ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

производные 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина, обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью

Классы МПК:C07D235/14 радикалы, замещенные атомами азота
A61K31/4184  конденсированные с карбоциклическими кольцами, например бензимидазолы
A61P31/04 антибактериальные средства
A61P33/00 Антипаразитические средства
Автор(ы):, , , , ,
Патентообладатель(и):Государственное научное учреждение Северо-Кавказский зональный научно-исследовательский ветеринарный институт (ГНУ СКЗНИВИ) Российской академии сельскохозяйственных наук (RU),
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Южный федеральный университет" (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2012-03-21
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к средству, обладающему антибактериальной и протистоцидной активностью, на основе

гидрохлорида формулы (1а-л) производные 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина,   обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью, патент № 2513993 , где R=C6H5OCH2 (a); 4-CH3C6H4OCH2 (б); 4-OCH3C6H4OCH2 (в); 2-OCH3C6H4OCH2 (г); 4-FC6H4OCH2 (д); 2-ClC6 H4OCH2 (e); C10H7 OCH2 (ж); 2,4-Cl2C6H3 OCH2 (з); 4-BrC6H4OCH2 (и); 2-FC6H4 (к); 2-ClC6H 4 (л). Технический результат: получено новое средство, обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью, в частности, в отношении бактерий Staphylococcus aureus, Escherichia coli и умеренную простоцидную активность в отношении простейших Colpoda steinii. 1 табл.

Изобретение относится к медицинской химии и сельскому хозяйству, а именно к препаратам, используемым для борьбы с инфекционными заболеваниями людей, животных и растений.

Известны фторпроизводные 3-карбоксихинолонов-4 (фторхинолоновые антибиотики), обладающие антибактериальным действием и применяющиеся в медицинской и ветеринарной практике, однако, эти соединения имеют серьезные побочные эффекты [1].

Известны также хлорарилоксиалкилпроизводные бензимидазола [2-9], обладающие антибактериальным действием. Наиболее активные из них 1-[4-(4-хлорфенокси)бутил-1Н-1,3-бензимидазол и 1-[5-(2,4-дихлорфенокси)амил]-1Н-1,3-бензимидазол имеют показатели МИК 25-35 мкг/мл для Staphylococcus aureus A 15091 и МИК>128 мкг/мл - для Salmonella typhi O-901.

Известны 1,3-дизамещенные 2-иминобензимидазолина, обладающие антибактериальным действием [10], выбранные нами в качестве прототипа.

Однако эти соединения высокоактивны только против граммположительных бактерий и сравнительно токсичны.

Цель данного изобретения - синтез производных 2-иминобензимидазолина с высокой антибактериальной и протистоцидной активностью, а также расширение арсенала средств, воздействующих на живой организм.

Поставленная цель достигается синтезом соединений формулы 1а-л, обладающих антимикробным и протистоцидным действием.

производные 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина,   обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью, патент № 2513993

Гидрохлориды 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина (1а-л) получены в две стадии:

1 стадия - алкилирование 2-аминобензимидазола (2) [11] 2-арилоксиэтилбромидами (синтезированны аналогично методике [12]) или 2-замещенными бензилбромидами (3);

2 стадия - образующиеся на первой стадии 2-амино-1-(2-арилоксиэтил)-или 1-(2-галогенбензил)бензимидазолы (4) вводят в реакцию с этиленхлоргидрином:

производные 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина,   обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью, патент № 2513993

ПРИМЕРЫ СИНТЕЗОВ

Общая методика синтеза гидрохлоридов 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)- 2-иминобензимидазолинов (1а-л)

СТАДИЯ 1.

1-Замещенные 2-аминобензимидазола (4).

Исходные амины бензимидазольного ряда 4 могут быть получены 2 способами.

Способ 1.

К раствору 1,3 г (10 ммоль) 2-аминобензимидазола 2 и 1,3 г (20 ммоль) KОН (в расчете на 85% содержание KОН) в 1,5 мл воды добавляют 10 мл ацетона и в полученную двухфазную систему при интенсивном перемешивании порциями вносят 10 ммоль замещенного 2-арилоксиэтилбромида так, чтобы температура реакционной массы не превышала 25°С. По окончании прибавления смесь перемешивают 2,5 часа при 45°С, охлаждают, отделяют ацетоновый слой, водно-щелочной слой еще дважды встряхивают с ацетоном (10 мл × 2), а ацетоновые фракции объединяют и упаривают ацетон на роторном испарителе до объема -10 мл. Ацетоновый экстракт выливают в 20 мл воды, а выпавшие при этом светло-розовые кристаллы амина отфильтровывают и промывают 5 мл воды, а затем высушивают их при комнатной температуре.

