способ оценки степени тяжести хронической обструктивной болезни легких

Формула изобретения

Способ оценки степени тяжести хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), включающий выполнение забора крови, определение уровня стероидных гормонов кортизола (нмоль/л) и ДГЭА-С (мкмоль/л), а также уровня показателей оксидативного стресса - окислительно-модифицированных белков (ОМБ, нМ/мг, белка), уровня малонового диальдегида (МДА, нМ/мл) и SH-групп мг%, на основании полученных значений вычисляют значение показателя ОФВ1(%), свидетельствующего о степени тяжести ХОБЛ: ОФВ1(%)=47,3467+0,00676571*кортизол+0,19886*ДГЭА-С-0,14714*МДА+0,0398137*SН-группы-0,0196622*ОМБ, и при значении вычисленного показателя ОФВ1 от 50% до 80% - оценивают наличие среднетяжелой степени тяжести ХОБЛ, от 30 до 49% - тяжелую степень тяжести ХОБЛ, менее 30% - крайне тяжелую ХОБЛ.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии.

Оценка степени тяжести хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) базируется на интенсивности симптомов, выраженности спирометрических расстройств и наличии осложнений.

Был предложен простой подход к установлению степени тяжести ХОБЛ с помощью комбинации показателей - индекс массы тела, обструкция, одышка, физическая нагрузка (школа BODE). Однако исследования свойств данной школы, как инструмента количественной оценки состояния больных ХОБЛ, полностью не изучены и продолжаются в настоящее время.

Согласно рекомендациям GOLD спирометрическая классификация ХОБЛ обеспечивает документирование тяжести патологического процесса.

Однако в настоящее время становится все более понятным, что показатель ОФВ1 не в полной мере отражает сложную картину клинических проявлений ХОБЛ (Agusti AGN, Noguera A, Sauleda J et al. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease. Eur. Respir. J. 2003). Наличие сопутствующих заболеваний также является важной фенотипической характеристикой заболевания.

Известен способ оценки тяжести ХОБЛ на основе определения уровня секреции трансформирующего ростового фактора 1 (TGF- 1) и фактора роста фибробластов (bFGF) (RU 2370773 С1).

Также известен способ оценки на основе учета результатов измерения ОФВ₁ в л, изменения объема форсированного выдоха за первую секунду в % от исходной величины после бронхопровокационной фармакологической пробы с 0,1% раствором ацетилхолина хлорида (RU 2262889 C1, 09.03.2004), а также способ оценки ХОБЛ на основе измерения показателей денситометрии и планиметрии в % обоих легких, определения величины ОФВ₁ в % к должному (RU 2370773 С1, 20.10.2009 (прототип); RU 2359618 С1, 27.06.2009).

Однако существующие методики оценки трудоемки, длительны и ограничены в использовании биологического материала.

Таким образом, задачей настоящего изобретения явился поиск методики, позволяющий осуществить достоверную оценку при условии устранения недостатков известных методик.

Достигаемым техническим результатом является оценка степени тяжести ХОБЛ.

Известно, что хроническое воспаление при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) является ключевым фактором прогрессирования заболевания. Одним из основных компонентов патогенеза хронического воспаления является оксидативный стресс (ОС). При этом считается, что нарушение баланса между оксидантами и антиоксидантами играет значимую роль в патогенезе хронической обструктивной болезни легких. Образование вторичных продуктов ОС, токсичных, обладающих высокой биологической активностью «реактивных молекул», таких как свободные кислородные радикалы, малоновый диальдегид (МДА), пероксинитрит, гипохлорит, приводит к прямому цитотоксическому действию. Ряд компенсаторных реакций организма больного, направленных на поддержание гомеостаза в условиях ОС, связан с активацией различных систем. Большой антирадикальной активностью обладают антиоксидантные ферменты: супероксиддисмутаза (СОД), глутатионпероксидаза (ГП) и каталаза. Среди низкомолекулярных антиоксидантов важную роль играют витамины С и Е, каротины и стероидные гормоны - глюкокортикоиды, минералкортикоиды и половые гормоны (Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах. // Соросовск. обозреват. журн. 2000; Зеленков Н.К. Исследование механизмов окислительного стресса при воспалении и возможностей его антиоксидантной коррекции: Автореф. дис. Новосибирск, 2007; Willcox J.К., Ash S.L., Catignani G.L. Antioxidants and prevention of chronic disease // Critical rev. in food science and nutrition.2004; Stadtman E.R. Protein oxidation in aging and agerelated diseases // Heal, aging for funct. longevity.2001; Казимирчук В.К., Мальцев В.И. Антиоксидантная система и ее функционирование в организме человека // Здоров'я Укра ни. 2004; Hasnis Е., Reznick A.Z. Antioxidants and healthy aging // Israel Med. Assoc. J. 2003).

