8
Вторая среда для испытания на распадаемость 10,5
Пример 10-10Ванна для нанесения покрытияD. (2) Трикальцийфосфат Мокрое/тонкое измельчение Натрия цитрат 100%Дистиллированная вода 1,5
Вторая среда для испытания на распадаемость5,3
Пример 10-11Ванна для нанесения покрытияD. (3) Кальция карбонат Мокрое/тонкое измельчение Натрия цитрат 100%Дистиллированная вода 1,6
Вторая среда для испытания на распадаемость6,0
Пример 10-12Ванна для нанесения покрытияС. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Не используется 100%Дистиллированная вода 4,4
Вторая среда для испытания на распадаемость9,3
Пример 10-13Ванна для нанесения покрытияС. (2) Трикальцийфосфат Мокрое/тонкое измельчение Не используется 100%Дистиллированная вода 1,4
Вторая среда для испытания на распадаемость5,0
Пример 10-14Ванна для нанесения покрытияС. (3) Кальция карбонат Мокрое/тонкое измельчение Не используется 100%Дистиллированная вода 1,5
Вторая среда для испытания на распадаемость5,2
Сравнительный пример 10-1 ТрихлоркарбанилидДистиллированная вода 0,6
Вторая среда для испытания на распадаемость1,5

[0092]

11. Глибенкламид

[0093]

[Таблица 14]
способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 Способ нанесения покрытия Покровное вещество Степень покрытияСреда для испытания на растворимость Растворенное количество (мкг/мл)
КомпонентИзмельчение Диспергатор
Пример 11Система механосплавления D. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Натрия цитрат100% Дистиллированная вода18,8
Вторая среда для испытания на распадаемость 81,8
Сравнительный пример 11 ГлибенкламидДистиллированная вода 6,4
Вторая среда для испытания на распадаемость8,0

[0094]

12. Атенолол

[0095]

[Таблица 15]
способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 Способ нанесения покрытия Покровное вещество Степень покрытияСреда для испытания на растворимость Растворенное количество (мкг/мл)
КомпонентИзмельчение Диспергатор
Пример 12Система механосплавления D. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Натрия цитрат100% Дистиллированная вода50215,5
Вторая среда для испытания на распадаемость 55239,4
Сравнительный пример 12 АтенололДистиллированная вода 20566,2
Вторая среда для испытания на распадаемость18076,2

[0096]

13. Триметоприм

[0097]

[Таблица 16]
способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 Способ нанесения покрытия Покровное вещество Степень покрытияСреда для испытания на растворимость Растворенное количество (мкг/мл)
КомпонентИзмельчение Диспергатор
Пример 13Система механосплавления D. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Натрия цитрат100% Дистиллированная вода1712,6
Вторая среда для испытания на распадаемость 3532,6
Сравнительный пример 13 ТриметопримДистиллированная вода 656,3
Вторая среда для испытания на распадаемость1321,9

[0098]

14. Примидон

[0099]

[Таблица 17]
способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 Способ нанесения покрытия Покровное вещество Степень покрытияСреда для испытания на растворимость Растворенное количество (мкг/мл)
КомпонентИзмельчение Диспергатор
Пример 14Система механосплавления D. (1) Гидроксиапатит Мокрое/тонкое измельчение Натрия цитрат100% Дистиллированная вода388,9
Вторая среда для испытания на распадаемость 724,3
Сравнительный пример 14 ПримидонДистиллированная вода 180,3
Вторая среда для испытания на распадаемость335,2

[0100]

8-2. [Время растворения и растворенное количество]

В случае примеров, относительно которых в столбце компонента покрытия не указаны способы нанесения покрытия, нанесение покрытия было осуществлено в соответствии с системой механосплавления с использованием «D. (1) Микрочастицы гидроксиапатита с поверхностью, покрытой диспергатором». Кроме того, в сравнительных примерах 15-49 использовались слаборастворимые вещества как таковые (без покрытия).

[0101]

1. Аспирин

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0102]

[Таблица 18]
Пример № Покровный компонент Время элюирования (мин)
13 103060 180360
Пример 1-1Гидроксиапатит 36215,736231,0 36233,536236,1 36488,636496,2 36531,9
Пример 1-3 Трикальцийфосфат22351,4 23110,524206,2 25330,425336,5 26473,426048,6
Пример 1-4Кальция карбонат 21235,322092,3 22300,422520,8 23002,323302,3 23638,9
Сравнительный пример 1-1Исходное ядро из гидроксиапатита, покрытое аспирином2168,4 3344,54706,95058,8 5947,86452,2 7159,6
Сравнительный пример 1-2Исходное ядро из кристаллической целлюлозы, покрытое аспирином1459,2 3171,94995,0 6777,88862,29326,0 9571,1
Сравнительный пример 1-3-1831,9 2934,92985,3 3084,03105,73108,1 3110,4
Сравнительный пример 1-4Смесь аспирина и микрочастиц гидроксиапатита16,6 82,5250,71297,5 2166,72441,0 2512,9