По этой методике получены следующие 1-замещенные 2-аминобензимидазола:

1-(2-Феноксиэтил)-2-аминобензимидазол (4а)

Синтезирован нами ранее [13].

Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-феноксиэтилбромид.

1-[2-(4-Метилфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазол (4б)

Синтезирован нами ранее [10].

Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-(4-метилфенокси)этилбромид.

1-[2-(4-Метоксифеноксиэтил)]-2-аминобензимидазол (4в)

Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-(4-метоксифенокси)этилбромид.

Выход 67%. Светло розовые кристаллы с т.пл. 150-151°С (из изопропанола). Найдено (%): С 67,49; Н 5,88; N 14,49. C16H17N 3O2. Вычислено (%): С 67,83; Н 6,05; N 14,83. Спектр ЯМР 1H, (300 МГц), производные 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина,   обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью, патент № 2513993 , м.д. (CDCl3): 3,72 (с, 3Н, ОМе); 4,24 (т, 2Н, NCH2); 4,34 (т, 2Н, ArOCH2), 4,92 (с, 2Н, NH2); 6,74-6,80 (м, 4Н, ArO); 7,05-7,18 (м, 3Н, 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,45 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).

1-[2-(2-Метоксифеноксиэтил)]-2-аминобензимидазол (4г)

Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-(2-метоксифенокси)этилбромид.

Выход 71%. Слегка розоватые кристаллы с т.пл. 209-210°С (из изопропанола). Найдено (%): С 67,49; Н 5,88; N 14,49. C16H17 N3O2. Вычислено (%): С 67,83; Н 6,05; N 14,83. Спектр ЯМР 1H (300 МГц), производные 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина,   обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью, патент № 2513993 , м.д. (CDCl3): 3,65 (с, 3Н, ОМе); 4,25 (т, 2Н, NCH2); 4,32 (т, 2Н, ArOCH2), 4,92 (с, 2Н, NH2); 6,70-6,82 (м, 4Н, ArO); 7,05-7,15 (м, 3Н, 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,42 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).

1-[2-(4-Фторфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазол (4д)

Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-(4-фторфенокси)этилбромид.

Выход 69%. Розоватые кристаллы с т.пл. 195-196,5°С (из изопропанола). Найдено (%): С 65,94; Н 5,06; N 15,10. C15H14FN 3O. Вычислено (%): С 66,41; Н 5,20; N 15,49. Спектр ЯМР 1H (300 МГц), производные 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина,   обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью, патент № 2513993 , м.д. (CDCl3): 4,26 (т, 2Н, NCH2 ); 4,39 (т, 2Н, ArOCH2), 5,15 (уш.с, 2Н, NH2 ); 6,75 (д, 2Н, орто-H ArO,); 6.85-6.96 (м, 2Н, мета-H ArO); 7,10-7,20 (м, 3Н, 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,41 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).

1-[2-(2-Хлорфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазол (4е)

Синтезирован по методике [10].

Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-(2-хлорфенокси)этилбромид.

Выход 86%. Бесцветные кристаллы с т.пл. 218-219°С (из изопропанола). Найдено (%): С 62,94; Н 5,06; С1 11.90; N 14,40. C15H14ClN3O. Вычислено (%): С 62,61; Н 4,90; С112,32; N 14,60. Спектр ЯМР 1 Н, (300 МГц), производные 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина,   обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью, патент № 2513993 , м.д. (CDCl3): 4,25 (т, 2Н, NCH2 ); 4,38 (т, 2Н, ArCH2), 4,90 (с, 2Н, NH2 ); 6,75 (д, 1Н, орто-H ArO,); 6,90 (д, 1H, пара-H ArO); 7,05-7,18 (м, 5Н, мета-H ArO + 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,44 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).

Способ 2.

Смесь 0,67 г КОН, 1,31 г (10 ммоль) 2-аминобензимидазола, 15 мл ДМСО тщательно перемешивают при 35°С 15 минут. К полученной натриевой соли бензимидазола прикалывают 10 ммоль алкилирующего агента с такой скоростью, чтобы температура реакции не превышала 50°С/ Реакционную массу выдерживают при этой температуре 30 минут, охлаждают и постепенно вливают в 40 мл воды. При этом выпавший в процессе реакции обильный кристаллический осадок сначала растворяется, а затем выпадает ватообразный объемный осадок 1-замещенного 2-аминобензимидазола, который фильтруют, промывают 5% раствором KОН, водой и высушивают.

