ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

фармацевтическая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, ее содержащая фармацевтическая композиция, лекарственное средство и способ лечения или профилактики бактериальных инфекций с помощью вышеуказанной соли

Классы МПК:C07D401/10 связанные углеродной цепью, содержащей ароматические кольца
A61K31/4709 не конденсированные хинолины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца
A61P31/04 антибактериальные средства
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):Феррер Интернасионал, С.А. (ES)
Приоритеты:
подача заявки:
2010-04-06
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к фармацевтической соли 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, характеризующейся выполнением в виде моногидрата гидрохлорида и растворимостью по меньшей мере 0,050 мг в мл воды. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе указанной выше фармацевтической соли, применению указанной фармацевтической соли и способу лечения или профилактики бактериальных инфекций, основанному на использовании указанной фармацевтической соли. Технический результат: получена новая фармацевтическая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, отличающаяся хорошей растворимостью в воде, что влияет на биодоступность активного ингредиента. 6 н. и 1 з.п. ф-лы, 16 ил., 2 табл., 9 пр. фармацевтическая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой   кислоты, ее содержащая фармацевтическая композиция, лекарственное   средство и способ лечения или профилактики бактериальных инфекций   с помощью вышеуказанной соли, патент № 2515557

Рисунки к патенту РФ 2515557

фармацевтическая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой   кислоты, ее содержащая фармацевтическая композиция, лекарственное   средство и способ лечения или профилактики бактериальных инфекций   с помощью вышеуказанной соли, патент № 2515557 фармацевтическая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой   кислоты, ее содержащая фармацевтическая композиция, лекарственное   средство и способ лечения или профилактики бактериальных инфекций   с помощью вышеуказанной соли, патент № 2515557 фармацевтическая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой   кислоты, ее содержащая фармацевтическая композиция, лекарственное   средство и способ лечения или профилактики бактериальных инфекций   с помощью вышеуказанной соли, патент № 2515557 фармацевтическая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой   кислоты, ее содержащая фармацевтическая композиция, лекарственное   средство и способ лечения или профилактики бактериальных инфекций   с помощью вышеуказанной соли, патент № 2515557 фармацевтическая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой   кислоты, ее содержащая фармацевтическая композиция, лекарственное   средство и способ лечения или профилактики бактериальных инфекций   с помощью вышеуказанной соли, патент № 2515557 фармацевтическая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой   кислоты, ее содержащая фармацевтическая композиция, лекарственное   средство и способ лечения или профилактики бактериальных инфекций   с помощью вышеуказанной соли, патент № 2515557 фармацевтическая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой   кислоты, ее содержащая фармацевтическая композиция, лекарственное   средство и способ лечения или профилактики бактериальных инфекций   с помощью вышеуказанной соли, патент № 2515557 фармацевтическая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой   кислоты, ее содержащая фармацевтическая композиция, лекарственное   средство и способ лечения или профилактики бактериальных инфекций   с помощью вышеуказанной соли, патент № 2515557 фармацевтическая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой   кислоты, ее содержащая фармацевтическая композиция, лекарственное   средство и способ лечения или профилактики бактериальных инфекций   с помощью вышеуказанной соли, патент № 2515557 фармацевтическая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой   кислоты, ее содержащая фармацевтическая композиция, лекарственное   средство и способ лечения или профилактики бактериальных инфекций   с помощью вышеуказанной соли, патент № 2515557 фармацевтическая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой   кислоты, ее содержащая фармацевтическая композиция, лекарственное   средство и способ лечения или профилактики бактериальных инфекций   с помощью вышеуказанной соли, патент № 2515557 фармацевтическая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой   кислоты, ее содержащая фармацевтическая композиция, лекарственное   средство и способ лечения или профилактики бактериальных инфекций   с помощью вышеуказанной соли, патент № 2515557 фармацевтическая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой   кислоты, ее содержащая фармацевтическая композиция, лекарственное   средство и способ лечения или профилактики бактериальных инфекций   с помощью вышеуказанной соли, патент № 2515557 фармацевтическая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой   кислоты, ее содержащая фармацевтическая композиция, лекарственное   средство и способ лечения или профилактики бактериальных инфекций   с помощью вышеуказанной соли, патент № 2515557 фармацевтическая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой   кислоты, ее содержащая фармацевтическая композиция, лекарственное   средство и способ лечения или профилактики бактериальных инфекций   с помощью вышеуказанной соли, патент № 2515557 фармацевтическая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой   кислоты, ее содержащая фармацевтическая композиция, лекарственное   средство и способ лечения или профилактики бактериальных инфекций   с помощью вышеуказанной соли, патент № 2515557

Настоящее изобретение относится к лимоннокислой, полуфумаровой, малеиновокислой, L-виннокислой, мезилатной, солянокислой, калиевой и натриевой солям 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты. Данные соли характеризуются повышенной растворимостью в воде.