[0103]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0104]

[Таблица 19]
Пример № Покровный компонент Время элюирования (мин)
Гидроксиапатит 13 103060 180360
Пример 1-1Гидроксиапатит 32031,536204,8 41955,642908,8 44983,445186,3 45585,4
Пример 1-2 Трикальцийфосфат15281,8 17854,119306,5 19378,619904,6 21311,721768,2
Пример 1-3Карбонат кальция 15557,916011,8 16318,916318,9 16332,216388,3 16890,2
Сравнительный пример 1-1Исходное ядро из гидроксиапатита, покрытое аспирином1662,7 2579,13788,35018,3 6145,07121,0 7707,0
Сравнительный пример 1-2Исходное ядро из кристаллической целлюлозы, покрытое аспирином5052,7 6199,37061,8 8341,78853,39341,7 9827,7
Сравнительный пример 1-3-252,7 1020,45352,3 5963,66289,86458,1 8552,7
Сравнительный пример 1-4Смесь аспирина и микрочастиц гидроксиапатита39,0 98,0205,9226,3 328,2471,9 1059,5

[0105]

2. Безафибрат

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0106]

[Таблица 20]
Пример № Покровный компонент Время элюирования (мин)
Гидроксиапатит 13 103060 180360
Пример 2-1Степень покрытия·100% 3079,73338,1 3585,43708,23874,0 3981,44120,7
Пример 2-2Степень покрытия·80%2758,5 2941,93161,93289,5 3336,43392,2 3440,3
Пример 2-3 Степень покрытия·60%1501,2 1588,01663,51667,4 1737,11766,6 1706,6
Пример 2-4 Степень покрытия·10%71,4 182,1468,3621,3 825,41083,4 1215,3
Пример 2-8 Гидроксиапатит с диспергатором/100% ванна для нанесения покрытия 74,8191,5 408,1530,2772,5 907,21045,8
Пример 2-9Гидроксиапатит без диспергатора/100% ванна для нанесения покрытия 0,0104,4290,4 480,2615,7 776,9904,9
Сравнительный пример 2-1Пористый гидроксиапатит, пропитанный безафибратом0,0 0,01,62,9 4,16,1 9,2
Сравнительный пример 2-2 Коммерчески доступный агент 0,00,02,1 28,344,0 71,4287,7
Сравнительный пример 2-3- 10,410,911,6 11,912,3 12,913,2

[0107]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0108]

[Таблица 21]
Пример № Покровный компонент Время элюирования (мин)
Гидроксиапатит 13 103060 180360
Пример 2-1Степень покрытия·100% 5395,25840,9 6014,06391,46509,8 6773,57288,8
Пример 2-2Степень покрытия·80%4840,4 5419,95773,45840,2 5976,76107,3 6538,0
Пример 2-3 Степень покрытия·60%4345,4 5154,85528,55584,1 5595,65683,8 6001,1
Пример 2-4 Степень покрытия·10%2679,7 3164,53472,83668,8 3857,04001,5 4080,2
Пример 2-8 Гидроксиапатит с диспергатором/100% ванна для нанесения покрытия 2101,83271,4 3510,13858,44244,2 4748,65015,7
Пример 2-9Гидроксиапатит без диспергатора/100% ванна для нанесения покрытия 2030,33331,83629,6 3688,83851,3 4149,84267,1
Сравнительный пример 2-1Пористый гидроксиапатит, пропитанный безафибратом0,0 29,5355,1450,9 492,6681,5 972,5
Сравнительный пример 2-2 Коммерчески доступный агент 0,014,7430,4 839,0701,2 999,5981,3
Сравнительный пример 2-3- 805,12552,52866,5 2942,62965,5 3031,43096,6

[0109]

3. Хлормадинона ацетат

[0110]

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0111]

[Таблица 22]
Пример № Покровный компонент Время элюирования (мин)
Гидроксиапатит 13 103060 180360
ПримерМногослойный 5,07,49,6 12,813,1 14,414,4
Пример 3-1Степень покрытия·100% 2,57,5 11,213,013,6 14,114,6
Пример 3-2Степень покрытия·90%3,1 7,310,412,1 12,813,5 13,7
Пример 3-3 Степень покрытия·30%1,1 2,95,27,9 9,39,6 10,2
Пример 3-8 Гидроксиапатит с диспергатором/100% ванна для нанесения покрытия 5,25,2 5,25,35,9 6,06,2
Пример 3-9Гидроксиапатит с диспергатором/100% ванна для нанесения покрытия 5,35,45,6 5,65,7 5,75,8
Сравнительный пример 3-1Пористый гидроксиапатит, пропитанный хлормадинона ацетатом0,0 0,00,2 0,30,40,5 0,8
Сравнительный пример 3-2способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ, патент № 2517111 0,60,6 0,70,9 1,01,11,2