По этой методике получены следующие 1-замещенные 2-аминобензимидазола:

1-[2-(Нафтокси-1)этил]-2-аминобензимидазол (4ж)

Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-(нафтокси-1)этилбромид. Выход 74%. Бесцветные кристаллы с т.пл. 239°С (из бутанола). Найдено (%): С 79,25; Н 5,30; N 15,22. C18H15N3. Вычислено (%): С 79,10; Н 5,53; N 15,37. Спектр ЯМР 1H (300 МГц), производные 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина,   обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью, патент № 2513993 , м.д. (DMSO-d6): 4,50 (с, 4Н, 2СН2 ); 4,92 (с, 2Н, NH2); 6,80 (д, 1Н, 1-Н нафталинового фрагмента); 7,08-7,20 (м, 3Н, 5,6-Н бензимидазольного фрагмента + 1Н нафталинового фрагмента; 7,41-7,50 (м, 5Н, нафталинового фрагмента); 7,78 (д, 1Н, 7-Н бензимидазольного фрагмента); 8,05 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).

1-[2-(2,4-Дихлорфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазол (4з)

Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-(2,4-дихлорфенокси)этилбромид. Выход 72%. Белоснежные пластины с т.пл. 198,5-200°С (из смеси изопропанол: диметилформамид 10:1). Найдено (%): С 55,58; Н 3,96; N 12,62. C15H 13Cl2N3O. Вычислено (%): С 55,92; Н 4,07; N 13,04. Спектр ЯМР 1H (300 МГц), производные 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина,   обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью, патент № 2513993 , м.д. (CDCl3): 4,28 (т, 2Н, NCH2 ); 4,40 (т, 2Н, ArOCH2), 4,95 (с, 2Н, NHa); 6,75 (д, 1Н, орто-H ArO,); 7,05-7,18 (м, 5Н, 2 мета-Н ArO + 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,44 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).

1-[2-(4-Бромфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазол (4и)

Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-(4-бромфеноксиэтил)бромид.

Выход 79%. Белоснежные пластинки с т.пл. 167-168°С (из изопропанола). Найдено (%): С 53,88; Н 4,06; Br 23,72; N 12,35. C15H14BrN3O. Вычислено (%): С 54,23; Н 4,25; Br 24,05; N 12,65. Спектр ЯМР 1 Н, (300 МГц), производные 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина,   обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью, патент № 2513993 , м.д. (CDCl3): 4,25 (т, 2Н, NCH2 ); 4,38 (т, 2Н, ОСН2), 5,20 (уш. с, 2Н, NH2 ); 6,74 (д, 2Н, орто-Н ArO,); 7,05-7,20 (м, 5Н, 2 мета-H ArO + 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,45 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).

1-(2-Фторбензил)-2-аминобензимидазол (4к)

Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-фторбензилбромид.

Выход 1,73 г (72%). Белоснежные пластины с т.пл. 184-185°С (из ацетонитрила). Найдено (%): С 69,31; Н 4,66; N 17,20. C14H12FN 3. Вычислено (%): С 69,70; Н 5,01; N 17,42. Спектр ЯМР 1H, (300 МГц), производные 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина,   обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью, патент № 2513993 , м.д. (CDCl3): 4,55 (уш. с, 2Н, NH2 ); 5,19 (с, 2Н, СН2); 7,05-7,16 (м, 6Н, 1 орто- Н и 2 мета-Н Bn + 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,26 (д, 1Н, орто-H Bn); 7,44 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).

1-(2-Хлорбензил)-2-аминобензимидазол (4 л)

Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-хлорбензилбромид. Выход 77%. Бесцветные кристаллы с т.пл. 159-160°С (из изопропанола). Найдено (%): С 65,00; Н 4,70; N 16,10. C14H12 ClN3. Вычислено (%): С 65,25; Н 4,69; N 16,30. Спектр ЯМР 1H, (300 МГц), производные 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина,   обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью, патент № 2513993 , м.д. (CDCl3): 4,70 (уш. с, 2Н, NH2 ); 5,20 (с, 2Н, СН2); 7,10-7,25 (м, 6Н, 1 орто- и 2 мета-Н Bn + 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,22-7,34 (м, 2Н, napa-R Bn); 7,42 (д, 1Н, 4-H бензимидазольного фрагмента).