Уровень техники

8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновая кислота раскрыта в патенте США № 6335447. Данное соединение известно под международным непатентованным названием озеноксацин. Его химическая формула:

фармацевтическая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой   кислоты, ее содержащая фармацевтическая композиция, лекарственное   средство и способ лечения или профилактики бактериальных инфекций   с помощью вышеуказанной соли, патент № 2515557

Озеноксацин является известным бактерицидным веществом. В JP 2002356426 A, JP 2003226643A, EP 1731138 A1 и WO 2007015453 A1 раскрыты некоторые дермальные композиции, содержащие озеноксацин. Глазные композиции озеноксацина раскрыты в JP 2007119456А и Yamakawa, Т. et al., Journal of Controlled Release (2003), 86(1), 101-103.

Вышеуказанный патент США № 6335447 в общем относится к солям, но в нем не раскрывается какая-то конкретная соль дезфторхинолоновых соединений (I).

Раскрытие изобретения

Озеноксацин малорастворим в воде. Хорошо известно, что фармацевтические препараты с плохой растворимостью в воде создают затруднения при их составлении из-за низкой скорости растворения. Более того, эффективность лекарств с плохой растворимостью в воде весьма ограничена при необходимости системного введения препарата и возможна большая вариабельность величины поглощения между пациентами, поскольку лекарства с низкой растворимостью зачастую не поглощаются должным образом.

Соответственно, для более лучшей доставки фармацевтических составов данного лекарственного вещества желательно изобрести растворимые соли озеноксацина.

Настоящие изобретатели исследовали разнообразные соли озеноксацина и неожиданно обнаружили, что отдельные соли озеноксацина обладают более высокой растворимостью в сравнении с основным лекарственным веществом.

В первом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим солям8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, характеризующимся тем, что их растворимость превышает 0,050 мг/мл воды.

Во втором аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим солям 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, выбранным из группы, состоящей из лимоннокислой, полуфумаровой, малеиновокислой соли, соли L-винной кислоты, мезилатной, солянокислой, калиевой и натриевой солей.

В третьем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам, содержащим в качестве активного ингредиента фармацевтическую соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, выбранную из группы, включающей лимоннокислую, полуфумаровую, малеиновокислую, L-виннокислую, мезилатную, солянокислую, калиевую и натриевую соли.

В четвертом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим солям 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, выбранным из группы, включающей лимоннокислую, полуфумаровую, малеиновокислую, L-виннокислую, мезилатную, солянокислую, калиевую и натриевую соли, для использования в качестве лекарственного средства.

В пятом аспекте настоящее изобретение относится к использованию фармацевтических солей,8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, выбранных из группы, включающей лимоннокислую, полуфумаровую, малеиновокислую, L-виннокислую, мезилатную, солянокислую, калиевую и натриевую соли, для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики бактериальных инфекций.

В шестом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим солям, 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, выбранным из группы, включающей лимоннокислую, полуфумаровую, малеиновокислую, L-виннокислую, мезилатную, солянокислую, калиевую и натриевую соли, для использования при лечении или профилактике бактериальных инфекций.

Другой целью изобретения является обеспечение новых способов лечения больного, страдающего или имеющего риск бактериального заражения, путем введения терапевтически эффективного количества фармацевтической соли 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, выбранной из группы, включающей лимоннокислую, полуфумаровую, малеиновокислую, L-виннокислую, мезилатную, солянокислую, калиевую и натриевую соли.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 показан КР-спектр с Фурье-преобразованием соединения из примера 1.

На фиг.2 показана порошковая дифракционная рентгенограмма соединения из примера 1.

На фиг.3 показан КР-спектр с Фурье-преобразованием соединения из примера 2.

На фиг.4 показана порошковая дифракционная рентгенограмма соединения из примера 2.