[0112]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0113]

[Таблица 23]
Пример № Покровный компонент Время элюирования (мин)
Гидроксиапатит 13 103060 180360
Пример 3-1Степень покрытия·100% 36,944,4 50,555,763,9 64,970,7
Пример 3-2Степень покрытия·90%31,3 40,745,252,6 58,662,5 64,1
Пример 3-3 Степень покрытия·30%7,4 12,322,525,0 29,230,7 31,6
Пример 3-8 С использованием диспергатора/100% ванна для нанесения покрытия 4,14,6 4,75,15,1 5,36,0
Пример 3-9Без использования диспергатора/100% ванна для нанесения покрытия 2,22,42,5 2,72,7 3,14,1
Сравнительный пример 3-1Пористый гидроксиапатит, пропитанный хлормадинона ацетатом0 00 000,6 0,6
Сравнительный пример 3-2 -1,4 1,41,81,0 1,02,3 2,8

[0114]

5. Пробукол

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0115]

[Таблица 24]
Пример № Покровный компонент Время элюирования (мин)
Гидроксиапатит 13 103060 180360
Пример 5-1Степень покрытия·100% 215,4260,6 283,5295,1309,4 330,8339,6
Пример 5-2Степень покрытия·70%148,0 171,9206,4215,3 232,9237,7 238,0
Пример 5-3 Степень покрытия·50%78,7 79,295,5102,2 106,2111,7 116,1
Пример 5-4 Степень покрытия·10%23,7 26,033,841,7 43,147,5 52,3
Сравнительный пример 5-1 Пористый гидроксиапатит, пропитанный пробуколом 0,10,1 0,20,20,3 0,40,6
Сравнительный пример 5-2 Коммерчески доступный агент2,7 3,55,97,9 9,811,7 13,8
Сравнительный пример 5-3 -0,7 2,73,76,1 7,68,3 9,7

[0116]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0117]

[Таблица 25]
Пример № Покровный компонент Время элюирования (мин)
Гидроксиапатит 13 103060 180360
Пример 5-1Степень покрытия·100% 104,8120,3 125,6135,2144,6 153,5160,2
Пример 5-2Степень покрытия·70%80,0 84,096,8107,2 112,3123,4 129,5
Пример 5-3 Степень покрытия·50%15,0 49,981,290,2 95,5101,8 108,6
Пример 5-4 Степень покрытия·10%10,2 25,841,953,3 59,862,1 67,4
Сравнительный пример 5-1 Пористый гидроксиапатит, пропитанный пробуколом 0,10,1 0,10,20,2 0,20,3
Сравнительный пример 5-2 Коммерчески доступный агент2,1 12,620,027,4 31,132,0 37,8
Сравнительный пример 5-3 -4,7 14,919,921,2 21,826,8 28,0

[0118]

7. Толбутамид

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0119]

[Таблица 26]
Пример № Покровный компонент Время элюирования (мин)
13 103060 180360
Пример 7-1Гидроксиапатит 2114,62421,22559,5 2574,22584,0 2591,92592,4
Сравнительный пример 7-1Исходное ядро из гидроксиапатита, покрытое толбутамидом 0,063,498,4 136,2174,8 204,6243,4
Сравнительный пример 7-2Исходное ядро из кристаллической целлюлозы, покрытое толбутамидом 29,048,863,9 77,293,5 126,4139,3
Сравнительный пример 7-3Пористый гидроксиапатит, пропитанный толбутамидом14,8 17,329,431,8 38,343,4 48,0
Сравнительный пример 7-4 Коммерчески доступный агент 0,00,042,0 65,966,0 69,473,3
Сравнительный пример 7-5- 48,849,350,5 51,352,9 56,668,6

[0120]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0121]

[Таблица 27]
Пример № Покровный компонент Время элюирования (мин)
13 103060 180360
Пример 7-1Гидроксиапатит 5803,05015,46285,2 6428,86654,5 6007,26013,4
Сравнительный пример 7-1Исходное ядро из гидроксиапатита, покрытое толбутамидом 0,037,7188,5 602,3858,7 1487,92079,3
Сравнительный пример 7-2Исходное ядро из кристаллической целлюлозы, покрытое толбутамидом 123,8139,5246,1 348,3584,7 1042,01457,0
Сравнительный пример 7-3Пористый гидроксиапатит, пропитанный толбутамидом83,9 105,7402,3534,4 580,2733,4 993,3
Сравнительный пример 7-4 Коммерчески доступный агент 194,2539,01286,0 1670,51914,9 2136,72164,8
Сравнительный пример 7-5- 637,31597,22041,9 2141,12429,1 2432,92449,4