Известно, что ХОБЛ часто сопровождается дисбалансом надпочечниковой системы. При этом ведущее значение имеет снижение концентрации кортизола и ДГЭАС [Debigare R, Marquis К, Cote СН, et al. Catabolic/anabolic balance and muscle wasting in patients with COPD. Chest 2003. Karadag F, Ozcan H, Karul AB, et al. Sex hormone alterations and systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Int J Clin Pract 2007; Scalvini S, Volterrani M, Vitacca M, et al. Plasma hormone levels and haemodynamics in patients with chronic obstructive lung disease. Monaldi Arch Chest Dis 1996; Gimenez M, Mohan-Kumar T, Humbert JC, et al. Haematological and hormonal responses to dynamic exercise in patients with chronic airway obstruction. Eur J Clin Invest 1987).

Учитывая комплексное влияние хронического ОС и снижения надпочечниковых гормонов на процесс хронического воспаления, было сделано предположение, что увеличение содержания продуктов перекисного окисления и снижение уровня стероидных гормонов вносит существенный вклад в развитие хронического воспаления и снижения бронхообструкции.

На основании вышесказанного нами был разработан метод оценки степени тяжести ХОБЛ, с учетом показателей ОС (МДА, ОМБ и SH-групп) и стероидных гормонов (кортизола, ДГЭА-С).

Для разработки нового метода оценки тяжести ХОБЛ нами были обследованы больные ХОБЛ II и III стадий (таблица 1). Было проведено спирографическое исследование (измерение ОФВ₁ ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ₁ /ФЖЕЛ), определен уровень кортизола, ДГЭА-С. Кроме того, был определен уровень МДА, окислительно-модифицированных белков (ОМБ), SH-групп, на основании которых оценивались показатели прооксидантов и антиоксидантов крови.

Таблица 1.
Характеристика пациентов ХОБЛ
Параметры	Значения
Мужчины, n (%)	28 (80%)
Женщины, n (%)	9(20%)
Средний возраст, лет	51,2±3,15
Стаж курения, пачек/лет	46,0±17,2
Длительность ХОБЛ, лет	12,1±1,7
ОФВ1 %	64,3+11,1
МДА (нМ/мл)	14,90+2,58
ОМБ (нМ/мг, белка)	70,20±3,201
SH-группы мг%	110,56±2,56
Кортизол (нмоль/л)	7,63±0,46
ДГЭАС (мкмоль/л)	3,48±0,07

Для оценки комплексного воздействия различного уровня гормонов и показателей оксидативного стресса на степень бронхообструкции и соответственно на степень тяжести ХОБЛ был проведен множественный регрессионый анализ. Для моделирования был использован показатель ОФВ1, отражающий степень тяжести и уровень бронхообструкции (табл.2).

Таблица 2
Показатель	Коэффициент оценки	Стандартная ошибка	Т-статистика	Коэффициент достоверности
ОФВ1	47,3467	1,34242	35,2695	0,0000
кортизол	0,00676571	0,00320378	2,11179	0,0426
ДГЭА-С	0,19886	0,0556161	3,57559	0,0011
МДА	-0,14714	0,0521696	-2,82042	0,0082
ОМБ	-0,0398137	0,0168718	-2,35978	0,0246
SH-группы	0,0196622	0,0101219	1,94254	0,0609

Проведя статистический анализ, мы выявили признаки, которые имеют большое значение в формировании заключения, и разработали математическую модель, позволяющую на основании использования этих признаков устанавливать степень тяжести ХОБЛ. Этими признаками являются: уровень кортизола, ДГЭА-С, SH-группы, а также МДА (диальдегид малоновый) и ОМБ. На основании выявленных признаков построили регрессионную модель, которая позволяет с высокой степенью вероятности отнести пациента к определенной степени тяжести ХОБЛ. Построенная модель (табл. 3) является статистически значимой при коэффициенте детерминации 90,7%.