На фиг.5 показан КР-спектр с Фурье-преобразованием соединения из примера 3.

На фиг.6 показана порошковая дифракционная рентгенограмма соединения из примера 3.

На фиг.7 показан КР-спектр с Фурье-преобразованием соединения из примера 4.

На фиг.8 показана порошковая дифракционная рентгенограмма соединения из примера 4.

На фиг.9 показан КР-спектр с Фурье-преобразованием соединения из примера 5.

На фиг.10 показана порошковая дифракционная рентгенограмма соединения из примера 5.

На фиг.11 показан КР-спектр с Фурье-преобразованием соединения из примера 6.

На фиг.12 показана порошковая дифракционная рентгенограмма соединения из примера 6.

На фиг.13 показан КР-спектр с Фурье-преобразованием соединения из примера 7.

На фиг.14 показана порошковая дифракционная рентгенограмма соединения из примера 7.

На фиг.15 показан ИК-спектр соединения из примера 8.

На фиг.16 показана порошковая дифракционная рентгенограмма соединения из примера 8.

На спектрах КР с Фурье-преобразованием по оси ординат отложена интенсивность, а по оси абсцисс - смещение частоты при комбинационном рассеянии света (см-1).

На ИК спектре по оси ординат отложено процентное поглощение, по

оси абсцисс - длина волны (см -1).

На порошковой дифракционной рентгенограмме по оси ординат отложена интенсивность дифракции, а по оси абсцисс - брэгговский угол (29).

Осуществление изобретения

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим солям согласно первому аспекту изобретения, характеризующимся тем, что их растворимость составляет более 0,075 мг/мл воды.

Предпочтительно, настоящее изобретение относится к фармацевтическим солям согласно второму аспекту изобретения, которые представляют собой:

a) цитрат 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты;

b) полуфумарат 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты;

c) малеат 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты;

d) L-тартрат 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты;

e) мезилат 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты;

f) гидрохлорид 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты;

д) гидрат гидрохлорида 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты;

h) моногидрат гидрохлорида 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты;

i) калиевую соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты; и

j) натриевую соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Согласно варианту осуществления лимоннокислая соль имеет характеристические пики в спектре КР при (см-1 ): 2930, 1640, 1390, 1370, 1290, 1210, 780 и 670. В частности, лимоннокислая соль характеризуется спектром КР, показанным на фиг.1.

Согласно варианту осуществления лимоннокислая соль имеет характеристические пики на порошковой дифракционной рентгенограмме при (20): 5.9, 6.7, 9.8, 12.3, 18.2, 24.1, и 26.5; или при 5.9, 6.7, 8.3, 9.8, 1 1.8, 12.3, 14.0, 15.3, 17.1, 17.4, 18.2, 18.8, 19.4, 19.7, 20.2, 23.0, 23.6, 24.1, 24.5, 25.1, 25.9, 26.5, и 27.3. В частности, лимоннокислая соль характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, показанной на фиг.2.

Согласно варианту осуществления полуфумаровая соль имеет характеристические пики в спектре КР при (см-1 ): 3042, 2942, 1635, 1400 и 1317. В частности, полуфумаровая соль характеризуется спектром КР, показанным на фиг.3.

Согласно варианту осуществления полуфумаровая соль имеет характеристические пики на порошковой дифракционной рентгенограмме при (29): 5.5, 12.0, 12.8, 16.2, 20.9, 26.5 и 29.1; или при 5.5, 12.0, 12.8, 13.0, 16.2, 16.8, 20.6, 20.9, 23.6, 24.4, 26.5, 27.8 и 29.1. В частности, полуфумаровая соль характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, показанной на фиг.4.

Согласно варианту осуществления малеиновокислая соль имеет характеристические пики в спектре КР при (см-1): 617. В частности, малеиновокислая соль характеризуется спектром КР, показанным на фиг.5.

Согласно варианту осуществления малеиновокислая соль имеет характеристические пики на порошковой дифракционной рентгенограмме при (29): 7.7, 12.3, 12.8, 14.0, 21.5, 25.7, 26.3 и 28.2; или при 7.7, 12.3, 12.8, 13.6, 14.0, 16.0, 17.9, 21.5, 23.2, 24.95, 25.7, 26.3, 28.2, 29.8, 30.3, 32.3 и 38.3. В частности, малеиновокислая соль характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, показанной на фиг.6.