[0122]

10. Трихлоркарбанилид

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0123]

[Таблица 28]
Пример № Покровный компонент Время элюирования (мин)
13 103060 180360
Пример 10-1Гидроксиапатит 2,93,74,7 5,86,4 7,08,0
Пример 10-2Трикальцийфосфат 1,41,81,9 2,32,5 2,72,8
Пример 10-3Кальция карбонат 1,02,42,8 3,03,4 3,63,7
Сравнительный пример 10-1- 0,00,10,4 0,40,4 0,50,6

[0124]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость Растворенное количество (мкг/мл)

[0125]

[Таблица 29]
Пример № Покровный компонент Время элюирования (мин)
13 103060 180360
Пример 10-1Гидроксиапатит 9,712,413,3 13,714,3 14,615,2
Пример 10-2Трикальцийфосфат 6,16,98,0 8,79,0 9,49,6
Пример 10-3Кальция карбонат 5,36,57,2 8,18,8 8,99,1
Сравнительный пример 10-1- 0,00,30,6 0,81,1 1,31,5

[0126]

11. Теофиллин

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0127]

[Таблица 30]
Пример № Время элюирования (мин)
13 103060 180360
Пример 1510084,1 12873,512898,7 12955,012968,2 13102,813019,8
Сравнительный пример 157082,2 7897,98554,78621,6 8652,48672,3 8691,5

[0128]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0129]

[Таблица 31]
Пример № Время элюирования (мин)
13 103060 180360
Пример 158141,5 8847,98948,210580,9 10605,610555,5 10475,2
Сравнительный пример 158133,8 8635,78596,08929,7 9096,58906,5 8906,2

[0130]

12. Аммония глицирризинат

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0131]

[Таблица 32]
Пример № Время элюирования (мин)
13 103060 180360
Пример 1615197,9 15201,815310,8 15396,515567,2 15814,115745,9
Сравнительный пример 162668,0 4621,45945,26792,2 7374,58826,1 8948,1

[0132]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0133]

[Таблица 33]
Пример № Время элюирования (мин)
13 103060 180360
Пример 1615314,8 15438,615477,1 15647,815692,2 15719,915692,2
Сравнительный пример 165113,7 7012,39096,39673,9 10149,010469,7 10534,3

[0134]

13. Фамотидин

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0135]

[Таблица 34]
Пример № Время элюирования (мин)
13 103060 180360
Пример 171080,2 1269,91816,62034,8 2019,81978,1 1921,5
Сравнительный пример 171162,91416,8 1502,61566,8 1565,81509,81497,4

[0136]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0137]

[Таблица 35]
Пример № Время элюирования (мин)
13 103060 180360
Пример 171943,5 2409,82648,02758,9 2790,22857,9 2898,4
Сравнительный пример 171980,22286,6 2541,72600,9 2667,92509,72410,4

[0138]

14. Сульфаметоксазол

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0139]

[Таблица 36]
Пример № Время элюирования (мин)
13 103060 180360
Пример 182691,3 2890,42937,83075,1 3037,03002,1 2979,4
Сравнительный пример 18407,4431,6 452,6492,1 490,0488,1487,0

[0140]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0141]

[Таблица 37]
Пример № Время элюирования (мин)
13 103060 180360
Пример 183348,2 3380,43497,63866,0 3868,13468,4 3409,4
Сравнительный пример 182588,42860,3 2993,43151,6 3212,32966,22794,8

[0142]

15. Циметидин

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0143]

[Таблица 38]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 19 10424,312636,1 12313,311801,0 11579,6
Сравнительный пример 196770,28160,2 7564,57898,3 7166,4

[0144]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0145]

[Таблица 39]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 19 9107,112013,1 12391,011666,6 11426,1
Сравнительный пример 198676,710921,2 11139,39475,2 8810,0

[0146]

16. Индометацин

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0147]

[Таблица 40]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 20 2406,71754,51689,9 1678,31664,0
Сравнительный пример 20 7,87,98,0 8,58,2

[0148]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0149]

[Таблица 41]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 20 4670,43698,03730,3 3903,03572,2
Сравнительный пример 20 627,9693,7821,8 928,51114,4

[0150]

17. Фенитоин

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0151]

[Таблица 42]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 21 470,7595,4598,5 542,6470,1
Сравнительный пример 21 26,523,323,7 23,724,1

[0152]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0153]

[Таблица 43]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 21 44,446,7113,3 74,775,5
Сравнительный пример 21 17,442,150,7 27,232,5