Таблица 3.
Оценка адекватности модели
Параметр	Сумма квадратов	Степени свободы	Средний квадрат	F-критерий	Коэффициент достоверности
модель	193,179	5	38,6359	62,79	0,0000
результат	19,6891	32	0,615285
всего	212,868	37

R-квадрат (коэффициент достоверности) = 90,7506%

R-квадрат (для степеней свободы) = 89,3054%

Стандартная ошибка среднего = 0,784401

Средняя абсолютная ошибка = 0,54046

Коэффициент Дарби-Уотсона = 1,46327 (Р=0,0250)

Получено уравнение регрессии:

ОФВ1(%)-47,3467+0,00676571*кортизол+0,19886*ДГЭА-С-0,14714*МДА+0,0398137*SH-группы-0,0196622*ОМБ.

Непрерывный диапазон значений регрессионной модели был разбит на поддиапазоны. Определение степени тяжести ХОБЛ проведено в зависимости от того, в какой диапазон попало значение:

от 50% до 80% - на среднетяжелую ХОБЛ,

от 30 до 49% - указывает на тяжелую степень тяжести ХОБЛ,

менее 30%- на крайне тяжелую ХОБЛ.

Согласно полученному уравнению множественной регрессии мы можем рассчитать степень тяжести ХОБЛ, с учетом конкретных показателей кортизола, ДГЭА-С, МДА, ОМБ и SH-групп.

Описанная модель для практического применения представлена в виде уравнения, врачу достаточно внести значения кортизола, ДГЭА-С, SH-группы, МДА и ОМБ в данное уравнение, чтобы получить заключение о степени тяжести ХОБЛ.

Способ осуществляется следующим образом.

Выполняют забор крови. Определяют уровень стероидных гормонов кортизола (нмоль/л) и ДГЭА-С (мкмоль/л), а также определяют показатели оксидативного стресса - уровень окислительно-модифицированных белков (ОМБ, нМ/мг, белка), уровень малонового диальдегида (МДА, нМ/мл) и SH-групп мг%.

Полученные значения подставляют в уравнение и вычисляют значение показателя ОФВ1(%), свидетельствующего о степени тяжести ХОБЛ: ОФВ1(%)=47,3467+0,00676571*кортизол+0,19886*ДГЭА-С-0,14714*МДА+0,0398137*SH-группы-0,0196622*ОМБ.

При значении вычисленного показателя ОФВ1 от 50% до 80% - оценивают наличие среднетяжелой степени тяжести ХОБЛ, от 30 до 49% - тяжелую степень тяжести ХОБЛ, менее 30% - крайне тяжелую ХОБЛ.

Пример № 1. Больной С., 58 лет, поступил с диагнозом: Хроническая обструктивная болезнь легких, ст.II, обострение. Пульмосклероз. ДН 2.

При поступлении предъявлял жалобы на одышку, заложенность в грудной клетке, кашель с небольшим количеством мокротой. Из анамнеза известно, что считает себя больным 8 лет. Курит около 30 лет. Последняя госпитализация 2 месяца назад. Больной отмечает слабый положительный эффект от проводимой терапии.

Объективно: Состояние удовлетворительное. Сознание ясное. Положение активное. ЧДД - 22 в минуту. Грудная клетка эмфизематозная. Перкуторно определяется коробочный звук. Аускультативно - ослабленное везикулярное дыхание, по всем полям легких слышны сухие разнокалиберные хрипы. АД - 120/80 мм рт.ст. Ps=ЧCC=92 в минуту, удовлетворительного наполнения и напряжения. Тоны сердца ритмичные, приглушены.

Лабораторные данные: Общий анализ крови при поступлении: Эритроциты - 3,5×10¹² , гемоглобин - 132 г/л, лейкоциты - 13,8, лимфоциты - 18%, эозинофилы - 8%, палочкоядерные нейтрофилы - 5%, сегментоядерные нейтрофилы - 72%, моноциты - 6%, СОЭ - 18,0 мм/ч.