Согласно варианту осуществления L-виннокислая соль имеет характеристические пики в спектре КР при (см-1 ): 3067, 3005, 2960, 1625, 1417, 1367, 1325, 1285, 1247 и 783. В частности, L-виннокислая соль характеризуется спектром КР, показанным на фиг.7.

Согласно варианту осуществления L-виннокислая соль имеет характеристические пики на порошковой дифракционной рентгенограмме при (29): 5.3, 9.4, 12.1, 14.7, 16.0, 18.7, 22.6, 23.1 и 24.5; или при 5.3, 9.4, 10.7, 12.1, 13.9, 14.7, 15.6, 16.0, 16.7, 18.1, 18.7, 19.8, 20.9, 21.3, 21.7, 22.6, 23.1, 24.5, 25.2, 25.7, 26.4 и 34.9. В частности, L-виннокислая соль характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, показанной на фиг.8.

Согласно варианту осуществления мезилатная соль имеет характеристические пики в спектре КР при (см"1): 2942, 1608, 1365 и 1300. В частности, мезилатная соль характеризуется спектром КР, показанным на фиг.9.

Согласно варианту осуществления мезилатная соль имеет характеристические пики на порошковой дифракционной рентгенограмме при (20): 8.3, 1 1.2, 17.9, 18.6, 20.8 и 29.9; или при 8.3, 1 1.2, 12.4, 12.8, 13.7, 17.9, 18.6, 19.5, 20.8, 22.4 и 29.9. В частности, мезилатная соль характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, показанной на фиг.10.

Согласно варианту осуществления моногидрат солянокислой соли имеет характеристические пики в спектре КР при (см-1): 1615, 1380, 1350 и 1300. В частности, моногидрат солянокислой соли характеризуется спектром КР, показанным на фиг.11.

Согласно варианту осуществления моногидрат солянокислой соли имеет характеристические пики на порошковой дифракционной рентгенограмме при (20): 9.5, 25.4 и 26.0; или при 8.6, 9.5, 14.7, 16.7, 20.6, 25.4, 26.0 и 29.8. В частности, моногидрат солянокислой соли характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, показанной на фиг.12.

Согласно варианту осуществления калиевая соль имеет характеристические пики в спектре КР при (см-1): 3050, 3017, 2940, 1600, 1358 и 1325. В частности, калиевая соль характеризуется спектром КР, показанным на фиг.13.

Согласно варианту осуществления калиевая соль имеет характеристические пики на порошковой дифракционной рентгенограмме при (20): 5.8, 16.2, 19.7 и 25.7; или при 5.8, 9.9, 14.7, 16.2, 19.7 и 25.7. В частности, калиевая соль характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, показанной на фиг.14.

Согласно варианту осуществления натриевая соль имеет характеристические пики в спектре КР при (см-1): 3370, 1630, 1580, 1520, 1430, 1390, 1360, 1280 и 630. В частности, натриевая соль характеризуется спектром КР, показанным на фиг.15.

В частности, натриевая соль характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, показанной на фиг.16.

Соли присоединения кислоты могут быть получены по реакции свободного основания дез-фторхинолона (I) с соответствующей кислотой. В свою очередь соли щелочных металлов могут быть получены по реакции (I) с соответствующим гидроксидом. В процессе образования солей можно использовать разнообразные растворители. Неограничительными примерами подходящих растворителей являются этилацетат, этанол, смеси этанола с водой, диметилсульфоксид, трет-бутилметиловый эфир, ацетонитрил и т.п., и их смеси.

Соединения настоящего изобретения могут быть составлены вместе с подходящими вспомогательными средствами, носителями и разбавителями в фармацевтических составах, пригодных для системного введения. К таким составам относятся составы, для которых предъявляются требования по существенному уровню в крови и которые полезны при лечении или профилактике некоторых бактериальных инфекций у людей и животных. Соединения настоящего изобретения могут быть введены путем приема внутрь или парентеральным способом в виде таблеток, капсул, порошка, сиропа, гранул, пилюль, суспензий, эмульсий, растворов, порошковых препаратов, суппозиториев, глазных капель, каплей для носа, ушных капель, повязок, мазей или путем инъекции по традиционным способам. Способы введения, дозы и частоту введения можно подобрать подходящим образом в зависимости от возраста, веса и симптомов пациента. Обычно соединения настоящего изобретения можно вводить взрослым людям дозой от 0,1 до 100 мг/кг за один или несколько раз частями путем приема внутрь и парентеральным способом (например, инъекцией, капельной инфузией или введением в прямокишечную область). К частным инфекциям, которые подвергают лечению или профилактике, относятся инфекции, продуцируемые всеми видами бактерий, восприимчивых к дез-фторхинолоновому соединению (I).