[0154]

18. Карбамазепин

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0155]

[Таблица 44]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 22 309,2396,0445,3 307,3322,9
Сравнительный пример 22 291,2234,8214,3 159,5153,0

[0156]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0157]

[Таблица 45]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 22 212,8269,0346,8 552,1447,3
Сравнительный пример 22 346,6352,2413,9 282,1199,3

[0158]

19. Ацетазоламид

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0159]

[Таблица 46]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 23 1922,02037,42620,3 3544,73317,2
Сравнительный пример 23 1040,61238,71244,8 1251,41212,0

[0160]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0161]

[Таблица 47]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 23 2094,32214,22264,4 2296,92178,2
Сравнительный пример 23 1331,61662,31681,5 1721,61654,9

[0162]

20. Алацеприл

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0163]

[Таблица 48]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 24 17692,520039,6 20574,921218,6 21532,0
Сравнительный пример 24526,2805,6 931,2994,9 996,5

[0164]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0165]

[Таблица 49]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 24 22137,522340,2 22501,223407,9 23524,9
Сравнительный пример 242311,12514,7 2525,02588,4 2548,2

[0166]

21. Тинидазол

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0167]

[Таблица 50]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 25 10417,712250,8 11840,411822,9 11049,0
Сравнительный пример 252973,23880,0 4558,16034,2 6207,6

[0168]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0169]

[Таблица 51]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 25 8151,210205,1 9847,69503,29195,4
Сравнительный пример 25 4613,35425,95825,0 7003,06133,3

[0170]

22. Напроксен

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0171]

[Таблица 52]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 26 2276,92301,82425,1 2383,42246,2
Сравнительный пример 26 86,6103,8110,5 120,8121,8

[0172]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0173]

[Таблица 53]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 26 4666,85051,75020,3 4743,84618,2
Сравнительный пример 26 2035,12270,02425,8 2429,62450,5

[0174]

23. Норфлоксацин

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0175]

[Таблица 54]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 27 1947,51829,31586,8 1306,21141,7
Сравнительный пример 27 455,9523,1492,3 470,7395,5

[0176]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0177]

[Таблица 55]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 27 1515,41311,81294,0 1255,81118,6
Сравнительный пример 27 688,7767,1744,1 721,6694,7

[0178]

24. Эритромицин

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0179]

[Таблица 56]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 28 14822,43811,9 3478,33435,73753,9
Сравнительный пример 28 635,0861,6944,7 927,7846,1

[0180]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0181]

[Таблица 57]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 28 29402,716473,8 16323,816821,4 18128,5
Сравнительный пример 282556,34984,2 5103,65904,1 6044,7

[0182]

25. Эпинефрин

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0183]

[Таблица 58]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 29 543,8608,4642,8 664,6985,2
Сравнительный пример 29 108,1120,8126,4 180,1302,4

[0184]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0185]

[Таблица 59]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 29 2097,52191,52206,7 2523,12524,6
Сравнительный пример 29 2001,72061,72129,3 2102,52107,4

[0186]

26. Изосорбиддинитрат

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0187]

[Таблица 60]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 30 14700,314719,3 14750,714860,5 15343,4
Сравнительный пример 303465,73393,1 3490,43516,8 3466,0

[0188]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0189]

[Таблица 61]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 30 33211,533051,8 32859,933084,0 33761,9
Сравнительный пример 307156,87154,4 7134,17236,5 7148,8

[0190]

27. Дипиридамол

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0191]

[Таблица 62]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 31 85,294,8146,1 154,5142,3
Сравнительный пример 31 7,87,98,0 8,58,2

[0192]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0193]

[Таблица 63]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 31 31,860,988,1 53,855,6
Сравнительный пример 31 6,56,58,3 8,59,2

[0194]

28. Гликлазид

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0195]

[Таблица 64]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 32 3460,73474,93505,2 3601,13683,8
Сравнительный пример 32 11,126,335,4 38,839,3

[0196]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0197]

[Таблица 65]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 32 1989,92041,12192,1 2100,51607,8
Сравнительный пример 32 80,1206,1296,1 420,2429,4

[0198]

29. Метоклопрамид

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0199]

[Таблица 66]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 33 16990,818151,5 17184,417227,2 17330,8
Сравнительный пример 336159,55382,3 5437,65478,0 5654,9

[0200]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0201]

[Таблица 67]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 33 42654,943463,8 42088,243344,2 44893,5
Сравнительный пример 3312420,813825,3 13285,513534,7 13564,1

[0202]

30. Спиронолактон

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0203]

[Таблица 68]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 34 64,063,965,6 70,1101,3
Сравнительный пример 34 29,631,933,7 39,735,2