При исследовании ОВД: ФЖЕЛ - 57,2%; ОФВ1 - 54,2%; ОФВ1/ФЖЕЛ - 65,8%. Спирометрически тяжесть течения ХОБЛ расценивается как средней тяжести.

Содержание кортизола крови - 0,1 нмоль/л, ДГЭА-С мкмоль/л - 1,4; МДА - 15,2 нМ/л, ОМБ - 65,8 нМ/л; SH-группы - 94,2.

На основании использования разработанной нами формулы вычисляем степень тяжести ХОБЛ=47,3467+0,00676571*0,1+0,19886*1,4-0,14714*15,2+0,0398137*94,2-0,0196622*65,8=47,8%.

Таким образом, ограничение воздушного потока составило 47,8% (от 30% до 49% от должных значений), что позволило уточнить степень тяжести - тяжелая степень тяжести ХОБЛ.

В связи с полученными результатами пациенту дополнительно был назначен ингаляционный глюкокортикостероид (будесонид 200 мг в сутки) и курс лазеротерапии для коррекции окидантного и гормонального статусов.

Больной выписан на 13 день госпитализации, со значительным улучшением. Рекомендовано дальнейшее использование будесонида в комбинации с длительнодействующим бронхолитиком (формотерол 10 мг).

Пример № 2. Больной А., 63 года, диагноз - хроническая обструктивная болезнь легких, обострение. ДН 2.

При поступлении предъявлял жалобы на одышку, кашель с мокротой. Из анамнеза известно, что считает себя больным около 20 лет. Последнее ухудшение возникло неделю назад и с вышеописанными жалобами больной поступил в пульмоотделение. Из анамнеза известно, что на протяжении последних 2-х лет использует длительнодействующий бронхолитик формотерол 10 мг, а также короткодействующий антихолинергический препарат - ипратропия бромид до 5 раз в сутки. Отмечает 4 обострения заболевания за последний год.

Объективно. Состояние средней тяжести. Сознание ясное. Положение активное. Кожа и видимые слизистые чистые, влажные, акроцианоз. ЧДД - 24 в минуту. Перкуторно определяется ясный легочный звук с коробочным оттенком по всем полям легких. Аускультативно - жесткое дыхание, по всем полям легких слышны сухие хрипы. АД - 140/95 мм рт.ст. Ps=ЧCC=78 в минуту, удовлетворительного наполнения и напряжения. Тоны сердца ритмичные, приглушены.

Лабораторные данные: Общий анализ крови при поступлении: Эритроциты - 4,7·10¹²/л, гемоглобин - 142 г/л, лейкоциты - 10,8·10⁹/л, эозинофилы - 8%, палочкоядерные нейтрофилы - 5%, сегментоядерные - 67%, лимфоциты - 16%, моноциты - 4%, СОЭ=16 мм/час.

При исследовании ФВД: ФЖЕЛ - 69,2%; ОФВ1 - 51,8%; ОФВ1/ФЖЕЛ - 62,7%. Содержание кортизола крови - 12,5 нмоль/л, ДГЭА-С мкмоль/л - 4,5; МДА - 18,5 нМ/л, ОМБ - 100,2 нМ/л; SH-группы - 83,5. ОФВ1=47,3467+0,00676571*12,5+0,19886*4,5-0,14714*18,5+0,0198137*83,5-0,0196622*100,2=46,9%.

В данном случае выраженность бронхообструкции свидетельствует о тяжелой степени тяжести ХОБЛ.

Больному назначен комбинированный препарат формотерол/будесонид 160-320 мг, а также курс лазеротерапии. Выписан на 14 день госпитализации.

Катамнестическое наблюдение в последующие 6 месяцев показало отсутствие обострений во весь период наблюдения.

Таким образом, предлагаемый нами способ позволяет определить степень тяжести ХОБЛ, что является важным в клинической ситуации, когда диагноз устанавливается, основываясь на результатах спирометрического исследования. Кроме того, последующий подбор лечения позволяет выбрать патогенетически обоснованную терапию для пациента, что приводит к сокращению госпитализации и уменьшению количества обострений.