Предполагается, что на всем протяжении описания и формулы изобретения слово "содержать" и вариации этого слова, такие, как "содержащий" и "содержит", не исключают других технических признаков, добавлений, компонентов или этапов. Дополнительные цели, преимущества и отличительные признаки настоящего изобретения станут очевидными специалистам в данной области техники при просмотре описания или при изучении, основываясь на практике данного изобретения. Следующие примеры представлены с целью иллюстрации и не предназначены для ограничения настоящего изобретения.

ПРИМЕРЫ

Приборы

КР с Фурье-преобразованием

Bruker RFS100.

Nd:AMr (алюмоитриевый гранат) с длиной волны возбуждения 1064 нм, мощность лазерного излучения - 300 мВт, Ge детектор, 64 сканирования, диапазон - 25-3500 см -1, разрешение - 2 см-1.

ИК

Thermo Nicolet Nexus.

частота лазера - 15798 см-1, детектор - DTGS (дейтерированный триглицидил сульфат) KBr, 32 сканирования, диапазон - 400-4000 cm-1 , разрешение - 4 см-1.

Порошковая дифракционная рентгенограмма (Фиг.8, 10, 12 и 14)

Рентгеновский дифрактометр Bruker D8 Advance с CuKфармацевтическая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой   кислоты, ее содержащая фармацевтическая композиция, лекарственное   средство и способ лечения или профилактики бактериальных инфекций   с помощью вышеуказанной соли, патент № 2515557 -излучением ( № прибора. G.16.SYS.S013); стандартные условия измерения: мощность лампы 35 кВ/45 мА, размер шага 0,017° (2фармацевтическая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой   кислоты, ее содержащая фармацевтическая композиция, лекарственное   средство и способ лечения или профилактики бактериальных инфекций   с помощью вышеуказанной соли, патент № 2515557 ), время шага 105±5 с, диапазон сканирования 2-50° (2фармацевтическая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой   кислоты, ее содержащая фармацевтическая композиция, лекарственное   средство и способ лечения или профилактики бактериальных инфекций   с помощью вышеуказанной соли, патент № 2515557 ), щель расхождения установлена переменной V12; образцы вращаются; детектор Vanted, угол раскрытия - 3°, количество каналов 360±10.

Держатели образца: кремниевый монокристалл.

Размеры образца, глубина/диаметр: 1,0 мм/12 мм или 0,5 мм/12 мм, или 0,1 мм/фармацевтическая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой   кислоты, ее содержащая фармацевтическая композиция, лекарственное   средство и способ лечения или профилактики бактериальных инфекций   с помощью вышеуказанной соли, патент № 2515557 12 мм.

По оси y (число импульсов в секунду или имп/с) дифрактограммы показана не полная интенсивность, а значение интенсивность/кол-во каналов активного детектора (/c).

Порошковая дифракционная рентгенограмма (Фиг.16)

Рентгеновский дифрактометр PANalytical X'Pert PRO MPD с CuKфармацевтическая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой   кислоты, ее содержащая фармацевтическая композиция, лекарственное   средство и способ лечения или профилактики бактериальных инфекций   с помощью вышеуказанной соли, патент № 2515557 -излучением; стандартные условия измерения: мощность лампы - 45 кВ/40 мА, размер шага - 0,017° (2фармацевтическая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой   кислоты, ее содержащая фармацевтическая композиция, лекарственное   средство и способ лечения или профилактики бактериальных инфекций   с помощью вышеуказанной соли, патент № 2515557 ), время шага - 300 с, диапазон сканирования - 2-50° (2фармацевтическая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой   кислоты, ее содержащая фармацевтическая композиция, лекарственное   средство и способ лечения или профилактики бактериальных инфекций   с помощью вышеуказанной соли, патент № 2515557 ), щель - 0,19 мм, детектор - X'Celerator.