СТАДИЯ 2.

1-(2-Арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенные 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина.

К нагретому до 60°С раствору 10 ммоль 1-замещенного 2-аминобензимидазола в 20 мл растворителя (указан при описании каждого соединения) прибавляют 1,6 г (20 ммоль, 1,3 мл) этиленхлоргидрина и кипятят 2-3 часа. Затем отфильтровывают гидрохлориды 1-замещенного 2-имино-3-(2-гидрокси) этилбензимидазолина 1а-л, тщательно промывают осадок этанолом (5 мл × 2) и высушивают.

По вышеописанной методике получены следующие гидрохлориды 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенные 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина 1а-л.

1-(2-Феноксиэтил)-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1а)

Получен из 1-(2-феноксиэтил)-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина при кипячении в этаноле с выходом 76%. Бесцветные мелкие кристаллы с т.пл. 263-264°С (из этанола). Найдено (%): С 61,82; Н 5,62; С 110,24; N 12,31. C17H 20ClN3O2. Вычислено (%): С 61,17; Н 6,04; Cl 10,62; N 12,59. Спектр ЯМР 1H, (300 МГц), производные 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина,   обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью, патент № 2513993 , м.д. (DMSO-d6): 3,22 (т, 2Н, СН2 ОН); 4.25-4,38 (м, 4Н+NCH2CH2OH+NCH 2OAr); 4,65 (т, 2Н, CH2OAr); 5,10 (уш.с, 1Н, ОН); 6,80 (д, 2Н, орто-H Ar); 6,86 (т, 1Н, пара-Н ArO); 7,20-7.30 (м, 2Н, Ph, м-Н) (т, 2Н, 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,26 (т, 2Н, мета-Н Ar); 7,58 (д, 1Н, 7-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,62 (д, 1Н, 4-Н бензимидазолинового фрагмента); 9,10 (с, 2Н, =N+H2).

1-[2-(4-Метилфеноксиэтил)]-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1б)

Получен из 1-[2-(4-метилфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазола и этиленхлогидрина в этаноле с выходом 66%. Белоснежные мелкие кристаллы с т.п. 208-210°С (из метанола). Найдено (%): С 61,79; Н 5,94; Cl 10,01; N 12,00. C18H22 ClN3O2. Вычислено (%): С 62,15; Н 6,38; С 110,19; N 12,08. Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц), производные 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина,   обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью, патент № 2513993 , м.д. (DMSO-d6): 3,00 (с, 3Н, СН3 ); 3,85 (т, 2Н, CH2OH); 4,32 (т, 2Н, NCH2 CH2OAr); 4,38 (т, 2Н, HCH2CH2 OH); 4,60 (т, 2Н, CH2OAr); 4,97 (уш.с, 1Н, ОН); 6,68 (д, 2Н, орто-Н Ar); 6,85-7,02 (м, 2Н, 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,26 (д, 2Н, мета-H Ar); 7,42-7.58 (м, 2Н, 4,7-Н бензимидазолинового фрагмента); 9, 50 (уш. с, 2Н, =N+ H2).

1-[2-(4-Метоксифеноксиэтил)]-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1в)

Получен при кипячении 1-[2-(4-метоксифеноксиэтил)]-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина в толуоле с выходом 71%. Бесцветные кристаллы с т.пл. 211,5-213°С (из метанола). Найдено (%): С 59,78; Н 5,80; Cl 9,48; N 11,12. C18H22ClN 3O3. Вычислено (%): С 59,42; Н 6,09; Cl 9,74; N 11,55. Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц), производные 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина,   обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью, патент № 2513993 , м.д. (DMSO-d6): 3,65 (с, 3Н, ОСН3 ); 3,78 (т, 2Н, CH2OH); 4,25 (т, 2Н, NCH2 CH2OH); 4,36 (т, 2Н, NCH2CH2 OAr); 4,65 (т, 2Н, CH2OAr); 5,03 (уш.с, 1Н, ОН); 6,68-6.80 (м, 4Н, 2 орто-H Ar + 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,26 (т, 2Н, 2 мета-H Ar); 7,45-7.57 (м, 2Н, 4,7-Н бензимидазолинового фрагмента); 4.50 (уш. с, 2Н, =N+H2).