[0204]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0205]

[Таблица 69]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 34 185,0157,8123,6 135,0138,0
Сравнительный пример 34 71,085,689,3 92,093,7

[0206]

31. Фуросемид

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0207]

[Таблица 70]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 35 5775,36147,06195,7 6181,76168,6
Сравнительный пример 35 32,136,640,7 35,330,5

[0208]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0209]

[Таблица 71]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 35 10880,711509,3 11395,911345,2 11100,3
Сравнительный пример 351789,11773,6 1768,61860,3 1924,2

[0210]

32. Мефенамовая кислота

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0211]

[Таблица 72]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 36 2259,42422,52284,4 2214,01816,0
Сравнительный пример 36 0,83,15,3 5,24,5

[0212]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0213]

[Таблица 73]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 36 668,4417,9370,0 268,8252,1
Сравнительный пример 36 10,032,439,6 46,056,6

[0214]

33. Нифедипин

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0215]

[Таблица 74]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 37 44,172,566,8 117,0160,5
Сравнительный пример 37 7,98,99,0 10,915,3

[0216]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0217]

[Таблица 75]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 37 88,9119,0121,4 104,279,2
Сравнительный пример 37 9,912,712,2 12,818,0

[0218]

34. Пробенецид

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0219]

[Таблица 76]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 38 8696,28687,98674,2 8668,88617,1
Сравнительный пример 38 10,722,733,4 39,837,5

[0220]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0221]

[Таблица 77]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 38 13428,713379,3 13353,613020,2 12851,1
Сравнительный пример 38386,21107,2 1315,02619,5 3715,9

[0222]

35. Аллопуринол

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0223]

[Таблица 78]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 39 1469,61615,81639,4 1611,41497,4
Сравнительный пример 39 578,2679,4773,9 741,5712,5

[0224]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0225]

[Таблица 79]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 39 984,71168,41121,5 1131,11154,2
Сравнительный пример 39 565,4672,6725,7 722,8696,1

[0226]

36. Пропилтиоурацил

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0227]

[Таблица 80]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 40 3836,33796,03772,6 3471,13561,9
Сравнительный пример 40 432,6443,9927,7 1370,01490,0

[0228]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0229]

[Таблица 81]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 40 2250,42470,22732,5 2458,72379,8
Сравнительный пример 40 472,1502,3853,5 1412,61507,2

[0230]

37. Преднизолон

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0231]

[Таблица 82]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 41 761,0760,7765,4 741,0755,8
Сравнительный пример 41 356,0336,3315,8 268,2266,3

[0232]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0233]

[Таблица 83]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 41 801,9825,4806,3 772,8726,5
Сравнительный пример 41 369,1382,4310,8 265,5257,9

[0234]

38. Пиндолол

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0235]

[Таблица 84]
Номер ПримераВремя элюирования (мин)
3 1030120 360
Пример 42 454,9379,7410,7 571,8656,2
Сравнительный пример 42 53,171,177,8 93,593,6

[0236]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0237]

[Таблица 85]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 42 2625,63583,13552,6 4204,63921,1
Сравнительный пример 42 1394,92837,93212,1 3624,73387,5

[0238]

39. Рифампицин

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0239]

[Таблица 86]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 43 2269,81876,32015,1 2062,52144,8
Сравнительный пример 43 137,7248,5392,0 476,4533,3

[0240]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0241]

[Таблица 87]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 43 1150,81193,31189,7 1198,91158,6
Сравнительный пример 43 128,3250,6349,6 545,9836,0

[0242]

40. Эстрадиола энантат

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0243]

[Таблица 88]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 44 7,67,97,5 8,113,5
Сравнительный пример 44 1,61,41,8 1,61,3

[0244]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0245]

[Таблица 89]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 44 56,1133,2374,7 129,6133,6
Сравнительный пример 44 7,910,27,0 19,010,9

[0246]

41. Аденин

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0247]

[Таблица 90]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 45 3106,83251,13154,5 3038,02748,8
Сравнительный пример 45 1478,01557,31646,6 1657,81696,4

[0248]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0249]

[Таблица 91]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 45 2841,82752,32831,6 2485,22343,3
Сравнительный пример 45 1752,22028,02001,9 2001,41876,8

[0250]

42. Галоперидол

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0251]

[Таблица 92]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 46 14,915,415,6 16,016,4
Сравнительный пример 46 8,210,011,3 12,813,1

[0252]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0253]

[Таблица 93]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 46 87,1103,2120,5 115,8107,1
Сравнительный пример 46 23,935,645,2 50,148,9

[0254]

43. Лидокаин

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0255]

[Таблица 94]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 47 2769,13319,63799,3 4627,35085,4
Сравнительный пример 47 2413,83261,43557,3 3732,53759,7