Пример 1. Лимоннокислая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты (C21H21N3O3 ·C6H8H7)

Смесь дезфторхинолонового соединения (I) (100,3 мг) и лимонной кислоты (52,7 мг) подвергают обработке в шаровой мельнице (90 мин, 30 Гц) с добавлением этилацетата (50 мкл). Полученный порошок встряхивают в этилацетате (0,5 мл) при температурном цикле (Т1=25°C, Т2=30°C, 500 об/мин). После оставления на ночь полученную суспензию фильтруют и отделенное твердое вещество высушивают на вакууме.

Фурье-спектр показан на фиг.1.

Порошковая дифракционная рентгенограмма показана на Фиг.2. По оси ординат показана интенсивность дифракции, выраженная в имп/с.

Пример 2. Полуфумаровая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты (C21H21N3O3 ·0.5C4H4O4)

Смесь (I) (100 мг) и фумаровой кислоты (35 мг) подвергают обработке в шаровой мельнице (90 мин, 30 Гц) с добавлением этилацетата (50 мкл). Полученное твердое вещество встряхивают в этаноле (1 мл) при температурном цикле (Т1=25°C, 12=30°C, 600 об/мин). После оставления на ночь полученную суспензию фильтруют и отделенное твердое вещество высушивают на вакууме.

Фурье-спектр показан на фиг.3.

Порошковая дифракционная рентгенограмма показана на Фиг.4. По оси ординат показана интенсивность дифракции, выраженная в имп/с.

Пример 3. Малеиновокислая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты (C21H21N303 ·C4H4O4)

Смесь (I) (99,8 мг) и малеиновой кислоты (31,9 мг) подвергают обработке в шаровой мельнице (90 мин, 30 Гц) с добавлением смеси этанол:вода (1:1) (50 мкл). Полученное твердое вещество встряхивают в этаноле (1 мл) при температурном цикле (Т1=25°C, Т2=30°C, 500 об/мин). После оставления на ночь полученную суспензию фильтруют и отделенное твердое вещество высушивают на вакууме.

Фурье-спектр показан на фиг.5.

Порошковая дифракционная рентгенограмма показана на Фиг.6. По оси ординат показана интенсивность дифракции, выраженная в имп/с.

Пример 4. L-виннокислая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты (C21H21N3O3 ·C4H6O6)

Смесь (I) (100,1 мг) и L-винной кислотой фумаровой кислоты (41,2 мг) подвергают обработке в шаровой мельнице (90 мин, 30 Гц) с добавлением этилацетата (50 мкл). Полученный порошок встряхивают в этилацетате (1 мл) при температурном цикле (Т1=25°C, Т2=30°C, 500 об/мин). После оставления на ночь полученную суспензию фильтруют и отделенное твердое вещество высушивают на вакууме.

Фурье-спектр показан на фиг.7.

Порошковая дифракционная рентгенограмма показана на Фиг.8. По оси ординат показана интенсивность дифракции, выраженная в имп/с.

Пример 5. Мезилатная соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты (C21H21N3O3 ·CH4O3S)

Соединение (I) (100 мг) и метансульфоновую кислоту (17,9 мкл) растворяют в диметилсульфоксиде (10 мл). Полученный прозрачный раствор упаривают и оставшееся твердое вещество встряхивают в трет-бутилметиловом эфире (2 мл) при температурном цикле (Т1=25°C, Т2=30°C, 500 об/мин). После оставления на ночь полученную суспензию фильтруют и отделенное твердое вещество высушивают на вакууме.

Фурье-спектр показан на фиг.9.

Порошковая дифракционная рентгенограмма показана на Фиг.10. По оси ординат показана интенсивность дифракции, выраженная в имп/с.

Пример 6. Моногидрат солянокислой соли 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты (C21H21N3O3 ·HCl·H2O)

Соединение (I) (200,4 мг) растворяют в HCl (0,1 Н) (5,5 мл) с добавлением Н 2O (60 мл) и этанола (10 мл). Полученную суспензию перемешивают 2 часа и фильтруют. Прозрачный раствор упаривают (N2 ) и оставшееся желтое твердое вещество высушивают на вакууме, затем встряхивают в трет-бутилметиловом эфире (4 мл) при температурном цикле (Т1=25°C, 12=30°C, 500 об/мин). Через день суспензию фильтруют и отделенное твердое вещество высушивают на вакууме. К твердому веществу добавляют ацетонитрил (4 мл), и полученную суспензию подвергают обработке в ультразвуковой бане (10 мин), а затем встряхивают (30 мин) при 25°C. Суспензию фильтруют и высушивают на вакууме.