1-[2-(2-Метоксифеноксиэтил)]-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1г)

Синтезирован из 1-[2-(2-метоксифеноксиэтил)]-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина в толуоле с выходом 78%. Бесцветный мелкий порошок с т.пл 210-211°С (из этанола). Найдено (%): С 59,66; Н 5,72; Cl 9,50; N 11,23. C18H22ClN 3O3. Вычислено (%): С 59,42; Н 6,09; Cl 9,74; N 11,55. Спектр ЯМР 1H, (300 МГц), производные 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина,   обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью, патент № 2513993 , м.д. (DMSO-d6): 3,75 (с, 3Н, ОСН3 ); 3,88 (т, 2Н, СН2ОН); 4,26 (т, 2Н, NCH2 CH2OH); 4,46 (т, 2Н, NCH2CH2 OAr); 4,66 (т, 2Н, CH2OAr); 4,95 (уш.с, 1Н, ОН); 6,45-6,60 (м, 4Н, орто- и пара-Н Ar + 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,20-7,35 (т, 2Н, мета-Н Ar); 7,45-7,55 (дд, 2Н, 4,7-Н бензимидазолинового фрагмента); 9,50 (уш. с, 2Н, =N+H2).

1-[производные 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина,   обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью, патент № 2513993 -(4-Фторфеноксиэтил)]-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1д).

Получен из 1-[2-(4-фторфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина в метаноле с выходом 69%. Т.пл. 244-245,5°С (из этанола). Найдено (%): С 57,79; Н 5,00; N 11,58. C17 H19FN3ClO2. Вычислено (%): С 58,04; Н 5,44; N 11,94. Спектр ЯМР 1H, (300 МГц), производные 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина,   обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью, патент № 2513993 , м.д. (DMSO-d6): 3,72 (т, 2Н, CH2 OH); 4,30 (дд, 4Н+NCH2CH2OH+NCH2 CH2OAr); 4,70 (д, 2Н, CH2OAr); 5,10 (уш.с, 1Н, ОН); 6,80 т, (2Н, орто-H Ar); 6.90 (т, 2Н, 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,25 (т, 2Н, мета-H Ar); 7,50 (дд, 2Н, 4,7-Н бензимидазолинового фрагмента); 9,55 (уш. с, 2Н, =N+H2).

1-[2-(2-Хлорфеноксиэтил)]-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1е)

Получают из 1-[(2-хлорфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина при кипении в диметилформамиде с выходом 84%. Бесцветные кристаллы с т.пл. 240-241,5°С (из этанола). Найдено (%): С 59,66; Н 5,72; Cl 19,00; N 11,11. C17 H19Cl2N3O2. Вычислено (%): С 55,45; Н 5,20; Cl 19,25; N 11,41. Спектр ЯМР 1 Н, (300 МГц), производные 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина,   обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью, патент № 2513993 , м.д. (DMSO-d6): 3,72 (т, 2Н, CH2 OH); 4,30-4,50 (м, 4Н, NCH2CH2OH+NCH 2CH2OAr); 4,75 (т, 2Н, CH2OAr); 5,00 (с, 1Н, ОН); 6,95 (д, 1Н, орто-H, Ar); 7,00 (т, 1Н, пара-H Ar); 7,15-7,30 (м, 4Н, мета-H ArO + 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,40-7.55 (м, 1Н, 7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,68 (д, 1Н, 4-Н бензимидазолинового фрагмента); 9,45 (с, 2Н, =N+ H2).

1-[2-(Нафтокси-1)этил]-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1ж)

Получают из 1-[2-(нафтокси-1)этил]-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина при кипении в диметилформамиде с выходом 82%. Бесцветные кристаллы с т.пл. 290-291,5°С (из смеси метанол: ДМФА 1:1). Найдено (%): С 56,45; Н 5,12; N 12,00. C 16H17Cl2N3O. Вычислено (%): С 56,82; Н 5,07; N 12,42. Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц), производные 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина,   обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью, патент № 2513993 , м.д. (DMSO-d6): 3,82 (т, 2Н, CH2 OH); 4,30 (т, 2Н, NCH2Ar); 4,40 (т, 2Н, NCH2 CH2OH); 4,70 (т, 2Н, CH2Ar); 5,02 (уш.с, 1Н, ОН); 6,80 (д, 3Н, 1-Н нафталинового фрагмента + 5,6-Н бензимидазольного фрагмента); 7,08 (м, 1Н, 1Н нафталинового фрагмента; 7,41-7,50 (м, 5Н, нафталинового фрагмента); 7,45 (д, 1Н, 7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,55 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента); 9,50 (уш. с, 2Н, =N+H2).