[0256]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0257]

[Таблица 95]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 47 5825,87936,48903,1 9763,310760,0
Сравнительный пример 47 1873,32931,44039,8 5485,05469,0

[0258]

44. Сульпирид

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0259]

[Таблица 96]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 48 1146,01204,81184,8 1373,11344,8
Сравнительный пример 48 555,2772,8803,2 724,9715,8

[0260]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0261]

[Таблица 97]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 48 6538,87098,07944,4 8170,08459,8
Сравнительный пример 48 5873,26995,76751,4 7206,26866,1

[0262]

45. Карведилол

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0263]

[Таблица 98]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 49 14,620,023,8 27,928,2
Сравнительный пример 49 5,28,310,0 15,016,0

[0264]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0265]

[Таблица 99]
Пример № Время элюирования (мин)
310 30120360
Пример 49 22,233,353,7 59,759,2
Сравнительный пример 49 13,926,348,6 44,145,1

[0266]

Дополнительно к вышеупомянутым веществам такое же испытание было проведено на следующих слаборастворимых веществах: ибупрофен, клемастина фумарат, диазепам, трихлоркарбанилид, этоксазол, атразин, цефтазидим, цефменоксима гидрохлорид, азтреонам, нистатин, амоксапин, метилдофа, валсартан, алпростадил в комплексе с альфадексом, палукс, L-карбоцистеин, сукральфат, тримебутина малеат, салазосульфапиридин, аргатробан, этиликосапентат, метилпреднизолон, эстрадиола бензоат, эстрадиола валерат, эстриол, гидроксипрогестерона капроат, циклоспорин, такролимуса гидрат, дакарбазин, доцетаксела гидрат и паклитаксел. В результате во всех случаях вышеупомянутых слаборастворимых веществ эффект повышения растворимости был достигнут.

[0267]

Кроме того, было выполнено сравнительное испытание, в котором вместо микрочастиц соединения кальция использовали микрочастицы диоксида кремния. В частности, нанесение покрытия осуществили в соответствии с тем же способом, что описан в вышеупомянутом разделе «6-1. Для использования в примерах [Нанесение покрытия из микрочастиц соединения кальция на слаборастворимые вещества в соответствии с системой механосплавления]», с использованием аспирина в качестве слаборастворимого вещества и микрочастиц диоксида кремния размером приблизительно 0,15 мкм (TOMOE Engineering Co., Ltd.) вместо микрочастиц соединения кальция.

В результате измерения «растворенного количества после испытания на растворимость в течение 360 минут» данного покрытого вещества растворенное количество вещества в дистиллированной воде оказалось равным 1676,2 мкг/мл, а растворенное количество вещества во второй жидкости для испытания на распадаемость оказалось равным 1740,2 мкг/мл. Таким образом, полученные растворенные количества были ниже, чем растворенное количество аспирина при однократном использовании в дистиллированной воде (3110,4 мкг/мл) и растворенного количества аспирина при однократном использовании во второй жидкости для испытания на распадаемость (6552,7 мкг/мл). Соответственно, в сравнительном испытании эффект повышения растворимости не был достигнут.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения вещества с повышенной водорастворимостью, который содержит нанесение покрытия из микрочастиц слаборастворимого соединения кальция на поверхность частицы слаборастворимого вещества, в котором покрытие на поверхность частицы слаборастворимого вещества наносят путем воздействия механической энергии для обеспечения проникания слаборастворимых микрочастиц соединения кальция в частицу слаборастворимого вещества.

2. Способ получения вещества с повышенной водорастворимостью по п.1, в котором слаборастворимое соединение кальция представляет собой соединение кальция, выбранное из кальция фосфата, кальция карбоната, кальция сульфата и кальция гидроксида.

3. Способ получения вещества с повышенной водорастворимостью по п.2, в котором кальция фосфат представляет собой гидроксиапатит или трикальцийфосфат.

4. Способ получения вещества с повышенной водорастворимостью по п.1, в котором, по меньшей мере, 5% поверхности частицы слаборастворимого вещества покрыто микрочастицами соединения кальция.

5. Способ получения вещества с повышенной водорастворимостью по п.1, в котором способ воздействия механической энергии является способом, включающим механическое сплавление.

6. Способ получения вещества с повышенной водорастворимостью по п.1, в котором способ воздействия механической энергии является способом, включающим гибридизацию.

7. Способ получения вещества с повышенной водорастворимостью по п.1, в котором средний размер микрочастиц соединения кальция составляет 100 мкм или менее.

8. Способ получения вещества с повышенной водорастворимостью по п.1, в котором удельная площадь поверхности микрочастиц соединения кальция составляет 20 м2/г или более.