Фурье-спектр показан на фиг.11.

Порошковая дифракционная рентгенограмма показана на Фиг.12. По оси ординат показана интенсивность дифракции, выраженная в имп/с.

Пример 7. Калиевая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, C21H20KN3O3

Соединение (I) (100 мг) растворяют в Н2 O (5 мл) с добавлением 5,5 мл КОН (0,05 М). Раствор фильтруют, упаривают и полученный аморфный остаток встряхивают в ацетонитриле (0,5 мл) (температурный цикл: Т1=25°C, Т2=30°C, 500 об/мин), что приводит к образованию белого осадка. Через день добавляют дополнительное количество ацетонитрила (1 мл) и полученную суспензию подвергают недолгой обработке в ультразвуковой бане, а затем встряхивают при таком же температурном цикле, как описано в предыдущем примере. Через два часа суспензию фильтруют и отделенное твердое вещество высушивают на вакууме.

Фурье-спектр показан на фиг.13.

Порошковая дифракционная рентгенограмма показана на Фиг.14. По оси ординат показана интенсивность дифракции, выраженная в имп/с.

Пример 8. Натриевая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, C21H20N3NaO3

Соединение (I) (22,87 г) суспендируют в Н 2О (130 мл). Добавляют 0,5 М водный раствор NaOH (126 мл) в течение 1 ч 20 мин. Затем добавляют 1% водный раствор NaOH (1,3 мл). После встряхивания смеси в течение 1 ч pH устанавливается на уровне 10,99-11,00 и наблюдается помутнение смеси. Затем добавляют 25 мл воды и встряхивают смесь в течение 15 мин. Добавляют еще одну порцию воды (25 мл), и смесь встряхивают более 15 мин. Раствор охлаждают, получая твердое вещество, которое высушивают сублимацией.

ИК-спектр показан на фиг.15.

Порошковая дифракционная рентгенограмма показана на Фиг.16. По оси ординат показана интенсивность дифракции, выраженная в имп/с.

Пример 9. Растворимость в воде

Для определения растворимости солей в воде суспензию солей встряхивают 2 ч при температуре 20°C и скорости 400 об/мин. Данные по количеству солей и соответствующим объемам воды сведены в Таблицу 1. После этого смеси фильтруют (0,1 м фильтрующую центрифугу) и определяют концентрации методом ВЭЖХ.

Таблица 1
СольМасса соли (мг) Объем воды (мл)
Лекарственное вещество, свободное основание12 0,5
Лимоннокислая соль 190,5
Полуфумаровая соль5 0,25
Малеиновокислая соль 130,5
L-виннокислая соль 120,5
Мезилат10-150,1
Моногидрат гидрохлорида 400.2

СольМасса соли (мг) Объем воды (мл)
Калий10-150,1
Натрий85 0,4

Данные по растворимости солей в воде, определенной методом ВЭЖХ, даны Таблице 2.

Таблица 2
СольПлощадь пика на ВЭЖХ Коэффициент разбавленияВводимый объем, мклРастворимость в Н2O, мг/мл pH
Лекарственное вещество, свободное основание719897 510 0,01908,5
Лимоннокислая соль6030413 100105,2155 2,7
Полуфумаровая соль28988845 100,0897 4,8
Малеиновокис

лая соль
39312835 100,1489 5,3

СольПлощадь пика на ВЭЖХКоэффициент разбавления Вводимый объем, мклРастворимость в Н 2O, мг/млpH
L-виннокислая соль6057774 100104,5986 2,5
Мезилат 34157725000 10113,46312,4
Моногидрат гидрохлорида 64938150010 2,02,8
Калий3334195 500010109,0430 9,8
Натрий 1333377100 101599,0

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, характеризующаяся выполнением в виде моногидрата гидрохлорида и растворимостью по меньшей мере 0,050 мг в мл воды.