1-[2-(2,4-Дихлорфеноксиэтил)]-2-имино 3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1з)

Синтезируют из 1-[2-(2,4-дихлорфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина в диметилформамиде. Бесцветные кристалл с т.пл. 231,5-232,5°С (из смеси этанол: диметилфорамид 5: 1). Найдено (%): С 50,28; Н 4,12; Cl 26,11; N 10,14. C17 H18Cl3N3O2. Вычислено (%): С 50,70; Н 4,51; Cl 26,41; N 10,43. Спектр ЯМР 1 H, (300 МГц), производные 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина,   обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью, патент № 2513993 , м.д. (DMSO-d6): 3,78 (т, 2Н, NCH2 CH2OAr); 4.40 (т, 2Н, NCH2CH2 OH); 4,52 (т, 2Н, CH2OH); 4,71 (т, 2Н, CH2 OAr); 5,00 (уш.с, 1Н, ОН); 6,82 (д, 2Н, орто-Н OAr); 7,18-7,30 (м, 4Н, 2 мета-H ArO + 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,61 (д, 1Н, 7-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,75 (д, 1Н, 4-Н бензимидазолинового фрагмента); 9,65 (уш.с, 2Н, =N+ H2).

1-[2-(4-Бромфеноксиэтил)]-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1и)

Синтезирован из 1-[2-(4-бромфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина в диметилформамиде с выходом 88%. Белоснежные мелкие кристаллы с т.пл. 237-238°С (из смеси этанол: ДМФА 5:1). Найдено (%): С 59,66; Н 5,72; N 11,11. C17H 19BrCl2N3O2. Вычислено (%): С 55,45; Н 5,20; N 11,41. Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц), производные 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина,   обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью, патент № 2513993 , м.д. (DMSO-d6): 3,75 (т, 2Н, СН2 ОН); 4,30 (т, 2Н, NCH2CH2OH); 4,45 (т, 2Н, NCH2CH2OAr); 4,75 (т, 2Н, CH2 OAr); 5,0 (уш.с, 1Н, ОН); 6,75 (д, 2Н, орто-H, Ar); 7,18-7,30 (м, 4Н, 2 мета-H ArO + 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,45 (д, 1Н, 7-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,55 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента); 9.70 (уш.с, 2Н, =N+ H2).

1-(2-Фторбензил)-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1к)

Получают из 1-(2-фторбензил)-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина с выходом 78%. Т.пл. 261-262°С (этанол: ДМФА 1:1). Найдено (%): С 59,45; Н 5,00; N 12,80. C16 H17FN3O. Вычислено (%): С 29,72; Н 5.33; N 13.06. Спектр ЯМР 1H, (300 МГц), производные 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина,   обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью, патент № 2513993 , м.д. (DMSO-d6): 3,75 (т, 2Н, СН2 ОН); 4,40 (т, 2Н, NCH2Ar); 4,90 (уш.с, 1Н, ОН); 5,60 (т, 2Н, NCH2CH2OH): 7,05-7,35 (м, 7Н, 4Н Bn + 5,6,7-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,58 (д, 1Н, 4-Н бензимидазолинового фрагмента); 9,62 (уш. с, 2Н, =N+ H2).

1-(2-Хлорбензил)-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1л)

Получают из 2-амино-1-(2-хлорбензил)бензимидазола и этиленхлоргидрина при кипении в диметилформамиде с выходом 84%. Бесцветные кристаллы с т.пл. 240-241,5°С (из этанола). Найдено (%): С 56,45; Н 5,12; N 12,00. C16H17 Cl2N3O. Вычислено (%): С 56,82; Н 5,07; N 12,42. Спектр ЯМР 1H, (300 МГц), 6, м.д. (DMSO-d 6): 3,80 (т, 2Н, CH2OH); 4,46 (т, 2Н, NCH 2Ar); 5,02 (уш.с, 1Н, ОН); 5,54 (т, 2Н, NCH2 CH2OH); 7,10-7,30 (м, 7Н, 4Н Bn + 5,6,7-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,50 (д, 1H, 4-Н бензимидазолинового фрагмента); 9,50 (уш. с, 2Н, =N+H2).

ИСПЫТАНИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ И ПРОТИСТОЦИДНОЙ АКТИВНОСТИ 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ 2-ИМИНОБЕНЗИМИДАЗОЛИНОВ 1а-л.

Антимикробная активность изучена в секторе синтеза ГНУ СКЗНИВИ (г.Новочеркасск).

В качестве тест-культур для проверки антимикробной активности препаратов использовали два стандартных штамма бактерий - Staphylococciis aiireus ATCC25923, Eschenchia coli ATCC 25922.

Изучение антимикробных свойств соединений 1а-л проводились по методике Миловановой С.Н. [14] способом двухкратных серийных разведений в жидкой питательной среде. Приготовленную взвесь бактерий объемом 2 мл с концентрацией 500 тысяч микробных тел в 1 мл вносили в пробирки с раствором исследуемых веществ различной концентрации объемом 2 мл. Таким образом, учитываемая микробная нагрузка составила 250 тысяч микробных тел в 1 мл. Пробирки инкубировали в термостате в течение 18 часов при 37°С. Контролем служили пробирки, содержащие питательную среду и бактерии в концентрации 250 тысяч микробных тел в 1 мл (положительный контроль). Отрицательным контролем служили пробирки с питательной средой (без бактерий). В качестве тест-организмов использовали штаммы бактерий E.coli 078 (полевой штамм) и St.aurens P-209. В качестве препарата сравнения применяли ципрофлоксацин.

Протистоцидную активность изучали на простейших Colpoda stemii.

Активность веществ определяли в убывающих разведениях от 1000,0 до 0,5 мкг/мл при постоянной нагрузке 3-суточной культурой простейших. Контролем жизнеспособности культуры служила среда, используемая для приготовления разведении веществ. Препаратом сравнения служил кокцидиостатик байкокс.

Таблица
Антибактериальная и протистоцидная активность веществ (МИК, мкг/мл)
№ соединенийSt.citireiis E.coliColpoda stemii.
5>100 1
1610 >10015
2 >1005
2>100 10
1 5020
150 20
2 >10015
10 >1005
15>100 10
15 >10010
5 >10030
Байкокс-- 60
Ципрофлоксацин 110-

Токсичность соединений 1a-л.

Исследования токсичности соединения 1г показали, что вещества указанного строения относятся к среднетоксичным (ЛД50 составляет 0,3 г/кг массы тела для лабораторных крыс).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. М.Д.Машковский. Лекарственные средства. Издание 15, М., 2006, с.842.

2. A.Khalafi-Nezhad, M.N.Soltani Rad, H.Mohabatkar, Z.Asrari, B.Hemmateenejad, Bioorg. Med. Chem., 2005, v.13, p.1931.

3. H.C.Neu, Science, 1992, v.257, p.1073.

4. D.Niccolai, L.Tarsi. R.J.Thomas, Chem. Commim., 1997, p.2333.

5. C.Hansch, T.Fujita. J.Am.Chem.Soc., 1964, 86, p.5176.

6. G.Antolini, A.Boaaoli, C.Ghiron, G.Kennedy, T.Rossi, A.Ursini, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, v.9, p.1023.

7. A.Karakurt, S.Dalkara, M.Ozalp, S.Ozbey, E.Kendi, J.P.Stables, Enr. J.Med. Cto., 2001, v.36, p.421.

8. S.Khabnadideh, Z.Rezaei, A.Khalafi-Nezhad, R.Bahrmajafi, R.Mohamadi, A.A.Farrokhroz. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, v.13, p.2863.

9. P.Vanelle, J.Meuche, J.Maldonado, M.P.Crozet, F.Delmas, P.Timon-David, Eur. J.Med.Chem., 2000, v.35, p.157.

10. Морковник А.С., Диваева Л.Н., Зубенко А.А., Подладчикова О.Н., Фетисов Л.Н., Акопова А.Р. Пат. РФ № 2423355, 2011.

11. А.М.Симонов, А.Н.Ломакин. Журн. ВХО им. Менделеева, 1963, т.8, с.234.

12. Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты. Изд-во «Медицина», Москва, 1971, с.86,

13. A.S.Morkovmk, L.N.Divaeva, K.A.Lyssenko, I.S.Vasilchenko, Mendeleev Comm., 2005, v.15, p.133.

14. Л.С.Страчунский, С.Н.Козлов, Современная антимикробная химиотерапия: руководство для врачей, М., 2002.

15. Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии (практическое руководство), М., 1971.