9. Способ получения вещества с повышенной водорастворимостью по п.1, в котором микрочастицы соединения кальция являются микрочастицами, покрытыми диспергатором.

10. Способ получения вещества с повышенной водорастворимостью по п.9, в котором диспергатор представляет собой, по меньшей мере, одно вещество, выбранное среди лимонной кислоты, цитрата, пирофосфорной кислоты и хондроитинсульфата.

11. Способ получения вещества с повышенной водорастворимостью по п.1, в котором слаборастворимое вещество представляет собой вещество, действующее как активный компонент фармацевтического продукта, ветеринарного фармацевтического продукта, космецевтического средства, косметического продукта и сельскохозяйственного химиката или пищевой добавки.

12. Вещество с повышенной водорастворимостью, полученное способом по любому из п.1-11.

13. Применение вещества с повышенной водорастворимостью по п.12 для получения состава, выбранного из фармацевтического продукта, ветеринарного фармацевтического продукта, космецевтического средства, косметического продукта, сельскохозяйственного химиката или пищевого продукта.

14. Применение по п.13, в котором указанный состав является водным жидким составом.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2517111

patent-2517111.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K47/02 неорганические соединения

Патенты РФ в классе A61K47/02:
способ получения наноразмерной системы доставки нуклеозидтрифосфатов в клетки млекопитающих -  патент 2527681 (10.09.2014)
стабилизированная композиция, содержащая по меньшей мере одно адренергическое соединение -  патент 2527680 (10.09.2014)
стабилизированная композиция, включающая по крайней мере одно адренергическое соединение -  патент 2527337 (27.08.2014)
биоматериал и средство с биоматериалом, стимулирующие противоопухолевую активность -  патент 2526160 (20.08.2014)
растворимые во рту и/или шипучие композиции, содержащие по меньшей мере один s-аденозилметионин (sam) -  патент 2524645 (27.07.2014)
имплантируемые продукты, содержащие наночастицы -  патент 2524644 (27.07.2014)
стабилизированный противомикробный гелевый состав на основе пероксида водорода -  патент 2524621 (27.07.2014)
лиофилизированный препарат на основе тетродотоксина и способ его производства -  патент 2519654 (20.06.2014)
сухая композиция для смешивания с водой, унифицированная доза, способ получения очистительного раствора для толстой кишки, водный раствор для очистки для толстой кишки и набор для очистки для толстой кишки (варианты) -  патент 2519562 (10.06.2014)
перфторуглеродный кровезаменитель - газотранспортный заменитель донорской крови: состав и средство лечения -  патент 2518313 (10.06.2014)

Класс A61K9/14 в виде частиц, например порошки

Патенты РФ в классе A61K9/14:
композиции матриксных носителей, способы и применения -  патент 2528895 (20.09.2014)
композиции телмисартана в форме наночастиц и способ их получения -  патент 2526914 (27.08.2014)
пептидные лиганды соматостатиновых рецепторов -  патент 2525468 (20.08.2014)
композиции и способы доставки фармакологических агентов -  патент 2522977 (20.07.2014)
способ коррекции морфофункционального состояния спортсменов -  патент 2521324 (27.06.2014)
усовершенствованное устройство и способ доставки лекарственного аппарата -  патент 2519959 (20.06.2014)
усовершенствование всасывания терапевтических средств через слизистые оболочки или кожу -  патент 2519193 (10.06.2014)
фармацевтическая композиция -  патент 2519090 (10.06.2014)
композиция, на основе гидрофобных агентов и способ ее получения(варианты) -  патент 2518240 (10.06.2014)
средство для инъекционной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни -  патент 2514093 (27.04.2014)

Класс B01J13/00 Коллоидная химия, например способы получения коллоидов или их растворов, не отнесенные к другим классам, изготовление полых пластмассовых шариков или микрокапсул

Патенты РФ в классе B01J13/00:
дисперсия оксида циркония и способ ее получения -  патент 2529219 (27.09.2014)
способ получения наночастиц серебра с модифицированной лигандной оболочкой в высокоывязкой матрице -  патент 2526967 (27.08.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в толуоле -  патент 2525158 (10.08.2014)
способ получения суспензии высокодисперсных частиц металлов и их соединений и устройство для его осуществления -  патент 2523643 (20.07.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в ацетоне -  патент 2523400 (20.07.2014)
способ инкапсуляции фенбендазола -  патент 2522267 (10.07.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в альбумине человеческом сывороточном -  патент 2522254 (10.07.2014)
способ инкапсуляции фенбендазола -  патент 2522229 (10.07.2014)
способ инкапсуляции фенбендазола -  патент 2522222 (10.07.2014)
способ получения наноструктурированных покрытий оксидов металлов -  патент 2521643 (10.07.2014)


Наверх