2. Соль по п.1, которая характеризуется пиками порошковой дифракционной рентгенограммы (2фармацевтическая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой   кислоты, ее содержащая фармацевтическая композиция, лекарственное   средство и способ лечения или профилактики бактериальных инфекций   с помощью вышеуказанной соли, патент № 2515557 ) при 9.5, 25.4 и 26.0, или при 8.6, 9.5, 14.7, 16.7, 20.6, 25.4, 26.0 и 29.8.

3. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики бактериальных инфекций, включающая фармацевтическую соль по п.1 или п.2 в качестве активного ингредиента.

4. Применение фармацевтической соли по п.1 или 2 в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики бактериальных инфекций.

5. Применение фармацевтической соли по п.1 или 2 для изготовления лекарственного средства при лечении или профилактики бактериальных инфекций.

6. Применение фармацевтической соли по п.1 или 2 в качестве лечебного средства при лечении или профилактике бактериальных инфекций.

7. Способ лечения или профилактики бактериальных инфекций у больного, страдающего или имеющего риск бактериального заражения, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической соли по п.1 или 2.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2515557

patent-2515557.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D401/10 связанные углеродной цепью, содержащей ароматические кольца

Патенты РФ в классе C07D401/10:
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
новые пиридиноны и пиридазиноны -  патент 2505538 (27.01.2014)
новые замещенные пиридин-2-оны и пиридазин-3-оны -  патент 2500680 (10.12.2013)
фармацевтически приемлемые соли 2-{4-[(3s)-пиперидин-3-ил]фенил}-2н-индазол-7-карбоксамида -  патент 2495035 (10.10.2013)
производные иминопиридина и их применение в качестве микробиоцидов -  патент 2487119 (10.07.2013)
производные азабифениламинобензойной кислоты в качестве ингибиторов dhodh -  патент 2481334 (10.05.2013)
производные гетероарилпирролидинил- и пиперидинилкетона -  патент 2479575 (20.04.2013)
антигипертензивные соединения двойного действия, способы их получения, фармацевтические композиции на их основе и промежуточные соединения -  патент 2476427 (27.02.2013)
производные пиридинона и пиридазинона в качестве ингибиторов поли(adp-рибоза) полимеразы (parp) -  патент 2472782 (20.01.2013)
новые соединения 707 и их применение -  патент 2472781 (20.01.2013)

Класс A61K31/4709 не конденсированные хинолины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца

Патенты РФ в классе A61K31/4709:
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
способ модуляции транспортеров атф-связывающей кассеты -  патент 2525115 (10.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
применение соединений 4-(пирролидин-1-ил)хинолина для уничтожения клинически латентных микроорганизмов -  патент 2520766 (27.06.2014)
хиназолинон, хинолон и родственные аналоги в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2519779 (20.06.2014)
твердые формы n-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил-)-2-(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида -  патент 2518479 (10.06.2014)
оксазолидиниловые антибиотики -  патент 2516701 (20.05.2014)
производные [4-(1-аминоэтил)циклогексил]метиламина и [6-(1-аминоэтил)тетрагидропиран-3-ил]метиламина -  патент 2515906 (20.05.2014)
производные 4,5-дигидро-оксазол-2-ила -  патент 2513086 (20.04.2014)

Класс A61P31/04 антибактериальные средства

Патенты РФ в классе A61P31/04:
способ получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов, обладающих противовирусным и антибактериальным действием -  патент 2529790 (27.09.2014)
вакцины на основе солюбилизированных и комбинированных капсулярных полисахаридов -  патент 2528066 (10.09.2014)
производные 5-гидроксиметилоксазолидин-2-она для лечения бактериальных кишечных заболеваний -  патент 2527769 (10.09.2014)
способ комплексного лечения некротического энтероколита у новорожденных и детей младшего грудного возраста -  патент 2527348 (27.08.2014)
композиции карбонатных соединений, препятствующих образованию биопленки, для использования при уходе за полостью рта -  патент 2526912 (27.08.2014)
способ получения комплексного антибактериального иммуномодулирующего препарата -  патент 2526184 (20.08.2014)
антибактериальные соединения -  патент 2525915 (20.08.2014)
производные 5-амино-2-(1-гидроксиэтил)тетрагидропирана -  патент 2525541 (20.08.2014)
композиции и способы лечения, включающие цефтаролин -  патент 2524665 (27.07.2014)
антимикробные/антибактериальные медицинские устройства, покрытые традиционными средствами китайской медицины -  патент 2524635 (27.07.2014)


Наверх