16. Методы экспериментальной химиотерапии, М., «Медицина», 1971, с.100-106.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Антибактериальное и протистоцидное средство на основе гидрохлорида формулы (1а-л)

производные 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина,   обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью, патент № 2513993

обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью в эффективном количестве.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2513993

patent-2513993.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D235/14 радикалы, замещенные атомами азота

Патенты РФ в классе C07D235/14:
новое бициклическое гетероциклическое соединение -  патент 2518073 (10.06.2014)
соли (1r*,2r*,4r*)-2-(2-{[3(4,7-диметокси-1н-бензоимидазол-2-ил)пропил]метиламино}этил)-5-фенилбицикло[2.2.2]окт-5-ен-2-иловой изомасляной кислоты -  патент 2516247 (20.05.2014)
1-омега-арилоксиалкил- и 1-бензилзамещенные 2-иминобензимидазолины и их фармакологически приемлемые соли, обладающие протистоцидной и антимикробной активностью -  патент 2514196 (27.04.2014)
способ получения 4-{4-амино-2-хлоро-5-[(5-хлоро-2-метил-1н-бензимидазол-6-ил)амино]фенокси}бензойной кислоты -  патент 2506259 (10.02.2014)
мостиковые шестичленные циклические соединения -  патент 2503663 (10.01.2014)
производные бензимидазола, полезные в качестве блокаторов t/l каналов -  патент 2478095 (27.03.2013)
способ получения 2-(3-феноксифенилзамещенных)бензимидазолов -  патент 2453539 (20.06.2012)
улучшенный способ получения солей 4-(бензимидазолилметиламино)-бензамидов -  патент 2425827 (10.08.2011)
1,3-дизамещенные 2-иминобензимидазолина, обладающие антибактериальным действием -  патент 2423355 (10.07.2011)
противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний -  патент 2407738 (27.12.2010)

Класс A61K31/4184  конденсированные с карбоциклическими кольцами, например бензимидазолы

Класс A61P31/04 антибактериальные средства

Патенты РФ в классе A61P31/04:
способ получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов, обладающих противовирусным и антибактериальным действием -  патент 2529790 (27.09.2014)
вакцины на основе солюбилизированных и комбинированных капсулярных полисахаридов -  патент 2528066 (10.09.2014)
производные 5-гидроксиметилоксазолидин-2-она для лечения бактериальных кишечных заболеваний -  патент 2527769 (10.09.2014)
способ комплексного лечения некротического энтероколита у новорожденных и детей младшего грудного возраста -  патент 2527348 (27.08.2014)
композиции карбонатных соединений, препятствующих образованию биопленки, для использования при уходе за полостью рта -  патент 2526912 (27.08.2014)
способ получения комплексного антибактериального иммуномодулирующего препарата -  патент 2526184 (20.08.2014)
антибактериальные соединения -  патент 2525915 (20.08.2014)
производные 5-амино-2-(1-гидроксиэтил)тетрагидропирана -  патент 2525541 (20.08.2014)
композиции и способы лечения, включающие цефтаролин -  патент 2524665 (27.07.2014)
антимикробные/антибактериальные медицинские устройства, покрытые традиционными средствами китайской медицины -  патент 2524635 (27.07.2014)

Класс A61P33/00 Антипаразитические средства

Патенты РФ в классе A61P33/00:
системное лечение кровососущих паразитов и паразитов-консументов крови посредством перорального введения антипаразитного средства -  патент 2526169 (20.08.2014)
способ лечения кокцидиоза птицы -  патент 2526166 (20.08.2014)
способ получения растворимых комплексных препаратов из нерастворимых в воде субстанций лекарственных средств -  патент 2524652 (27.07.2014)
способ лечения телят больных симулиидотоксикозом -  патент 2524633 (27.07.2014)
антигельминтное средство -  патент 2521335 (27.06.2014)
средство, обладающее противоописторхозным действием и способ его получения -  патент 2519666 (20.06.2014)
противопаразитарное средство для сельскохозяйственных животных -  патент 2519085 (10.06.2014)
способ лечения ларвального эхинококкоза лабораторных животных -  патент 2517044 (27.05.2014)
способ лечения арахноэнтомозов животных -  патент 2516891 (20.05.2014)
1-омега-арилоксиалкил- и 1-бензилзамещенные 2-иминобензимидазолины и их фармакологически приемлемые соли, обладающие протистоцидной и антимикробной активностью -  патент 2514196 (27.04.2014)


Наверх